Capítulo 34

UNIVERSIDAD
PANAMERICANA
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Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica, 2e
Capítulo 34: Farmacoterapia de la inflamación, fiebre, dolor y gota
INTRODUCCIÓN
En este capítulo se describen los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs) utilizados para tratar la
inflamación, dolor y fiebre, así como los fármacos empleados para el tratamiento de la hiperuricemia y gota. Los NSAID se revisan en primer lugar con
base en su clase, después se describen con mayor detalle por grupos con similitud química. Muchas de las propiedades básicas de estos fármacos se
resumen en los cuadros 342, 343, 344. La mayor parte de los NSAID tradicionales (tNSAID) disponibles a la fecha actúan al inhibir las prostaglandinas
(PG) G/H sintasas, que por lo general se conocen como ciclooxigenasas (Cox; capítulo 33). La inhibición de la ciclooxigenasa2 (COX2) parece mediar,
en gran parte, las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los tNSAID, mientras que la inhibición simultánea de la ciclooxigenasa1
(COX1) explica en gran medida, aunque no de manera exclusiva, los efectos secundarios indeseables en el tubo digestivo. Los inhibidores selectivos
de COX2 (celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib) son un subgrupo de NSAID. El ácido acetilsalicílico acetila de manera irreversible COX; varias subclases
estructurales de tNSAID incluyen derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno), derivados del ácido acético (indometacina) y ácidos
enólicos (piroxicam) que compiten de forma reversible con el ácido araquidónico (AA) en el sitio activo de COX1 y COX2. El paracetamol es un fármaco
analgésico y antipirético eficaz a las dosis típicas, que inhiben de manera parcial las ciclooxigenasas, con actividad antiinflamatoria débil y con pocos
efectos secundarios sobre el tubo digestivo en comparación con otros tNSAID.
INFLAMACIÓN, DOLOR Y FIEBRE
INFLAMACIÓN.
El proceso inflamatorio es la respuesta a un estímulo nocivo. Puede ser desencadenado por agentes nocivos, infecciones, anticuerpos y lesiones
físicas. La capacidad para desencadenar una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia al enfrentar a patógenos ambientales y lesiones;
en algunas situaciones y enfermedades, la reacción inflamatoria puede ser exagerada y ocurrir sin un beneficio aparente, e incluso con efectos
adversos graves. La respuesta inflamatoria se caracteriza por:
Vasodilatación local transitoria con incremento de la permeabilidad capilar.
Infiltración de leucocitos y las células fagocíticas.
Degeneración hística y fibrosis.
Muchas moléculas participan en el mecanismo de resolución del proceso inflamatorio. Los mediadores importantes de la inflamación incluyen
histamina, bradicinina, 5HT, prostanoides, leucotrienos (LT) y factor activador de las plaquetas (PAF) (capítulo 33).
La biosíntesis de prostanoides se incrementa de manera significativa en el tejido inflamado. Los inhibidores de la COX deprimen la formación de
prostanoides y son fármacos antiinflamatorios eficaces y muy utilizados. La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) son los prostanoides
primarios que median la inflamación; incrementan el flujo sanguíneo local, la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos mediante la
activación de sus respectivos receptores, EP2 e IP. Las PGD2 es un producto principalmente de las células cebadas, que contribuye a la inflamación en
respuestas alérgicas, en particular en el pulmón.
La activación de las células endoteliales desempeña una función clave para dirigir las células circulantes a los sitios de inflamación. La activación
endotelial ocasiona adhesión leucocítica, conforme los leucocitos identifican selectinas L y P expresadas recientemente, así como selectinas E con
sialilLewis X y otras glucoproteínas en la superficie leucocítica y la molécula 1 de adhesión intercelular endotelial (ICAM1) con integrinas leucocíticas.
El reclutamiento de células inflamatorias a los sitios de lesión también involucra las interacciones concertadas de varios tipos de mediadores solubles.
Éstos incluyen los factores del complemento C5a, PAF y el eicosanoide LTB4 (capítulo 33). Todos actúan como agonistas quimioterápicos. Varias
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citocinas desempeñan funciones esenciales en la organización del proceso inflamatorio, en especial el factor de necrosis tumoral (TNF) y laPage 1 / 34
Capítulo 34: Farmacoterapia de la inflamación, fiebre, dolor y gota,
interleucina1 (IL1). Otras citocinas y factores de crecimiento (p. ej., IL2, IL6, IL8, GMCSF) contribuyen a las manifestaciones de la respuesta
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inflamatoria. Las concentraciones de muchos de estos factores se incrementan en el tejido sinovial de pacientes con artritis inflamatoria. Los
glucocorticoides interfieren con la síntesis y acciones de las citocinas, como IL1 o TNFα (capítulo 35). Aunque algunas acciones de estas citocinas se
La activación de las células endoteliales desempeña una función clave para dirigir las células circulantes a los sitios de inflamación. La activación
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endotelial ocasiona adhesión leucocítica, conforme los leucocitos identifican selectinas L y P expresadas recientemente, así como selectinas E con
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sialilLewis X y otras glucoproteínas en la superficie leucocítica y la molécula 1 de adhesión intercelular endotelial (ICAM1) con integrinas leucocíticas.
El reclutamiento de células inflamatorias a los sitios de lesión también involucra las interacciones concertadas de varios tipos de mediadores solubles.
Éstos incluyen los factores del complemento C5a, PAF y el eicosanoide LTB4 (capítulo 33). Todos actúan como agonistas quimioterápicos. Varias
citocinas desempeñan funciones esenciales en la organización del proceso inflamatorio, en especial el factor de necrosis tumoral (TNF) y la
interleucina1 (IL1). Otras citocinas y factores de crecimiento (p. ej., IL2, IL6, IL8, GMCSF) contribuyen a las manifestaciones de la respuesta
inflamatoria. Las concentraciones de muchos de estos factores se incrementan en el tejido sinovial de pacientes con artritis inflamatoria. Los
glucocorticoides interfieren con la síntesis y acciones de las citocinas, como IL1 o TNFα (capítulo 35). Aunque algunas acciones de estas citocinas se
acompañan de la liberación de prostaglandinas y tromboxano A2 (TxA2), los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) parecen bloquear sólo los efectos
pirógenos.
DOLOR.
Los mediadores inflamatorios liberados de las células no neurales durante la lesión hística incrementan la sensibilidad de los nociceptores y potencia
la percepción del dolor. Entre estos mediadores se encuentra la bradicinina, H+, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de crecimiento del tejido nervioso),
leucotrienos y prostaglandinas. Las PGE2 y PGI2 reducen el umbral a la estimulación de los nociceptores, lo que causa sensibilización periférica. La
actividad central de la PGE2 y quizá de las PGD2, PGI2 y PGF2α contribuye a la sensibilización central, un incremento en la excitabilidad de las neuronas
del asta dorsal de la médula espinal, que causan hiperalgesia y alodinia, en parte por pérdida de la inhibición de las vías glicinérgicas.
FIEBRE.
El hipotálamo regula el punto de ajuste al cual se mantiene la temperatura corporal. Este punto de ajuste se eleva en casos de fiebre, como
manifestación de una infección, o como consecuencia del daño hístico, inflamación, rechazo de injertos o cáncer. Estas alteraciones incrementan la
formación de citocinas como IL1β, IL6, TNFα e interferones, los cuales actúan como pirógenos endógenos. La fase inicial de la respuesta
termorreguladora a tales pirógenos puede ser mediada por la liberación de ceramida en las neuronas del área preóptica en el hipotálamo anterior.
Una respuesta tardía es mediada por la inducción coordinada de COX2 y por la formación de la PGE2. Esta prostaglandina puede cruzar la barrera
hematoencefálica y actuar sobre EP3 y quizá sobre los receptores EP1 en las neuronas termosensibles. Esto ocasiona que el hipotálamo eleve la
temperatura corporal al favorecer el incremento la producción de calor y disminuir su pérdida. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis
de PGE2.
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Los NSAID se clasifican como NSAID tradicionales (tNSAID), que inhiben COX1 y COX2 y como NSAID selectivos de COX2. La mayor parte de los NSAID
son inhibidores competitivos, reversibles, de sitio activo de las enzimas ciclooxigenasas. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico acetila las isoenzimas y
las inhibe de forma irreversible; así, a menudo el ácido acetilsalicílico se considera por separado de los tNSAID. De la misma forma, el paracetamol,
que es antipirético y analgésico, pero que carece en gran medida de actividad antiinflamatoria, también se considera por separado de este grupo.
La mayor parte de los tNSAID son ácidos orgánicos con cifras de pKa relativamente bajas (figura 341). Incluso la nabumetona, un fármaco original no
ácido, se convierte in vivo en un derivado activo de ácido acético. Como los ácidos orgánicos, los compuestos por lo general se absorben bien por vía
oral, presentan altas cifras de unión a proteínas plasmáticas y se excretan por filtración glomerular o por secreción tubular. Se acumulan en sitios de
inflamación, donde el pH es bajo, lo que podría confundir la relación entre las concentraciones plasmáticas y la duración del efecto farmacológico. La
mayor parte de los NSAID selectivos de COX2 son compuestos heterocítricos diarílicos con cadenas laterales relativamente voluminosas, las cuales se
alinean con una gran cavidad lateral en los conductos de unión con el ácido araquidónico de la COX2, pero que oculta su orientación óptima en los
conductos más pequeños de la COX1. Los tNSAID y los NSAID selectivos de COX2 por lo general son fármacos hidrófobos, una característica que les
permite lograr el acceso a los conductos hidrófobos del araquidonato, lo que ocasiona características farmacocinéticas compartidas. Una vez más, el
ácido acetilsalicílico y el paracetamol son excepciones a esta regla.
Figura 341
Clasificación de los NSAID por similitud química (recuadro A), con base en la selectividad para la isoforma de ciclooxigenasa (COX) (recuadro B) y
semivida plasmática (recuadro C). Se realizó un gráfico de la selectividad para ciclooxigenasa con base en los datos publicados en Warner et al., 1999, y
FitzGerald y Patrono, 2001. tNSAID, fármacos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales.
Capítulo 34: Farmacoterapia de la inflamación, fiebre, dolor y gota, Page 2 / 34
Figura 341
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Clasificación de los NSAID por similitud química (recuadro A), con base en la selectividad para la isoforma de ciclooxigenasa (COX) (recuadro B) y
semivida plasmática (recuadro C). Se realizó un gráfico de la selectividad para ciclooxigenasa con base en los datos publicados en Warner et al., 1999, y
FitzGerald y Patrono, 2001. tNSAID, fármacos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales.
MECANISMO DE ACCIÓN
INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA.
El principal efecto terapéutico de los NSAID se deriva de su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas. La primera enzima en la vía
sintética de las prostaglandinas es la COX, también conocida como prostaglandinas G/H sintasa. Estas enzimas convierten el ácido araquidónico a un
compuesto intermedio inestable, la PGG2 y PGH2, y ocasiona la producción de prostanoides, TxA2 y diversas prostaglandinas (capítulo 33). Hay dos
formas de ciclooxigenasa, COX1 y COX2. La COX1 se expresa de manera constitutiva en la mayor parte de las células y es la fuente predominante de
prostanoides para las funciones de mantenimiento. Por el contrario, la COX2 es inducida por acción de citocinas, fuerzas de corte y promotores
tumorales y es la fuente más importante de formación de prostanoides durante la inflamación y quizá en el cáncer (capítulo 33). La COX1 es la
isoforma dominante en las células del epitelio gástrico y parece ser una fuente importante de la formación de prostaglandinas citoprotectoras. La
inhibición de COX1 explica los eventos adversos gástricos que son complicación del tratamiento con los tNSAID.
El ácido acetilsalicílico y los NSAID inhiben las ciclooxigenasas y la producción de prostaglandinas; no inhiben la vía de la lipooxigenasa (LOX) del
metabolismo de ácido araquidónico y, por tanto, no suprimen la formación de leucotrienos (capítulo 33).
INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA CICLOOXIGENASA POR ÁCIDO ACETILSALICÍLICO.
El ácido acetilsalicílico realiza una modificación covalente de la COX1 y COX2, con lo que inhibe de manera irreversible la actividad de COX. Ésta es una
diferencia importante en comparación con otros NSAID, porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relacionan con la tasa de
recambio de las ciclooxigenasas en los diferentes tejidos.
La importancia del recambio enzimático en la recuperación de la acción del ácido acetilsalicílico es más notable en plaquetas, las cuales, al ser
fragmentos celulares anucleados, tienen una capacidad limitada para la síntesis de proteínas. Así, las consecuencias de la inhibición de COX1
plaquetaria dura a lo largo de la vida de la plaqueta. La inhibición de la formación de TxA2 plaquetarias dependiente de COX1 es acumulativa con
dosis repetidas de ácido acetilsalicílico (con cifras de 30 mg/día) y tarda alrededor de ocho a 12 días (el tiempo de recambio plaquetario) para que se
recupere plenamente el efecto plaquetario una vez que se haya interrumpido el tratamiento. La única sensibilidad de las plaquetas a la inhibición con
dosis tan bajas de ácido acetilsalicílico se relaciona con la inhibición en la circulación portal antes que el ácido acetilsalicílico sufra desacetilación a
salicilato en el primer paso a través del hígado. A diferencia del ácido acetilsalicílico, el ácido salicílico no tiene capacidad acetiladora. Es un inhibidor
competitivo débil y reversible de la ciclooxigenasa.
INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA2.
El uso terapéutico de los tNSAID se ve limitado por su poca tolerabilidad gastrointestinal (GI). Como la COX1 es la fuente predominante de
prostaglandinas citoprotectoras formadas en el epitelio GI, se desarrollaron inhibidores selectivos de COX2 para proporcionar una eficacia similar a
los tNSAID, con mejor tolerabilidad GI. Al inicio se aprobaron seis inhibidores de COX2 para su uso clínico: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y su
profármaco parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. La mayor parte de los coxib han sido retirados del comercio por su perfil de efectos secundarios. A la
fecha, el celecoxib es el único inhibidor COX2 autorizado para su uso en Estados Unidos.
salicilato en el primer paso a través del hígado. A diferencia del ácido acetilsalicílico, el ácido salicílico no tiene capacidad acetiladora. Es un inhibidor
competitivo débil y reversible de la ciclooxigenasa.
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INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA2.
El uso terapéutico de los tNSAID se ve limitado por su poca tolerabilidad gastrointestinal (GI). Como la COX1 es la fuente predominante de
prostaglandinas citoprotectoras formadas en el epitelio GI, se desarrollaron inhibidores selectivos de COX2 para proporcionar una eficacia similar a
los tNSAID, con mejor tolerabilidad GI. Al inicio se aprobaron seis inhibidores de COX2 para su uso clínico: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y su
profármaco parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. La mayor parte de los coxib han sido retirados del comercio por su perfil de efectos secundarios. A la
fecha, el celecoxib es el único inhibidor COX2 autorizado para su uso en Estados Unidos.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN
Los NSAID se absorben con rapidez después de su ingestión oral y alcanzan sus concentraciones plasmáticas máximas en un término de 2 a 3 h. El
consumo de alimentos puede retrasar la absorción y la disponibilidad sistémica (p. ej., fenoprofén, sulindaco). Los antiácidos que a menudo se
prescriben en pacientes con tratamiento con NSAID retrasan de manera variable la absorción. Algunos compuestos (p. ej., diclofenaco, nabumetona)
sufren eliminación de primer paso o presistémica. El ácido acetilsalicílico inicia la acetilación de las plaquetas en término de minutos después de
alcanzar la circulación portal.
La mayor parte de los NSAID se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (95 a 99%), por lo general a la albúmina. La elevada tasa de unión de los
NSAID a las proteínas se acompaña de la posibilidad de desplazar otros fármacos, si compiten por los mismos sitios de unión. La mayor parte de los
NSAID se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo y penetran con facilidad las articulaciones afectadas por artritis, lo que ocasiona concentraciones
en el líquido sinovial en el intervalo de la mitad de la concentración plasmática (p. ej., ibuprofeno, naproxeno, piroxicam). La mayor parte de los NSAID
alcanzan concentraciones suficientes en el sistema nervioso central (SNC) para lograr un efecto analgésico central. El celecoxib es en particular un
fármaco lipófilo que se desplaza con facilidad hacia el CNS. El lumiracoxib es más ácido que otros NSAID selectivos de COX2, lo que puede favorecer
su acumulación en los sitios de inflamación.
La semivida plasmática varía considerablemente entre los diferentes NSAID. El ibuprofeno, diclofenaco y paracetamol tienen una semivida de 1 a 4 h,
mientras que el piroxicam tiene una semivida cercana a 50 h en estado de equilibrio. La semivida de los NSAID selectivos para COX2 varía (2 a 6 h para
lumiracoxib, 6 a 12 h para celecoxib y 20 a 26 h para etoricoxib). La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de
metabolismo y eliminación de la mayor parte de los NSAID. El paracetamol a dosis terapéuticas se oxida en pequeñas cantidades para formar trazas de
un metabolito con gran actividad, el Nacetilpbenzoquinona imina (NAPQI). Después de una sobredosis (por lo general más de 10 g de paracetamol),
se satura la principal vía metabólica y pueden formarse concentraciones hepatotóxicas de NAPQI (figura 45). Rara vez, otros NSAID pueden causar
hepatotoxicidad (p. ej., diclofenaco, lumiracoxib). Los NSAID no suelen eliminarse por hemodiálisis por su extensa unión a proteínas plasmáticas; el
ácido salicílico es una excepción a esta regla. Los NSAID no se recomiendan para enfermedades hepáticas renales avanzadas.
USOS TERAPÉUTICOS
Todos los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que es antipirético y analgésico, pero
prácticamente carece de actividad antiinflamatoria.
INFLAMACIÓN.
Los NSAID proporcionan sobre todo alivio sintomático para el dolor e inflamación relacionados con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis
reumatoide y artrosis. Algunos NSAID se han aprobado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante y gota.
DOLOR.
Los NSAID son eficaces sólo contra el dolor de intensidad baja a moderada. Aunque su eficacia máxima es mucho menor en comparación con los
opioides, los NSAID carecen de los efectos secundarios indeseables de los opiáceos. La administración simultánea de NSAID puede reducir la dosis
necesaria de opioides para lograr un control suficiente del dolor y reducir la probabilidad de efectos secundarios por los opioides. Los NSAID son en
particular eficaces cuando la inflamación ha causado sensibilización central, periférica o ambas. Una excepción a esta regla es el dolor menstrual. La
liberación de prostaglandinas por el endometrio durante la menstruación puede causar dolor abdominal, cólico intenso y otros síntomas de
dismenorrea primaria; el tratamiento de esta alteración con NSAID ha tenido un éxito considerable. Los NSAID a menudo se utilizan para el
tratamiento de crisis migrañosas y puede combinarse con otros fármacos como los triptanos (p. ej., las combinaciones fijas de naproxeno con
sumatriptano) o con antieméticos para alivio de la náusea asociada. Los NSAID carecen de eficacia en casos de dolor neuropático.
FIEBRE.
El tratamiento antipirético se reserva para pacientes en los que la fiebre puede ser nociva por sí misma y para aquellos que experimenten alivio
considerable cuando se reduce la fiebre. Los NSAID reducen la fiebre en la mayor parte de las situaciones, pero no las variaciones circadianas en la
temperatura o el incremento en la respuesta al ejercicio o al incremento de la temperatura ambiental. La COX2 es la fuente predominante de
liberación de prostaglandinas por el endometrio durante la menstruación puede causar dolor abdominal, cólico intenso y otros síntomas de
dismenorrea primaria; el tratamiento de esta alteración con NSAID ha tenido un éxito considerable. Los NSAID a menudo se utilizan para el
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tratamiento de crisis migrañosas y puede combinarse con otros fármacos como los triptanos (p. ej., las combinaciones fijas de naproxeno con
sumatriptano) o con antieméticos para alivio de la náusea asociada. Los NSAID carecen de eficacia en casos de dolor neuropático.
FIEBRE.
El tratamiento antipirético se reserva para pacientes en los que la fiebre puede ser nociva por sí misma y para aquellos que experimenten alivio
considerable cuando se reduce la fiebre. Los NSAID reducen la fiebre en la mayor parte de las situaciones, pero no las variaciones circadianas en la
temperatura o el incremento en la respuesta al ejercicio o al incremento de la temperatura ambiental. La COX2 es la fuente predominante de
prostaglandinas que median el incremento de la temperatura desencadenado por la administración de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos.
CIRCULACIÓN SISTÉMICA FETAL.
Las prostaglandinas se han implicado en la conservación de la permeabilidad del conducto arterioso y se han utilizado indometacina, ibuprofeno y
otros tNSAID en recién nacidos para el cierre de un conducto arterioso inapropiadamente permeable.
CARDIOPROTECCIÓN.
La ingestión de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto se debe a la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria,
con la consecuente inhibición de la función plaquetaria. La superación permanente de la formación del TxA2 plaquetario parece ser la causa del efecto
cardioprotector del ácido acetilsalicílico.
El ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo (p. ej., aquellos con infarto miocárdico previo) en 20 a
25%. Dosis bajas de ácido acetilsalicílico (< 100 mg/día) son relativamente selectivas para la COX1 y se asocian con menor riesgo de eventos
gastrointestinales adversos. Sin embargo, las dosis bajas de ácido acetilsalicílico incrementan la incidencia de hemorragia gastrointestinal grave.
También incrementan la incidencia de hemorragia intracraneal. Los beneficios del ácido acetilsalicílico sobrepasan los riesgos en el caso de la
prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares. Dada su semivida relativamente corta y la inhibición reversible de la ciclooxigenasa, la
mayor parte de otros tNSAID no parecen ofrecer la cardioprotección. Los datos sugieren que la cardioprotección se pierde cuando se combinan dosis
bajas de ácido acetilsalicílico con ibuprofeno. Los NSAID selectivos de COX2 carecen de actividad antiplaquetaria, porque las plaquetas maduras no
expresan COX2.
OTROS USOS CLÍNICOS
Mastocitosis sistémica.
Es un trastorno en el cual hay una cantidad excesiva de células cebadas en la médula ósea, sistema reticuloendotelial, tubo digestivo, hueso y piel. En
pacientes con mastocitosis sistémica, la PGD2, liberada de las células cebadas es el principal mediador en los episodios graves de rubor,
vasodilatación e hipotensión. La adición de ácido acetilsalicílico o ketotifeno ha proporcionado alivio. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico y otros
tNSAID pueden causar desgranulación de las células cebadas, de forma que deben administrarse antagonistas de los receptores de histamina H1 y H2
antes de iniciar la administración de NSAID.
Tolerabilidad a la niacina.
Grandes dosis de niacina (ácido nicotínico) reducen de manera eficaz las concentraciones séricas de colesterol, disminuyen las lipoproteínas de baja
densidad e incrementan las lipoproteínas de alta densidad (capítulo 31). Sin embargo, la niacina induce rubor facial intenso mediado en gran medida
por la liberación de PGD2 en la piel, que puede inhibirse con el tratamiento con ácido acetilsalicílico.
Quimioprevención del cáncer.
Estudios epidemiológicos sugieren que el uso frecuente de ácido acetilsalicílico se acompaña de una reducción de hasta 50% en el riesgo de cáncer de
colon. Se han realizado observaciones similares con NSAID en éste y en otros tipos de cáncer.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON NSAID
En el cuadro 341 se resumen los efectos adversos comunes del ácido acetilsalicílico y otros NSAID.
Cuadro 341
Efectos secundarios comunes y compartidos por los NSAID. Page 5 / 34
APARATO O SISTEMA MANIFESTACIONES
colon. Se han realizado observaciones similares con NSAID en éste y en otros tipos de cáncer.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON NSAID Access Provided by:
En el cuadro 341 se resumen los efectos adversos comunes del ácido acetilsalicílico y otros NSAID.
Cuadro 341
Efectos secundarios comunes y compartidos por los NSAID.
APARATO O SISTEMA MANIFESTACIONES
Tubo digestivo Dolor abdominal, náuseas, diarrea, anorexia, úlceras y erosiones gástricas.a
Plaquetas Inhibición de la agregación plaquetaria,a propensión a la hemorragia.a
Incrementan el riesgo de hemorragia.a
Renal Retención de sal y agua, disminución de la excreción de uratos (en especial con ácido acetilsalicílico).
Edema, deterioro de la función renal en pacientes con enfermedad renal, cardiaca o cirrosis.
↓ Eficacia de los fármacos antihipertensivos.
↓ Eficacia de los diuréticos, hiperpotasemia.
Cardiovascular Cierre del conducto arterioso, infarto miocárdico,b apoplejía,b trombosis.b
Sistema nervioso central Cefalea, vértigo, mareo, confusión, hiperventilación (salicilatos).
Útero Prolongación de la gestación, inhibición del trabajo de parto.
Hipersensibilidad Rinitis vasomotora, edema angioneurótico, asma.
Urticaria, rubor, hipotensión, estado de choque.
MI, Infarto de miocardio.
a Los efectos secundarios disminuyen con NSAID selectivos de COX2.
b Con excepción de dosis bajas de ácido acetilsalicílico.
GASTROINTESTINALES.
La mayor parte de los síntomas asociados con estos fármacos son de tipo GI, lo que incluye anorexia, náusea, dispepsia, dolor abdominal y diarrea.
Estos síntomas pueden estar relacionados con la inducción de úlceras gástricas o intestinales, que se espera ocurra en 15 a 30% de los usuarios
regulares. La observación puede complicarse con hemorragia, perforación u obstrucción. El riesgo se incrementa en aquellos con infección por
Helicobacter pylori, consumo intenso de alcohol u otros factores de riesgo para lesión de la mucosa, lo que incluye el uso simultáneo de
glucocorticoides. Todos los inhibidores selectivos de COX2 tienen menos propensión a inducir úlceras gástricas que dosis de tNSAID con la misma
eficacia.
CARDIOVASCULARES.
Los NSAID selectivos de COX2 se desarrollaron para mejorar la seguridad GI. Sin embargo, los estudios clínicos con celecoxib, valdecoxib y rofecoxib
(estos dos últimos retirados del comercio) revelaron incremento en la incidencia de infarto miocárdico, apoplejía y trombosis. Los inhibidores de COX
2 disminuyeron la formación de PCI, pero no inhibieron la formación de tromboxanos TxA2 catalizada por COX1. La PGI2 inhibe la agregación
plaquetaria y reduce el efecto protrombótico y el estímulo aterógeno inducido por TxA2.
EFECTOS ADVERSOS SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL, FUNCIÓN RENAL Y RENOVASCULAR.
Los NSAID y los inhibidores de COX2 se han asociado con eventos adversos renales y renovasculares. En pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva, cirrosis hepática, nefropatía crónica, hipovolemia y otros estados de activación de los sistemas simpáticosuprarrenal o del sistema renina
angiotensina, la formación de prostaglandinas se torna crucial. Los NSAID se asocian con pérdida de la inhibición inducida por prostaglandinas de la
reabsorción de Cl y la acción de la hormona antidiurética, lo que ocasiona retención de sal y agua. Estudios epidemiológicos sugieren que ocurren
más a menudo complicaciones hipertensivas en pacientes tratados con coxib que con otros tNSAID.
2 disminuyeron la formación de PCI, pero no inhibieron la formación de tromboxanos TxA2 catalizada por COX1. La PGI2 inhibe la agregación
plaquetaria y reduce el efecto protrombótico y el estímulo aterógeno inducido por TxA . UNIVERSIDAD PANAMERICANA
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EFECTOS ADVERSOS SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL, FUNCIÓN RENAL Y RENOVASCULAR.
Los NSAID y los inhibidores de COX2 se han asociado con eventos adversos renales y renovasculares. En pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva, cirrosis hepática, nefropatía crónica, hipovolemia y otros estados de activación de los sistemas simpáticosuprarrenal o del sistema renina
angiotensina, la formación de prostaglandinas se torna crucial. Los NSAID se asocian con pérdida de la inhibición inducida por prostaglandinas de la
reabsorción de Cl y la acción de la hormona antidiurética, lo que ocasiona retención de sal y agua. Estudios epidemiológicos sugieren que ocurren
más a menudo complicaciones hipertensivas en pacientes tratados con coxib que con otros tNSAID.
NEFROPATÍA POR ANALGÉSICOS.
La nefropatía por analgésicos es un trastorno de insuficiencia renal progresiva lenta, que disminuye la capacidad de concentración de los túbulos
renales y ocasiona piuria estéril. Los factores de riesgo son el uso crónico de dosis elevadas de combinaciones de NSAID e infecciones urinarias
frecuentes.
EMBARAZO Y LA LACTANCIA.
La expresión de COX2 miometrial y las concentraciones de PGD2 y PGF2α incrementan en forma notable el miometrio durante el trabajo de parto. Se
ha demostrado en seres humanos la prolongación de la gestación con la administración de NSAID. Algunos NSAID, en particular la indometacina, se
han utilizado para interrumpir el trabajo de parto prematuro, aunque esta indicación no ha sido autorizada. Sin embargo, su uso de esta manera se
acompaña de cierre del conducto arterioso y afectación de la circulación fetal in utero, en particular en fetos de más de 32 semanas de gestación. Los
inhibidores selectivos de COX2 se han utilizado como fármacos tocolíticos; este uso se ha asociado con estenosis del conducto arterioso y
oligohidramnios. Por último, el uso de NSAID y ácido acetilsalicílico al final del embarazo puede incrementar el riesgo de hemorragia puerperal. Por
tanto, el embarazo, en especial cerca del término del mismo, es una contraindicación relativa para el uso de todos los NSAID. Además, su uso debe
compararse con los riesgos potenciales para el feto, incluso en casos de trabajo de parto prematuro y, en especial, en casos de hipertensión inducida
por el embarazo.
HIPERSENSIBILIDAD.
Los síntomas de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y NSAID varían desde rinitis vasomotora, urticaria generalizada y asma bronquial hasta
edema laríngeo, broncoconstricción, rubor, hipotensión y estado de choque. La intolerancia al ácido acetilsalicílico es una contraindicación para el
tratamiento con otros NSAID por el riesgo de sensibilidad cruzada. El tratamiento de la hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico es similar al de otras
acciones graves de hipersensibilidad, con apoyo de la función de los órganos vitales y la administración de adrenalina.
RESISTENCIA AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO.
Todas las formas de falla terapéutica con ácido acetilsalicílico se han denominado en conjunto como resistencia al ácido acetilsalicílico. Se han
descrito variantes genéticas de COX1 que se heredan en conjunto y que participan en la resistencia, pero no es clara la relación con los resultados
clínicos.
SÍNDROME DE REYE.
Por la posible asociación con síndrome de Reye, el ácido acetilsalicílico y otros salicilatos están contraindicados en niños y adultos jóvenes menores
de 20 años de edad con fiebre relacionada con enfermedad viral. El síndrome de Reye es una enfermedad grave y a menudo letal, que se caracteriza
por inicio agudo con encefalopatía, disfunción hepática e infiltración adiposa del hígado y otras vísceras. Aunque se desconocen los mecanismos
subyacentes a este trastorno patológico, la asociación epidemiológica entre el ácido acetilsalicílico y el síndrome de Reye es suficientemente fuerte
como para que en las etiquetas de los fármacos que contienen ácido acetilsalicílico y subsalicilato de bismuto se indique el riesgo. Como el uso de
ácido acetilsalicílico en ellos ha disminuido de manera espectacular, también ha habido una disminución en la incidencia de síndrome de Reye. El
paracetamol no se implicado en dicho síndrome y es el fármaco preferido para el control de la fiebre en niños y adultos jóvenes.
USO SIMULTÁNEO DE NSAID Y ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EN DOSIS BAJAS.
Muchos pacientes combinan tNSAID o inhibidores de COX2 con dosis bajas de ácido acetilsalicílico para “cardioprotección”. Los estudios
epidemiológicos sugieren que este tratamiento combinado incrementa de manera significativa la probabilidad de efectos adversos GI en comparación
con otros NSAID.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensinconverting enzyme) actúan, al menos en parte, al evitar el
USO SIMULTÁNEO DE NSAID Y ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EN DOSIS BAJAS.
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Muchos pacientes combinan tNSAID o inhibidores de COX2 con dosis bajas de ácido acetilsalicílico para “cardioprotección”. Los estudios
epidemiológicos sugieren que este tratamiento combinado incrementa de manera significativa la probabilidad de efectos adversos GI en comparación
con otros NSAID.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensinconverting enzyme) actúan, al menos en parte, al evitar el
desdoblamiento de la cininas que estimulan la producción de prostaglandinas (figura 322). Así, es lógico que los NSAID podrían atenuar la eficacia de
los inhibidores de la ACE al bloquear la producción de prostaglandinas vasodilatadoras y natriuréticas. Por la hiperpotasemia, la combinación de
NSAID e inhibidores de la ACE pueden producir bradicardia notable que ocasione síncope, en especial en individuos de edad avanzada y en pacientes
con hipertensión, diabetes mellitus o cardiopatía isquémica. Los corticoesteroides y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden
incrementar la frecuencia y gravedad de complicaciones GI cuando se combinan con NSAID. Los NSAID pueden aumentar el riesgo de hemorragia en
pacientes que reciben warfarina, porque casi todos los tNSAID suprimen de manera transitoria la función plaquetaria normal durante el intervalo de
dosificación y porque algunos NSAID también incrementan las concentraciones de warfarina al interferir con su metabolismo. Muchos NSAID
presentan altas tasas de unión a proteínas plasmáticas, por lo que pueden desplazar a otros fármacos de sus sitios de unión. Tales interacciones
pueden ocurrir en pacientes que reciben salicilatos u otros NSAID en conjunto con warfarina, hipoglucemiantes del grupo de la sulfonilureas o
metotrexato; podría ser necesario ajustar la dosis de tales fármacos para evitar efectos tóxicos. Los pacientes que reciben litio deben vigilarse porque
ciertos NSAID (p. ej., piroxicam) pueden reducir la excreción renal de este fármaco y ocasionar toxicidad, mientras que otros pueden reducir las
concentraciones de litio (p. ej., sulindaco).
USO EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA Y GERIÁTRICA
USOS TERAPÉUTICOS EN NIÑOS.
Las indicaciones terapéuticas para el uso de NSAID en niños incluyen fiebre, dolor leve, dolor posoperatorio y trastornos inflamatorios, como la
artritis juvenil y la enfermedad de Kawasaki. En niños sólo deben utilizarse fármacos que hayan sido estudiados ampliamente en esta población
(paracetamol, ibuprofeno, naproxeno).
FARMACOCINÉTICA EN NIÑOS.
Las recomendaciones para dosificación de NSAID con frecuencia se basan en la extrapolación de los datos farmacogenéticos obtenidos de adultos o
de niños mayores de dos años de edad y a menudo hay datos insuficientes para la selección de la dosis en lactantes más pequeños. Por ejemplo, la
farmacocinética del NSAID utilizado más a menudo en niños, el paracetamol, difiere sustancialmente en el periodo neonatal en comparación con
niños mayores o adultos. La biodisponibilidad sistémica del paracetamol rectal en recién nacidos y prematuros es más elevada que en pacientes de
mayor edad. La eliminación de paracetamol se reduce en recién nacidos prematuros, tal vez por su inmadurez en el sistema de conjugación de
glucurónido (la sulfatación es la principal vía de biotransformación a esta edad). Por tanto, los intervalos de dosificación de paracetamol deben
prolongarse (8 a 12 h) o disminuir las dosis diarias para evitar la acumulación y la toxicidad hepática. En recién nacidos y lactantes pequeños también
se retrasa la eliminación de ácido acetilsalicílico en comparación con los adultos, lo que se acompaña de riesgo de acumulación. Las enfermedades
también pueden afectar la eliminación de NSAID en niños. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de ibuprofeno se reducen y se incrementa la
depuración (casi 80%) en niños con fibrosis quística. Esto probablemente esté relacionado con las enfermedades GI y hepáticas relacionadas con esta
enfermedad. La cinética del ácido acetilsalicílico se altera de manera notable durante la fase febril de la fiebre reumática o vasculitis de Kawasaki. La
reducción de la albúmina sérica relacionada con estas enfermedades causa elevación de la concentración libre de salicilatos, lo que puede saturar el
sistema de excreción renal con la consecuente acumulación de salicilatos en concentraciones tóxicas. Además de la reducción de la dosis, en estas
circunstancias puede estar indicada la vigilancia de las concentraciones libres del fármaco.
FARMACOCINÉTICA EN PERSONAS DE EDAD AVANZADA.
La eliminación de muchos NSAID se reduce en individuos de edad avanzada por los cambios en el metabolismo hepático. Los NSAID con una semivida
larga y con un metabolismo principalmente oxidativo (como piroxicam, tenoxicam, celecoxib) tienen elevación de las concentraciones plasmáticas en
pacientes de edad avanzada. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas después de la misma dosis de celecoxib pueden incrementarse hasta el
doble en pacientes de más de 65 años en comparación con pacientes menores de 50 años de edad, lo que es indicación para el ajuste de la dosis. La
capacidad de la albúmina plasmática para unirse a los fármacos disminuye en pacientes de edad avanzada y puede ocasionar concentraciones más
elevadas de NSAID no unidos a proteínas. La mayor susceptibilidad de estos pacientes a las complicaciones GI puede ser consecuencia de la reducción
de las defensas de la mucosa gástrica y de aumento de las concentraciones totales de NSAID o de NSAID libre en sangre. En términos generales, se
recomienda que la mayor parte de los NSAID se inicien a la dosis más baja en personas de edad avanzada y que se incremente la dosis sólo si el efecto
terapéutico es insuficiente.
PROPIEDADES ESPECÍFICAS DE LOS NSAID INDIVIDUALES
larga y con un metabolismo principalmente oxidativo (como piroxicam, tenoxicam, celecoxib) tienen elevación de las concentraciones plasmáticas en
pacientes de edad avanzada. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas después de la misma dosis de celecoxib pueden incrementarse hasta el
doble en pacientes de más de 65 años en comparación con pacientes menores de 50 años de edad, lo que es indicación para el ajuste de la dosis. La
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capacidad de la albúmina plasmática para unirse a los fármacos disminuye en pacientes de edad avanzada y puede ocasionar concentraciones más
elevadas de NSAID no unidos a proteínas. La mayor susceptibilidad de estos pacientes a las complicaciones GI puede ser consecuencia de la reducción
de las defensas de la mucosa gástrica y de aumento de las concentraciones totales de NSAID o de NSAID libre en sangre. En términos generales, se
recomienda que la mayor parte de los NSAID se inicien a la dosis más baja en personas de edad avanzada y que se incremente la dosis sólo si el efecto
terapéutico es insuficiente.
PROPIEDADES ESPECÍFICAS DE LOS NSAID INDIVIDUALES
Las propiedades generales compartidas por los NSAID se revisaron en la sección previa “Fármacos antiinflamatorios no esteroideos”. En esta sección
se revisan características importantes de las sustancias individuales. Los NSAID se clasifican con base en su similitud química, como se muestra en la
figura 341.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS SALICILATOS
Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, metilsalicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina y sulfasalazina. El ácido acetilsalicílico es el
fármaco analgésico, antipirético y antiinflamatorio más consumido. Existe una amplia disponibilidad de este fármaco; se ha subestimado la
posibilidad de uso inapropiado y de efectos tóxicos graves.
El ácido salicílico es muy irritante, de forma que sólo puede utilizarse de manera externa; por tanto, hay varios derivados de este ácido, los cuales se
han sintetizado para su uso sistémico. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico es el acetato éster del ácido salicílico. En el cuadro 342 se resumen las
propiedades farmacocinéticas clínicas de dos salicilatos, ácido acetilsalicílico y diflunisal.
Cuadro 342
Comparación de los NSAID: salicilatos, paracetamol y derivados del ácido acético.
CLASE/fármaco FARMACOCINÉTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

ACETILSALICÍLICO
Salicilatos
Ácido Cp máximaa 1 h Antiplaquetaria 40 a 80 Inhibición permanente de COX

acetilsalicílico Dolor/fiebre mg/día 1
80 a 90% 325 a Principales efectos
Unión a
Ácido salicilúrico 650 secundarios: GI, incrementó el
proteínas
2 a 3 h Fiebre reumática, mg tiempo de sangrado,
Metabolitosb
15 a 30 h niños cada 4 hipersensibilidad
Semivida,
a 6 h Evitar en niños con
terapéuticac
enfermedad febril aguda
Semivida,
dosis tóxica
10
mg/kg
cada 4
a 6 h
Diflunisal Cp máxima 2 a 3 h 250 a 500 mg No se metaboliza a salicilatos Analgésico y antiinflamatorio,
Unión a 99% cada 8 a 12 h Inhibidor competitivo de COX cuatro a cinco veces más

proteínas Glucurónido Se excreta en la leche materna potente
Metabolitos 8 a 12 h Antipirético débil
Semivida Menos efectos secundarios de
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Derivados del paraamino fenol
a 6 h
Diflunisal Cp máxima 2 a 3 h 250 a 500 mg No se metaboliza a salicilatos Analgésico y antiinflamatorio,
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Unión a 99% cada 8 a 12 h Inhibidor competitivo de COX cuatro a cinco veces más

proteínas Glucurónido Se excreta en la leche materna potente
Metabolitos 8 a 12 h Antipirético débil
Semivida Menos efectos secundarios de
tipo plaquetario y GI
Derivados del paraamino fenol
Paracetamol Cp máxima 1 a 2 h 10 a 15 mg/kg Inhibidor débil e inespecífico Equivalente como
Unión a 90% cada 4 h (un en las dosis habituales analgésico/antipirético
proteínas Glucurónidos máximo de cinco La potencia puede ser Efectos antiinflamatorios, GI y
Metabolitos (60%); sulfatos dosis en 24 h) modulada por peróxidos plaquetarios menores que con

(35%) Sobredosis ⇒ Metabolitos ácido acetilsalicílico en dosis de
Semivida 2 horas tóxicos, necrosis hepática 1 000 mg/día
Derivados del ácido acético
Indometacina Cp máxima 1 a 2 horas 25 mg dos o tres Efectos secundarios (3 a 50%): 10 a 40 veces más potente; la
Unión a 90% veces al día; 75 a cefalea frontal, neutropenia, dosis limita la tolerancia
proteínas Odesmetil (50%); 100 mg por los trombocitopenia; en 20% de
Metabolitos sin cambios noches los casos se interrumpe el

(20%) tratamiento
Semivida 2.5 h
Sulindaco Cp máxima 1 a 2 h; el 150 a 200 mg 20% de efectos secundarios GI; Eficacia comparable

metabolito activo cada 12 h 10% del SNC
sulfato 8 h;
notable
Metabolitos circulación
enterohepática
Conjugados de
Semivida sulfona (30%);
conjugados de
sulindaco (25%)
7 h; 18 h para el
metabolito activo
Etodolaco Cp máxima 1 h 200 a 400 mg Cierta selectividad para COX2 100 mg de etodolac tienen una
Unión a 99% cada 6 u 8 h in vitro eficacia similar a 650 mg de

proteínas Metabolitos ácido acetilsalicílico, y
Metabolitos hepáticos probablemente el etodolac es
Semivida 7 h mejor tolerado
Tolmetina Cp máxima 20 a 60 min Adultos: 400 a El alimento retrasa la Eficacia similar; en 25 a 40% de
Unión a 99% 600 mg cada 8 h absorción y retrasa la los casos se desarrollan efectos
proteínas Conjugados Niños > 2 años: 20 aparición de la concentración secundarios; 5 a 10% de los
Metabolitos carboxilato mg/kg/día, máxima pacientes interrumpen el
Semivida 5 h divididos en tres Puede persistir en líquido tratamiento

o cuatro dosis sinovial ﬁ eficacia biológica y se
incrementa la semivida
plasmática
Cetorolaco Cp máxima 30 a 60 min

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Unión a 99% vía oral y después, 30 mg cada 6 h o 30 Page 10 / 34
actividad antiinflamatoria
proteínas Glucurónido después 10 mg mg IV cada 6 h)
Metabolitos (90%) cada 4 a 6 h (máx: Disponible en presentación

4 a 6 h 40 mg en 24 h) como colirio
Semivida 5 h divididos en tres Puede persistir en líquido tratamiento
o cuatro dosis sinovial ﬁ eficacia biológica y se
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incrementa la semivida
plasmática
Cetorolaco Cp máxima 30 a 60 min < 65 años: 20 mg Por vía parenteral (60 mg IM y Analgésico potente. Poca
Unión a 99% vía oral y después, 30 mg cada 6 h o 30 actividad antiinflamatoria
proteínas Glucurónido después 10 mg mg IV cada 6 h)
Metabolitos (90%) cada 4 a 6 h (máx: Disponible en presentación
Semivida 4 a 6 h 40 mg en 24 h) como colirio

> 65 años: 10 mg
cada 4 a 6 h (max:
40 mg en 24 h)
Diclofenaco Cp máxima 2 a 3 h 50 mg cada 8 h o Disponible como gel tópico, Más potente: efectos
Unión a 99% 75 mg cada 12 h solución oral, tabletas secundarios en 20%
proteínas Glucurónido y combinadas con misoprostol interrumpción del tratamiento
Metabolitos sulfato (renal Efecto de primer paso; en 2%; elevación de enzimas

65%; bilis 35%) biodisponibilidad oral, 50% hepáticas en 15%
Semivida 1 a 2 h
Para explicaciones sobre la nomenclatura, véase el pie de cuadro 344.
Los salicilatos por lo general actúan por su contenido de ácido salicílico. Los efectos del ácido acetilsalicílico son causados en gran medida por su
capacidad para acetilar proteínas, como se describe en la sección “Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico”.
ABSORCIÓN.
Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben con rapidez, parcialmente en el estómago, pero la mayor parte ocurre en el intestino delgado. Se
encuentran concentraciones plasmáticas apreciables en menos de 30 min; después de una sola dosis, se alcanzan las concentraciones plasmáticas
máximas en casi 1 h y más tarde, disminuyen gradualmente. La tasa de absorción depende de la desintegración y de las tasas de disolución de las
tabletas administradas, el pH en la superficie de la mucosa gástrica y el tiempo de vaciamiento gástrico. La presencia de alimentos retrasa la absorción
de los salicilatos. La absorción rectal de los salicilatos suele ser más lenta que la absorción oral y es incompleta y variable.
El ácido salicílico se absorbe con rapidez a través de la piel intacta, en especial cuando se aplica con linimentos oleosos o en ungüentos; ha ocurrido
envenenamiento sistémico por su aplicación en grandes áreas de la piel. El metilsalicilato se absorbe con rapidez cuando se aplica por vía cutánea; sin
embargo, su absorción GI puede retrasarse por varias horas, por lo que es eficaz el lavado gástrico para la eliminación en casos de envenenamiento,
incluso cuando se presentan varias horas después de la ingestión oral.
DISTRIBUCIÓN.
Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen ampliamente a la mayor parte de los tejidos corporales y líquidos transcelulares, principalmente
por un proceso pasivo dependiente del pH. Los salicilatos se transportan activamente fuera del líquido cefalorraquídeo a través del plexo coroideo.
Estos fármacos atraviesan con facilidad la barrera placentaria. El ácido acetilsalicílico por vía oral se absorbe sin cambios, aunque parte alcanza la
circulación sistémica en forma de ácido salicílico después de la hidrólisis por esterasas en la mucosa GI y hepática. En términos generales, 80 a 90% del
salicilato en plasma se une a proteínas, en especial a la albúmina; la proporción de salicilatos unidos a proteínas disminuye conforme se incrementan
las concentraciones plasmáticas. La hipoalbuminemia, como puede ocurrir en casos de artritis reumatoide, se asocia con concentraciones
proporcionalmente elevadas de salicilatos libres en plasma. Los salicilatos compiten con diversos compuestos para los sitios de unión a proteínas
plasmáticas; éstos incluyen tiroxina, triyodotironina, penicilina, difenilhidantoinato, sulfinpirazona, bilirrubinas, ácido úrico y otros NSAID como el
naproxeno. El ácido acetilsalicílico se une en una extensión más limitada; sin embargo, causa acetilación de la albúmina plasmática humana in vivo por
medio de una reacción con el grupo εamino de la lisina y puede cambiar la unión de otros fármacos a la albúmina. El ácido acetilsalicílico también
causa acetilación de hormonas, DNA, hemoglobina y de otras proteínas.
METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.
Los tres principales productos metabólicos son el ácido salicilúrico (conjugado de glicina), el glucurónido fenólico o éter y el glucurónido éster o acilo.
las concentraciones plasmáticas. La hipoalbuminemia, como puede ocurrir en casos de artritis reumatoide, se asocia con concentraciones
proporcionalmente elevadas de salicilatos libres en plasma. Los salicilatos compiten con diversos compuestos para los sitios de unión a proteínas
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plasmáticas; éstos incluyen tiroxina, triyodotironina, penicilina, difenilhidantoinato, sulfinpirazona, bilirrubinas, ácido úrico y otros NSAID como el
naproxeno. El ácido acetilsalicílico se une en una extensión más limitada; sin embargo, causa acetilación de la albúmina plasmática humana in vivo por
medio de una reacción con el grupo εamino de la lisina y puede cambiar la unión de otros fármacos a la albúmina. El ácido acetilsalicílico también
causa acetilación de hormonas, DNA, hemoglobina y de otras proteínas.
METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.
Los tres principales productos metabólicos son el ácido salicilúrico (conjugado de glicina), el glucurónido fenólico o éter y el glucurónido éster o acilo.
Los salicilatos y sus metabolitos se excretan a través de la orina. La excreción de salicilatos libres es variable y depende de la dosis y del pH urinario.
Por ejemplo, la depuración de salicilatos es casi cuatro veces más elevada a un pH de 8 que a un pH de 6 y también se incrementa la eliminación a
través de filtración glomerular con pH de 8. Las tasas altas de flujo urinario disminuyen la reabsorción tubular, mientras que ocurre lo contrario en
casos de oliguria. La semivida plasmática para el ácido acetilsalicílico es de casi 20 min y para los salicilatos es de 2 a 3 h en dosis antiplaquetarias,
incrementándose hasta 12 h con las dosis antiinflamatorias habituales. La semivida de los salicilatos puede incrementarse de 15 a 30 h con dosis
terapéuticas elevadas o cuando ocurre intoxicación. Esta eliminación dependiente de la dosis es consecuencia de la capacidad limitada del hígado
para formar ácido salicilúrico y el glucurónido fenólico, lo que ocasiona una mayor proporción de fármacos sin cambios excretados en la orina con
dosis elevadas. La eliminación de salicilatos se reduce y se incrementa de manera significativa la exposición a los salicilatos en personas de edad
avanzada. Las concentraciones plasmáticas de salicilatos se incrementan en casos de enfermedades que alteran la tasa de filtración glomerular o que
reducen la secreción tubular proximal, como en enfermedades renales o en la presencia de inhibidores que compiten por el sistema de transporte (p.
ej., probenecid).
USOS TERAPÉUTICOS
USO SISTÉMICO.
La dosis analgésica y antipirética del ácido acetilsalicílico para adultos es de 324 a 1 000 mg/día oral cada 4 a 6 h. La dosis antiinflamatoria
recomendada para casos de artritis, espondiloartropatías y lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) varía de 3 a 4 g/día, en
dosis divididas. La dosis diaria máxima recomendada de ácido acetilsalicílico para adultos y niños mayores de 12 años de edad es de 4 g. La
administración rectal de supositorios de ácido acetilsalicílico puede preferirse en lactantes o cuando no es posible utilizar la vía oral. Los salicilatos
suprimen los signos clínicos y mejoran la inflamación hística en la fiebre reumática aguda. Otros salicilatos disponibles para uso sistémico incluyen el
salsalato (ácido salicilsalicílico), salicilato de magnesio y una combinación de salicilato de colina y salicilato de magnesio (trisalicilato de colina
magnesio).
El diflunisal es un derivado difluoro fenilo del ácido salicílico que no se convierte a ácido salicílico in vivo; es un inhibidor competitivo de COX; es un
antiinflamatorio potente pero que prácticamente carece de efectos antipiréticos, quizá por su mala penetración al sistema nervioso central. El fármaco
se ha utilizado como analgésico en el tratamiento de la artrosis y lesiones del músculo estriado o esguinces; en tales circunstancias, es tres a cuatro
veces más potente que el ácido acetilsalicílico. La dosis inicial habitual es de 1 000 mg seguido de 500 mg cada 8 a 12 h. El diflunisal produce pocos
efectos secundarios de tipo auditivo (véase la sección “Efectos ototóxicos”) y parece causar menos efectos GI y antiplaquetarios en comparación con el
ácido acetilsalicílico.
USOS LOCALES.
La mesalazina (ácido 5aminosalicílico) es un salicilato que se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria
(figura 474). Las preparaciones orales que suministran el fármaco al tubo digestivo bajo son eficaces en el tratamiento de la enfermedad intestinal
inflamatoria (en particular, colitis ulcerosa). Estas preparaciones dependen de cubiertas entérica sensibles al pH y de otros mecanismos de liberación
tardía, como la unión con radicales para crear compuestos originales que se absorben mal y que deben ser desdoblados por bacterias en el colon para
dar origen al fármaco activo. Algunos medicamentos de venta sin receta para aliviar la indigestión y diarrea contienen subsalicilato de bismuto y otros
tienen el potencial de causar intoxicación por salicilatos, en particular en niños.
La acción queratolítica del ácido salicílico libre se emplea para el tratamiento local de verrugas, callosidades, infecciones micóticas y ciertos tipos de
dermatitis eccematosa. Después del tratamiento con ácido salicílico, las células hísticas se hinchan, se reblandecen y presentan descamación. El
metilsalicilato (aceite de gaulteria) es un ingrediente común de ungüentos y de linimentos que producen sensación de calor profundo y que se utilizan
en el tratamiento del dolor musculoesquelético. La aplicación cutánea de metilsalicilato puede ocasionar concentraciones sistémicas de salicilato
activas, e incluso tóxicas; se ha reportado que se prolonga el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos.
EFECTOS ADVERSOS
RESPIRACIÓN.
Los salicilatos incrementan el consumo de oxígeno y la producción de CO2 (en especial en el músculo estriado) cuando se administran en dosis
antiinflamatorias, como consecuencia del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El incremento en la producción de CO estimula la
dermatitis eccematosa. Después del tratamiento con ácido salicílico, las células hísticas se hinchan, se reblandecen y presentan descamación. El
metilsalicilato (aceite de gaulteria) es un ingrediente común de ungüentos y de linimentos que producen sensación de calor profundo y que se utilizan
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en el tratamiento del dolor musculoesquelético. La aplicación cutánea de metilsalicilato puede ocasionar concentraciones sistémicas de salicilato
activas, e incluso tóxicas; se ha reportado que se prolonga el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos.
EFECTOS ADVERSOS
RESPIRACIÓN.
Los salicilatos incrementan el consumo de oxígeno y la producción de CO2 (en especial en el músculo estriado) cuando se administran en dosis
antiinflamatorias, como consecuencia del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El incremento en la producción de CO2 estimula la
respiración. Los salicilatos también estimulan directamente el centro respiratorio en el bulbo raquídeo. La frecuencia respiratoria y la profundidad de
la metilación se incrementan, se reduce la PCO2 y sobreviene alcalosis respiratoria primaria.
EFECTOS SOBRE EL EQUILIBRIO ÁCIDO BÁSICO, ELECTROLÍTICO Y SOBRE LA FUNCIÓN RENAL.
Dosis terapéuticas de salicilatos producen cambios definidos en el equilibrio ácido básico y en el patrón electrolítico. La compensación para el evento
inicial, la alcalosis respiratoria, se logra con el incremento la excreción renal de bicarbonato, lo que se acompaña de incremento en la excreción de Na+
y K+; se reducen las concentraciones plasmáticas de bicarbonato y el pH sanguíneo regresa a lo normal. Ésta es la etapa de ácidos renal
compensadora; se observa más a menudo en adultos que reciben tratamiento intensivo con salicilatos y rara vez continúa, a menos que sobrevengan
efectos tóxicos (véase la sección “Intoxicación por salicilatos”). Los salicilatos causan retención de sal y agua así como reducción aguda de la función
renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía o hipovolemia. El uso a largo plazo de salicilatos rara vez se acompaña de
nefrotoxicidad, pero la ingestión prolongada y excesiva de mezclas de analgésicos que contienen salicilatos en combinación con otros NSAID pueden
producir necrosis papilar y nefritis intersticial (véase la sección “Nefropatía por analgésicos”).
EFECTOS CARDIOVASCULARES.
Pueden utilizarse dosis bajas de ácido acetilsalicílico (≤ 100 mg/día) por su efecto cardioprotector. A dosis terapéuticas elevadas (≥ 3 g/día) como
puede ocurrir en casos de fiebre reumática aguda, la retención de sal y agua pueden ocasionar incremento del volumen plasmático circulante (≤ 20%)
y disminución del hematócrito (por dilución). Existe tendencia a la dilatación de los vasos sanguíneos periféricos por efecto directo sobre el músculo
liso vascular. Se incrementan el gasto y el trabajo cardiacos. Los individuos con carditis o con compromiso de la función cardiaca podrían no tener una
reserva cardiaca suficiente para satisfacer el incremento de las demandas y podría ocurrir insuficiencia cardiaca congestiva con edema pulmonar.
Dosis elevadas de salicilatos pueden producir edema pulmonar no cardiógeno, en particular en pacientes de edad avanzada que ingieren salicilatos
de manera regular o por periodos prolongados.
EFECTOS GASTROINTESTINALES.
La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias epigástricas, náusea y vómito. También pueden causar ulceración gástrica, exacerbación de los
síntomas de úlcera péptica (pirosis, dispepsia), hemorragia GI y gastritis erosiva. Estos efectos ocurren principalmente con los salicilatos acetil A2 (p.
ej., ácido acetilsalicílico). Como los salicilatos no acetilados carecen de la capacidad para acetilar la COX y de inhibir de manera irreversible su
actividad, son inhibidores más débiles que el ácido acetilsalicílico.
EFECTOS HEPÁTICOS.
Los salicilatos pueden causar lesión hepática; por lo general después del consumo de dosis elevadas de salicilatos que ocasionen concentraciones
plasmáticas > 150 µg/ml, la lesión no es un efecto agudo; más bien ocurre de manera característica después de varios meses de tratamiento. La mayor
parte de los casos ocurren en pacientes con colagenopatías. No suele haber síntomas, simplemente ocurre un incremento en las concentraciones
séricas de transaminasas hepáticas, pero algunos pacientes perciben molestia en el cuadrante superior derecho del abdomen y dolor a la palpación.
Es poco común la ictericia evidente. La lesión suele ser reversible una vez que se interrumpe la administración de salicilatos. Sin embargo, el uso de
salicilatos está contraindicado en pacientes con hepatopatía crónica. Evidencia considerable implica el uso de salicilatos como un factor importante
en la lesión hepática grave y en la encefalopatía observada en el síndrome de Reye. Grandes dosis de salicilatos pueden causar hiperglucemia y
glucosuria y agotar el glucógeno hepático y muscular.
EFECTOS URICOSÚRICOS.
El efecto de los salicilatos en la excreción de ácido úrico depende de manera notable de la dosis. Las dosis bajas (1 o 2 g/día) pueden disminuir la
excreción de uratos y elevan las concentraciones plasmáticas de urato; dosis intermedias (2 a 3 g/día) por lo general no alteran la excreción de uratos.
Dosis elevadas (> 5 g por día) inducen uricosuria y reducen las concentraciones plasmáticas de uratos; sin embargo, dichas dosis se toleran mal. Dosis
pequeñas de salicilatos pueden antagonizar los efectos del probenecid y otros fármacos uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular de ácido
úrico.
glucosuria y agotar el glucógeno hepático y muscular.
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EFECTOS URICOSÚRICOS.
El efecto de los salicilatos en la excreción de ácido úrico depende de manera notable de la dosis. Las dosis bajas (1 o 2 g/día) pueden disminuir la
excreción de uratos y elevan las concentraciones plasmáticas de urato; dosis intermedias (2 a 3 g/día) por lo general no alteran la excreción de uratos.
Dosis elevadas (> 5 g por día) inducen uricosuria y reducen las concentraciones plasmáticas de uratos; sin embargo, dichas dosis se toleran mal. Dosis
pequeñas de salicilatos pueden antagonizar los efectos del probenecid y otros fármacos uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular de ácido
úrico.
EFECTOS HEMATOLÓGICOS.
El efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico se basa en la inhibición irreversible de la función plaquetaria. Si es posible, debe interrumpirse el
tratamiento con ácido acetilsalicílico al menos una semana antes de una intervención quirúrgica; sin embargo, a menudo se recomienda la
administración de éste antes de la colocación de endoprótesis en las arterias carótidas, endarterectomía carotídea, derivación arterial infrainguinal e
intervención coronaria percutánea (PCI, percutaneous coronary intervention). Los pacientes con daño hepático grave, hipoproteinemia, deficiencia de
vitamina K o hemofilia deben evitar el consumo de ácido acetilsalicílico, porque la inhibición de la hemostasia plaquetaria puede ocasionar
hemorragia. Dicho fármaco se utiliza ampliamente para profilaxis de enfermedad tromboembólica.
OTOTOXICIDAD.
Con el tratamiento con dosis elevadas de salicilatos ocurren a menudo complicaciones como alteración en la agudeza auditiva, alteración en la
percepción de los sonidos y tinnitus. En ocasiones, con dosis bajas se observan síntomas de ototoxicidad. Los síntomas suelen resolverse en dos o
tres días después de interrumpir el tratamiento. La mayor parte de los inhibidores competitivos de COX no se asocian con hipoacusia o tinnitus, por lo
que es probable un efecto directo del ácido salicílico más que un efecto en la supresión de prostaglandinas.
SALICILATOS Y EMBARAZO.
Los recién nacidos hijos de madres que ingirieron salicilatos por periodos prolongados pueden tener peso significativamente reducido al nacimiento.
Cuando se administra durante el tercer trimestre, hay un incremento en la mortalidad perinatal, anemia y parto complicado; por tanto, se evita su
consumo durante este periodo. Los NSAID en el tercer trimestre del embarazo pueden causar cierre prematuro del conducto arterioso.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.
Las concentraciones plasmáticas de salicilatos por lo general se afectan poco por la acción de otros fármacos, pero la administración simultánea de
ácido acetilsalicílico reduce la concentración de indometacina, naproxeno, cetoprofeno y fenoprofeno; las interacciones adversas de importancia del
ácido acetilsalicílico con la warfarina, sulfonilureas y metotrexato se mencionan antes (en la sección de “Interacciones farmacológicas”). Otras
interacciones del ácido acetilsalicílico incluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el antagonismo del transporte activo
de penicilina del líquido cefalorraquídeo a la sangre. Los antiácidos con hidróxido de aluminio y magnesio pueden alcanizar la orina lo suficiente para
incrementar la eliminación de ácido salicílico y reducir las concentraciones en estado de equilibrio. Por el contrario, la interrupción del tratamiento
antiácido puede incrementar las concentraciones a cifras tóxicas.
INTOXICACIÓN POR SALICILATOS
A menudo ocurre envenenamiento o intoxicación grave por salicilatos en niños, que en ocasiones es letal. Los efectos en el sistema nervioso central
son los más prominentes e incluyen hiperpnea intensa e hiperpirexia. Ha ocurrido la muerte por el uso de 10 a 30 g de salicilatos de sodio o ácido
acetilsalicílico en adultos, pero también han ocurrido casos de ingestiones mucho más grandes (130 g de ácido acetilsalicílico en un caso) sin
resultados letales. La dosis letal del metil salicilato (también conocido como aceite de gaulteria) es considerablemente inferior en comparación con la
dosis de salicilato de sodio. El consumo de 4 ml (4.7 g) de metil salicilato pueden causar toxicidad sistémica grave en niños. La intoxicación crónica leve
se conoce como salicilismo. Cuando se presenta en forma fluida, el síndrome incluye cefalea, mareo, tinnitus, trastornos de la audición, visión
borrosa, confusión mental, lasitud, somnolencia, diaforesis, sed, hiperventilación, náusea, vómito y en ocasiones diarrea.
EFECTOS NEUROLÓGICOS.
En dosis elevadas, los salicilatos tienen efectos tóxicos en el sistema nervioso central, que consisten en estimulación (incluso con convulsiones)
seguida de depresión. Puede ocurrir confusión, mareo, tinnitus, sordera para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. Los salicilatos inducen
náusea y vómito, que es consecuencia de la estimulación de sitios a los que tiene acceso el líquido cefalorraquídeo, probablemente en la zona
quimiorreceptora desencadenante al nivel del bulbo raquídeo.
RESPIRACIÓN.
Los efectos respiratorios de los salicilatos contribuyen al grave trastorno en el equilibrio acidobásico que caracteriza a los envenenamientos por este
EFECTOS NEUROLÓGICOS.
En dosis elevadas, los salicilatos tienen efectos tóxicos en el sistema nervioso central, que consisten en estimulación (incluso con convulsiones)
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seguida de depresión. Puede ocurrir confusión, mareo, tinnitus, sordera para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. Los salicilatos inducen
náusea y vómito, que es consecuencia de la estimulación de sitios a los que tiene acceso el líquido cefalorraquídeo, probablemente en la zona
quimiorreceptora desencadenante al nivel del bulbo raquídeo.
RESPIRACIÓN.
Los efectos respiratorios de los salicilatos contribuyen al grave trastorno en el equilibrio acidobásico que caracteriza a los envenenamientos por este
tipo de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración de manera indirecta al causar desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y de manera
directa, mediante la estimulación del centro respiratorio en el bulbo raquídeo (como se describió antes). El desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa también ocasiona producción excesiva de calor y la toxicidad por salicilatos se acompaña de hipertermia, en particular en niños. La
exposición prolongada a dosis elevadas de salicilatos ocasiona depresión del bulbo raquídeo con depresión respiratoria central y colapso
circulatorio, como consecuencia de la depresión vasomotora. Como continúa el incremento en la producción de CO2, sobreviene acidosis respiratoria.
La insuficiencia respiratoria es la causa habitual de muerte en casos de envenenamiento por salicilatos.
EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO Y ELECTROLÍTICO.
Dosis terapéuticas elevadas se asocian con alcalosis respiratoria primaria y acidosis renal compensatoria. La fase de alcalosis respiratoria primaria
rara vez se identifica en niños con intoxicación por salicilatos. Suele manifestarse en un estado de acidosis mixta, respiratoria y metabólica,
caracterizada por disminución del pH sanguíneo, bajas concentraciones plasmáticas de bicarbonato y PCO2 plasmática normal o casi normal. La
depresión directa de la respiración inducida por salicilatos evita la hiperventilación respiratoria adecuada para equilibrar el incremento la producción
periférica de dióxido de carbono. En consecuencia, la PCO2 plasmática se incrementa y disminuye el pH sanguíneo. Como la concentración plasmática
de bicarbonato ya se encuentra baja por el incremento en la excreción renal de bicarbonato, el estado acidobásico en esta etapa es en esencia una
acidosis respiratoria no compensada. Sin embargo, hay una acidosis metabólica verdadera agregada, la cual es causada por la acumulación de ácidos
como consecuencia de tres procesos. En primer lugar, las concentraciones tóxicas de salicilatos desplazan alrededor de 2 a 3 meq/L de bicarbonato
plasmático. En segundo lugar, ocurre depresión vasomotora causada por dosis tóxicas de salicilatos lo que afecta la función renal, con la consecuente
acumulación de ácidos sulfúrico y fosfórico y puede sobrevenir insuficiencia renal. En tercer lugar, los salicilatos en dosis tóxicas pueden disminuir el
metabolismo aerobio como consecuencia de la inhibición de diversas enzimas. Esta alteración en el metabolismo de carbohidratos ocasiona la
acumulación de ácidos orgánicos, en especial ácidos pirúvico, láctico y acetoacético.
Las cifras bajas de PCO2 plasmática ocasionan disminución de la reabsorción tubular renal de bicarbonato e incremento en la excreción renal de Na+,
K+ y agua. La deshidratación puede ser grave, en particular en niños y ocurre con rapidez. Se pierde más agua que electrólitos a través de los pulmones
y por sudor, por lo que la deshidratación suele asociarse con hipernatremia.
TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS DE SALICILATOS.
El envenenamiento por salicilatos representa una urgencia aguda y puede sobrevenir la muerte pese a un tratamiento intensivo. La vigilancia de las
concentraciones de salicilatos es una guía útil para el tratamiento, pero debe utilizarse en combinación con la valoración del estado clínico general del
paciente, el equilibrio acidobásico, formulación del salicilato ingerido, tiempo transcurrido desde el consumo y la dosis. No existe un antídoto
específico para el envenenamiento con salicilatos. El tratamiento inicia con una rápida valoración seguida de la valoración ABCD para urgencias
médicas: A, permeabilidad de las vías respiratorias; B, respiración; C, circulación; D, descontaminación.
DERIVADOS DEL PARAAMINO FENOL
PARACETAMOL
El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina.
El paracetamol se encuentra disponible para su venta sin receta y se utiliza como analgésico doméstico común. También se encuentra disponible en
combinaciones de dosis fijas con analgésicos narcóticos y no narcóticos (lo que incluye ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína,
remedios para la cefalea vascular, inductores del sueño, remedios para la odontología, antihistamínicos, antitusígenos, descongestivos,
expectorantes, preparaciones para el resfriado común y tratamientos para el dolor faríngeo. El paracetamol se tolera bien y hay una baja incidencia de
efectos secundarios GI. Sin embargo, la sobredosis aguda puede causar daño hepático grave (figura 44) y el número de envenenamientos con
paracetamol continúa incrementándose.
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El paracetamol se encuentra disponible para su venta sin receta y se utiliza como analgésico doméstico común. También se encuentra disponible en
combinaciones de dosis fijas con analgésicos narcóticos y no narcóticos (lo que incluye ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína,
remedios para la cefalea vascular, inductores del sueño, remedios para la odontología, antihistamínicos, antitusígenos, descongestivos,
expectorantes, preparaciones para el resfriado común y tratamientos para el dolor faríngeo. El paracetamol se tolera bien y hay una baja incidencia de
efectos secundarios GI. Sin embargo, la sobredosis aguda puede causar daño hepático grave (figura 44) y el número de envenenamientos con
paracetamol continúa incrementándose.
El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares al ácido acetilsalicílico, pero posee efectos antiinflamatorios débiles. Se ha postulado
que el paracetamol tiene poca capacidad para inhibir las isoformas de COX en presencia de altas concentraciones de peróxido, como ocurre en los
sitios de inflamación. La inhibición de COX puede ser desproporcionada en el encéfalo, lo que explica su efecto antipirético.
El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en 30 a 60 min y su semivida en plasma
es cercana a 2 h. La unión a proteínas plasmáticas es variable, pero es inferior en comparación con otros NSAID; sólo 20 50% se une a proteínas en las
concentraciones encontradas en casos de intoxicaciones agudas. Casi 90 a 100% del fármaco puede recuperarse en la orina en el primer día de
dosificación terapéutica, principalmente después de la conjugación hepática con ácido glucurónico (cuadro 342). Los niños, a diferencia de los
adultos, tienen menor capacidad para la glucuronidación del fármaco. Una pequeña proporción de paracetamol sufre Nhidroxilación mediada por
CYP para formar NAPQI, un compuesto intermedio muy reactivo.
USOS TERAPÉUTICOS
El paracetamol es adecuado para utilizarlo como analgésico o antipirético; es de particular utilidad en pacientes en quienes está contraindicada la
administración de ácido acetilsalicílico (p. ej., aquellos con úlcera péptica, hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con enfermedades febriles).
La dosis habitual de paracetamol es de 325 a 650 mg cada 4 a 6 h; la dosis diaria no debe exceder 4 000 mg (2 000 mg/día en individuos con alcoholismo
crónico). Las dosis únicas para niños de dos a 11 años de edad varían de 160 a 480 mg, lo que depende de la edad y peso; no deben administrarse más
de cinco dosis en 24 h. Puede utilizarse una dosificación de 10 mg/kg. Ya está disponible una preparación inyectable (véase una revisión reciente en la
página electrónica de Goodman & Gilman en www.AccessMedicine.com).
EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD
El paracetamol por lo general se tolera bien. El exantema y otras reacciones alérgicas ocurren de forma ocasional, pero podrían ser graves y
acompañarse de fiebre medicamentosa y lesiones de la mucosa. Los pacientes que muestran reacciones de hipersensibilidad a los salicilatos sólo rara
vez muestran sensibilidad al paracetamol. Los efectos secundarios agudos más graves de la sobredosis de paracetamol es la necrosis hepática
potencialmente letal. La lesión hepática con paracetamol implica la conversión del fármaco a su metabolito tóxico, NAPQI. Las vías de conjugación de
glucurónido y sulfato se saturan, lo que incrementa la cantidad de Nhidroxilación mediada por CYP para formar NAPQI. Éste se elimina con rapidez
por conjugación con GSH y después se metaboliza a ácido mercaptúrico y se excretan en la orina. En casos de sobredosis por paracetamol, se agotan
las concentraciones hepatocelulares de GSH. Los metabolitos muy reactivos de NAPQI presentan unión covalente a las macromoléculas celulares,
ocasionando disfunción de los sistemas enzimáticos y trastornos metabólicos y estructurales. Además, el agotamiento del GSH intracelular hace que
los hepatocitos sean muy susceptibles a la tensión oxidativa y apoptosis (figura 44). También pueden ocurrir necrosis tubular aguda renal y coma
hipoglucémico.
TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS POR PARACETAMOL.
En 90% de los pacientes con concentraciones plasmáticas de paracetamol >300 μg/ml a 4 h o con 45 µg/ml a 15 h después de la ingestión del fármaco
ocurre daño hepático grave. El carbón activado, si se administra en las 4 h siguientes a la ingestión, disminuye la absorción de paracetamol en 50 a
90% y es el método preferido para la descontaminación gástrica. No suele recomendarse el lavado gástrico.
Está indicada la administración de Nacetil cisteína (NAC) para los individuos con alto riesgo de lesión hepática. La NAC actúa al destoxificar la NAPQI.
Repone las reservas de GSH y puede conjugarse directamente con NAPQI, con lo que actúa como sustituto de GSH. Además del tratamiento con N
acetil cisteína, está indicado el tratamiento de sostén intensivo. Esto incluye el tratamiento de las insuficiencias hepática y renal, si ocurren, así como
intubación de la vía respiratoria si el paciente presenta obnubilación. Puede aparecer hipoglucemia como consecuencia de la insuficiencia hepática y
es necesario vigilar estrechamente las concentraciones de glucosa plasmática. La insuficiencia hepática fulminante es indicación para el trasplante
hepático y debe contactarse un centro de trasplante hepático en etapas tempranas de la evolución de pacientes que desarrollan lesión hepática grave
pese al tratamiento intensivo con N acetil cisteína.
90% y es el método preferido para la descontaminación gástrica. No suele recomendarse el lavado gástrico.
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Está indicada la administración de Nacetil cisteína (NAC) para los individuos con alto riesgo de lesión hepática. La NAC actúa al destoxificar la NAPQI.
Repone las reservas de GSH y puede conjugarse directamente con NAPQI, con lo que actúa como sustituto de GSH. Además del tratamiento con N
acetil cisteína, está indicado el tratamiento de sostén intensivo. Esto incluye el tratamiento de las insuficiencias hepática y renal, si ocurren, así como
intubación de la vía respiratoria si el paciente presenta obnubilación. Puede aparecer hipoglucemia como consecuencia de la insuficiencia hepática y
es necesario vigilar estrechamente las concentraciones de glucosa plasmática. La insuficiencia hepática fulminante es indicación para el trasplante
hepático y debe contactarse un centro de trasplante hepático en etapas tempranas de la evolución de pacientes que desarrollan lesión hepática grave
pese al tratamiento intensivo con N acetil cisteína.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO
INDOMETACINA
La indometacina está indicada para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a grave, artrosis, artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante
y hombro doloroso agudo. La indometacina es un inhibidor no selectivo potente de las ciclooxigenasas con mayor potencia que el ácido
acetilsalicílico; también inhibe la motilidad de los leucocitos polimorfonucleares, deprime la biosíntesis de mucopolisacáridos y puede tener un efecto
vasoconstrictor directo, independiente de COX. La indometacina tiene propiedades notables como antiinflamatorio, analgésico y antipirético,
similares a las que presentan los salicilatos. En el cuadro 342 se resumen los datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de la
indometacina.
USOS TERAPÉUTICOS.
Se calcula que la indometacina es casi 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico. La elevada tasa de intolerancia limita el uso de la
indometacina como analgésico a largo plazo; está aprobada para el cierre del conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros con peso
entre 500 y 1 750 g, que tengan un conducto arterioso permeable con importancia hemodinámica y en aquellos en quienes se han intentado otras
medidas de sostén. Es de esperarse el cierre exitoso del conducto arterioso en más de 70% de los recién nacidos tratados con este fármaco; la
principal limitación en el tratamiento es la toxicidad renal; el tratamiento debe interrumpirse si el gasto urinario disminuye a < 0.6 ml/kg/h.
EFECTOS SECUNDARIOS E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.
Un porcentaje muy elevado (35 a 50%) de pacientes que reciben indometacina experimentan síntomas adversos. Los eventos adversos GI son
comunes y pueden ser letales; los individuos de edad avanzada se encuentran en un riesgo significativamente mayor. Puede ocurrir diarrea y en
ocasiones se asocia con lesiones ulcerosas del intestino. Se ha reportado pancreatitis aguda y también casos de hepatitis, que son poco comunes pero
potencialmente letales. El efecto más frecuente sobre el sistema nervioso central es la cefalea frontal intensa. Pueden ocurrir mareo, vértigo y
confusión mental. Se han reportado convulsiones así como depresión intensa, psicosis, alucinaciones y suicidio. Se recomienda precaución cuando
se administra indometacina a individuos de edad avanzada o que tienen enfermedades subyacentes como epilepsia, trastornos psiquiátricos o
enfermedad de Parkinson porque existe un alto riesgo de desarrollar efectos secundarios graves en el sistema nervioso central. Las reacciones
hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia y rara vez anemia plástica.
SULINDACO
El sulindaco es un congénere de la indometacina, que posee la mitad de la potencia en comparación con ésta y que es un profármaco cuya actividad
antiinflamatoria reside en el metabolito sulfuro (que es > 500 veces más potente que el sulindaco como inhibidor de la ciclooxigenasa, pero tiene casi
50% de la potencia en comparación con la indometacina). En el cuadro 342 se resumen los datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Se aplican las mismas precauciones que para otros NSAID con respecto a los pacientes en riesgo de toxicidad GI, riesgo cardiovascular y afección
renal.
USOS TERAPÉUTICOS.
El sulindaco se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante, tendonitis, bursitis y dolor de gota aguda. Sus
efectos analgésicos y antiinflamatorios son comparables con los obtenidos con el ácido acetilsalicílico. La dosis más común para adultos es de 150 a
200 mg cada 8 h.
EFECTOS SECUNDARIOS.
Aunque la incidencia de toxicidad es inferior en comparación con la indometacina, son comunes las reacciones indeseables del sulindaco. Se
observan los efectos GI secundarios típicos de los NSAID en casi 20% de los pacientes. Los efectos sobre el sistema nervioso central descritos antes
para la indometacina se observan en < 10% de los pacientes. Ocurre exantema y prurito en 5% de los pacientes. Son menos comunes las elevaciones
transitorias de las transaminasas hepáticas en plasma.
efectos analgésicos y antiinflamatorios son comparables con los obtenidos con el ácido acetilsalicílico. La dosis más común para adultos es de 150 a
200 mg cada 8 h.
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Aunque la incidencia de toxicidad es inferior en comparación con la indometacina, son comunes las reacciones indeseables del sulindaco. Se
observan los efectos GI secundarios típicos de los NSAID en casi 20% de los pacientes. Los efectos sobre el sistema nervioso central descritos antes
para la indometacina se observan en < 10% de los pacientes. Ocurre exantema y prurito en 5% de los pacientes. Son menos comunes las elevaciones
transitorias de las transaminasas hepáticas en plasma.
ETODOLACO
El etodolaco es un derivado del ácido acético con cierto grado de selectividad para COX2 (cuadro 342). Con dosis antiinflamatorias, la frecuencia de
irritación gástrica es inferior en comparación con otros tNSAID. Una dosis oral única de etodolaco (200 a 400 mg) proporciona analgesia posoperatoria
que dura 6 a 8 h. El etodolaco también es eficaz en el tratamiento de la artrosis, artritis reumatoide y dolor leve a moderado; además, el fármaco
parece tener propiedades uricosúricas. Se cuenta con preparaciones de liberación sostenida; es relativamente bien tolerado. Casi 5% de los pacientes
que han tomado el fármaco por menos de un año interrumpen el tratamiento por los efectos secundarios GI, exantemas y efectos sobre el SNC.
TOLMETINA
La tolmetina se aprobó para el tratamiento de la artrosis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil; también se ha utilizado en el tratamiento de
la espondilitis anquilosante. En el cuadro 342 se presentan los datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción y la comparación con el
ácido acetilsalicílico. Las dosis recomendadas de tolmetina (200 a 600 mg cada 8 h) por lo general se administra con los alimentos, leche o con
antiácidos para disminuir las molestias abdominales. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y la biodisponibilidad se reducen
cuando el fármaco se consume con alimentos. Ocurren efectos secundarios en 25 a 40% de los pacientes que toman tolmetina. Los efectos
secundarios GI son los más comunes (15%) y se ha observado ulceración gástrica. Ocurren efectos secundarios en el sistema nervioso central
similares a los observados con indometacina y ácido acetilsalicílico, pero ocurren menos a menudo y son menos graves.
CETOROLACO
El cetorolaco es un analgésico potente pero con actividad antiinflamatoria moderada; su uso se limita a menos de cinco días para el dolor agudo que
requiere analgesia similar a la producida por los opioides y puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa u oral. Las dosis típicas son de 30 a
60 mg (intramuscular), 15 a 30 mg (intravenosa) y 10 a 20 mg (oral). Tiene un inicio de acción rápido y corta duración de acción (cuadro 342). Se utiliza
ampliamente en pacientes posoperados, pero no debe utilizarse para la analgesia obstétrica habitual. Se ha aprobado el uso de cetorolaco tópico
(oftálmicos) para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional y la inflamación ocular posoperatoria. Los efectos secundarios incluyen
somnolencia, mareo, cefalea, dolor GI, dispepsia, náusea y dolor en el sitio de inyección. Las precauciones para el uso de cetorolaco resaltan la
posibilidad de efectos GI adversos graves, trastornos renales, hemorragia y reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes que reciben dosis más
elevadas de las recomendadas o tratamiento simultáneo con otros NSAID y los individuos de edad avanzada se encuentran en riesgo particularmente
elevado.
NABUMETONA
La nabumetona es el profármaco del ácido 6metoxi2naftilacético; es un antiinflamatorio con eficacia sustancial en el tratamiento de la artritis
reumatoide y artrosis. Sus propiedades farmacocinéticas se resumen y comparan en el cuadro 342. Se asocia con dolor abdominal cólico en la
porción inferior del abdomen y con diarrea, pero la incidencia de ulceración GI parece ser inferior en comparación con otros tNSAID. Otros efectos
secundarios incluyen exantema, cefalea, mareo, pirosis, tinnitus y prurito.
DICLOFENACO
El diclofenaco es un derivado del ácido fenilacético, que se encuentra entre los NSAID utilizados más a menudo en Estados Unidos. Tiene actividad
analgésica, antipiréticos y es antiinflamatorio. Su potencia es sustancialmente superior a la de la indometacina, naproxeno y muchos otros tNSAID. La
selectividad de diclofenaco por COX2 es similar a la del celecoxib. El diclofenaco muestra rápida absorción, unión amplia con proteínas y una semivida
de 1 a 2 h (cuadro 342). La corta semivida hace necesario dosificar el diclofenaco a una dosis considerablemente más superior de la necesaria para
inhibir por completo la COX2 a concentraciones plasmáticas máximas a fin de evitar la inhibición a través del intervalo de dosificación. Existe un efecto
sustancial de primer paso, de forma que menos de 50% del diclofenaco ingerido se encuentra disponible en la circulación sistémica. El fármaco se
acumula en el líquido sinovial después de su administración oral, lo que explica la duración de su efecto terapéutico, que es considerablemente
superior en comparación con la semivida plasmática.
USOS TERAPÉUTICOS. Page 18 / 34
El diclofenaco se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante,
dolor, dismenorrea primaria y migraña aguda. Existen varias preparaciones orales disponibles para proporcionar diversos tiempos de liberación; la
selectividad de diclofenaco por COX2 es similar a la del celecoxib. El diclofenaco muestra rápida absorción, unión amplia con proteínas y una semivida
de 1 a 2 h (cuadro 342). La corta semivida hace necesario dosificar el diclofenaco a una dosis considerablemente más superior de la necesaria para
inhibir por completo la COX2 a concentraciones plasmáticas máximas a fin de evitar la inhibición a través del intervalo de dosificación. Existe un efecto
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sustancial de primer paso, de forma que menos de 50% del diclofenaco ingerido se encuentra disponible en la circulación sistémica. El fármaco se
acumula en el líquido sinovial después de su administración oral, lo que explica la duración de su efecto terapéutico, que es considerablemente
superior en comparación con la semivida plasmática.
USOS TERAPÉUTICOS.
El diclofenaco se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante,
dolor, dismenorrea primaria y migraña aguda. Existen varias preparaciones orales disponibles para proporcionar diversos tiempos de liberación; la
dosis diaria habitual es de 100 a 200 mg, administrada en varias dosis divididas. Para la migraña, se encuentra disponible una forma en polvo para su
disolución en agua; también se cuenta con un parche transdérmico en gel para su aplicación cutánea. Otra presentación es en combinación con
misoprostol, un análogo de PGE1; esta combinación conserva la eficacia del diclofenaco, al tiempo que reduce la frecuencia de úlceras GI y erosiones
gástricas. Además, se cuenta con una solución oftálmica de diclofenaco para el tratamiento de la inflamación posoperatoria después de la extracción
de catarata.
Los efectos secundarios (sobre todo GI) se observan en casi 20% de los pacientes. La incidencia de efectos secundarios GI es similar a la de los
inhibidores selectivos de COX2, celecoxib y etoricoxib. Se han observado reacciones de hipersensibilidad después de la aplicación tópica. En casi 5 a
15% de los pacientes ocurre elevación moderada, reversible de las transaminasas hepáticas en plasma. Deben vigilarse las concentraciones de
transaminasas durante las primeras ocho semanas de tratamiento con diclofenaco. Los efectos indeseables incluyen efectos en el SNC, reacciones
alérgicas, retención de líquidos, edema y alteración de la función renal. No se recomienda el fármaco para niños, mujeres lactantes o embarazadas. A
diferencia del ibuprofeno, el diclofenaco no interfiere con el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico.
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO
Los derivados del ácido propiónico como ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno y oxaprozina se encuentran
disponibles en Estados Unidos (cuadro 343). El ibuprofeno es el tNSAID utilizado más a menudo en Estados Unidos y se encuentra disponible sin
prescripción médica. El naproxeno tampoco necesita prescripción, pero tiene una semivida más prolongada pero variable. La oxaprozina tiene una
semivida larga y puede administrarse una vez al día.
Cuadro 343
Comparación de NSAID: Fenamatos y derivados del ácido propiónico.
CLASE/fármaco FARMACOCINÉTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

ACETILSALICÍLICO
Fenamatos
Ácido Cp máximaa 2 a 4 h 500 mg en dosis Casos aislados de anemia hemolítica. Eficacia similar; efectos secundarios

mefenámico Elevada de carga y Puede tener algunas acciones en el SNC GI (25%).
Unión a
Conjugados después 250 mg
proteínas
de 3OH y 3 cada 6 h
Metabolitos
C=O
3 a 4 h
Semivida
Meclofenamato Cp máximaa 0.5 a 2 h 50 a 100 mg cada Eficacia similar; efectos secundarios

99% 4 a 6 h (máx de GI (25%).
Unión a
Hepática; 400 mg/día)
proteínas
excreción
Metabolitos
renal y
hepática
Semivida
2 a 3 h
Ácido No
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fufenámico disponible
en Estados
99% 4 a 6 h (máx de GI (25%).
Unión a
Hepática; 400 mg/día) UNIVERSIDAD PANAMERICANA
proteínas
excreción Access Provided by:
Metabolitos
renal y
hepática
Semivida
2 a 3 h
Ácido No
fufenámico disponible
en Estados
Unidos
Derivados del ácido propiónico (La intolerancia no impide el uso de otro derivado del ácido propiónico. Por lo general se toleran mejor que el ácido
acetilsalicílico.)
Ibuprofeno Cp máxima 15 a 30 min Analgesia: 200 a En 10 a 15% de los casos se interrumpe la Equipotente

Unión a 99% 400 mg cada 4 a dosis.
proteínas Conjugados 6 h Dosificación en niños:

Metabolitos –OH y Antiinflamatorio: Fiebre: 5 a 10 mg/kg cada 6 h (máx: 40
metabolitos 300 mg cada 6 a mg/kg/día); inflamación: 20 a 40 mg/kg/día
Semivida –COO 8 h o 400 a 800 en tres o cuatro dosis divididas.
2 a 4 h mg cada 6 a 8 h
Naproxeno Cp máxima 1 h 250 mg cada 6 h Efecto antiinflamatorio máximo después de Por lo general mejor tolerado; la

Unión a 99% (menos o 500 mg cada dos a cuatro semanas: ↓unión a proteínas y semivida se prolonga de manera
proteínas en 12 h ↓ excreción ⇒↑riesgo de toxicidad en variable, lo que puede

Metabolitos individuos Niños, personas de edad avanzada. proporcionar cierta
de edad antiinflamatorio: cardioprotección.
avanzada) 5 mg/kg/día
Semivida 6desmetil y
otros
metabolitos
14 h
Fenoprofeno Cp máxima 2 h 200 mg cada 4 a 15% de los pacientes experimenta
Unión a 99% 6 h; 300 de 600 efectos secundarios; unos cuantos

proteínas Glucurónido, mg cada 6 a 8 h interrumpen su uso.
Metabolitos metabolito
4OH
Semivida 2 h
Cetoprofeno Cp máxima 1 a 2 h Analgesia, 25 mg En 30% de los casos se desarrollan

Unión a 98% cada 6 a 8 h efectos secundarios (por lo general
proteínas Conjugados Antiinflamatorio, de tipo GI y suelen ser leves).

Metabolitos de 50 a 75 mg cada
Semivida glucurónido 6 a 8 h
2 h
Flurbiprofeno Cp máxima 1 a 2 horas 200 a 300 mg/día Disponible en forma de solución oftálmica.
Unión a 99% dividido en dos a

proteínas –OH y cuatro dosis
Metabolitos conjugados
Semivida 6 h
Oxaprozina Cp máxima 3 a 4 h 600 a 1 800 Su larga semivida permite la dosificación

Unión a 99% mg/día
Downloaded 2023326 1:1 P Your IP is 200.119.173.114 diaria con inicio de acción lento; no es de
proteínas Óxidos y utilidad en casos de fiebre o para analgesia Page 20 / 34
Metabolitos glucurónidos aguda.
Semivida 40 a 60 h
proteínas –OH y cuatro dosis
conjugados UNIVERSIDAD PANAMERICANA
Metabolitos
6 h Access Provided by:
Semivida
Oxaprozina Cp máxima 3 a 4 h 600 a 1 800 Su larga semivida permite la dosificación

Unión a 99% mg/día diaria con inicio de acción lento; no es de
proteínas Óxidos y utilidad en casos de fiebre o para analgesia
Metabolitos glucurónidos aguda.

Semivida 40 a 60 h
CNS, sistema nervioso central; COX, ciclooxigenasa; IM, intramuscular; IV, intravenoso.
a Concentración plasmática máxima del fármaco (C ) después de una dosis. En general, los alimentos retrasan la absorción pero no disminuyen la concentración
p
plasmática máxima.
b Se proporciona información limitada de la dosis. Para información adicional, véase la publicación sobre el producto y la información del texto.
Los derivados del ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, con los efectos terapéuticos y secundarios comunes a otros
tNSAID. Algunos de los derivados del ácido propiónico, en particular el naproxeno, tienen efectos inhibidores prominentes sobre la función
leucocítica y algunos datos sugieren que el naproxeno podría tener una eficacia ligeramente mejor con respecto a la analgesia y alivio de la rigidez
matutina. Esta sugerencia de beneficios que se basa en la farmacología clínica del naproxeno sugiere que algunos, pero no todos los individuos que
reciben 500 mg cada 12 h, sufren inhibición plaquetaria en el intervalo de dosificación.
USOS TERAPÉUTICOS
Los derivados del ácido propiónico se han aprobado para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide y artrosis. Algunos se han
aprobado para el dolor, espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, tendinitis, bursitis y migraña y para el tratamiento de la dismenorrea
primaria. Estos fármacos pueden tener una eficacia comparable con el ácido acetilsalicílico para el control de los signos y síntomas de artritis
reumatoide y osteoartrosis.
Se ha demostrado que el ibuprofeno interfiere con el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico. También existe evidencia de interacción similar
entre el ácido acetilsalicílico y el naproxeno. Los derivados del ácido propiónico no han mostrado alterar la farmacocinética de hipoglucemiantes
orales o warfarina.
IBUPROFENO
En el cuadro 343 se resume la farmacocinética comparativa del ibuprofeno.
USOS TERAPÉUTICOS.
El ibuprofeno se encuentra disponible en forma de tabletas, cápsulas y cápsulas con gel que contienen 50 a 800 mg; en forma de gotas orales y
también como suspensión oral. Las formas de dosificación que contienen ≤ 200 mg se encuentran disponibles sin prescripción médica. Está
autorizado para su comercialización en combinaciones de dosis fijas con antihistamínicos, descongestivos, oxicodona e hidrocodona. La dosis
habitual para el dolor leve moderado es de 400 mg cada 4 a 6 h, según sea necesario.
Al parecer el ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico e indometacina y se ha utilizado en pacientes con antecedente de intolerancia GI a
otros tNSAID. Sin embargo, casi 5 a 15% de los pacientes experimentan efectos secundarios GI. Los efectos secundarios menos frecuentes del
ibuprofeno incluyen exantema, trombocitopenia, cefalea, mareo, visión borrosa y en unos cuantos casos, ambliopía tóxica, retención de líquidos y
edema. Los pacientes que desarrollan trastornos oculares deben interrumpir el uso de ibuprofeno. En ocasiones puede utilizarse en mujeres
embarazadas; sin embargo, las preocupaciones con respecto a sus efectos en el tercer trimestre incluyen retraso del trabajo de parto. La excreción de
la leche materna parece ser mínima, de forma que el ibuprofeno puede utilizarse con precaución en mujeres lactantes.
NAPROXENO
El naproxeno está disponible en forma de tabletas, tabletas de liberación tardía, tabletas de liberación controlada, cápsulas de gel y comprimidos que
Al parecer el ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico e indometacina y se ha utilizado en pacientes con antecedente de intolerancia GI a
otros tNSAID. Sin embargo, casi 5 a 15% de los pacientes experimentan efectos secundarios GI. Los efectos secundarios menos frecuentes del
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ibuprofeno incluyen exantema, trombocitopenia, cefalea, mareo, visión borrosa y en unos cuantos casos, ambliopía tóxica, retención de líquidos y
edema. Los pacientes que desarrollan trastornos oculares deben interrumpir el uso de ibuprofeno. En ocasiones puede utilizarse en mujeres
embarazadas; sin embargo, las preocupaciones con respecto a sus efectos en el tercer trimestre incluyen retraso del trabajo de parto. La excreción de
la leche materna parece ser mínima, de forma que el ibuprofeno puede utilizarse con precaución en mujeres lactantes.
NAPROXENO
El naproxeno está disponible en forma de tabletas, tabletas de liberación tardía, tabletas de liberación controlada, cápsulas de gel y comprimidos que
contienen 200 a 750 mg de naproxeno o naproxeno sódico, además de la presentación en suspensión oral. Se cuenta con formas de dosificación que
contienen ≤ 200 mg para su venta sin receta. Está autorizado para su comercialización en combinaciones con dosis fijas con seudoefedrina y
sumatriptano y también hay presentaciones disponibles combinadas con lansoprazol. El naproxeno está indicado para la artritis juvenil y reumatoide,
osteoartrosis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis y gota aguda.
El naproxeno se absorbe por completo después de la administración oral; su semivida en plasma es variable: de 14 h en individuos jóvenes y puede
incrementarse hasta dos veces en personas de edad avanzada por la disminución de la función renal (cuadro 343). El fármaco atraviesa la placenta y
aparece en la leche de mujeres que están lactando, en casi 1% de la concentración en el plasma materno.
El riesgo relativo de infarto miocárdico puede reducirse en casi 10% con la administración de naproxeno, en comparación con la reducción de 20 a
25% con el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, también se han reportado incrementos en las tasas de eventos cardiovasculares. Los efectos GI
adversos con el naproxeno ocurren casi con la mitad de la frecuencia que con la indometacina y con otros tNSAID, pero tal vez sean menos intensos.
Los efectos en el SNC varían desde somnolencia, cefalea, mareo y diaforesis hasta fatiga, depresión y ototoxicidad. Reacciones menos comunes
incluyen prurito y diversos problemas dermatológicos. Se han reportado unos cuantos casos de ictericia, alteración de la función renal, angioedema,
trombocitopenia y agranulocitosis.
FENAMATOS
Los fenamatos incluyen los ácidos mefenámico, meclofenámico y flufenámico. Las propiedades farmacológicas de los fenamatos son las propias de
los tNSAID y, desde el punto de vista terapéutico, no existen ventajas claras de uno sobre otro en esta clase. Véase el cuadro 343. El ácido mefenámico
y el meclofenamato sódico se utilizan en el tratamiento a corto plazo del dolor en lesiones de tejidos blandos, dismenorrea, artritis reumatoide y
osteoartrosis. El fármaco no se recomienda para su uso en niños o mujeres embarazadas. Casi 25% de los usuarios desarrollan efectos secundarios GI
con dosis terapéuticas. Alrededor de 5% de los pacientes desarrolla elevación reversible de las transaminasas hepáticas. Es relativamente común la
diarrea, que puede ser intensa y acompañada de esteatorrea e inflamación intestinal. Un efecto secundario poco común pero potencialmente grave es
la anemia hemolítica autoinmunitaria.
ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICAMS)
Los derivados del oxicam son ácidos enólicos que inhiben COX1 y COX2 y que tienen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Los
fármacos tienen eficacia similar al ácido acetilsalicílico, indometacina y naproxeno para el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide u
osteoartritis. La principal ventaja sugerida para estos compuestos es una semivida larga, que permite la dosificación una vez al día (véanse los datos
comparativos de farmacocinética y dosificación en el cuadro 344).
PIROXICAM
El piroxicam puede inhibir la activación de los neutrófilos, aparentemente de forma independiente de su capacidad para inhibir la COX; por tanto, se
han propuesto modos adicionales de acción antiinflamatoria, lo que incluye la inhibición de la proteoglucanasa y colagenasas en el cartílago. El
piroxicam se ha aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartrosis. Por su lento inicio de acción y el retraso para lograr un estado
de equilibrio farmacológico, es menos adecuado para la analgesia aguda, pero se ha utilizado para el tratamiento de la gota aguda. La dosis habitual
es de 20 mg, y se alcanzan concentraciones de equilibrio en sangre en siete a 12 días. Casi 20% de los pacientes experimenta efectos secundarios con
piroxicam y cerca de 5% de los pacientes interrumpe su uso por tales efectos. El piroxicam puede tener reacciones cutáneas y GI más graves en
comparación con otros tNSAID no selectivos. La European Medicines Agency no considera al piroxicam como fármaco de primera línea.
MELOXICAM
El meloxicam se ha aprobado para su uso en casos de osteoartrosis. La dosis recomendada es de 7.5 a 15 mg una vez por día. El meloxicam muestra
cierta selectividad para COX2; sin embargo, no se han establecido ventajas o riesgos en la clínica. Existe menor lesión gástrica en comparación con
piroxicam (20 mg/día) en sujetos tratados con 7.5 mg/día de meloxicam, pero se pierde esta ventaja con la dosificación de 15 mg/día.
de equilibrio farmacológico, es menos adecuado para la analgesia aguda, pero se ha utilizado para el tratamiento de la gota aguda. La dosis habitual
es de 20 mg, y se alcanzan concentraciones de equilibrio en sangre en siete a 12 días. Casi 20% de los pacientes experimenta efectos secundarios con
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piroxicam y cerca de 5% de los pacientes interrumpe su uso por tales efectos. El piroxicam puede tener reacciones cutáneas y GI más graves en
comparación con otros tNSAID no selectivos. La European Medicines Agency no considera al piroxicam como fármaco de primera línea.
MELOXICAM
El meloxicam se ha aprobado para su uso en casos de osteoartrosis. La dosis recomendada es de 7.5 a 15 mg una vez por día. El meloxicam muestra
cierta selectividad para COX2; sin embargo, no se han establecido ventajas o riesgos en la clínica. Existe menor lesión gástrica en comparación con
piroxicam (20 mg/día) en sujetos tratados con 7.5 mg/día de meloxicam, pero se pierde esta ventaja con la dosificación de 15 mg/día.
NSAID SELECTIVOS DE COX2
El celecoxib es un coxib diaril heterocíclico y es el único compuesto aprobado para su uso en Estados Unidos (en el cuadro 344 se presentan sus
propiedades farmacocinéticas y precauciones aplicables en la clínica).
Cuadro 344
Comparación de NSAID: derivados del ácido enólico y coxib.
CLASE/fármaco FARMACOCINÁTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

ACETILSALICÍLICO
Derivados del ácido enólico
Piroxicam Cp máximaa 3 a 5 h 20 mg/día Puede inhibir la activación de los neutrófilos, la Misma potencia; quizá mejor

99% actividad de la proteoglucanasa y colagenasas. tolerado en 20% de los casos
Unión a
Hidroxilación, Hay efectos secundarios y 5%
proteínas
después de los pacientes interrumpe
Metabolitos
conjugación el tratamiento.
45 a 50 h
Semivida
Meloxicam Cp máximaa 5 a 10 h 7.5 a 15 mg/día Cierta selectividad para COX2,

99% en especial en dosis bajas.
Unión a
Hidroxilación
proteínas
15 a 20 h
Metabolitos
Semivida
Nabumetona Cp máxima 3 a 6 h 500 a 1 000 mg Profármaco que se metaboliza con rapidez 6 Muestra cierta selectividad

(naftil Unión a 99% cada 12 o cada metoxi2naftil ácido acético; la farmacocinética por COX2 (a diferencia del
alcanona) proteínas Conjugados 24 horas refleja el compuesto activo. metabolito activo).
Metabolitos Odesmetilo Menos efectos secundarios GI
Semivida 24 h en comparación con otros

NSAID.
NSAID diaril heterocíclicos (selectivos de COX2) Evidencia de eventos adversos cardiovasculares. Disminución de los efectos

secundarios GI y en los
efectos plaquetarios.
Celecoxib Cp máxima 2 a 4 h 100 mg cada 12 Sustrato para CYP2C9; inhibidor de CYP2D6. Véase el texto para
Unión a 97% h o cada 24 h Se administra simultáneamente con inhibidores información general sobre los
proteínas Carboxilato, de CYP2C9 o con precaución con sustratos de inhibidores de COX.
Metabolitos glucurónido CYP2D6.
Semivida 6 a 12 h
NSAID SELECTIVOS DE COX2 UNIVERSIDAD PANAMERICANA
Access Provided by:
El celecoxib es un coxib diaril heterocíclico y es el único compuesto aprobado para su uso en Estados Unidos (en el cuadro 344 se presentan sus
propiedades farmacocinéticas y precauciones aplicables en la clínica).
Cuadro 344
Comparación de NSAID: derivados del ácido enólico y coxib.
CLASE/fármaco FARMACOCINÁTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

ACETILSALICÍLICO
Derivados del ácido enólico
Piroxicam Cp máximaa 3 a 5 h 20 mg/día Puede inhibir la activación de los neutrófilos, la Misma potencia; quizá mejor

99% actividad de la proteoglucanasa y colagenasas. tolerado en 20% de los casos
Unión a
Hidroxilación, Hay efectos secundarios y 5%
proteínas
después de los pacientes interrumpe
Metabolitos
conjugación el tratamiento.
45 a 50 h
Semivida
Meloxicam Cp máximaa 5 a 10 h 7.5 a 15 mg/día Cierta selectividad para COX2,

99% en especial en dosis bajas.
Unión a
Hidroxilación
proteínas
15 a 20 h
Metabolitos
Semivida
Nabumetona Cp máxima 3 a 6 h 500 a 1 000 mg Profármaco que se metaboliza con rapidez 6 Muestra cierta selectividad

(naftil Unión a 99% cada 12 o cada metoxi2naftil ácido acético; la farmacocinética por COX2 (a diferencia del
alcanona) proteínas Conjugados 24 horas refleja el compuesto activo. metabolito activo).
Metabolitos Odesmetilo Menos efectos secundarios GI
Semivida 24 h en comparación con otros

NSAID.
NSAID diaril heterocíclicos (selectivos de COX2) Evidencia de eventos adversos cardiovasculares. Disminución de los efectos

secundarios GI y en los
efectos plaquetarios.
Celecoxib Cp máxima 2 a 4 h 100 mg cada 12 Sustrato para CYP2C9; inhibidor de CYP2D6. Véase el texto para
Unión a 97% h o cada 24 h Se administra simultáneamente con inhibidores información general sobre los
proteínas Carboxilato, de CYP2C9 o con precaución con sustratos de inhibidores de COX.
Metabolitos glucurónido CYP2D6.
Semivida 6 a 12 h
El etoricoxib se ha aprobado en varios países, mientras que rofecoxib y valdecoxib fueron retirados del mercado en todo el mundo. Lumiracoxib es un
derivado del diclofenaco que se revisó antes. Los inhibidores selectivos de COX2 se utilizan para el alivio del dolor dental y el alivio de la inflamación
en casos de osteoartrosis y artritis reumatoide.
CELECOXIB
ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN.
No se conoce la biodisponibilidad oral de celecoxib, aunque las concentraciones plasmáticas máximas ocurren 2 a 4 h después de la administración.
Los individuos de edad avanzada (≥ 65 años) pueden tener concentraciones máximas y cifras de área bajo la curva de hasta el doble en comparación
El etoricoxib se ha aprobado en varios países, mientras que rofecoxib y valdecoxib fueron retirados del mercado en todo el mundo. Lumiracoxib es un
derivado del diclofenaco que se revisó antes. Los inhibidores selectivos de COX2 se utilizan para el alivio del dolor dental y el alivio de la inflamación
en casos de osteoartrosis y artritis reumatoide. Access Provided by:
CELECOXIB
ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN.
No se conoce la biodisponibilidad oral de celecoxib, aunque las concentraciones plasmáticas máximas ocurren 2 a 4 h después de la administración.
Los individuos de edad avanzada (≥ 65 años) pueden tener concentraciones máximas y cifras de área bajo la curva de hasta el doble en comparación
con individuos más jóvenes (≤ 55 años). El celecoxib presenta unión amplia a las proteínas plasmáticas. La mayor parte se excreta en forma de
metabolitos de ácido carboxílico y glucurónido en orina y heces. La semivida es cercana a 11 h. El fármaco por lo general se administra una o dos veces
al día durante el tratamiento crónico. El celecoxib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. Las concentraciones plasmáticas se
incrementan en pacientes con afección hepática leve a moderada, lo que requiere reducción de la dosis. El celecoxib se metaboliza
predominantemente a través de CYP2C9 e inhibe a CYP2D6. Es necesaria la vigilancia clínica durante la administración simultánea con fármacos que se
sabe inhiben la vía CYP2C9 y fármacos que se metabolizan a través de la vía CYP2D6.
USOS TERAPÉUTICOS.
El celecoxib se utiliza para el tratamiento del dolor agudo en casos de osteoartrosis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, espondilitis
anquilosante y dismenorrea primaria. La dosis recomendada para el tratamiento en casos de osteoartrosis es de 200 mg/día como dosis única o
dividida en dos dosis. En el tratamiento de la artritis reumatoide, la dosis recomendada es de 100 a 200 mg cada 12 h. Por los riesgos cardiovasculares,
se recomienda que los médicos utilicen la dosis más baja posible por el periodo más corto posible. El celecoxib también se ha aprobado para la
quimioprevención de la poliposis colónica.
El celecoxib incrementa el riesgo de infarto miocárdico y apoplejía, lo que parece estar relacionado con la dosificación y riesgo subyacente de la
enfermedad cardiovascular. Los efectos que se atribuyen a la inhibición de la producción de prostaglandinas en el riñón (hipertensión, edema)
ocurren con los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa y también con el celecoxib. No se ha demostrado que ningún fármaco del grupo de los
coxib sea superior en cuanto eficacia en comparación con otros tNSAID. Los inhibidores selectivos de COX2 pierden sus ventajas relacionadas con los
efectos secundarios GI en comparación con otros tNSAID cuando se utilizan en combinación con ácido acetilsalicílico.
PARECOXIB
El parecoxib es el único NSAID selectivo de COX2 que se administra por vía parenteral y que ha demostrado ser un analgésico eficaz para el dolor
posoperatorio y en pacientes que son incapaces de tomar medicamentos por vía oral. No se encuentra ampliamente disponible y la experiencia clínica
es limitada.
ETORICOXIB
El etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX2, ocupando el segundo lugar en selectividad, sólo después del lumiracoxib. El etoricoxib se absorbe en
forma incompleta (alrededor de 80%) y tiene una semivida larga de 20 a 26 h. Sufre metabolismo amplio antes de su excreción. Los pacientes con
afección hepática están propensos a la acumulación del fármaco. La insuficiencia renal no afecta la depuración del fármaco. El etoricoxib está
aprobado para el alivio sintomático del dolor en el tratamiento de la osteoartrosis, artritis reumatoide y artritis gotosa aguda, así como para el
tratamiento a corto plazo del dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio y dismenorrea primaria. El fármaco se asocia con incremento en el
riesgo de infarto miocárdico y apoplejía.
OTROS NSAID
APAZONA.
Es un tNSAID con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética y es un potente fármaco uricosúrico. Parte de su eficacia se origina en su
capacidad para inhibir la migración de los neutrófilos, su desgranulación y la producción de radicales superóxido.
La apazona es utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartrosis, espondilitis anquilosante y gota, pero suele restringirse a los casos
donde han fallado otros tNSAID. La dosis típica es de 600 mg cada 8 h para la gota aguda. Una vez que han cedido los síntomas o para indicaciones
diferentes a la gota, la dosis típica es de 300 mg cada 6 a 8 h. La experiencia clínica a la fecha sugiere que la apazona es bien tolerada. Los efectos
secundarios GI leves (náusea, dolor epigástrico, dispepsia) y las alteraciones cutáneas ocurren en menos de 3% de los pacientes, mientras que los
efectos sobre el sistema nervioso central (cefalea, vértigo) se reportan con menor frecuencia. Las precauciones que son apropiadas para otros
inhibidores no selectivos de la COX también se aplican para la apazona.
Es un tNSAID con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética y es un potente fármaco uricosúrico. Parte de su eficacia se origina en su
capacidad para inhibir la migración de los neutrófilos, su desgranulación y la producción de radicales superóxido.
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La apazona es utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartrosis, espondilitis anquilosante y gota, pero suele restringirse a los casos
donde han fallado otros tNSAID. La dosis típica es de 600 mg cada 8 h para la gota aguda. Una vez que han cedido los síntomas o para indicaciones
diferentes a la gota, la dosis típica es de 300 mg cada 6 a 8 h. La experiencia clínica a la fecha sugiere que la apazona es bien tolerada. Los efectos
secundarios GI leves (náusea, dolor epigástrico, dispepsia) y las alteraciones cutáneas ocurren en menos de 3% de los pacientes, mientras que los
efectos sobre el sistema nervioso central (cefalea, vértigo) se reportan con menor frecuencia. Las precauciones que son apropiadas para otros
inhibidores no selectivos de la COX también se aplican para la apazona.
NIMESULIDA.
La nimesulida es una sulfonanilida disponible en Europa, que muestra selectividad para COX2 similar al celecoxib en análisis en sangre entera.
Efectos adicionales incluyen la inhibición de la activación de los neutrófilos, disminución en la producción de citocinas, disminución en la producción
de enzimas de degradación y la posible activación de receptores de glucocorticoides. La nimesulida se administra por vía oral en dosis ≤ 100
miligramos cada 12 h como antiinflamatorio, analgésico y antipirético. Su uso en Estados Unidos se limita a menos de 15 días por el riesgo de
hepatotoxicidad.
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a casi 1% de la población. El tratamiento farmacológico de dicho trastorno
incluye alivio sintomático a través del uso de NSAID. Sin embargo, pese a sus efectos antiinflamatorios, los NSAID tienen poco o ningún efecto en la
progresión de la deformidad articular. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, diseasemodifying antirheumatic
drugs) reducen la actividad de la enfermedad de la artritis reumatoide y retardan la producción de la destrucción del tejido con artritis. Los DMARD
incluyen un grupo diverso de moléculas pequeñas de sustancias biológicas y no biológicas (sobre todo anticuerpos o proteínas transportadoras),
como se resume en el cuadro 345.
Cuadro 345
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
FÁRMACO CLASE O ACCIÓN NÚMERO DE CAPÍTULO
Moléculas pequeñas
Metotrexato Antifolato. 61
Leflunomida Inhibidor de la pirimidina sintasa. 61
Hidroxicloroquina Antipalúdico. 49
Minociclina Inhibidor de la 5lipooxigenasa, antibióticos del grupo de las tetraciclinas. 33, 55
Sulfasalazina Salicilato. 34, 47
Azatioprina Inhibidor de la purina sintasa. 61
Ciclosporina Inhibidor de la calcineurina. 35
Ciclofosfamida Fármaco alquilante. 61
Compuestos biológicos
Adalimumab 35
Golimumab
Infliximab
Certolizumab
Abatacept
Rituximab Anticuerpo contra CD20 (citotóxica contra los linfocitos B). 62
progresión de la deformidad articular. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, diseasemodifying antirheumatic
drugs) reducen la actividad de la enfermedad de la artritis reumatoide y retardan la producción de la destrucción del tejido con artritis. Los DMARD
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incluyen un grupo diverso de moléculas pequeñas de sustancias biológicas y no biológicas (sobre todo anticuerpos o proteínas transportadoras),
como se resume en el cuadro 345.
Cuadro 345
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
FÁRMACO CLASE O ACCIÓN NÚMERO DE CAPÍTULO
Moléculas pequeñas
Metotrexato Antifolato. 61
Leflunomida Inhibidor de la pirimidina sintasa. 61
Hidroxicloroquina Antipalúdico. 49
Minociclina Inhibidor de la 5lipooxigenasa, antibióticos del grupo de las tetraciclinas. 33, 55
Sulfasalazina Salicilato. 34, 47
Azatioprina Inhibidor de la purina sintasa. 61
Ciclosporina Inhibidor de la calcineurina. 35
Ciclofosfamida Fármaco alquilante. 61
Compuestos biológicos
Adalimumab 35
Golimumab
Infliximab
Certolizumab
Abatacept
Rituximab Anticuerpo contra CD20 (citotóxica contra los linfocitos B). 62
Anakinra Antagonistas de los receptores IL1. 35, 62
IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.
Los DMARD biológicos se reservan para pacientes con actividad de la enfermedad elevada o moderada persistente y con indicadores de mal
pronóstico. El tratamiento se ajusta para el paciente individual y el uso de estos fármacos debe sopesarse contra sus posibles efectos secundarios
adversos potencialmente graves. Es común la combinación de NSAID con estos fármacos.
FARMACOTERAPIA DE LA GOTA
La gota es consecuencia de la precipitación de cristales de urato en los tejidos, con una respuesta inflamatoria subsiguiente. La gota aguda causa
monoartritis distal y también puede causar destrucción articular, depósitos subcutáneos (tofos), cálculos urinarios y daño renal; afecta a casi 0.5 a 1%
de la población en los países occidentales.
La fisiopatología de la gota no se comprende por completo. La hiperuricemia, aunque es un prerrequisito, no ocasiona de manera inevitable gota. El
ácido úrico es el producto terminal del metabolismo de las purinas y es relativamente insoluble en comparación con sus precursores de hipoxantina y
xantina y las concentraciones normales de uratos en suero (alrededor de 5 mg/100 ml o 0.3 mmol) se acercan al límite de solubilidad. En la mayor parte
de los pacientes con gota, la hiperuricemia se origina por excreción insuficiente más que por producción excesiva de uratos. Las mutaciones de un
transportador renal de uratos, URAT1, se asocian con hipouricemia. El urato tiende a cristalizarse en forma de urato monosódico en condiciones de
menor temperatura o de mayor acidez. Los cristales de urato monosódico activan a los monocitos/macrófagos a través de la vía de receptores tipo
Toll, desencadenando una respuesta inmunitaria innata. Esto ocasiona la secreción de citocinas, entre las que se encuentran IL1β y TNFα, la
monoartritis distal y también puede causar destrucción articular, depósitos subcutáneos (tofos), cálculos urinarios y daño renal; afecta a casi 0.5 a 1%
de la población en los países occidentales.
Access Provided by:
La fisiopatología de la gota no se comprende por completo. La hiperuricemia, aunque es un prerrequisito, no ocasiona de manera inevitable gota. El
ácido úrico es el producto terminal del metabolismo de las purinas y es relativamente insoluble en comparación con sus precursores de hipoxantina y
xantina y las concentraciones normales de uratos en suero (alrededor de 5 mg/100 ml o 0.3 mmol) se acercan al límite de solubilidad. En la mayor parte
de los pacientes con gota, la hiperuricemia se origina por excreción insuficiente más que por producción excesiva de uratos. Las mutaciones de un
transportador renal de uratos, URAT1, se asocian con hipouricemia. El urato tiende a cristalizarse en forma de urato monosódico en condiciones de
menor temperatura o de mayor acidez. Los cristales de urato monosódico activan a los monocitos/macrófagos a través de la vía de receptores tipo
Toll, desencadenando una respuesta inmunitaria innata. Esto ocasiona la secreción de citocinas, entre las que se encuentran IL1β y TNFα, la
activación endotelial y la atracción de neutrófilos al sitio de la inflamación. Los neutrófilos secretan mediadores inflamatorios que reducen el pH local
y ocasionan la precipitación adicional de uratos.
Los objetivos del tratamiento incluyen:
Disminución de los síntomas de un ataque agudo.
Disminución del riesgo de ataques recurrentes.
Disminución de las concentraciones séricas de uratos.
Las sustancias disponibles para estos propósitos son:
Fármacos que alivian la inflamación y dolor (NSAID, colquicina, glucocorticoides)
Fármacos que eviten la respuesta inflamatoria ante la presencia de cristales (colquicina, NSAID)
Fármacos que actúan mediante la inhibición de la formación de urato (alopurinol, febuxostat) o que incrementan la excreción de uratos
(probenecid)
Los NSAID se revisaron antes. Los glucocorticoides se revisan en el capítulo 42. La sección que se muestra a continuación se dirige al análisis de
fármacos como colquicina, alopurinol, febuxostat y a los fármacos uricosúricos probenecid y benzbromarona.
COLQUICINA
La colquicina es uno de los tratamientos más antiguos disponibles para la gota aguda; se considera tratamiento de segunda línea por su limitado
intervalo terapéutico y alta tasa de efectos secundarios, en particular con dosis elevadas.
MECANISMO DE ACCIÓN.
La colquicina ejerce diversos efectos farmacológicos, pero no se comprende bien la forma en que éstos se relacionan con su actividad en casos de
gota. Tiene efectos antimitóticos, detiene la división celular en la etapa G1 al interferir con la formación de los microtúbulos y del uso mitótico (un
efecto compartido con los alcaloides de la quinta). Este efecto es más notable en las células con rápido recambio (p. ej., neutrófilos, epitelio GI). La
colquicina puede alterar la motilidad de los neutrófilos y disminuir la secreción de factores quimiotácticos y de aniones superóxido por los neutrófilos
activados. Inhibe la liberación de gránulos que contienen histamina de las células cebadas, la secreción de insulina de las células β del páncreas y el
desplazamiento de los gránulos de melanina en los melanocitos. La colquicina también muestra otros efectos farmacológicos. Reduce la temperatura
corporal, incrementa la sensibilidad a los depresores centrales e induce hipertensión por estimulación vasomotora central. Incrementa la actividad GI
por estimulación neurógena pero la deprime a través de un efecto directo y altera la función neuromuscular.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN.
La absorción oral de colquicina es rápida pero variable. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 0.5 a 2 h después de la dosificación. En
plasma, casi 50% de la colquicina se encuentra unida a proteínas. Hay una circulación enterohepática significativa. Se desconoce el metabolismo
exacto de la colquicina en seres humanos, pero estudios in vitro indican que puede sufrir desmetilación oxidativa por acción de CYP3A4. Sólo 10 a 20%
se excreta en orina, aunque esto se incrementa en pacientes con hepatopatía. El riñón, hígado y bazo también contienen altas concentraciones de
colquicina, pero en apariencia no se concentran mucho en el corazón, músculo estriado y encéfalo. La semivida plasmática de la colquicina es cercana
a 9 horas.
USOS TERAPÉUTICOS.
Deben transcurrir un mínimo de tres días, pero de preferencia de siete a 14 días entre los ciclos de tratamiento para la gota con colquicina, a fin de
evitar toxicidad acumulativa. Los pacientes con enfermedad hepática o renal y en diálisis deben recibir dosis reducidas o tratamiento con menor
frecuencia. En personas de edad avanzada, se ajusta la dosis con base en la función renal.
se excreta en orina, aunque esto se incrementa en pacientes con hepatopatía. El riñón, hígado y bazo también contienen altas concentraciones de
colquicina, pero en apariencia no se concentran mucho en el corazón, músculo estriado y encéfalo. La semivida plasmática de la colquicina es cercana
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a 9 horas.
USOS TERAPÉUTICOS.
Deben transcurrir un mínimo de tres días, pero de preferencia de siete a 14 días entre los ciclos de tratamiento para la gota con colquicina, a fin de
evitar toxicidad acumulativa. Los pacientes con enfermedad hepática o renal y en diálisis deben recibir dosis reducidas o tratamiento con menor
frecuencia. En personas de edad avanzada, se ajusta la dosis con base en la función renal.
Gota aguda.
La colquicina alivia de manera espectacular los ataques agudos de gota. Es eficaz en casi dos terceras partes de los pacientes que la reciben en las 24
las siguientes al inicio del ataque. El dolor, hinchazón y eritema se abaten en 12 h y han desaparecido por completo en 48 a 72 h. El régimen aprobado
para adultos recomienda un total de dos dosis con intervalo de 1 h: 1.2 miligramos (dos tabletas) al primer signo de episodio agudo de gota, seguido
de 0.6 miligramos (una tableta) 1 h más tarde.
Prevención de un ataque agudo de gota.
La principal indicación autorizada por la FDA para la colquicina en la prevención de la gota recurrente, en particular en etapas iniciales del tratamiento
contra la hiperuricemia. La dosis típica para profilaxis es de 0.6 mg tomados tres o cuatro días por semana en pacientes que tienen menos de un
ataque por año, 0.6 mg/día para pacientes que tienen más de un ataque por año y de 0.6 mg dos o tres veces al día para pacientes que tienen ataques
graves. La dosis debe disminuir en pacientes con alteración de la función renal.
La exposición del tubo digestivo a grandes cantidades de colquicina y a sus metabolitos a través de la circulación enterohepática y la rápida tasa de
recambio de las células de la mucosa GI explica por qué el tubo digestivo es en particular susceptible a los efectos tóxicos de la colquicina. Los efectos
indeseados más comunes incluyen náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal y son los signos iniciales de toxicidad inminente por colquicina. Debe
interrumpirse la administración del fármaco tan pronto como los síntomas ocurren. Existe un periodo latente, el cual no se altera por la dosis o por la
vía de administración de varias horas o más entre la administración del fármaco y el inicio de los síntomas. Un estudio de dosificación demostró que
una dosis inicial y una dosis adicional después de 1 h fue mucho menos tóxica que la dosificación tradicional horaria para los episodios agudos de
gota. La intoxicación aguda causa gastropatía hemorrágica. Otros efectos secundarios graves del tratamiento con colquicina incluyen mielosupresión,
leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia plástica y rabdomiólisis. Los efectos tóxicos que ponen en riesgo la vida se asocian de la
administración de tratamiento simultáneo con glucoproteína P o con inhibidores de CYP3A4. La FDA suspendió la comercialización en Estados Unidos
de todas las formas inyectables de colquicina, desde el año 2008.
ALOPURINOL
El alopurinol inhibe la xantina oxidasa (XO) y evita la síntesis de uratos a partir de xantinas e hipoxantinas. El alopurinol se utiliza en el tratamiento de
la hiperuricemia en pacientes con gota y para prevenirla en individuos con cánceres hematológicos que serán sometidos a quimioterapia (síndrome
de lisis tumoral aguda). Aunque la excreción insuficiente, más que la producción excesiva, es el defecto subyacente en la mayor parte de pacientes con
gota, el alopurinol es aún un tratamiento eficaz.
El alopurinol es un análogo de la hipoxantina. Su metabolito activo, oxipurinol, es un análogo de la xantina.
El alopurinol, así como su metabolito primario, el oxipurinol (aloxantina) reducen su producción de uratos al inhibir la xantina oxidasa, que convierte
la xantina en ácido úrico. El alopurinol produce inhibición competitiva de la xantina oxidasa a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo
en concentraciones elevadas. El alopurinol también es un sustrato para la xantina oxidasa; el producto de esta reacción, el oxipurinol, es un inhibidor
no competitivo de la enzima. La formación de oxipurinol, junto con su larga persistencia en los tejidos, explica gran parte de la actividad farmacológica
del alopurinol. Page 29 / 34
En ausencia de alopurinol, la purina urinaria dominante es el ácido úrico. Durante el tratamiento con alopurinol, las purinas urinarias incluyen
hipoxantina, xantina y ácido úrico. Como cada una de estas sustancias tiene su propia solubilidad independiente, la concentración de ácido úrico en
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El alopurinol, así como su metabolito primario, el oxipurinol (aloxantina) reducen su producción de uratos al inhibir la xantina oxidasa, que convierte
la xantina en ácido úrico. El alopurinol produce inhibición competitiva de la xantina oxidasa a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo
en concentraciones elevadas. El alopurinol también es un sustrato para la xantina oxidasa; el producto de esta reacción, el oxipurinol, es un inhibidor
no competitivo de la enzima. La formación de oxipurinol, junto con su larga persistencia en los tejidos, explica gran parte de la actividad farmacológica
del alopurinol.
En ausencia de alopurinol, la purina urinaria dominante es el ácido úrico. Durante el tratamiento con alopurinol, las purinas urinarias incluyen
hipoxantina, xantina y ácido úrico. Como cada una de estas sustancias tiene su propia solubilidad independiente, la concentración de ácido úrico en
plasma se reduce y se incrementa la excreción de purinas sin exponer a las vías urinarias a una carga excesiva de ácido úrico. Pese a su incremento en
las concentraciones durante el tratamiento con alopurinol, la hipoxantina y xantina se excretan de manera eficaz y no ocurre depósito en los tejidos.
Existe un riesgo pequeño de formación de cálculos de xantinas en pacientes con una carga muy elevada de uratos antes del tratamiento con
alopurinol, lo que puede reducirse al mínimo con un consumo abundante de líquidos y la alcalinización de la orina.
El alopurinol facilita la disolución de los tofos y evita el desarrollo o progresión de la artritis gotosa crónica al reducir las concentraciones de ácido
úrico en plasma por debajo de su límite de solubilidad. La formación de cálculos de ácido úrico prácticamente desaparece con el tratamiento, lo que
evita el desarrollo de nefropatía. Una vez que ha ocurrido una lesión renal significativa, el alopurinol no puede restablecer la función renal pero puede
retrasar la progresión de la enfermedad. La incidencia de ataques agudos de artritis gotosa puede incrementarse durante los primeros meses de
tratamiento con alopurinol, como consecuencia de la movilización de las reservas de ácido úrico de los tejidos. La administración simultánea de
colquicina ayuda a suprimir tales ataques agudos. En algunos pacientes, el incremento en la excreción de oxipurinol inducido por alopurinol es menor
que la reducción en la excreción de ácido úrico; esta disparidad es consecuencia principalmente de la reutilización de oxipurinol y la inhibición por
retroalimentación de la biosíntesis de purinas de novo.
El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después de su ingestión oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 60 a 90 min. Casi 20% se
excretan en las heces en 48 a 72 h, tal vez como fármaco absorbido y 10 a 30% se excretan sin cambios a través de la orina. El resto sufre metabolismo,
principalmente a oxipurinol. Este último se excreta con lentitud en la orina por filtración glomerular, lo que es contrarrestado por cierta reabsorción
tubular. La semivida plasmática de alopurinol y oxipurinol es de 1 a 2 h y de 18 a 30 h (más prolongada en comparación con la alteración de la función
renal), respectivamente. Esto permite la dosificación una vez al día y hace al alopurinol el fármaco utilizado más a menudo para el control de la
hiperuricemia. El alopurinol y su metabolito activo, oxipurinol, se distribuyen en el agua total hística, con excepción del encéfalo, donde sus
concentraciones son de casi una tercera parte en comparación con otros tejidos. Ninguno de ambos compuestos se une a las proteínas plasmáticas.
Las concentraciones plasmáticas de los dos compuestos no se correlacionan bien con los efectos tóxicos o terapéuticos.
El alopurinol incrementa la semivida del probenecid e incrementa su efecto uricosúrico, mientras que el probenecid incrementa la depuración de
oxipurinol y por tanto incrementa las necesidades de alopurinol. Éste inhibe la desactivación enzimática de la mercaptopurina y de su derivado, la
azatioprina, por acción a través de la xantina oxidasa. Así, cuando el alopurinol se utiliza de forma simultánea con mercaptopurina oral o azatioprina,
la dosis de este antineoplásico debe reducirse en 25 a 33% de la dosis habitual (capítulos 35 y 61). Esto es de importancia cuando se trata la gota en un
individuo que recibió un trasplante. El riesgo de supresión de la médula ósea también se incrementa cuando se administra alopurinol con fármacos
citotóxicos que no se metabolizan a través de la xantina oxidasa, en particular la ciclofosfamida. El alopurinol también puede interferir con la
desactivación hepática de otros fármacos, incluida la warfarina. Aunque el efecto es variable, se recomienda incrementar la vigilancia de la actividad
de protrombina en pacientes que reciben ambos fármacos.
Aún debe establecerse si el incremento en la incidencia de exantemas en pacientes que reciben alopurinol de manera simultánea con ampicilina es
consecuencia del alopurinol o de la hiperuricemia. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes con compromiso de la función
renal, en especial aquellos que reciben una combinación de alopurinol y diuréticos tiazídicos. La administración simultánea de alopurinol y teofilina
ocasiona acumulación de un metabolito activo de la teofilina, la 1metil xantina; la concentración de teofilina en plasma también puede incrementarse
(capítulo 36).
USOS TERAPÉUTICOS.
El alopurinol se encuentra disponible para su administración oral e intravenosa. La dosis terapéutica proporciona un tratamiento eficaz para la gota
primaria y secundaria, hiperuricemia secundaria a cánceres y cálculos por oxalato de calcio. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración
plasmática de ácido úrico a < 6 mg/100 ml (< 360 μmol/L). En el tratamiento de la gota se acostumbra iniciar con colquicina antes del tratamiento con
alopurinol y evitar iniciar el tratamiento con alopurinol durante un ataque agudo. El consumo de líquidos debe ser suficiente para conservar un
volumen urinario diario superior a 2 L y se prefiere la orina ligeramente alcalina. Se inicia con una dosis de 100 mg en pacientes con tasas de filtración
glomerular calculada > 40 mg/min y se realizan incrementos de 100 mg a intervalos semanales. La mayor parte de los pacientes deben mantenerse en
(capítulo 36).
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USOS TERAPÉUTICOS.
El alopurinol se encuentra disponible para su administración oral e intravenosa. La dosis terapéutica proporciona un tratamiento eficaz para la gota
primaria y secundaria, hiperuricemia secundaria a cánceres y cálculos por oxalato de calcio. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración
plasmática de ácido úrico a < 6 mg/100 ml (< 360 μmol/L). En el tratamiento de la gota se acostumbra iniciar con colquicina antes del tratamiento con
alopurinol y evitar iniciar el tratamiento con alopurinol durante un ataque agudo. El consumo de líquidos debe ser suficiente para conservar un
volumen urinario diario superior a 2 L y se prefiere la orina ligeramente alcalina. Se inicia con una dosis de 100 mg en pacientes con tasas de filtración
glomerular calculada > 40 mg/min y se realizan incrementos de 100 mg a intervalos semanales. La mayor parte de los pacientes deben mantenerse en
dosis de 300 mg/día. Aquellos con cánceres hematológicos deben recibir 800 mg/día iniciando dos a tres días antes de empezar la quimioterapia. Las
dosis de más de 700 mg deben dividirse. En pacientes con reducción de la filtración glomerular la dosis debe reducirse en forma paralela con la
disfunción renal.
La dosis diaria habitual en niños con hiperuricemia secundaria relacionada con cánceres depende de la edad. El alopurinol también es útil para
reducir las concentraciones plasmáticas elevadas de ácido úrico en pacientes con síndrome de LeschNyhan y para evitar las complicaciones
relacionadas con la hiperuricemia; no existe evidencia de que altere las anomalías neurológicas y conductuales progresivas que caracterizan a esta
enfermedad.
El alopurinol en términos generales es bien tolerado. La mayor parte de los efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad que se manifiesta
después de meses o años de tratamiento. Las reacciones graves de hipersensibilidad impiden el uso del fármaco. Las reacciones cutáneas causadas
por alopurinol son predominantemente de erupciones pruriginosas, eritematosas o maculopapulares, pero en ocasiones la lesión es urticariforme o
purpúrica. Rara vez ocurre necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de StevensJohnson, que pueden ser letales. El riesgo para síndrome de Stevens
Johnson se limita principalmente a los primeros dos meses de tratamiento. Como el exantema puede preceder a reacciones graves de
hipersensibilidad, los pacientes que desarrollan exantema deben interrumpir la administración de alopurinol. Si está indicada, puede llevarse a cabo
la desensibilización para alopurinol, iniciando con dosis de 10 a 25 μg/día con el fármaco diluido en una suspensión oral y duplicando la dosis cada
tres a 14 días hasta que se alcance la dosis deseada. Esto tiene éxito en casi 50% de los pacientes. El oxipurinol se encuentra disponible como “fármaco
huérfano” y se encuentra disponible en Estados Unidos para su uso extraordinario en pacientes intolerantes al alopurinol. Pueden ocurrir fiebre,
malestar general y mialgias en casi 3% de los pacientes, más a menudo en aquellos con alteración de la función renal. La leucopenia transitoria o la
leucocitosis con eosinofilia son reacciones poco comunes que requieren la interrupción del tratamiento. También puede ocurrir hepatomegalia, con
elevación de las concentraciones de transaminasa en plasma e insuficiencia renal progresiva.
El alopurinol está contraindicado en pacientes que muestran efectos secundarios graves o reacciones de hipersensibilidad al medicamento y en
mujeres que amamantan así como en niños, con excepción en aquellos con cáncer o con metabolopatías congénitas relacionadas con el metabolismo
de las purinas (p. ej., síndrome de LeschNyhan). El alopurinol por lo general se utiliza en pacientes con hiperuricemia después de trasplante. Puede
utilizarse en combinación con fármacos uricosúricos.
FEBUXOSTAT
El febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota.
Es un inhibidor no purínico de la xantina oxidasa. A diferencia del oxipurinol, que es el metabolito activo del alopurinol y que inhibe la forma reducida
de xantina oxidasa, el febuxostat forma un complejo estable con las enzimas oxidadas y reducidas e inhibe las funciones catalíticas en ambos estados.
El febuxostat se absorbe con rapidez, con concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 1.5 h después de la dosis. Se desconoce la biodisponibilidad
absoluta. El hidróxido de aluminio y magnesio retrasan la absorción en casi 1 h. Los alimentos reducen la absorción ligeramente. El febuxostat tiene
una semivida de 5 a 8 h y se metaboliza ampliamente por oxidación a través de los CYP 1A2, 2C8 y 2C9 así como por sistemas enzimáticos no
relacionados con CYP y se elimina por las vías hepática y renal. Las fallas renal o hepática leves a moderadas no afectan la cinética de eliminación de
forma significativa.
USO TERAPÉUTICO.
El febuxostat se aprobó para el tratamiento de pacientes con hiperuricemia y ataque de gota, pero no se recomienda para el tratamiento de la
hiperuricemia asintomática. Se encuentra disponible en tabletas orales de 40 y 80 mg. Una dosis de 40 mg/día de febuxostat reduce la concentración
sérica de ácido úrico a concentraciones similares de 300 mg/día de alopurinol. La mayor parte de los pacientes alcanzan la concentración terapéutica
ideal de 6 mg/100 ml (360 mmol/L) con dosis de 80 mg/día de febuxostat que con 300 mg/día de alopurinol. De esta forma, el tratamiento debe
una semivida de 5 a 8 h y se metaboliza ampliamente por oxidación a través de los CYP 1A2, 2C8 y 2C9 así como por sistemas enzimáticos no
relacionados con CYP y se elimina por las vías hepática y renal. Las fallas renal o hepática leves a moderadas no afectan la cinética de eliminación de
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forma significativa.
USO TERAPÉUTICO.
El febuxostat se aprobó para el tratamiento de pacientes con hiperuricemia y ataque de gota, pero no se recomienda para el tratamiento de la
hiperuricemia asintomática. Se encuentra disponible en tabletas orales de 40 y 80 mg. Una dosis de 40 mg/día de febuxostat reduce la concentración
sérica de ácido úrico a concentraciones similares de 300 mg/día de alopurinol. La mayor parte de los pacientes alcanzan la concentración terapéutica
ideal de 6 mg/100 ml (360 mmol/L) con dosis de 80 mg/día de febuxostat que con 300 mg/día de alopurinol. De esta forma, el tratamiento debe
iniciarse con 40 mg/día y se incrementa la dosis si no se alcanzan las concentraciones séricas ideales de ácido úrico en un plazo de dos semanas.
Las reacciones secundarias más comunes en estudios clínicos fueron anomalías de la función hepática, náusea, dolor articular y exantemas. La
función hepática debe vigilarse de manera periódica. Después del inicio del tratamiento en ocasiones se observa incremento en los episodios de gota,
por la reducción en las concentraciones séricas de ácido úrico que dan origen a la movilización de uratos desde los tejidos. Suele ser necesario el
tratamiento simultáneo y profiláctico con NSAID o colquicina. La tasa de infarto miocárdico y apoplejía en pacientes que recibieron febuxostac fue más
elevada en comparación con aquellos que recibieron alopurinol. No se ha aclarado si existe una relación causal entre los eventos cardiovasculares y el
tratamiento con febuxostat o si fueron resultados meramente aleatorios. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes en busca de complicaciones
cardiovasculares.
Las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizadas por la xantina oxidasa (p. ej., teofilina, mercaptopurina, azatioprina) se incrementan
cuando se administran simultáneamente con febuxostat. De esta forma, el febuxostat está contraindicado en pacientes que reciben azatioprina,
mercaptopurina o teofilina.
RASBURICASA
La rasburicasa es una oxidasa de uratos recombinante que cataliza la oxidación enzimática del ácido úrico en alantoína, un metabolito inactivo. Se ha
demostrado que reduce las concentraciones de uratos de manera más eficaz que el alopurinol. Está indicada para el tratamiento inicial del aumento
de las concentraciones plasmáticas de ácido úrico en pacientes en edad pediátrica con leucemia, linfoma y tumores sólidos malignos que reciben
tratamiento antineoplásico y en los cuales se espera que ocurra síndrome de lisis tumoral e hiperuricemia significativa.
La rasburicasa es producida por cepas modificadas genéticamente de Saccharomyces cerevisiae. La eficacia del fármaco puede verse obstaculizada
por la producción de anticuerpos contra el mismo. El uso de rasburicasa se ha asociado con reacciones como la hemólisis en pacientes con deficiencia
de G6PD, metahemoglobinemia, insuficiencia renal aguda y anafilaxis. Otras reacciones adversas observadas con frecuencia incluyen vómito, fiebre,
náusea, cefalea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y mucositis. La rasburicasa causa degradación enzimática del ácido úrico en muestras de
sangre y se requiere manipulación especial para evitar cifras falsamente bajas de ácido úrico en plasma en pacientes que reciben el fármaco. La dosis
recomendada de rasburicasa es de 0.15 mg/kg o 0.2 mg/kg en dosis única diaria por cinco días, con inicio de la quimioterapia en 4 a 24 h después de
haber iniciado la dosis de rasburicasa.
FÁRMACOS URICOSÚRICOS
Los fármacos uricosúricos incrementan la velocidad de excreción de ácido úrico. En seres humanos, los riñones filtran, secretan y reabsorben uratos.
La reabsorción es intensa, de forma que la cantidad neta excretada suele ser cercana a 10% de lo filtrado. La reabsorción es mediada por un miembro
de la familia de transportadores de aniones orgánicos, URAT1, la cual puede ser inhibida.
URAT1 intercambia el urato por un anión orgánico, como el lactato o nicotinato o, con menos potencia, por un anión inorgánico como el cloruro. Los
fármacos uricosúricos como el probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona y losartán compiten con el urato por el transportador, con lo que inhiben
su reabsorción a través del sistema de intercambio de uratosaniones. Sin embargo, el transporte es bidireccional y depende de la dosis; un fármaco
puede incrementar o disminuir la excreción de ácido úrico. Existen dos mecanismos por los cuales un fármaco puede nulificar la acción uricosúrica de
otro. En primer lugar, el fármaco puede inhibir la secreción del agente uricosúrico, con lo que no tiene acceso al sitio de acción, el borde luminal del
borde en cepillo. En segundo lugar, la inhibición de la secreción de uratos por un fármaco puede ser contrarrestado por la inhibición en la reabsorción
de uratos por un segundo fármaco.
PROBENECID.
El probenecid es un derivado del ácido benzoico, muy liposoluble (pKa 3.4).
puede incrementar o disminuir la excreción de ácido úrico. Existen dos mecanismos por los cuales un fármaco puede nulificar la acción uricosúrica de
otro. En primer lugar, el fármaco puede inhibir la secreción del agente uricosúrico, con lo que no tiene acceso al sitio de acción, el borde luminal del
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borde en cepillo. En segundo lugar, la inhibición de la secreción de uratos por un fármaco puede ser contrarrestado por la inhibición en la reabsorción
de uratos por un segundo fármaco.
PROBENECID.
El probenecid es un derivado del ácido benzoico, muy liposoluble (pKa 3.4).
Inhibición del transporte de ácidos orgánicos.
Las acciones del probenecid se limitan en gran medida a la inhibición del transporte de ácidos orgánicos a través de las barreras epiteliales. El
probenecid inhibe la reabsorción del ácido úrico por transportadores de aniones orgánicos, principalmente URAT1. El ácido úrico es el único
compuesto endógeno importante cuya excreción se sabe es incrementada por el probenecid. La acción uricosúrica del probenecid se reduce por la
administración simultánea de salicilatos.
Inhibición del transporte de diversas sustancias.
El probenecid inhibe la secreción tubular de varios fármacos, como el metotrexato y el metabolito activo del clofibrato. Inhibe la secreción renal de
metabolitos inactivos de glucurónido de NSAID como el naproxeno, cetoprofeno e indometacina y por tanto puede incrementar su concentración
plasmática. El probenecid inhibe el transporte del ácido 5hidroxiindolacético (5HIAA) y otros metabolitos ácidos de las monoaminas cerebrales
desde líquido cefalorraquídeo hasta el plasma. También se afecta el transporte de fármacos como penicilina G. El probenecid deprime la secreción
biliar de ciertos compuestos, incluidos sustancias como verde de indocianina y bromosulftaleína (BSP). También disminuye la secreción biliar de
rifampicina, ocasiona un incremento de sus concentraciones plasmáticas.
El probenecid se absorbe por completo después de su administración oral. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 4 h. La semivida
del fármaco en plasma depende de la dosis y varía de menos de 5 a más de 8 h. Entre 85 y 95% de los fármacos se une a la albúmina plasmática; 5 a 15%
del fármaco no unido a proteínas se elimina por filtración glomerular y a través de secreción activa en el túbulo proximal. En la orina aparece una
pequeña cantidad de glucurónido de probenecid. También se encuentran metabolitos hidroxilados que conservan cierta función carboxílica y que
tienen actividad uricosúrica.
USOS TERAPÉUTICOS (GOTA).
El probenecid se encuentra disponible en el comercio para su administración oral. La dosis inicial es de 250 mg cada 12 h, se incrementa en periodos
de una a dos semanas de 500 a 1 000 mg cada 12 h. El probenecid incrementa las concentraciones de uratos en orina. Debe mantenerse un consumo
elevado de líquidos durante todo el tratamiento para reducir el riesgo de formación de cálculos renales. No debe utilizarse en pacientes con gota con
nefrolitiasis o con producción excesiva de ácido úrico. Está indicada la administración simultánea de colquicina o NSAID en etapas tempranas del
tratamiento para evitar el desencadenamiento de una crisis gotosa, la cual puede ocurrir en menos de 20% de los pacientes con gota tratados sólo con
probenecid.
Combinación con penicilina.
Se han utilizado dosis más elevadas de probenecid como adyuvante para prolongar el tiempo de permanencia de la penicilina en el organismo. Este
método de dosificación suele limitarse a los individuos que reciben tratamiento para gonorrea o neurosífilis o bien, en individuos con infecciones
resistentes a la penicilina (capítulo 53).
El probenecid es un fármaco bien tolerado. Casi 2% de los pacientes desarrolla irritación GI leve. El riesgo se incrementa con dosis más elevadas. Es
ineficaz en pacientes con insuficiencia renal y debe evitarse en individuos con depuración de creatinina < 50 ml/min. Las reacciones de
hipersensibilidad suelen ser leves y ocurren en 2 a 4% de los pacientes. La dosificación excesiva con probenecid ocasiona estimulación del sistema
nervioso central, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.
BENZBROMARONA
resistentes a la penicilina (capítulo 53).
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El probenecid es un fármaco bien tolerado. Casi 2% de los pacientes desarrolla irritación GI leve. El riesgo se incrementa con dosis más elevadas. Es
ineficaz en pacientes con insuficiencia renal y debe evitarse en individuos con depuración de creatinina < 50 ml/min. Las reacciones de
hipersensibilidad suelen ser leves y ocurren en 2 a 4% de los pacientes. La dosificación excesiva con probenecid ocasiona estimulación del sistema
nervioso central, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.
BENZBROMARONA
Es un fármaco uricosúrico potente que se utiliza en Europa. Es un inhibidor reversible del intercambiador de uratosaniones en el túbulo proximal. Se
ha reportado hepatotoxicidad relacionada con su uso. El fármaco se absorbe con facilidad después de la administración oral y se alcanzan
concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 4 h. Se metaboliza a derivados monobromados halogenados, los cuales poseen actividad
uricosúrica y se excretan principalmente a través de la bilis.
En forma de polvo micronizado es eficaz en dosis única diaria de 40 a 80 mg. Es eficaz en pacientes con insuficiencia renal y puede prescribirse a
pacientes alérgicos o resistentes a otros fármacos utilizados para el tratamiento de la gota. Las preparaciones que combinan alopurinol y
benzbromarona son más eficaces que las que utilizan un solo fármaco para la reducción de las concentraciones séricas de ácido úrico, pese al hecho
de que la benzbromarona reduce las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, el metabolito activo del alopurinol. La acción uricosúrica se ve
afectada por la administración de ácido acetilsalicílico o sulfinpirazona.
NOTA
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o Goodman & Gilman Online en
www.AccessMedicine.com.

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UNIVERSIDAD

CLASE/fármaco FARMACOCINÉTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

Ácido Cp máximaa 1 h Antiplaquetaria 40 a 80 Inhibición permanente de COX­

Diflunisal Cp máxima 2 a 3 h 250 a 500 mg No se metaboliza a salicilatos Analgésico y antiinflamatorio,

Unión a 99% cada 8 a 12 h Inhibidor competitivo de COX cuatro a cinco veces más

Unión a 99% cada 8 a 12 h Inhibidor competitivo de COX cuatro a cinco veces más

Paracetamol Cp máxima 1 a 2 h 10 a 15 mg/kg Inhibidor débil e inespecífico Equivalente como

Unión a 90% cada 4 h (un en las dosis habituales analgésico/antipirético

proteínas Glucurónidos máximo de cinco La potencia puede ser Efectos antiinflamatorios, GI y

Metabolitos (60%); sulfatos dosis en 24 h) modulada por peróxidos plaquetarios menores que con

Indometacina Cp máxima 1 a 2 horas 25 mg dos o tres Efectos secundarios (3 a 50%): 10 a 40 veces más potente; la

Unión a 90% veces al día; 75 a cefalea frontal, neutropenia, dosis limita la tolerancia

proteínas O­desmetil (50%); 100 mg por los trombocitopenia; en 20% de

Metabolitos sin cambios noches los casos se interrumpe el

Sulindaco Cp máxima 1 a 2 h; el 150 a 200 mg 20% de efectos secundarios GI; Eficacia comparable

Etodolaco Cp máxima 1 h 200 a 400 mg Cierta selectividad para COX­2 100 mg de etodolac tienen una

Unión a 99% cada 6 u 8 h in vitro eficacia similar a 650 mg de

Tolmetina Cp máxima 20 a 60 min Adultos: 400 a El alimento retrasa la Eficacia similar; en 25 a 40% de

Unión a 99% 600 mg cada 8 h absorción y retrasa la los casos se desarrollan efectos

proteínas Conjugados Niños > 2 años: 20 aparición de la concentración secundarios; 5 a 10% de los

Metabolitos carboxilato mg/kg/día, máxima pacientes interrumpen el

Semivida 5 h divididos en tres Puede persistir en líquido tratamiento

Cetorolaco Cp máxima 30 a 60 min

Metabolitos (90%) cada 4 a 6 h (máx: Disponible en presentación

Cetorolaco Cp máxima 30 a 60 min < 65 años: 20 mg Por vía parenteral (60 mg IM y Analgésico potente. Poca

Unión a 99% vía oral y después, 30 mg cada 6 h o 30 actividad antiinflamatoria

proteínas Glucurónido después 10 mg mg IV cada 6 h)

Metabolitos (90%) cada 4 a 6 h (máx: Disponible en presentación

Semivida 4 a 6 h 40 mg en 24 h) como colirio

Diclofenaco Cp máxima 2 a 3 h 50 mg cada 8 h o Disponible como gel tópico, Más potente: efectos

Unión a 99% 75 mg cada 12 h solución oral, tabletas secundarios en 20%

proteínas Glucurónido y combinadas con misoprostol interrumpción del tratamiento

Metabolitos sulfato (renal Efecto de primer paso; en 2%; elevación de enzimas

CLASE/fármaco FARMACOCINÉTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

Ácido Cp máximaa 2 a 4 h 500 mg en dosis Casos aislados de anemia hemolítica. Eficacia similar; efectos secundarios

Meclofenamato Cp máximaa 0.5 a 2 h 50 a 100 mg cada Eficacia similar; efectos secundarios

Ibuprofeno Cp máxima 15 a 30 min Analgesia: 200 a En 10 a 15% de los casos se interrumpe la Equipotente

proteínas Conjugados 6 h Dosificación en niños:

Naproxeno Cp máxima 1 h 250 mg cada 6 h Efecto antiinflamatorio máximo después de Por lo general mejor tolerado; la

proteínas en 12 h ↓ excreción ⇒↑riesgo de toxicidad en variable, lo que puede

Fenoprofeno Cp máxima 2 h 200 mg cada 4 a 15% de los pacientes experimenta

Unión a 99% 6 h; 300 de 600 efectos secundarios; unos cuantos

Cetoprofeno Cp máxima 1 a 2 h Analgesia, 25 mg En 30% de los casos se desarrollan

proteínas Conjugados Antiinflamatorio, de tipo GI y suelen ser leves).

Flurbiprofeno Cp máxima 1 a 2 horas 200 a 300 mg/día Disponible en forma de solución oftálmica.

Unión a 99% dividido en dos a

Oxaprozina Cp máxima 3 a 4 h 600 a 1 800 Su larga semivida permite la dosificación

Oxaprozina Cp máxima 3 a 4 h 600 a 1 800 Su larga semivida permite la dosificación

proteínas Óxidos y utilidad en casos de fiebre o para analgesia

Metabolitos glucurónidos aguda.

CLASE/fármaco FARMACOCINÁTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

Piroxicam Cp máximaa 3 a 5 h 20 mg/día Puede inhibir la activación de los neutrófilos, la Misma potencia; quizá mejor

Meloxicam Cp máximaa 5 a 10 h 7.5 a 15 mg/día Cierta selectividad para COX­2,

Nabumetona Cp máxima 3 a 6 h 500 a 1 000 mg Profármaco que se metaboliza con rapidez 6­ Muestra cierta selectividad

Metabolitos O­desmetilo Menos efectos secundarios GI

Semivida 24 h en comparación con otros

NSAID diaril heterocíclicos (selectivos de COX­2) Evidencia de eventos adversos cardiovasculares. Disminución de los efectos

Celecoxib Cp máxima 2 a 4 h 100 mg cada 12 Sustrato para CYP2C9; inhibidor de CYP2D6. Véase el texto para

Unión a 97% h o cada 24 h Se administra simultáneamente con inhibidores información general sobre los

proteínas Carboxilato, de CYP2C9 o con precaución con sustratos de inhibidores de COX.

Metabolitos glucurónido CYP2D6.

CLASE/fármaco FARMACOCINÁTICA DOSIFICACIÓNd COMENTARIOS COMPARACIÓN CON ÁCIDO

Piroxicam Cp máximaa 3 a 5 h 20 mg/día Puede inhibir la activación de los neutrófilos, la Misma potencia; quizá mejor

Meloxicam Cp máximaa 5 a 10 h 7.5 a 15 mg/día Cierta selectividad para COX­2,

Ácido Cp máximaa 1 h Antiplaquetaria 40 a 80 Inhibición permanente de COX

proteínas Odesmetil (50%); 100 mg por los trombocitopenia; en 20% de

Etodolaco Cp máxima 1 h 200 a 400 mg Cierta selectividad para COX2 100 mg de etodolac tienen una

Meloxicam Cp máximaa 5 a 10 h 7.5 a 15 mg/día Cierta selectividad para COX2,

Nabumetona Cp máxima 3 a 6 h 500 a 1 000 mg Profármaco que se metaboliza con rapidez 6 Muestra cierta selectividad

Metabolitos Odesmetilo Menos efectos secundarios GI

NSAID diaril heterocíclicos (selectivos de COX2) Evidencia de eventos adversos cardiovasculares. Disminución de los efectos

Meloxicam Cp máximaa 5 a 10 h 7.5 a 15 mg/día Cierta selectividad para COX2,

Nabumetona Cp máxima 3 a 6 h 500 a 1 000 mg Profármaco que se metaboliza con rapidez 6 Muestra cierta selectividad

Metabolitos Odesmetilo Menos efectos secundarios GI

NSAID diaril heterocíclicos (selectivos de COX2) Evidencia de eventos adversos cardiovasculares. Disminución de los efectos

Minociclina Inhibidor de la 5lipooxigenasa, antibióticos del grupo de las tetraciclinas. 33, 55

Minociclina Inhibidor de la 5lipooxigenasa, antibióticos del grupo de las tetraciclinas. 33, 55

Anakinra Antagonistas de los receptores IL1. 35, 62