REVISIÓN

Osteomielitis Estafilocócica: Progresión

de la Enfermedad, Retos en el Tratamiento
y Futuras Direcciones
Nicola Kavanagh,a,b Emily J. Ryan,a,c,f Amro Widaa,a,c Gillian Sexton,a,c Jerome
Fennell,d Sadhbh O’Rourke,d Kevin C. Cahill,e Cathal J. Kearney,a,c,f Fergal J.
O’Brien,a,c,g Steven W. Kerrigana,b

a
Grupo de Investigación de Ingeniería de Tejidos, Departamento de Anatomía, Colegio Real de Cirujanos en Irlanda,
Dublín, Irlanda
b
Grupo de Investigación de Infecciones Cardiovasculares, Centro Irlandés de Biología Vascular, Royal College of
Surgeons en Irlanda, Dublín, Irlanda
c
Centro de Investigación de Materiales y Bioingeniería Avanzada (AMBER), Royal College of Surgeons en Irlanda y
Trinity College Dublin, Dublin, Irlanda
d
Departamento de Microbiología Clínica, Hospital Tallaght, Trinity College Dublin, Dublín, Irlanda
e
Departamento de Cirugía Plástica y Reconstructiva, St. James's Hospital, Dublín, Irlanda
f
Kearney Lab, Departamento de Anatomía, Royal College of Surgeons en Irlanda, Dublín, Irlanda
g
Centro Trinity de Bioingeniería, Instituto de Ciencias Biomédicas Trinity, Trinity College de Dublín, Dublín, Irlanda

RESUMEN La osteomielitis es una enfermedad inflamatoria ósea causada por un

microorganismo que infecta y conduce a destrucción y pérdida ósea progresiva. Las especies
causales más comunes son los estafilococos comensales, siendo Staphylococcus aureus y
Staphylococcus epidermidis responsables de la mayoría de los casos. Las infecciones
estafilocócicas se están convirtiendo en una preocupación mundial en aumento, en parte
debido a los mecanismos de resistencia desarrollados por los estafilococos para evadir el
sistema inmunitario del huésped y el tratamiento con antibióticos. Además de la capacidad
de los estafilococos para resistir el tratamiento, la intervención quirúrgica, en un esfuerzo por
eliminar el hueso necrótico e infectado, exacerba aún más el deterioro del paciente. A pesar
de los avances en la atención médica actual, la osteomielitis es ahora un desafío clínico
importante, con infecciones recurrentes y persistentes en aproximadamente el 40% de los
pacientes. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar información sobre la infección ósea
inducida por estafilococos, que abarca la presentación clínica y el diagnóstico de
osteomielitis, la fisiopatología y las complicaciones de la osteomielitis y las futuras direcciones
que se están explorando para tratar la osteomielitis.

PALABRAS CLAVE Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, antibióticos,

infecciones articulares, no antibióticos, osteomielitis.

INTRODUCCIÓN
O steomielitis, traducida del griego, significa inflamación de la médula ósea (osteón, hueso;
mielos, médula ósea; e itis, inflamación) (1). La enfermedad puede restringirse a una
sola porción del hueso o afectar varias regiones, como la médula ósea, la corteza, el periostio
y/o los tejidos blandos circundantes (Fig. 1) (2). La osteomielitis a menudo se clasifica según
la ubicación dentro del hueso, la extensión de la dispersión y la fuente de infección. Aunque
puede ser causada por una variedad de patógenos, es más comúnmente causada por los
estafilococos grampositivos oportunistas (aproximadamente el 75% de los casos,

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colectivamente) (3), que pueden originarse en la sangre (fuente hematógena) o de manera

contigua.

Microbiología de los estafilococos

Los estafilococos son bacterias grampositivas que tienen una morfología redonda y un
diámetro de 0.5 a 1.8 µm. La pared celular es lo que atribuye el término "Gram positivo" a los
estafilococos y está compuesta por capas de peptidoglicano, ácidos lipoteicoicos y ácidos
teicoicos (4). Hay más de 20 especies diferentes de estafilococos descritas en el Manual de
Bacteriología Sistemática de Bergey (5); sin embargo, Staphylococcus aureus y S.
epidermidis son los más significativos con respecto a las interacciones humanas (6). S.
aureus y S. epidermidis suelen ser habitantes comensales de la microflora de la piel y las
superficies de la mucosa. Aproximadamente el 20% de los individuos sanos están
colonizados permanente y asintomáticamente por S. aureus, con el 70% de los individuos, ya
sea de forma transitoria o no (7). Sin embargo, S. aureus se ha adaptado para convertirse en
un patógeno humano peligroso que causa una variedad de enfermedades, que van desde
infecciones supurativas, como forúnculos, a infecciones mortales, como la septicemia (8).
Además de una pared celular gruesa, alrededor del 80 al 90% de las cepas de S. aureus
poseen una cápsula que brinda protección a la bacteria, ya que tiene propiedades
antifagocíticas, debido a la incapacidad del huésped para reconocer los microorganismos
invasores (9). En particular, se ha demostrado que las cepas de S. aureus que tienen una
cápsula negativa inducen una infección crónica en modelos de ratones debido a su capacidad
para sobrevivir intracelularmente (10). La capacidad de S. aureus y S. epidermidis para
colonizar y causar infección del huésped se atribuye principalmente a la presencia de
diversas proteínas ancladas a la pared celular (PAPC) y factores extracelulares. Varias de
estas proteínas pueden adherirse a las células huésped y/o a las moléculas de la matriz
extracelular (MEC) y se han denominado componentes de superficie microbiana que
reconocen moléculas adhesivas de la matriz (CSMRMAM) (9). Los ejemplos de CSMRMAM
incluyen proteínas de unión a fibronectina (FnBP) y adhesina de colágeno (Cna) (11). Una
vez colonizados, los estafilococos pueden segregar toxinas que ayudan en la invasión y
diseminación en todo el huésped. Casi todas las cepas de S. aureus y S. epidermidis secretan
las cuatro hemolisinas (alfa, beta, gamma y delta), lipasas, proteasas, hialuronidasa,

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nucleasas y colagenasa. Las funciones principales de estas toxinas son descomponer el

tejido del huésped y proporcionar nutrientes para la supervivencia y el crecimiento de las
bacterias (12, 13).

MODOS DE INFECCION DE HUESO

Hay muchos factores que contribuyen a predisponer a un paciente a desarrollar osteomielitis,
como la edad, la diabetes, la enfermedad vascular periférica, el uso de drogas por vía
intravenosa (i.v.), implantes quirúrgicos y la inmunodeficiencia debida a enfermedades o
medicamentos inmunosupresores (14). Los organismos causantes de la osteomielitis pueden
originarse a partir de fuentes hematógenas o de propagación contigua, a menudo
denominadas fuentes endógenas o exógenas, respectivamente (15).

Osteomielitis hematógena
La osteomielitis hematógena suele ser monomicrobiana (16). Ocurre con mayor frecuencia
en pacientes que carecen de cualquier factor de riesgo previo o infección; sin embargo,
también puede ser causada por la siembra de patógenos circulantes en la sangre, que
pueden surgir de una infección existente. La osteomielitis hematógena representa sólo el 20%
de todas las infecciones por osteomielitis; sin embargo, la mayoría de los casos de
osteomielitis en niños son hematógenos (85% de los casos en pacientes menores de 17 años)
(15).

Diseminación contigua de la infección

A diferencia de la osteomielitis hematógena, la diseminación contigua de la infección suele
ser polimicrobiana y afecta con mayor frecuencia a los adultos (17–19). La osteomielitis
contagiosa se puede originar por traumatismo, inoculación directa durante procedimientos
quirúrgicos o tejidos blandos infectados circundantes.

Se estima que la mitad de los casos de osteomielitis en adultos se debe a un traumatismo

(20). El trauma puede dar lugar a fracturas abiertas o cerradas (presencia o ausencia de
hueso expuesto). Los tejidos conectivos dañados, como la piel, los músculos y los huesos,
exponen proteínas a las que las bacterias se unen fácilmente, como el colágeno y la
fibronectina, lo que aumenta la posibilidad de inoculación (21). En un estudio clínico realizado
por Merritt, se informó que hasta 1 de cada 5 pacientes que sufrieron fracturas abiertas habían
desarrollado infecciones (22).

Las personas con infecciones de tejidos blandos que desarrollan una infección subyacente
del hueso tienen más de 40 años y diabetes mellitus (23). La osteomielitis que se propaga a
partir de las úlceras diabéticas debido a neuropatía e insuficiencia vascular ocurre con mayor
frecuencia en los huesos de los pies: los dedos de los pies, las cabezas metatarsianas y el
calcáneo (24). Según Malhotra et al. y Lavery et al., del 12 al 20% de las personas con úlceras
del pie diabético desarrollan una infección del hueso subyacente (25, 26), y en casos graves
de úlceras del pie esta prevalencia puede ser superior al 66% (27).

DESARROLLO DE INFECCIONES AGUDAS Y CRÓNICAS EN HUESOS

La patología de la osteomielitis se caracteriza por una inflamación severa, deterioro de la
vasculatura y pérdida y destrucción ósea localizada. En un intento por superar los
microorganismos infecciosos, los leucocitos producen citoquinas y enzimas inflamatorias que
descomponen el tejido infectado circundante (28). La purulencia que consiste en leucocitos
muertos y células huésped/bacterianas puede llenar los espacios intercelulares alrededor de
la infección y formar un absceso. En una infección crónica, los abscesos pueden alterar el
flujo sanguíneo y despojar el periostio, creando un área de hueso necrótico vascularizado
llamado secuestro (29). La insuficiencia vascular hace que los focos de infección crónica sean
impermeables al sistema inmunológico y a los antibióticos sistémicos. El secuestro es
indicativo de una infección crónica y compromete la integridad del hueso. A menudo se
produce la formación de hueso nuevo (un involucro), que se forma a partir de fragmentos
intactos restantes del periostio y funciona para proporcionar soporte axial a los huesos que
soportan peso y prevenir fracturas patológicas (14, 30). El exudado o la purulencia de la
infección pueden escapar a través de una abertura en el hueso llamada tracto sinusal (Fig.
1).

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PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de osteomielitis es a menudo un desafío difícil, ya que existen grandes
variaciones en la presentación clínica. El diagnóstico precoz es la clave para el tratamiento
exitoso de la osteomielitis. Schmidt et al. desarrolló una herramienta de diagnóstico para la
osteomielitis que utiliza un sistema de puntuación basado en información clínica, de
laboratorio y técnica (31). El sistema de puntuación se basa en (i) la historia clínica y los
factores de riesgo; (ii) resultados de exámenes clínicos y pruebas de laboratorio, incluidos el
recuento de leucocitos y la detección de marcadores inflamatorios, como a través de la tasa
de sedimentación de eritrocitos (VSG) y el nivel de proteína C reactiva (PCR); (iii) imágenes
de diagnóstico, como ecografía, radiología, tomografía computarizada (TC) o imágenes de
resonancia magnética (RMN); (iv) análisis microbiológico; e (v) histopatología.
Desafortunadamente, muchos de estos métodos de diagnóstico individuales carecen de
especificidad y sensibilidad y están asociados con muchos problemas, como Tiemann et al.
ha esbozado (32). Los resultados de las pruebas de laboratorio que involucran recuentos de
leucocitos y marcadores inflamatorios a menudo no son confiables. Por ejemplo, en una
revisión de Scott et al., el 41% de los pacientes que presentaron osteomielitis hematógena
aguda presentaron un recuento de leucocitos de 10,500, que se encuentra dentro del rango
normal de 4,500 a 11,000 (33). En hasta el 40% de los casos de osteomielitis, las pruebas
microbiológicas producen resultados falsos negativos. Esto puede deberse a la dificultad de
cultivar el organismo causante secundario a la ubicación, la incapacidad del paciente para
someterse a una intervención quirúrgica o el hecho de que el paciente haya recibido
antibióticos antes de la recolección de una muestra para el cultivo, lo que altera los resultados
de las pruebas de laboratorio. Además, el diagnóstico de osteomielitis a través de métodos
de imagen a menudo se retrasa debido a que la necrosis ósea es difícil de detectar con una

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radiografía simple hasta la tercera semana de infección, con una tasa de diagnóstico positivo
reportada de sólo 20% después de 2 semanas (21).

CLASIFICACIÓN DE LA OSTEOMIELITIS
Dado que la osteomielitis es una enfermedad heterogénea, la gran variación en las
poblaciones de pacientes junto con una serie de factores críticos para guiar una estrategia
de tratamiento adecuada ha dado lugar a más de 12 clasificaciones diferentes. Si bien
ninguna de las clasificaciones se acepta de forma ubicua, dos se usan ampliamente porque
proporcionan información sobre la naturaleza y el origen de la enfermedad, teniendo en
cuenta el estado fisiológico del paciente, parámetros considerados críticos en la osteomielitis.
Cualquier tipo de osteomielitis puede desarrollarse desde la etapa aguda y continuar hasta la
etapa crónica de la enfermedad (34). La prescripción del tratamiento para la osteomielitis en
el contexto clínico depende en gran medida de la clasificación como "aguda" o "crónica".
Aunque a menudo hay muchas dificultades en esta clasificación, el grado de lesión tisular
generalmente está directamente relacionado con el estadio de la enfermedad (35). A lo largo
de la literatura, hay una serie de directrices detalladas publicadas para clasificar la infección,
las más citadas son el sistema de Waldvogel y el sistema de Cierny-Mader (16, 36).

Clasificación de Waldvogel
El sistema de clasificación de Waldvogel (Tabla 1) define la infección como aguda o crónica
según la persistencia de la infección, y la infección se clasifica posteriormente según la fuente
de la infección (16). Waldvogel et al. encontró que esta definición no sólo mostraba evidencia
de diferencias en la presentación clínica, sino que también mejoraba la tasa de curación de
la enfermedad.

Clasificación de Cierny-Mader
El sistema de clasificación de Cierny-Mader (Tabla 1) se basa en cuatro factores clave: la
condición del huésped, el deterioro funcional causado por la enfermedad, el sitio de
participación y el grado de necrosis ósea. No considera necesario distinguir entre infecciones
agudas y crónicas. En este sistema de clasificación, el tipo anatómico de osteomielitis (I a IV)
se agrega a la clase fisiológica del paciente (A, B o C), lo que resulta en uno de los 12
sistemas de estadificación clínica de la osteomielitis en adultos (IA, B, C, IIA, B, C, IIIA, B, C y IVA, B,
C). A partir de este sistema de estadificación, se deriva el tratamiento de la osteomielitis, que

incluye estrategias de desbridamiento, manejo del espacio muerto y administración de

antibióticos. Cierny et al. afirma que el uso de estos cuatro factores clave permite la

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TABLA 2 Interacciones de proteínas involucradas en la progresión y patogenicidad de la

infección estafilocócica
Proteínas de
Organismo CSMRMAM (s) Matriz/puente Receptora Respuesta funcional Referencias
S. aureus Adhesión a colágeno (CNA) Colágeno ND Colonización 68, 201
Sialoproteína ósea (Bbp) Fibrinógeno Sialoproteína ósea Desconocida 67, 202
Proteína de unión Fibronectina Fibronectina a5b1 Internalización 58–60
(FnBP)
Proteína A estafilocócica (SpA) TNFR1 Inducción de pérdida ósea (apoptosis) 51–54
Destrucción ósea (osteoclastogénesis)
Inhibe la mineralización
Fibrinógeno,
S. epidermidis Proteínas con repeticiones de colágeno ND Colonización 13, 78, 79,
Serina-Aspartato (Sdr) 82
Proteínas de unión a Matriz Fibronectina ND Colonización 83, 203, 204
Extracelular (Embp)
Autolisina E (AtlE) Vitronectina ND Colonización 84
Proteína de adhesión a Vitronectina ND Colonización 85
Autolisina (Aae)
Lipasa D (Ghe) Colágeno ND Colonización 86, 205
a ND, No disponible.

comparación de nuevos protocolos de tratamiento y la efectividad de nuevas modalidades

terapéuticas (36).

PATOLOGÍA DE LA OSTEOMIELITIS

El hueso como el órgano objetivo

El hueso es un tejido conectivo dinámico que se está remodelando y renovando
constantemente bajo la dirección de tres células óseas principales: osteoblastos, osteocitos
y osteoclastos. Los osteoblastos son las células formadoras de hueso, derivadas de las
células madre mesenquimales (CMM) en la médula ósea, y son responsables de producir los
componentes principales de la matriz orgánica extracelular (MEC) del hueso. Cuando los
osteoblastos son células completamente maduras, producen osteoide (matriz ósea orgánica
no mineralizada) en forma de una vesícula unida a membrana (37). El osteoide se compone
de proteínas colagenosas y no colagenosas. El colágeno tipo I constituye el 90% del osteoide,
y el resto está compuesto de proteínas, como los proteoglicanos (38) y las glicoproteínas.
Las glicoproteínas comunes encontradas en la MEC incluyen fibronectina, osteonectina,
osteopontina, sialoproteína ósea y osteocalcina (39, 40). Cuando los osteoblastos se generan
y se sumergen completamente en la MEC, se convierten en osteocitos, osteoblastos
diferenciados terminalmente. Los osteocitos se han implicado en dirigir el proceso de
remodelación ósea a través de su capacidad para responder a la carga ósea y la detección
de micro golpes. Los osteoclastos son las células que reabsorben los huesos, que funcionan
descalcificando la hidroxiapatita y degradando la MEC orgánica. Los osteoclastos trabajan
en armonía con los osteoblastos para retener la homeostasis de la remodelación ósea. En
particular, un desequilibrio en la actividad entre estas células puede dar como resultado una
morfología ósea alterada y un hueso patológico (41-43). Cuando el hueso se expone al
ambiente externo, las células óseas y la MEC son objetivos de colonización ideales de
microbios, en particular estafilococos, que tienen los CSMRMAM y las proteínas de anclaje
para colonizar el hueso (44).

Colonización Estafilocócica del Hueso

Una vez que los estafilococos han accedido al hueso, el primer paso para la colonización es
la unión primaria. La unión se ve facilitada por la presencia de CSMRMAM y otras proteínas
ancladas a la pared celular en los estafilococos (Fig. 2). La colonización ósea puede ocurrir
a través de la interacción directa con las células óseas, las proteínas plasmáticas o la MEC.
Una vez colonizados, los estafilococos pueden producir una biopelícula, lo que facilita la
persistencia de la infección (45, 46). Las biopelículas son comunidades organizadas de
microorganismos envueltas en una matriz extracelular adherida a una superficie (47–49).

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TABLA 3 Toxinas y exoproteínas involucradas en la progresión y patogenicidad de la infección estafilocócica

Organismo Toxina(s) o exoproteína(s) Respuesta funcional Referencias
S. aureus Toxina 1 Síndrome Shock tóxico (TSST-1) Activa la osteoclasto-génesis 74
Alfa-hemolisina (Hla) Muerte de Osteoblasto/osteoclasto 75
Leucocidina Panton-Valentine (PVL) Persistencia de la infección 76, 206
Coagulasa canónica (Coa) Inhibe la función del osteoblasto 77
Modulinas solubles en fenol (PSMs) Citotoxicidad osteoblástica 207–209
Citotoxicidad osteoblástica y dispersión de la
S. epidermidis PSMs biopelícula 90, 210

Además, los estafilococos también pueden producir toxinas, muchas de las cuales facilitan la
diseminación en todo el huésped, lo que permite la recolonización y la reinfección (50).

Staphylococcus aureus. En el S. aureus, existen múltiples proteínas CSMRMAM y PAPC

importantes para la patogenicidad de la infección, incluidas la proteína A (SpA), las proteínas
A y B de unión a fibronectina (FnBP A/B), la proteína de unión a sialoproteína ósea (Bbp) y
la proteína de adhesión a colágeno (Cna) (Tabla 2). Además de estar anclado a la pared
celular de S. aureus, también se puede secretar SpA. Aunque la función principal de SpA es
la evasión inmune, los estudios han documentado su papel directo en la infección ósea. Se
demostró que SpA puede unirse directamente a los osteoblastos, mediando la muerte celular,
la inhibición de la formación ósea (osteogénesis) y la inducción de la resorción ósea
(osteoclastogénesis) (51–54). La importancia de la actividad osteoclástica en la osteomielitis
se está haciendo evidente y, por lo tanto, han surgido muchos estudios para examinar los
efectos de S. aureus en la promoción de la osteoclastogénesis y la actividad osteoclástica.
Kim et al. también describieron la inhibición de los osteoblastos y la activación de
osteoclastos, quienes demostraron una inducción de citoquinas proinflamatorias mediante la
activación del receptor tipo Toll 2 (TLR2) en los osteoblastos, lo que resultó en la producción
de RANKL. Esto a su vez activó la diferenciación de los osteoclastos, facilitando la
reabsorción ósea en ratones que carecían de TLR2 y demostrando las presentaciones
distintivas observadas en la osteomielitis (44). La activación de los osteoclastos a través de
varias vías celulares también se documentó recientemente, con la proteína A, una vez más,
siendo un actor clave en este proceso (54, 55). Si S. aureus no interactúa directamente con
la célula, sus FnBPs facilitan la unión a las proteínas plasmáticas del huésped, como la
fibronectina y el fibrinógeno, que pueden actuar como moléculas puente entre la bacteria y
los receptores de la célula huésped (56, 57). Además, cuando estos FnBPs, específicamente
FnBPA y FnBPB, interactúan con la fibronectina, pueden causar la internalización a través
del receptor a5b1 en los osteoblastos (58-60). La activación de esta integrina da como
resultado el reclutamiento de moléculas, como la tenasina y la tallina, que interactúan
directamente con el citoesqueleto celular. Estas moléculas a su vez provocan el reclutamiento
de tirosina quinasas, que inician la fosforilación del citoesqueleto y, por lo tanto, la captación
de bacterias (61). La internalización puede llevar a dos resultados: la apoptosis de la célula
o la persistencia de la infección intracelular. La apoptosis inducida por el ligando inductor de
la apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) se produce debido a que
se une a su receptor en la membrana de osteoblastos. Hay 5 receptores conocidos de TRAIL:
los receptores de muerte DR5 y DR4, los receptores señuelo DcR1 y DcR2, y el receptor
soluble OPG. La unión de TRAIL a estos receptores conduce a la activación de las caspasas
8 y 10 (62). Cuando se activan, estos se dividen en la caspasa 3, lo que resulta en la apoptosis
celular a través de la desregulación mitocondrial (63). Además, el S. aureus intracelular puede
activar la interleucina-6 (IL-6), la IL-12 y el factor estimulante de colonias (LCR), lo que
contribuye aún más a la destrucción ósea (64, 65). Si S. aureus persiste intracelularmente,
no activará esta vía, como se explica con más detalle en las secciones sobre las
complicaciones de la osteomielitis. La internalización no es exclusiva de los osteoblastos y
generalmente se considera un mecanismo de evasión inmunológica. Sin embargo, los
estudios han demostrado que S. aureus puede interactuar con las células y no causar muerte
celular, sino que se internaliza por los macrófagos derivados de la médula ósea, lo que causa
la diferenciación en osteoclastos maduros, así como la activación de osteoclastos no
infectados (66). S. aureus también está equipado para interactuar con la MEC ósea a través
de Cna y Bbp. En particular, Cna es la única proteína de superficie celular de S. aureus
identificada que se une al colágeno, mientras que se ha documentado que el Bbp se une
tanto a la sialoproteína ósea (BSP) como al fibrinógeno (67, 68). Tenga en cuenta que se ha

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demostrado que los CSMRMAM le dan a S. aureus la capacidad de invadir varias células de
mamíferos además de las células óseas (58, 69–73).

Las toxinas juegan un papel importante en la progresión y patogénesis de la osteomielitis. S.

aureus produce muchas toxinas; sin embargo, se sabe que la toxina del síndrome de shock
tóxico 1 (TSST-1), las hemolisinas (Hla), la leucocidina de Panton-Valentine (PVL), la
coagulasa y las modulinas solubles en fenol (PSP) contribuyen a la gravedad de la infección
ósea (Tabla 3). TSST-1 se conoce como un superantígeno cuya función principal es inhibir la
respuesta inmune del huésped. Recientemente se demostró que activa los osteoclastos,
aumentando la reabsorción ósea a través de un nuevo mecanismo desconocido y
contribuyendo al debilitamiento del hueso (74). Curiosamente, sin embargo, este
superantígeno no demostró ser citotóxico para los osteoclastos. Hla es una de las citotoxinas
más estudiadas producidas por S. aureus debido a su prevalencia entre diferentes cepas y
su toxicidad hacia una amplia gama de células de mamíferos. Hla lisa los glóbulos rojos
formando poros en la membrana celular, facilitando la diseminación de la infección a través
de los tejidos. En la infección ósea persistente, el hla está regulado a la baja, lo que contribuye
a la naturaleza inactiva y latente de la osteomielitis recurrente (75). La PVL se produce sólo
por un pequeño porcentaje de cepas de S. aureus (aproximadamente 2 a 3%), pero se asocia
con la persistencia y la rápida extensión de la osteomielitis en modelos murinos, lo que lleva
a una propagación extensa de la infección (76). La función principal de la coagulasa es
convertir el fibrinógeno en fibrina, proporcionando así un recubrimiento de fibrina en la
superficie de S. aureus, protegiéndolo de la respuesta inmune del huésped. La coagulasa
también agrava la destrucción y pérdida ósea en modelos de osteomielitis en ratones al
reducir la proliferación de osteoblastos, inducir apoptosis y disminuir la mineralización (77).

Staphylococcus epidermidis. S. epidermidis no se ha estudiado tan extensamente como S.

aureus; por lo tanto, hasta la fecha sólo se ha identificado un número limitado de CSMRMAM
en esta especie. Estas son las proteínas que contienen repeticiones de serina-aspartato
(Sdr), la proteína de unión a matriz extracelular (Embp), la autolisina proteica E (AtlE), la
nueva autolisina (Aae) y la lipasa D (GehD) (13) (Tabla 2 ). La proteína de la pared celular
más estudiada en S. epidermidis es la SdrG, que se une al fibrinógeno (78) y se sabe que se
une a los osteoblastos (79). SdrG es parte de la familia Sdr, que también se compone de
SdrF y SdrH, que se expresan en la mayoría de las cepas (80). Se ha demostrado que SdrF
facilita la unión al colágeno y se piensa que se expresa en cultivos de infecciones de
dispositivos médicos (81). SdrG se une al fibrinógeno (78, 82), Embp se une a la fibronectina
(83), AtlE y Aae se unen a la vitronectina (84, 85), y GehD y SdrF se unen al colágeno,
facilitando las interacciones entre MEC/células óseas y bacterias (81,86).

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Además de los factores de virulencia asociados con la superficie celular, los estafilococos
también secretan exoproteínas, que pueden ser citotóxicas, para ayudar en la infección y su
diseminación (Tabla 3). Se sabe tradicionalmente que S. epidermidis forma biopelículas en
lugar de segregar exotoxinas, cuya producción de toxinas se limita principalmente a las PSM.
Las PSM son moléculas cortas, anfipáticas y detergentes que tienen una función
proinflamatoria y, a veces, citolítica (13, 87). Las biopelículas son aglomerados de bacterias
adheridas a la superficie incrustados en una matriz extracelular pegajosa que es altamente
resistente a la respuesta inmune del huésped y a los antibióticos. Se sabe que S. epidermidis
forma biopelículas en implantes de dispositivos médicos, lo que permite la persistencia de la
infección. Estas infecciones relacionadas con el dispositivo se observan con frecuencia en
los implantes ortopédicos, y es necesario retirar el dispositivo para eliminar la infección
(88,89). En particular, la activación de la producción de biopelículas se relaciona a la inversa
con la producción de PSM, lo que sugiere que las cepas PSM negativas forman biopelículas
(90).

COMPLICACIONES EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOMIELITIS

Infecciones persistentes y recurrentes en la osteomielitis

Desarrollo de biopelículas estafilocócicas. La capacidad de las bacterias para formar
biopelículas es un mecanismo natural. Las etapas del desarrollo de las biopelículas son la
unión, la acumulación y la dispersión (Fig. 3). Una serie de factores median la unión, incluidos
el Atl, los ácidos teicoicos y los CSMRMAM (91), que permiten el posicionamiento de la
biopelícula prematura. La presencia de proteínas de suero humano sólo aumenta la expresión
de CSMRMAM que promueven la formación de biopelículas (92). Una vez que están unidas,
las células bacterianas dentro de la matriz se multiplican y acumulan, dando forma a la matriz
que las rodea para incluir complejidades como los canales de agua para la difusión de
nutrientes y desechos. Se piensa que a través de la detección de quórum gobernado por el
sistema agr, las bacterias pueden detectar su entorno y pueden dispersarse desde la matriz
de biopelículas maduras y propagarse a otras áreas (49, 93). En la actualidad, existen dos
tipos de biopelículas: (i) biopelícula mediada por adhesión intracelular de polisacáridos/N-
acetilglucosamina polimérica (PIA/PNAG) y (ii) una biopelícula proteica mediada
predominantemente por FnBPs y la proteína Atl más importante (94, 95). Con respecto a S.
aureus, se ha demostrado previamente que los aislamientos de S. aureus susceptibles a
meticilina (SASM) producen biopelículas PIA, con menos colonias aisladas de S. aureus
resistentes a meticilina (SARM) invasivos documentados para producir matriz proteinácea
debido a la regulación negativa del sistema accesorio regulador de genes (Agr) asociado con
la expresión del gen de resistencia a la meticilina en aislados de SARM (95-97). Además, el
ADN extracelular (ADNe) liberado tanto de S. aureus como de S. epidermidis es importante
para la adherencia y acumulación de biopelículas. La eliminación de AtlE, involucrada en la
liberación de ADNe, resultó en una capacidad reducida de las bacterias para formar
biopelículas (18).

En la osteomielitis crónica, la capacidad de los estafilococos para persistir y reinfectar se

atribuye parcialmente al desarrollo de las biopelículas. La presencia de biopelículas se ha
sugerido como la principal causa de la quiescencia clínica de la osteomielitis crónica. Las
biopelículas pueden brindar protección contra el arsenal de antibióticos, la respuesta inmune
del huésped y el estrés por cizallamiento. Las biopelículas mejoran aún más la supervivencia
de los estafilococos que residen dentro de ellos al funcionar para captar y concentrar
nutrientes ambientales importantes (18, 98).

Al igual que en la mayoría de los casos de osteomielitis crónica, generalmente se requiere

una intervención quirúrgica para la eliminación del secuestro. El secuestro tiene una
disminución de la vascularización y la tensión del oxígeno, proporcionando condiciones
óptimas para la unión bacteriana y la formación de biopelículas. El desbridamiento del área
infectada también incluiría la eliminación del secuestro, ya que la terapia con antibióticos por
sí sola no puede penetrar lo suficiente en la matriz de biopelículas y erradicar la infección en
su interior. Las revisiones quirúrgicas pueden provocar una recaída de la infección en hasta
el 40% de los casos; sin embargo, si el secuestro permanece presente en el hueso, facilitará
la propagación de la infección en todo el hueso. La propagación de la infección eventualmente
resultará en la necesidad de un desbridamiento radical y una posible amputación de la
extremidad (99, 100).

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Kavanagh et al. Revisiones de microbiología clínica

Estafilococos persistentes de las VCP. Junto con la matriz de biopelículas, que

proporciona protección para las bacterias dentro de ella, también se observan alteraciones
de la actividad metabólica bacteriana que confieren resistencia a los antibióticos. Las células
persistentes y las variantes de colonias pequeñas (VCP) se encuentran dentro de las
biopelículas y se han investigado ampliamente en las especies de estafilococos (101, 102).
Las VCP se han descrito para casos de osteomielitis y se han considerado responsables de
la infección recurrente asociada con la enfermedad debido a su capacidad para sobrevivir
intracelularmente en un estado latente durante muchos años, para luego reaparecer como la
cepa principal y causar reinfección (103). La invasión y persistencia de S. aureus en células
naturalmente no fagocíticas se han descrito para una variedad de tipos de células, incluidas
las células endoteliales y los queratinocitos (104, 105). Una familia de proteínas de superficie
que se encuentra en la mayoría de las especies de S. aureus son las FnBPs (por ejemplo,
FnBPA y FnBPB), que se unen a la proteína de la matriz extracelular fibronectina (106). Se
ha demostrado que estas proteínas no sólo pueden promover la adhesión a las superficies,
sino que también pueden interactuar con células naturalmente no fagocíticas y estimular la
captación en la célula. En particular, Cna y Bbp favorecen la internalización de FnBP en
células fagocíticas no profesionales (44). Esta internalización tiene dos resultados posibles:
el invasor S. aureus activa la producción del ligando inductor de apoptosis relacionado con el
factor de necrosis tumoral (TRAIL), que a su vez causa la apoptosis de los osteoblastos, o
puede persistir intracelularmente como una VCP y causar meses de infección recurrente o
años después (107, 108).

Resistencia antibiótica. La resistencia a los antibióticos es un problema internacional que

afecta tanto a los países desarrollados como a los países en desarrollo. La Organización
Mundial de la Salud (OMS) y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
(CDC) estiman que, tanto en la Unión Europea como en los Estados Unidos, más de 23,000
personas mueren anualmente como resultado de la resistencia a los antimicrobianos, y S.
aureus es responsable de casi el 50% de esas muertes. La resistencia a los antibióticos
puede exacerbar las infecciones estafilocócicas al hacerlas cada vez más difíciles de tratar
con antibióticos. Existen tres mecanismos principales por los cuales las bacterias confieren
resistencia: (i) cambios en la permeabilidad/salida del antimicrobiano de la membrana, (ii)
destrucción del compuesto antimicrobiano y (iii) alteración de la proteína bacteriana que es
objetivo del antimicrobiano (109, 110). Las bombas de eflujo presentes en las bacterias
pueden conferir una resistencia natural a los antibióticos. Estas bombas se observan tanto
en bacterias Gramnegativas como en Grampositivas, incluyendo Escherichia coli y S. aureus.
Cuando se sobreexpresan, estas bombas tienen la capacidad de transferir moléculas no
deseadas de la célula (111, 112).

La inactivación directa de los antibióticos mediante estrategias enzimáticas ha sido un

mecanismo importante de resistencia a los antibióticos desde que surgió la resistencia a la
penicilina en la década de 1940. Se demostró que la penicilinasa, o b-lactamasa, inactiva
directamente la penicilina a través de la hidrólisis del anillo b-lactámico del compuesto (113,
114). Desde entonces, se han identificado una multitud de enzimas que pueden degradar
varias clases de antibióticos, incluidos los b-lactámicos, aminoglucósidos, fenicoles y
macrólidos (114).

La alteración de la diana bacteriana para prevenir la interacción con el antibiótico es otro

mecanismo por el cual se confiere resistencia. Hay dos formas en que esto es posible: a
través de un cambio mutacional en la proteína objetivo o por una modificación no mutativa
del objetivo. Un ejemplo de cambio de objetivo incluye la adquisición de un gen homólogo al
objetivo original, como el que se observa en S. aureus y S. epidermidis. En un esfuerzo por
superar el arsenal de b-lact;amicos, S. aureus y S. epidermidis adquirieron un gen de
resistencia a la meticilina, mecA, que se transmite a través de un elemento genético móvil
heterogéneo denominado cromosoma de casete de estafilococos (SCC). El gen mecA
codifica una proteína de unión a la penicilina, PBP2a, que muestra una afinidad reducida por
los antibióticos b-lactámicos, permitiendo que la síntesis de la pared celular se produzca de
forma normal en presencia del antibiótico. Esto puede conducir a la aparición de SARM (115-
118). El SARM a menudo se aísla de las infecciones óseas y generalmente se trata con
vancomicina, un glucopéptido que inhibe la síntesis de la pared celular de S. aureus de una
manera diferente a la de los b-lactámicos.

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Sin embargo, el S. aureus resistente a vancomicina (SARV) se aisló en Japón en 1997, lo

que inculcó preocupaciones sobre el tratamiento de estas infecciones a nivel mundial (119).

Complicaciones no infecciosas de la osteomielitis

Con el inicio de la infección, existen diversas complicaciones relacionadas con el hueso que
no están directamente relacionadas con la infección, sino que son el resultado de la infección.
Como se describió anteriormente, la presencia de infección puede dar lugar a la producción
de citoquinas que activan los osteoclastos que reabsorben los huesos. Además, la presencia
de infección causa la muerte celular de los osteoblastos, lo que evita la formación de hueso
nuevo (51, 53). Esto debilita el hueso, lo que puede ocasionar fracturas óseas patológicas, lo
que complica aún más el problema (120). Además, el desbridamiento quirúrgico del hueso
también puede resultar en el debilitamiento del hueso, lo que puede resultar en fracturas
óseas si el hueso no está lo suficientemente apoyado o está cargado prematuramente. En el
caso de la osteomielitis vertebral, se ha descrito compromiso neurológico. Esto incluye
documentación de debilidad motora, paraparesia e incluso parálisis, todo esto causado por
la formación de abscesos que comprimen varias partes de la columna vertebral, como la
médula espinal y la raíz nerviosa (121). En los niños, la osteomielitis en las placas de
crecimiento de los huesos largos puede interrumpir el crecimiento normal. Los pacientes con
un seno osteomielítico con drenaje crónico también tienen un mayor riesgo de desarrollar un
carcinoma de células escamosas (122).

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO ACTUALES

La terapia de la osteomielitis requiere un enfoque interdisciplinario que incluya una
combinación de evaluación del paciente, terapia con antibióticos e intervención quirúrgica
(123–125). Una vez que se establece el diagnóstico de osteomielitis estafilocócica, hay varios
factores que deben considerarse para un tratamiento eficaz. El tratamiento exitoso casi
seguramente dependerá del desbridamiento del tejido infectado y de la resección quirúrgica
de cualquier prótesis o hueso necrótico. Fundamentalmente, el hueso necrótico es el sello
distintivo de la osteomielitis crónica, y su presencia requiere un desbridamiento quirúrgico
antes de cualquier tratamiento antimicrobiano exitoso. El tratamiento de la infección protésica
de la articulación está fuera del alcance de esta revisión, pero está bien cubierto en otra parte
(126). También puede ser necesaria la fijación de la fractura. Cuando la cirugía no es posible,
el paciente puede requerir una supresión antimicrobiana a largo plazo (generalmente oral) de
la infección.

Pautas para el tratamiento de la osteomielitis

Una revisión Cochrane de 2013 sobre osteomielitis crónica examinó todos los ensayos
aleatorios y cuasialeatorios de diferentes regímenes de antibióticos administrados después
del desbridamiento quirúrgico en la osteomielitis crónica y encontró sólo ocho ensayos
pequeños aplicables, con un total de sólo 282 pacientes (127). La mayoría de los ensayos
tenían más de 20 años y no reflejan la prevalencia emergente de patógenos resistentes a los
antimicrobianos, que son cada vez más comunes en los entornos modernos de atención de
salud. Los autores concluyeron que la calidad y el informe de estos ensayos a menudo eran
inadecuados.

El nivel de evidencia para el tratamiento de la osteomielitis aguda en adultos es aún peor.

Hay poca evidencia objetiva de los preceptos aceptados de tratamiento, y faltan ensayos
grandes y de alta calidad. Hay varios consejos sobre la duración y la ruta del tratamiento, y
existe confusión con respecto a la superioridad del tratamiento intravenoso/parenteral sobre
el tratamiento oral. No hay revisiones Cochrane para el tratamiento de la osteomielitis aguda
en adultos. No existen pautas del Reino Unido o del ECCMID para el tratamiento de la
osteomielitis aguda en adultos, aunque las pautas del Comité de Infección de la Articulación
Ósea de la Sociedad Italiana de Enfermedades Tropicales Infecciosas (SIMIT) se publican
en inglés y pueden proporcionar una guía útil para los clínicos (128). Existen pautas de
práctica de tratamiento de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA, por
sus siglas en inglés) ampliamente aceptadas y utilizadas para el tratamiento de la infección
articular protésica y la osteomielitis vertebral, pero aún se esperan pautas de tratamiento
específicas para la osteomielitis aguda. El tratamiento de la osteomielitis aguda puede ser
difícil y se basa principalmente en la opinión de expertos.

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TABLA 4 Opciones terapéuticas para el tratamiento de la osteomielitis por S. aureus y S. epidermidisa
Agente (clase)
Agentes IV recomendados para el
Tratamiento de osteomielitis por
S. aureus y S. epidermidis
Flucloxacilina (penicilina)
Nafcillina (penicilina)
Oxacillina (penicilina)
Cefazolina (cefalosporina)
Ceftriaxona (cefalosporina)
Vancomicina (glucopéptido)
Teicoplanina (glucopéptido)
Daptomicina (lipopéptido cíclico)
Opciones de tratamiento oral para la
Osteomielitis por SASM/SESM o SARM/SERM
(si los aislados son susceptibles)
Levofloxacina (fluoroquinolonas)
Trimetoprim-sulfametoxazol
(antifolato)
Doxiciclina (tetraciclina)
Minociclina (tetraciclina)
Linezolid (oxazolidinona)
Clindamicina (lincosamida)
Rifampicina (rifamicina)
Ácido fusídico (fusidin)
Abril 2018 Volumen 31 Número 2 e00084-17
Estado de
Susceptibilidad
Dosis A Meticilina Interacciones Efectos Adversos Comentarios
2 g c/6h SASM/SESM Interacciones no significativas Exantema, náusea, vómito, diarrea, Tratamiento 1 línea en infección por SASM/SESM
Hepatitis colestásica
2 g c/4h SASM/SESM Tetraciclinas, Warfarina Flebitis, exantema, neutropenia, nefritis Tratamiento 1 línea en infección por SASM/SESM
intersticial
2 g c/4h SASM/SESM Tetraciclinas Flebitis, exantema, hepatitis Tratamiento 1 línea en infección por SASM/SESM
2 g c/8h SASM/SESM Probenecid (incremento de los niveles Flebitis, exantema, fiebre, eosinofilia Conveniente para TAPA
De cefalosporina en suero), warfarina
2 g c/24h SASM/SESM Soluciones que contienen calcio, Pseudocolelitiasis, flebitis, exantema, Conveniente para TAPA
probenecid (descrito arriba), fiebre
warfarina, lansoprazol
15 mg/kg peso SARM/SERM Relajantes musc. no despolarizantes, Nefrotoxicidad, ototoxicidad, El objetivo es 15–20 mg/litro, considere
c/12h Agentes nefrotóxicos trombocitopenia, síndrome hombre rojo Terapia combinada, puede ser menos
Efectiva contra cepas con CIM de 1–2
mg/ml
12 mg/kg c/24h SARM/SERM Agentes nefrotóxicos y ototóxicos Tromboflebitis, exantema, neutropenia, El objetivo es 20 mg/ml de depósito
eosinofilia, ototoxicidad
6 mg/kg c/24h SARM/SERM Estatinas Elevación CK, neumonía eosinofílica Conveniente para TAPA, monitorizar CK
SASM/SESM,
750 mg c/24h SARM/SERM Agentes prolongan el iQT, warfarina Diarrea, fototoxicidad, prolongación iQT, Usar terapia combinada
Ruptura de tendón, convulciones
2 tabs c/12h SASM/SESM, IECAs, azatioprina, Náusea, vómito, exantema, hiperkalemia, Considere la terapia combinada
SARM/SERM ciclosporina, ácido folínico, ácido Supresión de médula ósea
paraaminobenzoico, fenitoína,
sulfonilureas, anticonceptivo oral,
warfarina
100 mg c/12h SASM/SESM, Acitretina, barbitúricos, sal bismuto, Intolerancia GI, fotosensibilidad,
SARM/SERM carbamazepina, digoxina, ACOs Deposición dental
penicilinas, warfarina
100 mg c/12h SASM/SESM, Acitretina, barbitúricos, sal bismuto, Vértigo, ataxia, hipersensibilidad Considere una terapia combinada
SARM/SERM carbamazepina, digoxina, ACOs neumonitis, exantema, intolerancia GI,
penicilinas, warfarina fotosensibilidad, deposición dental
600 mg c/12h SASM/SESM, ISRSs, IMAOs, antidepresivos tricíclicos, Trombocitopenia, anemia, neuropatía Reserve su uso cuando no hay alternativas
SARM/SERM Agentes adrenérgicos, rifampicina óptica, neuropatía periférica disponibles, monitoree con HGC
600 mg c/6h (i.v.), SASM/SESM, Eritromicina, kaolin-pectina, Diarrea, nausea, vómito, anorexia, Compruebe la Resistencia inducible para
450 mg c/6h (p.o.) SARM/SERM loperamida, relajantes musculares exantema Clindamicina si hay resistencia a
No despolarizantes Eritomicina
300–450 mg c/12h o SASM/SESM, Numerosas— verifique durante la Coloración naranja de orina, lágrimas y Use terapia combinada sólo ya que la
600 mg c/24h SARM/SERM prescripción sudor, hepatitis, intolerancia GI síndrome Resistencia a S. aureus se desarrolla rápido
Similar al resfriado En respuesta a monoterapia; particularmente
Efectivo en el tratamiento de biopelículas y
Material protésico infectado
500 mg c/6h SASM/SESM, Estatinas, ritonavir Flebitis, nausea, vómito, diarrea, Use terapia combinada sólo ya que la
SARM/SERM Bilirrubina elevada Resistencia a S. aureus se desarrolla rápido
En respuesta a monoterapia
(Continúa la siguiente página)
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Kavanagh et al. Revisiones de microbiología clínica

TABLA 4 (Continuación)
Estado de
Susceptibilidad
Agente (clase) Dosis A Meticilina Interacciones Efectos adversos Comentarios
Agentes IV más nuevos con función
futura no probada pero potencial en el
tratamiento de osteomielitis por SARM
Ceftarolina (cefalosporina) 600 mg c/8h SARM/SERM Interacciones no significativas Náusea, vómito, diarrea, cristaluria, Datos limitados, nuevo agente con actividad
Transaminasas elevadas contra SARM/SERM
Tigeciclina (glicilciclina) 100-mg carga, y 50 SARM/SERM Anticonceptivos orales Náusea, vómito, insuficiencia hepática, Datos limitados, nuevo agente con actividad
mg c/12h pancreatitis contra SARM/SERM, el espectro puede ser
Excesivamente amplio
Telavancin (lipoglucopéptido) 10 mg/kg q24h SARM/SERM Agentes que prolongan el intervalo Nefrotoxicidad, prolongación iQT, Datos limitados, nuevo agente con actividad
QT y agentes nefrotóxicos Disgeusia, náusea, vómito contra SARM/SERM
Dalbavancin 1,000–1,500-mg SARM/SERM Desconocidas Diarrea, cefalea, náusea, dolor abdominal Datos limitados, nuevo agente con actividad
Primera dosis y 500 Trastornos en sangre, Colitis por C. contra SARM/SERM
Mg una vez/semana difficile, constipación, tos, infección
fúngica, candidiasis oral, flebitis,
prurito, exantema, urticaria, vómito,
Vaginitis micótica, Síndrome del hombre
Rojo.
a
Los datos provienen de las referencias 133, 134, 137 y 211 a 213. Abreviaturas: ECA, enzima convertidora de angiotensina; CK, creatina quinasa; HGC, hemograma completo; GI,
gastrointestinal; i.v., intravenosa; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; SERM, Staphylococcus epidermidis resistente a la
meticilina; SASM, Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina; SESM, Staphylococcus epidermidis susceptible a meticilina; TAPA, terapia antimicrobiana parenteral ambulatoria; p.o.,
posología oral; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; c/6h, cada 6 h.

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Aunque S. aureus y S. epidermidis siguen siendo los agentes etiológicos más comunes de las
infecciones óseas y articulares nativas, el tratamiento empírico de la osteomielitis debe
retrasarse (cuando sea posible) hasta que se obtengan muestras de cultivo para permitir una
selección antimicrobiana óptima (129). El estándar de oro para el diagnóstico es la biopsia ósea
(130). Después de haber encontrado el organismo a tratar, los resultados de las pruebas de
susceptibilidad pueden informar la elección del agente óptimo, la ruta y la duración del
tratamiento.

Selección de antibióticos
El agente seleccionado para el tratamiento debe guiarse por los resultados de las pruebas de
susceptibilidad antimicrobiana. La distinción de susceptibilidad más importante es el resultado
de la susceptibilidad a la oxacilina/meticilina, que define si se trata de S. aureus o S. epidermidis
(SASM/SESM o SARM/SERM) susceptibles o resistentes a la meticilina. Si el organismo no se
ha cultivado, pero se detecta mediante PCR del gen 16S rRNA u otro método molecular, es
posible que los resultados de las pruebas de susceptibilidad no estén disponibles, y el
tratamiento debe planificarse sobre la base de los patrones de resistencia detectados en los
estafilococos cultivados en otros sitios del paciente o según epidemiología local. Un día, la
secuenciación del genoma se puede usar para proporcionar una predicción genotípica del
patrón de susceptibilidad del organismo (131), pero esto es costoso y no está disponible fuera
de los laboratorios de investigación en la actualidad. Una indicación del éxito del método de
tratamiento seleccionado se puede dar por reducciones en la tasa de sedimentación de
eritrocitos (VSG) y el nivel de proteína C reactiva (PCR). Las principales opciones de
tratamiento para S. aureus y S. epidermidis susceptibles y resistentes a la meticilina alcanzan
niveles terapéuticos de penetración ósea (132) y se muestran en la Tabla 4 (133, 134).

Ruta y duración del tratamiento

Desde el papel de Waldvogel et al. en el New England Journal of Medicine en 1970 (135), se
recomendó una duración de tratamiento de al menos 4 semanas. Esto se basa en la
comparación de Waldvogel et al. de los resultados de los pacientes entre dos grupos tratados
con regímenes "intensivo" (más de 4 semanas) y de terapia limitada. Esta razón ha sido
reiterada en los últimos años sobre la base de series de casos similares. Zimmerli publicó un
metaanálisis de los ensayos de osteomielitis vertebral y no encontró diferencias significativas
en los resultados de 22 regímenes de tratamiento diferentes (136). Siete ensayos en
osteomielitis por S. aureus de 1987 a 1999 no mostraron diferencias en los resultados entre los
antibióticos parenterales y orales, pero observó que las tendencias de resistencia emergentes
pueden hacer que estos resultados no tengan significado clínico. Concluyó que "aunque faltan
ensayos de control, generalmente se recomienda una duración del tratamiento de 6 semanas".

Sin embargo, la elección antimicrobiana también debe determinarse por la penetración del
agente elegido en el hueso. Se extraen datos de modelos animales que comparan los niveles
de fármacos en los huesos y en el suero, pero no existe una metodología estandarizada ni
ensayos estándar, y los rendimientos pueden diferir del hueso animal al hueso humano y entre
tejidos enfermos y sanos (130). Además, los niveles de antibióticos pueden diferir entre el tejido
sano/experimental y el hueso humano enfermo debido a las diferencias en el pH y el
microentorno oxidativo de la infección (136). Los modelos animales comúnmente utilizados
fueron desarrollados por primera vez por Norden et al. en la década de 1960, y estos han
contribuido a nuestra comprensión de la revascularización ósea y la remodelación en respuesta
a la infección y el desbridamiento, pero algunos de los fármacos utilizados en seres humanos
son tóxicos para los animales o tienen una correlación pobre entre las eficacias animales y
humanas, y la vancomicina (que es un agente comúnmente utilizado en el tratamiento humano)
tiene un bajo rendimiento en los modelos de conejo (137). Lew y Waldvogel (2) revisaron el
tratamiento de la osteomielitis aguda y, aunque llegaron a la conclusión de que los antibióticos
deberían administrarse durante 4 a 6 semanas y "de ser posible por vía intravenosa",
advirtieron sobre las complicaciones y los riesgos asociados a largo plazo. Catéteres
intravenosos y una estancia hospitalaria prolongada. Llegaron a la conclusión de que "la terapia
parenteral sigue siendo el enfoque de elección hasta que se completen más estudios
comparativos" (16). Sin embargo, hay un cuerpo de opinión y evidencia emergente para
desafiar el dogma de 6 semanas de tratamiento parenteral. Spellberg y Lipsky cuestionaron la
serie de casos de Waldvogel et al. y la describieron como retrospectiva, no controlada,
heterogénea y basada sólo en el uso de penicilinas como agente de tratamiento (132).
Afirmaron que muchos de los agentes orales disponibles en la actualidad pueden penetrar bien

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TABLA 5 Biomateriales de regeneración ósea disponibles comercialmente, que incluyen esponjas a base de colágeno y cemento/perlas para huesos,
cargados con antimicrobianos y utilizados para el tratamiento de la osteomielitis
Producto Compañía Descripción Indicaciones
Esponjas de colágeno
Collatamp G/EG EUSA Pharma Implante de colágeno reabsorbible impregnado con gentamicina. Prevenir y tratar infecciones de sitio quirúrgico mediante la administración local de antibióticos.
Genta-Coll Resorba Esponja hemostática de colágeno que contiene gentamicina Hemostasia en heridas cuando existe un alto riesgo de infección (incluso
en osteomielitis)
Septocoll E Biomet UK Ltd. Vellón de colágeno equino reabsorbible que contiene 2 formas de Heridas contaminadas / potencialmente contaminadas; Operaciones de
gentamicina (sulfato de gentamicina [liberación rápida] y revisión en cirugía séptica.
crobefato de gentamicina [liberación prolongada])
Perlas/cemento óseo
Septopal Biomet UK Ltd. Cadenas de PMMA cargadas con sulfato de gentamicina. Administración local de fármacos tras desbridamiento quirúrgico
Stimulan Biocomposites Sulfato de calcio (se puede mezclar con gentamicina, Complementa el espacio muerto y las estrategias de manejo de
vancomicina y tobramicina) infecciones (por ejemplo, no unión infectada, osteomielitis e infección
articular periprotésica)
Palacos Heraeus Medical Cemento óseo (disponible con gentamicina) Procedimientos de reemplazo ortopédico.

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en los huesos y alcanzar niveles superiores a las CIM, incluidos los agentes con alguna acción
contra cepas susceptibles de SARM. Llegaron a la conclusión de que la terapia oral es
aceptable y simple, que cualquier preferencia por el tratamiento parenteral puede basarse "más
en la costumbre que en la evidencia", y que no hay pruebas sólidas que respalden de 4 a 6
semanas de tratamiento. Daver et al. revisaron retrospectivamente una cohorte de adultos con
osteomielitis por S. aureus y compararon a los que recibieron más de 4 semanas de tratamiento
intravenoso (duración media del tratamiento de 60 días) con un grupo que recibió menos de 4
semanas de tratamiento (tratamiento intravenoso promedio de 12 días seguido de 42 días de
tratamiento oral) (138). La tasa de curación global fue del 74%, sin diferencias significativas
entre los grupos. Varios otros estudios han demostrado resultados equivalentes entre el
tratamiento intravenoso y el tratamiento oral altamente biodisponible (127, 139, 140).

Los médicos esperan con impaciencia la publicación completa del ensayo OVIVA (antibióticos
orales versus i.v. para infección de los huesos y articulaciones) (139). Este gran ensayo
multicéntrico (1.000 pacientes de 20 centros del Reino Unido) es un ensayo aleatorio, de no
inferioridad, que compara antibióticos orales e i.v. para el tratamiento de la osteomielitis del
paciente. Los resultados preliminares presentados en ECCMID 2017 demostraron equilibrio, lo
que refleja la evidencia más sólida hasta la fecha, de que los agentes cuidadosamente
seleccionados y altamente biodisponibles con buena penetración ósea son una terapia
adecuada para las infecciones óseas y articulares, lo que alivia a los médicos de los dogmas
prolongados de que la terapia intravenosa es de suma importancia en el tratamiento de estas
infecciones. Además de facilitar el alta hospitalaria temprana, la vía oral obviamente evita las
complicaciones potenciales de los catéteres de acceso venoso permanentes a largo plazo.

Manejo del espacio muerto

Después del desbridamiento del sitio infectado, queda un área que se denomina espacio
muerto. El manejo del espacio muerto generalmente implica la extracción de injertos óseos
autólogos o autolíticos, con mayor frecuencia de la cresta ilíaca pélvica, seguido de la
implantación en el sitio del defecto. Los injertos óseos autólogos siguen siendo el estándar de
oro para promover la curación, con casi 2.2 millones de procedimientos estimados por año
(133, 141). Los injertos de este tipo tienen un rendimiento biológico óptimo en términos de
osteogenicidad, osteoinductividad y osteoconductividad (142). Sin embargo, el uso de injertos
óseos autólogos está limitado por la considerable morbilidad del sitio donante, el dolor
postoperatorio y el riesgo de infección y la falta de tejido disponible. También se pueden
emplear injertos alogénicos de huesos, más comúnmente mediante trasplante de hueso de
cadáver esterilizado. Sin embargo, esto también está restringido debido a problemas de
transmisión viral y rechazo inmune (15, 143). Otro método utilizado para manejar el espacio
muerto es el uso de colgajos musculares. Este método tiene varias ventajas, como la
maleabilidad, una red capilar densa y el fomento de la rápida deposición de colágeno. Un
estudio de Anthony et al. demostró una tasa de éxito del 96% en 34 pacientes mediante el uso
de esta estrategia (144). Los inconvenientes, sin embargo, incluyen la infección recurrente en
casos de osteomielitis crónica, que puede resultar en una infección del colgajo muscular (145).

Estrategias locales de administración de antibióticos

La administración sistémica de una dosis suficientemente alta de antibióticos para alcanzar la
región necrótica y eliminar la infección a menudo resulta en toxicidad. Por lo tanto, en los
últimos años (146-151) han surgido varios productos centrados en la administración local de
antibióticos en el lugar de la infección y, al mismo tiempo, la regeneración ósea (146-151). Hay
una gama de productos actualmente en el mercado (Tabla 5), que normalmente se clasifican
según el grado de biodegradabilidad del vehículo y que varían con respecto al tipo de material,
tipo de antibiótico y método de entrega. En última instancia, cada técnica tiene como objetivo
reducir la dependencia de los antibióticos sistémicos, disminuir los costos de hospitalización y,
lo que es más importante, prevenir la recaída tardía, que es común en la osteomielitis crónica.

Los sistemas de administración de antibióticos no biodegradables se basan en el material

acrílico polimetilmetacrilato (PMMA), en forma de cemento (Palacos) o perlas (Septopal). Estos
pueden combinarse con varios antibióticos y se han utilizado ampliamente en cirugía para
administrar antibióticos a nivel local para el tratamiento de diversas infecciones
musculoesqueléticas. En particular, este tratamiento está limitado debido a la toxicidad y al
requisito de un antibiótico térmicamente estable (152). Además, los productos de PMMA
requieren eliminación, lo que aumenta el riesgo de reinfección. Este inconveniente puede
superarse mediante el uso de productos antimicrobianos biodegradables.

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Kavanagh et al. Revisiones de microbiología clínica

Los sistemas de administración biodegradables que utilizan perlas de sulfato de calcio y

esponjas de colágeno con antibióticos se han utilizado durante la última década. Estos sistemas
de administración biodegradables permiten la administración local de antibióticos en el lugar
de la infección, a la vez que proporcionan un andamio para la reparación y regeneración del
hueso. Dichos productos incluyen perlas estimulantes, que se pueden combinar con varios
antibióticos, Collatamp G/EG (EUSA Pharma) y Genta-Coll (Resorba).

Terapias antimicrobianas no antibióticas

Las estrategias de tratamiento actuales se están investigando y optimizando continuamente,
con muchas terapias, como los productos Collatamp G/EG y Stimulan mencionados
anteriormente, que llegan a los entornos clínicos. Sin embargo, existen varias limitaciones para
estos tratamientos, en particular dirigidas a la infección. Por lo tanto, la investigación en
tecnologías nuevas y emergentes, como los compuestos no antibióticos, es un área de
creciente interés. Una amplia gama de materiales no antibióticos, como metales, polímeros y
péptidos, demuestran actividad antimicrobiana (153-155). Hasta la fecha, estos materiales se
han entregado mediante una variedad de métodos, que incluyen tópicamente a la piel en forma
de cremas o vendas, como un recubrimiento en las superficies de dispositivos médicos, o
combinados con otros materiales de andamios naturales y entregados localmente en el sitio de
infección, a menudo reduciendo o incluso negando el uso de antibióticos. Muchas de estas
terapias antimicrobianas no antibióticas están disponibles clínicamente o en el camino
regulador hacia la aprobación del producto.

Metales. Un número de metales, p. Ej., Plata (156–158), hierro (159), mercurio (160), teluro
(161, 162), cobre (163, 164), zinc (21, 165, 166) y plomo (167), se ha demostrado que poseen
propiedades antimicrobianas. A diferencia de los antibióticos, los metales no representan un
riesgo de descomposición y, por lo general, pueden procesarse a altas temperaturas (168). Los
mecanismos por los cuales los metales atacan a los microbios son sólo parcialmente
conocidos; se cree que algunos metales matan a los microbios por la penetración de iones, lo
que inactiva las enzimas microbianas, mientras que otros afectan la función de la membrana o
producen especies reactivas de oxígeno (167, 169). Incluso se ha demostrado que son posibles
agentes antimicrobianos contra bacterias resistentes a los medicamentos, como SARM y
SERM (170).

Polímeros (quitosán). El quitosano es un polisacárido lineal cargado positivamente que se

encuentra naturalmente, más comúnmente derivado de las conchas de los crustáceos. Es
biodegradable, biocompatible y no tóxico y muestra actividad antimicrobiana (171). Se dice que
el peso molecular y el grado de desacetilación del quitosano afectan su actividad antimicrobiana
(172, 173). El quitosano también tiene excelentes propiedades de unión a metales, ya que es
un agente quelante, y a menudo se combina con iones metálicos, como los iones descritos
anteriormente, para aumentar su actividad antimicrobiana contra las bacterias, incluido S.
aureus (incluido SARM) y S. epidermidis (174, 175).

Péptidos. Los péptidos antimicrobianos (PAM) son proteínas cortas (50 aminoácidos) que
forman parte del sistema inmunitario innato humano y son secretados por leucocitos, capas
epiteliales en la piel y varias membranas mucosas (176, 177). Algunos péptidos
antimicrobianos, por ejemplo, LL-37, demuestran una amplia actividad antimicrobiana junto con
la promoción de la regeneración ósea (178, 179). También se ha demostrado que LL-37 inhibe
tanto la capacidad de unión como la formación de biopelículas de S. epidermidis (180) y ha
demostrado efectividad contra los aislamientos de S. aureus tanto extracelulares como
intracelulares (181). Actualmente, se ha informado que 2,707 péptidos en la Base de datos de
péptidos antimicrobianos tienen actividad antimicrobiana derivada de una variedad de fuentes,
incluidas bacterias, arqueas, protistas, hongos, plantas y animales (182).

CONCLUSIONES Y FUTURAS PERSPECTIVAS

La osteomielitis inducida por estafilococos es un desafío clínico importante, ya que las
estrategias de tratamiento actuales son subóptimas para combatir tanto la infección como la
restauración del hueso afectado. La patogenia de esta enfermedad es una espada de doble filo
por la cual los estafilococos no sólo pueden utilizar el hueso para la colonización, sino que el
hueso en sí puede facilitar la progresión de la infección. Además, a parte de la capacidad de
los estafilococos para adaptarse y evadir la respuesta inmune mediante el uso de la propia
maquinaria del huésped, también han adquirido mecanismos de resistencia para sobrevivir a

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una gran cantidad de tratamientos con antibióticos disponibles en la actualidad. Esto, junto con
la necesidad de una intervención quirúrgica, ha llevado a nuevos enfoques interesantes en el
campo. Por ejemplo, ha habido un cambio hacia el desarrollo de biomateriales regenerativos
óseos bifuncionales cuya degradación coincide con la tasa de regeneración ósea nativa,
combinada con el suministro local de antibióticos (183–185). El control de la liberación de
antimicrobianos, que funciona tanto para minimizar la toxicidad sistémica como para reducir el
riesgo de inducir resistencia a los antibióticos asegurando que la dosis y la tasa de liberación
estén por encima de las concentraciones bactericidas mínimas suficientes para la eliminación
total de la infección, también se ha convertido en un tema candente en el campo de entrega
del medicamento. Esto se puede lograr a través de métodos como la incorporación de
micropartículas o la adsorción a la superficie, con una liberación a demanda que responda al
desarrollo de la infección (cambio de pH, presencia de toxinas bacterianas o temperatura
elevada) posible (186-189). Aunque los antimicrobianos no antibióticos pueden ser superados
por los antibióticos en el momento de la eliminación de la infección, tienen la ventaja adicional
de superar algunos de los mecanismos de resistencia desarrollados por las bacterias (190–
192). Estos materiales antimicrobianos no antibióticos cargados se pueden usar para profilaxis
de la infección, quizás después de procedimientos ortopédicos, que pueden ser prolongados,
la extracción después del implante o después del desbridamiento óseo si existe un riesgo de
infección.

Otra avenida de investigación interesante es el desarrollo de nuevos métodos para atacar la

infección mediante el uso de un enfoque más personalizado. Una de estas áreas es el uso de
repeticiones palindrómicas interpuestas agrupadas regularmente (CRISPR). La tecnología
CRISPR ha ganado mucha atención por sus habilidades de edición de genes, principalmente
en células de mamíferos (193, 194). Sin embargo, ha habido una considerable investigación
sobre el uso de CRISPR para el tratamiento de enfermedades infecciosas (195). Una
investigación seminal por Bikard et al. demostró el potencial de usar CRISPR/Cas9 para atacar
la infección estafilocócica al atacar el gen de resistencia a la meticilina en S. aureus, lo que
vuelve a hacer que un aislado de SARM sea susceptible a la meticilina (196). Además, cuando
la tecnología se administró in vivo, hubo una reducción moderada, aunque significativa, de la
infección en modelos de ratón con infección por S. aureus. Esta investigación demuestra el uso
potencial de CRISPR/Cas9 in vivo, en el campo hacia un enfoque más específico y selectivo
para tratar infecciones.

Actualmente, la mayoría de los procesos biológicos entendidos hoy en día se realizan en un

entorno bidimensional (2D). Sin embargo, existe una creciente necesidad de modelos más
relevantes fisiológicamente (197). Los estudios que utilizan modelos tridimensionales (3D) en
las últimas 2 décadas han salvado la brecha entre el cultivo de células 2D y el cultivo in vivo
(198, 199). El desarrollo de andamios a base de colágeno para la regeneración de tejidos ha
presentado un nuevo enfoque para el estudio de la infección ósea. La investigación de nuestro
grupo ha demostrado que la infección ósea inducida por estafilococos produce
hipermineralización de los osteoblastos, que se correlaciona con una mayor actividad
metabólica, cuando las bacterias se cultivan en una matriz ósea 3D (N. Kavanagh, FJ O'Brien
y SW Kerrigan, presentadas para publicación). Esto no se ha demostrado anteriormente, por
lo que se destaca la importancia de utilizar modelos más representativos fisiológicamente para
estudiar infecciones. El uso de dichos modelos en 3D nos ayudará a dilucidar y comprender la
progresión de la enfermedad y, por lo tanto, a informar nuestras decisiones para traducir en
modelos in vivo.

Para concluir, la infección ósea inducida por estafilococos requiere una investigación
exhaustiva, con un enfoque particular en el mecanismo molecular adoptado por los
estafilococos para causar infección. El desarrollo de modelos fisiológicamente relevantes,
como el modelo 3D desarrollado por nuestro grupo, es una parte importante para impulsar el
conocimiento dentro del campo. Como resultado, la incorporación de nuevas tecnologías
emergentes en el andamio, como CRISPR, para tratar la infección proporciona una nueva y
emocionante plataforma para no sólo regenerar el área afectada, sino también tratar la
infección de manera personalizada y selectiva, evitando los peligros de los antibióticos basados
actualmente en pacientes con osteomielitis.

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