ENFERMEDADES SOBRE COMPUESTOS NITROGENADOS Y

ACIDOS NUCLEICOS

PRESENTADO POR:
LARRY CHARRIS PINEDA

PRESENTADO A:
LUIS CARLOS DURANGO NEGRETE

BIOQUIMICA II

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

MEDICINA

UNIVERSIDAD DEL SINU

¨ELIAS BECHARA ZAINUM¨

MONTERIA-CORDOBA

2020-1
 TALLER

A. ENFERMEDADES CAUSADAS POR LOS METABOLISMO DE

COMPUESTOS NITROGENADOS

1. HIPERAMONEMIA
 
 Introducción
El exceso de nitrógeno que resulta del metabolismo de los aminoácidos se
excreta en forma de amonio, urea y ácido úrico. El amonio es un compuesto
tóxico que se convierte en el hígado en urea, mediante el ciclo de la urea pasa
al torrente sanguíneo y se filtra en los riñones para ser excretada en la orina.
La hiperamonemia, es el resultado de una alteración primaria o secundaria de
su metabolismo, es decir, el amonio es una fuente importante de nitrógeno para
la síntesis de aminoácidos y necesario para el normal balance ácido base.
Cuando las concentraciones de amonio son elevadas se convierte en un
compuesto tóxico. En prematuros con enfermedad de membrana hialina puede
presentarse hiperamonemia transitoria, cuyo compromiso del sistema nervioso
central rápido y progresivo está relacionado con los niveles de amonio.
 
Descripción de la Hiperamonemia
La hiperamonemia puede ser congénita o adquirida. Entre las causas de
hiperamonemia congénita se encuentran, los errores innatos del metabolismo
(EIM) que causan acidemias orgánicas, defectos de oxidación de ácidos grasos
y síndrome hiperinsulinismo-hiperamonemia; debido a defectos de las enzimas
del ciclo de la urea y arginasa; o bien por falla en el transporte intermediario del
ciclo de la urea (lisinuria con intolerancia a proteínas y síndrome de
hiperornitinemia-homocitrulinuria-hiperamonemia).
La hiperamonemia se considera una urgencia: deben suspenderse las
proteínas, evitar el catabolismo endógeno dando aporte calórico en soluciones
glucosadas, administrar arginina, benzoato de sodio y fenilbutirato sódico para
controlar la hiperamonemia; sino se controla debe instaurarse hemodiálisis,
hemofiltración o diálisis peritoneal. Cuando el paciente presenta una mejora es
decir, cuando disminuyen los niveles de amonio, se reintroducen las proteínas
en la dieta vigilando los niveles de amonio y las concentraciones de
aminoácidos en plasma.

Diagnóstico de la Hiperamonemia
La evaluación inicial de los pacientes en quienes se sospecha hiperamonemia
consiste en la determinación sérica de amonio.
Una vez confirmado que existe hiperamonemia, deberán realizarse estudios
para determinar su etiología, entre los que se encuentran:
 Pruebas de funcionamiento hepático
 Pruebas de coagulación
 Ultrasonido hepático
 Tomografía axial computarizada de abdomen
Si con estos estudios no fuese suficiente para determinar la etiología, deberán
sospecharse errores innatos del metabolismo y para ello deberán realizarse las
siguientes determinaciones en suero y orina:

 Citrulina
 Glutamina
 Ácido arginosuccínico
 
Causas de la Hiperamonemia
Hiperamonemia adquirida. Esta puede ser causada por: Consumo excesivo
de etanol (Bebidas alcohólicas). Hepatitis C, Exposición prolonganda de
tetracloruro de carbono, Amebiasis. Todas estas razones causan cirrosis que
es la pèrdida de función hepática, esta es devastadora debido a la extensa
inflamación y necrosis (muerte celular) de los hepatocitos, lo que causa que
estas células no puedan cumplir su función, lo que trae como consecuencia en
el ciclo de la urea que èste no se pueda realizar causando una acumulación de
amonio.
Hiperamonemia congénita. Es un trastorno genético (hereditario) en el cual
una o varias enzimas del ciclo de la urea falta o es defectuosa. La ausencia
completa de una enzima del ciclo de la urea es mortal tras el nacimiento ya que
produce daño cerebral. Este tipo de hiperamonemia es mayormente
diagnosticada al momento del nacimiento.
 
Síntomas
HIPERAMONEMIA I: Se caracteriza por NH4 elevado en sangre y orina,
vómitos, síntomas neurológicos, retraso mental, letargo, ataxia, convulsión,
eventual coma. Síntomas episódicos similares a citrulinemia clásica, arginino
succinato elevado en plasma y LCR. Sus síntomas aparecen entre los 2 y 4
años, produce retraso mental y trastornos del desarrollo físico, amoníaco y
arginina elevados en LCR y suero.
HIPERAMONEMIA II: Se caracteriza por NH4 elevado en: sangre, hígado,
orina, vómitos, síntomas neurológicos, retraso mental y después del
nacimiento el infante se pone letárgico, necesita estimulación para alimentarse,
vómitos, hipotermia y la hiperventilación. N- Severa hiperamonemia, acidosis,
diarrea recurrente, ataxia, hiperornitinemia. DEFICIENCIA acetilglutamato
sintetasa Ligado al cromosoma X , el amoníaco esta elevado, y glutamina están
elevadas en la sangre, orina y LCR.
 
Tratamiento
El tratamiento busca evitar la acumulación del amonio, recuperar la
homeostasis y asegurar una ingesta que permita el crecimiento y desarrollo de
los afectados. La hiperamonemia se considera una urgencia: deben
suspenderse las proteínas, evitar el catabolismo endógeno dando aporte
calórico en soluciones glucosadas, administrar arginina, benzoato de sodio y
fenilbutirato sódico para controlar la hiperamonemia; sino se controla debe
instaurarse hemodiálisis, hemofiltración o diálisis peritoneal.
Cuando disminuyen los niveles de amonio, se reintroducen las proteínas en la
dieta vigilando los niveles de amonio y las concentraciones de aminoácidos en
plasma; se pueden utilizar fórmulas comerciales en las que el componente
proteico está dado exclusivamente por aminoácidos esenciales. Se recomienda
dar suplemento de elementos traza para aportar selenio y vitaminas del
complejo B.
La lactulosa y la administración de neomicina se utilizan para disminuir la
absorción de amonio desde la luz intestinal. En la deficiencia de NAGS puede
utilizarse N-carbamilglutamato. Los DCU de presentación neonatal son graves.
Incidencia
La incidencia de los defectos del ciclo de la úrea (DCU) varía de 1 en 3.000 a 1
en 40.000 nacimientos, en EEUU se estima en 1 en 8.200 nacimientos.
Imágenes

2. ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
La enfermedad de Niemann-pick es una enfermedad hereditaria poco frecuente
transmitida por herencia autosómica recesiva que se caracteriza por la
acumulación de esfingomielina, la cual rodea algunos axones de las células
nerviosas, esta es acumulada debido a que la persona no presenta la enzima
esfingomielinasa acida o ASM (sus siglas en inglés) o que esta persona no
puede descomponer apropiadamente los lípidos por otras razones. Esta
enfermedad se divide en 3 tipos principales (A, B, y C) estos 3 tipos causan
afectaciones en diferentes órganos.
Esta enfermedad fue descubierta en el año 1914 por un pediatra alemán
llamado Albert Niemann, el cual analizaba a una paciente de 18 años con
esplenomegalia, hinchazón y pigmentación, pero no fue hasta 1927 cuando un
patólogo alemán llamado Ludwig Pick, observó la enfermedad en distintos
niños, lo cual hizo que se reconociera no como un subtipo de otra enfermedad
sino como una enfermedad diferente.

Causas
Los tipos A y B se caracterizan debido a que estos se dan por la ausencia o el
mal funcionamiento de la enzima esfingomielinasa acida, la cual ayuda a
metabolizar la esfingomielina, lo que ocasiona que se destruyan las células,
dificultando el funcionamiento apropiado de los órganos; la diferencia entre
estos 2 además de los síntomas es que los de tipo A se dan más que todo en
los recién nacidos y los de tipo B se presenta en las primeras etapas de la vida
como la niñez.
El tipo C ocurre cuando el cuerpo no puede descomponer lípidos, lo cual lleva a
el paciente a tener una gran presencia de colesterol en los órganos como son
el hígado y el bazo.
Estos distintos tipos se encuentran en pacientes con distinta procedencia
étnica, por ejemplo: los pacientes con el tipo A es más común en las personas
que tienen una descendencia de Europa Oriental, mientras que los que
presentan un tipo C es más común en las personas con herencia española.

Diagnóstico
En el diagnóstico de esta enfermedad se comienza por una exploración física
para identificar un signo de advertencia temprana como un agrandamiento en
el hígado o bazo, el médico analizará los antecedentes médicos de su familia y
los síntomas del paciente; si se sospecha de esta enfermedad se procederá a 2
técnicas diagnósticas esenciales como son: el análisis de una muestra de
sangre o piel midiendo el nivel de esfingomielinasa (si el resultado de esta
prueba es positivo, entonces su enfermedad es de tipo A o B); para el otro
diagnóstico, se evalúa el movimiento de las células para el almacenamiento de
colesterol (el resultado de esta prueba nos evidenciara si es de tipo C).

Síntomas
En la enfermedad de Niemann-pick los síntomas varían según el tipo de esta,
comúnmente cada tipo es frecuentado por una etapa diferente de la vida
haciendo que estos puedan causar unos pocos síntomas y no necesariamente
los pacientes deben tener todos los síntomas.
Tipo A: Este tipo generalmente se presenta en los primeros meses de vida, los
síntomas comunes para este tipo son: hinchazón abdominal, la cual se da entre
los primeros 3 y 6 de vida, el paciente también puede presentar una marca roja
en la retina, lo que también nos podría ayudar para su diagnóstico, el paciente
presenta dificultades en la alimentación ya sea por producción de energía u
otras razones y el paciente puede presentar perdida de las habilidades
motrices debido a la acumulación de esfingomielina.
Tipo B: los síntomas de estas son mas leves y se presenta al final de la infancia
o en la adolescencia, la hinchazón del abdomen se puede presentar en los
primeros meses de vida, es muy poco probable una afección al sistema
nervioso como pérdida de las habilidades motrices, algunos de los pacientes
enfrentan enfermedades respiratorias frecuentes.
Tipo C: Comúnmente afecta a los niños de edad escolar, aunque puede ocurrir
desde comienzos de la lactancia hasta la adultez, los síntomas que puede
presentar el paciente son: agrandamiento del bazo y hígado, deficiencias
motoras como torpeza para caminar, habla irregular, convulsiones, pèrdida de
tono muscular, temblores, dificultad de aprendizaje y dificultad con los
movimientos oculares.

Tratamiento
Esta enfermedad en su tipo A no tiene ningún tratamiento efectivo, pero para
esta se aconseja prevención dependiendo la genética familiar. Para el tipo B se
puede tratar con trasplantes de médula, también se está investigando otros
posibles tratamientos como son: terapia de remplazo enzimático o terapia
genética, la cual podría ayudar no solo al tipo B sino que con algunas
alteraciones podría ser beneficioso para el tipo A. Las personas que tienen un
tipo C leve o moderado podrían tener un medicamento que llegaría a ser
totalmente efectivo como es el medicamento Miglustat, el cual se comprobó su
efectividad en 92 personas con una administración de este medicamento por 2
años.
Para el tratamiento de esta enfermedad también se recomienda una dieta
estricta en la cual se tiene un consumo bajo de colesterol, sin embargo, esto no
detiene el proceso de la enfermedad o las formas en el que las células
descomponen el colesterol, también se aconseja una serie de medicamentos
para controlar o aliviar los síntomas.

Incidencia
La incidencia de la enfermedad se estima en 1/1.000.000 de recién nacidos
vivos.

Imágenes
3. DEFICIENCIA DE ARGINASA
Es una enfermedad metabólica hereditaria debida a la incapacidad de procesar
un aminoácido llamado arginina (un componente básico de las proteínas). Hace
parte de un grupo de enfermedades llamadas enfermedades del ciclo de la
urea. El ciclo de urea es un proceso por el cual los desechos (amoníaco) se
eliminan del cuerpo. Cuando se interrumpe el proceso, los niveles de amoniaco
en la sangre suben (hiperamonemia).
Síntomas
La mayoría de las personas afectadas parecen estar sanas al nacer y tienen un
desarrollo normal durante la primera infancia. Las primeras características de la
enfermedad se notan entre las edades de uno y tres años, aunque se han
descrito casos en que comienza antes o más tarde:

 Un crecimiento deficiente (presente en todas las personas afectadas)

 Músculos rígidos y reflejos aumentados (espasticidad)
 Retraso en el desarrollo
 Pérdida de habilidades previamente adquiridas
 Discapacidad intelectual
 Convulsiones
 Cabeza muy pequeña (microcefalia)
 Problemas de equilibrio y coordinación
Ocasionalmente, las personas con deficiencia de arginasa pueden tener
episodios de acumulación severa de amoníaco en la sangre (hiperamonemia).
Aunque son raros, estos episodios tienen más probabilidad de ocurrir después
de una comida rica en proteínas o durante períodos de estrés causados por
enfermedad o ayuno. La hiperamonemia puede estar asociada con irritabilidad,
letargo, falta de apetito, dificultad para respirar, trastornos del movimiento,
vómitos y, en casos graves, coma.
Si la deficiencia de arginasa no se diagnostica o si una persona afectada es
incapaz de seguir la dieta estricta, puede haber discapacidad intelectual severa
y rigidez muscular, pérdida de la capacidad de caminar, y pérdida del control de
la vejiga y el intestino.

Causas
La deficiencia de arginasa es causada por mutaciones en el gen ARG1, que
proporciona instrucciones para la fabricación de una enzima llamada arginasa.
Esta enzima es una de las enzimas que participan en el ciclo de la urea, una
secuencia de reacciones que procesan el exceso de nitrógeno liberado cuando
el cuerpo usa proteínas. La arginasa controla el paso final del ciclo de la urea,
que elimina el nitrógeno de la arginina y produce un compuesto llamado urea.
La urea es liberada por los riñones en la orina.
Las mutaciones en ARG1 resultan en bajos niveles de arginasa o en la
ausencia de la arginasa. Como resultado, la arginina no se metaboliza
correctamente y se acumula, y tampoco se puede producir urea lo que resulta
en un exceso de nitrógeno en la sangre (amoníaco). Se cree que el aumento
de los niveles de amoníaco y arginina causan muchas de las señales y de los
síntomas asociados con la deficiencia de arginasa.
En la deficiencia de arginasa, los niveles de amoníaco en la sangre,
comparados con los otros defectos del ciclo de la urea, no son tan altos. En
general, en la deficiencia de arginasa, los niveles están sólo ligeramente
elevados, o incluso normales. Debido a esto, los investigadores creen que la
causa de los síntomas neurológicos en esta entidad sea diferente a de los otros
defectos del ciclo de la urea, en los que los sintomas neurológicos se deben a
hiperamonemia severa.

Diagnóstico
El diagnóstico de la deficiencia de arginasa se sospecha con base en las
señales y los síntomas característicos. El análisis de sangre se hace para
medir los niveles de arginina y amoníaco. El diagnóstico de deficiencia de
arginasa se confirma cuando las pruebas genéticas identifican una mutación
causante de la enfermedad en cada copia del gen ARG1 o un análisis de
sangre demuestra una actividad reducida de la enzima arginasa en los glóbulos
rojos de la sangre.
En algunos casos, se puede sospechar la deficiencia de arginasa en un recién
nacido si se encuentran niveles elevados de arginina a través de exámenes de
detección de recién nacidos.

Tratamiento
Los principales objetivos en el tratamiento de la deficiencia de arginasa son:
reducir los niveles de arginina y prevenir la acumulación de amoníaco en la
sangre (hiperamonemia). Las personas con deficiencia de arginasa deben ser
supervisadas por un equipo médico con experiencia en el tratamiento de las
enfermedades metabólicas porque los pacientes requieren frecuentes análisis
de sangre para verificar sus niveles de arginina.
Debido a que la arginina es un aminoácido, las personas afectadas deben
seguir una dieta muy baja en proteínas. Se les recomienda que se consuma la
cantidad mínima de proteína necesaria para mantener una buena salud, que
varía en función de muchos factores, incluyendo la edad y el peso. La proteína
se encuentra en grandes cantidades en la carne, pescado, frijoles, productos
lácteos, huevos y nueces; Sin embargo, también se encuentra en alimentos
como pasta, frutas y verduras. La dieta debe ser monitoreada por un
especialista en enfermedades metabólicas para que se sepa exactamente lo
que se come. Muchas veces se necesitan tomar fórmulas y/o alimentos
especiales en los que los niveles de proteína se adapten a las necesidades
individuales del paciente. Las personas con esta enfermedad también pueden
necesitar ciertos medicamentos (llamados drogas que eliminan el nitrógeno)
para reducir los niveles de arginina.

Incidencia
La más rara de todas las enfermedades del ciclo de urea es la deficiencia de
arginasa, con una frecuencia de 1:2,000,000 de recién nacidos.
Imágenes

B. ENFERMEDADES CAUSADAS POR METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS

NUCLEICOS

1. SÍNDROME DIRA (DÉFICIT DEL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE

IL-1)

Descripcion del sindrome DIRA

La deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA, por sus siglas en
inglés) es una enfermedad genética rara. Los niños que la padecen presentan
inflamaciones cutáneas y óseas graves. También pueden afectarse otros
órganos, como los pulmones. Sino se trata, la enfermedad puede llevar a una
discapacidad importante e incluso causar la muerte.

El Síndrome DIRA, es una enfermedad inflamatoria y muy rara, que está

causada por una mutación genética del IL1RN que se hereda de ambos padres
del portador, puesto que es una mutación recesiva autosomal. Se hereda como
una enfermedad autosómica recesiva (lo que significa que no está ligada al
sexo y que ninguno de los progenitores necesita mostrar síntomas de la
enfermedad). Este tipo de transmisión significa que para tener DIRA, una
persona necesita tener dos genes mutados, uno de la madre y el otro del
padre. Ambos progenitores son portadores (un portador tiene solamente una
copia mutada, pero no sufre la enfermedad) pero no son pacientes, ya que no
presentarán síntomas. Los progenitores que tienen un hijo con DIRA tienen un
riesgo del 25% de tener un segundo hijo con esta misma patología. Es posible
realizar el diagnóstico prenatal.
Aspectos clinicos

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) se caracteriza

clínicamente por la inflamación de la piel, en pacientes del DIRA es notable,
con rojez, los putules del tamaño que varía y piel del escalamiento. Esta
inflamación puede estar por todas partes del cuerpo, pero las lesiones, e
incluso la cánula intravenosa o las pruebas de laboratorio pueden causar un
aumento de la inflamación en el sitio de lesión. Algunos pacientes con DIRA
tienen las uñas de las manos deformadas.

La Inflamación en los huesos puede ser muy severa, con la hinchazón dolorosa
de los huesos dondequiera en el cuerpo, y se considera a menudo en muchos
huesos. La inflamación ósea puede causar que la piel de las áreas afectadas
llegue a ser roja y calientes al tacto. El periostio, la membrana que cubre los
huesos en el cuerpo es afectado por la inflamación del DIRA, y es
extremadamente sensible al dolor. Los espacios entre las articulaciones no se
afectan típicamente en pacientes del DIRA, que es diferente que muchas otras
condiciones inflamatorias del hueso.

Aspectos genéticos

Causada por una mutación genética del IL1RN que se herede de ambos

padres del portador, puesto que es una mutación recesiva autosomal. Una
persona puede llevar la mutación, pero tomaría dos portadores de la mutación
genética del IL1RN que tienen un niño que herede la mutación de ambos
padres para conducir al DIRA en el niño. Los padres que tienen un niño con
DIRA tener una probabilidad de 1:4 de tener otro hijo con esta condición, El
IL1RN produce una proteína llamada el receptor antagonista Interleukin-1 (Il-
1RA) ese las ayudas para regular la inflamación, especialmente interleucina 1
en el cuerpo que es un mensajero y una parte muy fuertes de la respuesta
inflamatoria del cuerpo. En pacientes con el DIRA, la mutación genética del
IL1RN hace a cuerpo ser deficiente en RA del IL-1, y por lo tanto el cuerpo no
puede regular correctamente la inflamación en el cuerpo.

Se hereda como una enfermedad autosómica recesiva (lo que significa que no
está ligada al sexo y que ninguno de los progenitores necesita mostrar
síntomas de la enfermedad). Este tipo de transmisión significa que para tener
DIRA, una persona necesita tener dos genes mutados, uno de la madre y el
otro del padre. Ambos progenitores son portadores (un portador tiene
solamente una copia mutada, pero no sufre la enfermedad) pero no son
pacientes, ya que no presentarán síntomas. Los progenitores que tienen un hijo
con DIRA tienen un riesgo del 25 % de tener un segundo hijo con esta misma
patología. Es posible realizar el diagnóstico prenatal.

Diagnóstico
En primer lugar, debe existir una sospecha de DIRA basada en las
características de la enfermedad del niño. El síndrome DIRA únicamente se
puede demostrar mediante análisis genéticos. El diagnóstico de DIRA se
confirma si el paciente es portador 2 mutaciones, una de cada
progenitor. Durante la actividad de la enfermedad, para evaluar la actividad
inflamatoria es importante que se realicen análisis sanguíneos como: velocidad
de sedimentación globular (VSG), PCR, hemograma completo y fibrinógeno.

Estos exámenes se repiten cuando el niño deja de presentar síntomas, para

evaluar si los resultados han vuelto a la normalidad o están cercanos a ella.
Para el análisis genético también se necesita una pequeña cantidad de sangre.
Los niños que sigan un tratamiento con anakinra (fármaco análogo a IL-1RA)
de por vida deben realizarse exámenes de sangre y orina de forma regular con
el fin de observarlos, La enfermedad no se puede curar ni se puede controlar
adecuadamente con antiinflamatorios, pero si se puede controlar parcialmente
con ayuda de dosis altas de coticoesteroides. Anakinra es la forma de IL1RA
producida de forma artificial actualmente y es del único modo que se puede
mantener la enfermad bajo control. Es un medicamento que el paciente deberá
de usar toda su vida, ya que solo así los síntomas desaparecerán parcialmente.

Causa del síndrome DIRA

El síndrome DIRA es una enfermedad de causa genética. El gen responsable

se llama IL1RN. Este gen produce una proteína, el antagonista del receptor de
la IL-1 (IL-1RA), que juega un importante papel en la resolución natural de la
inflamación. El IL-1RA neutraliza a la proteína interleucina-1 (IL-1), que es un
potente mensajero inflamatorio del cuerpo humano. Si el gen IL1RN tiene una
mutación, como ocurre en el síndrome DIRA, el organismo no puede producir el
IL-1RA. Por tanto, la IL-1 no podrá ser neutralizada y el paciente desarrollará
inflamación de forma constante.

Síntomas que se presentan al tener el síndrome DIRA

Los principales síntomas de la enfermedad son: la inflamación cutánea y la

inflamación ósea. La inflamación cutánea se caracteriza por enrojecimiento,
descamación y formación de pústulas. Los cambios pueden afectar cualquier
parte del cuerpo. La enfermedad cutánea aparece de forma espontánea pero
las lesiones traumáticas locales pueden empeorarla. Por ejemplo, las cánulas
intravenosas a menudo producen inflamación local. La afectación ósea se
caracteriza por inflamaciones óseas dolorosas, a menudo con enrojecimiento y
calor en la piel de la zona que recubre al hueso. Puede afectar a varios huesos,
incluyendo las extremidades y las costillas. Normalmente la inflamación
compromete el periostio, que es la membrana más externa que cubre el hueso.
El periostio es muy sensible al dolor, y por lo tanto, los niños afectados suelen
estar irritables y abatidos. Esto puede provocar inapetencia y retraso en el
crecimiento. La inflamación articular no es una característica típica del DIRA.
Puede que las uñas de los pacientes con DIRA presenten deformidades.
Tratamiento que se da al tener el sindrome DIRA

El síndrome DIRA no se puede controlar adecuadamente con antiinflamatorios.

Las dosis altas de corticoesteroides pueden controlar parcialmente los
síntomas de la enfermedad, pero, a menudo, a expensas de padecer efectos
secundarios no deseados. Normalmente se necesitan analgésicos para
controlar los dolores óseos hasta que el tratamiento con anakinra tenga efecto.
Anakinra es la forma del IL-1RA producida de forma artificial. Ésta es la
proteína de la que carecen los pacientes de DIRA. La inyección diaria de
anakinra es el único tratamiento que ha demostrado ser efectivo en el
tratamiento del DIRA. De esta forma, se corrige la escasez del IL-1RA natural y
puede mantenerse la enfermedad bajo control. Se puede impedir la reaparición
de la enfermedad. Con este tratamiento, tras realizar el diagnóstico, el niño
tendrá que inyectarse este fármaco durante el resto de su vida. Si se administra
a diario, los síntomas desaparecen en la mayoría de los pacientes. Aun así,
algunos pacientes sólo han mostrado una respuesta parcial. La familia no debe
modificar la dosis sin consultar previamente con el médico. Si el paciente deja
de inyectarse el fármaco, la enfermedad volverá a aparecer. Este hecho debe
evitarse puesto que esta es una enfermedad potencialmente mortal.

Incidencias

El síndrome DIRA es muy poco frecuente. Actualmente se han identificado

pocos casos a nivel mundial.

El DIRA es una enfermedad muy rara, pero se ha descubierto que 2.5% de

Puerto Rico de la parte del noroeste del país llevan la mutación para el DIRA, y
se estima que esta mutación podría ocurrir tan con frecuencia como los
pacientes de 1: 6,300 en esa región del mundo. La mutación puede también ser
más común en la gente con ascendencia holandesa.

Imágenes
2. SINDROME X FRAGIL

Definición de Síndrome X FRAGIL

El síndrome X frágil es una enfermedad genética rara, debida a un defecto

hereditario en el cromosoma X. Los cromosomas se encuentran en el núcleo
de todas las células del cuerpo. Llevan las características genéticas de cada
individuo. Cada cromosoma tiene un brazo corto señalado como "p" y un brazo
largo señalado como "q".

Los pares de cromosomas humanos se numeran del 1 al 22, con un par 23

desigual, cromosomas X e Y para los varones y dos cromosomas X para las
mujeres.

El síndrome X frágil fue descrito en 1943 por Martin y Bell. En 1991, se

descubrió el gen FMR1, que causa el síndrome X frágil, que se localiza en el
locus Xq27.3.
La enfermedad ocurre con más frecuencia y severidad entre varones que entre
mujeres. En los individuos con este síndrome, una mutación total en dicho gen,
provoca la imposibilidad de producir la proteína que normalmente fabrica. Otras
personas son portadoras es decir, tienen una permutación o pequeño defecto
en el gen FMR1 pero no muestran los síntomas de la enfermedad.
Los varones portadores, transmiten la permutación a todas sus hijas pero a
ninguno de sus hijos.

Cada descendiente de una mujer portadora tiene un 50% de probabilidades de

heredar el gen. La permutación X Frágil puede transmitirse de forma silente
durante generaciones, antes de que se manifieste el primer caso en una
familia.
Esta enfermedad es la causa conocida más frecuente de retraso mental
hereditario y la segunda cromosopatía después del síndrome de Down.
Se estima que la frecuencia en España es de 1 por cada 4.000 varones en la
población general, una portadora por cada 800 y un portador por cada 5.000
nacidos vivos.

Clínicamente cursa con retraso mental de grado variable, aunque suele ser
leve con dificultades en el aprendizaje, falta de atención, hiperactividad, con
ansiedad y humor inestable o comportamientos autistas (el autismo es un
fenómeno psicopatológico caracterizado por la tendencia a desinteresarse del
mundo exterior y ensimismarse); en ocasiones llegan a tener un retraso
psicomotor severo (adquisición de las habilidades que requieren la
coordinación de las actividades mentales y musculares).

Se acompaña de dismorfia (forma defectuosa de un aparato u órgano) cráneo

facial, con cara alargada, orejas grandes y prominentes, pies planos, laxitud
articular, especialmente en los dedos de las manos, macrogenitalismo (órganos
genitales externos agrandados), estrabismo (desviación de uno de los ojos de
su dirección normal, por lo que los ejes visuales no pueden dirigirse en un
mismo tiempo al mismo punto) y prolapso mitral (insuficiencia o fracaso
funcional de la válvula por un fallo en el cierre valvular, debido a un defecto en
los tendones que sujetan la válvula).
Aunque muchos pacientes presentan los rasgos fenotípicos (fenotipo es el
aspecto físico que aparece como consecuencia de la expresión de un gen)
característicos, el diagnóstico de confirmación es el análisis citogenético, en
células sanguíneas y el análisis de ADN. En 1995 se desarrolla una técnica de
laboratorio que permite identificar anticuerpos anti proteína FMRP en los
linfocitos (un tipo de leucocitos o glóbulos) de la sangre. Esta técnica parece
ser útil para el cribado inicial en varones con retraso mental de etiología
(estudio de las causas de las enfermedades) desconocida.

En la actualidad, no hay tratamiento curativo para el síndrome X frágil. El

tratamiento debe ser sintomático y abordarse por un equipo coordinado de
diferentes especialistas, con importancia del tratamiento psicológico de apoyo.

Precisan educación especial para organizar la información y actuar sobre la

misma de una forma efectiva. Sin embargo, suelen ser capaces de imitar,
conservan la memoria visual y el humor y son prácticos a la hora de resolver un
problema y aprender, por lo que la reeducación se orientará preferentemente
hacia los siguientes aspectos: atención, hiperactividad e impulsividad;
aprendizaje; habla y lenguaje; incapacidad para procesar la información
sensorial de manera efectiva; habilidades motoras escasamente desarrolladas
y problemas de comportamiento.

Aspectos clínicos del síndrome X FRAGIL

Las personas con síndrome X frágil presentan discapacidad intelectual en

grado variable, trastornos de conductas, rasgos del espectro autista y algunos
rasgos faciales característicos como cara alargada, mentón prominente, orejas
grandes y sobresalientes. Por su parte, los portadores de premutación pueden
presentar Temblor y Ataxia Tardía Asociada al X frágil después de los 50 años
de edad y las mujeres pueden presentar, además, insuficiencia ovárica primaria
(menopausia precoz).

Síntomas que se presentan al tener síndrome X FRAGIL

No todas las personas con X frágil tienen los mismos signos y síntomas, pero
tienen algunas cosas en común. Los síntomas suelen ser más leves en las
mujeres que en los hombres:

- Inteligencia y aprendizaje. Muchas personas con X frágil tienen problemas en

el funcionamiento intelectual. Estos problemas varían desde leves, como
trastornos de aprendizaje o dificultades con las matemáticas, a graves, como
una discapacidad intelectual o del desarrollo.

- El síndrome puede afectar la habilidad para pensar, razonar y aprender. Dado

que muchas personas con X frágil también tienen trastornos de atención,
hiperactividad, ansiedad y problemas en el procesamiento del lenguaje, la
persona con X frágil podría tener más capacidades de lo que su coeficiente
intelectual (IQ por sus siglas en inglés) indica.
- Físicos. La mayoría de los bebés y niños pequeños con X frágil no tienen
ningún rasgo físico específico del síndrome. Cuando estos niños comienzan a
atravesar la pubertad, sin embargo, muchos comenzarán a desarrollar algunas
características típicas de las personas con X frágil.

Estas características incluyen rostro angosto, cabeza grande, orejas grandes,

articulaciones flexibles, pie plano y frente prominente. Estos signos físicos se
hacen más evidentes con la edad.

- Sociales, emocionales y de comportamiento. La mayoría de los niños con X

frágil tienen algunas dificultades de comportamiento. Pueden ser temerosos o
sufrir ansiedad ante situaciones nuevas. Pueden tener dificultad para hacer
contacto visual con otras personas.

Los niños, en especial, pueden tener problemas para prestar atención o puede
ser agresivos. Las niñas pueden ser tímidas con personas desconocidas.
También pueden tener trastornos de atención y problemas de hiperactividad.
Habla y lenguaje. La mayoría de los varones con X frágil tienen algunos
problemas del habla y el lenguaje. Pueden tener dificultad para hablar con
claridad, tartamudear o no pronunciar una parte de las palabras. También
podrían tener dificultad para comprender las señales sociales de otras
personas, como el tono de voz o tipos específicos de lenguaje corporal. Las
niñas no suelen tener problemas graves del habla o el lenguaje.

Algunos niños con X frágil comienzan a hablar más tarde que los niños sin
problemas de desarrollo. Tarde o temprano, la mayoría aprenderá a hablar,
pero algunos podrían no hablar por el resto de sus vidas.

- Sensoriales. A muchos niños con X frágil le molestan algunas sensaciones,

como la luz brillante, los ruidos fuertes o el tacto de algunos tipos de ropa en el
cuerpo. Estos problemas sensoriales podrían provocar problemas de
comportamiento

Tratamiento que se da para el síndrome X FRAGIL

No existe un tratamiento único para el síndrome del X frágil, pero hay

tratamientos que ayudan a minimizar los síntomas de la enfermedad. Las
personas con X frágil que reciben la educación, los servicios terapéuticos y los
medicamente adecuados tienen más probabilidad de utilizar todas sus
capacidades y habilidades. Incluso aquellos con una discapacidad intelectual o
del desarrollo pueden aprender a dominar muchas habilidades de autoayuda.

La intervención temprana es importante. Dado que el cerebro de un niño

pequeño aún se está formando, una intervención temprana brinda a los niños el
mejor comienzo posible y la mayor probabilidad de desarrollar un rango
completo de habilidades. Cuanto antes el niño con síndrome del X frágil reciba
tratamiento, más oportunidades de aprendizaje tendrá.

Incidencia

Se estima que la incidencia en la población global es:

- 1 de cada 4.000 varones estará afectado

- 1 de cada 6.000 mujeres estará afectada
- 1 de cada 250 mujeres será portadora
- 1 de cada 750 varones será portado

Incidencia en Colombia: La prevalencia actual del SXF determinada a través

de pruebas moleculares, se estima en uno de cada 5,000 hombres y a uno de
cada 4,000 a 6,000 mujeres a nivel mundial 6,7. Ricaurte es un corregimiento
del municipio de Bolívar, al norte del Valle del Cauca, que ha sido identificado
como una población con una prevalencia elevada de discapacidad, 39
individuos con retardo mental en 1,124 habitantes. A finales de los años 90 se
realizó un estudio que encontró que la causa es una enfermedad genética
heredable a través del cromosoma X, denominada Síndrome de SXF. En ese
estudio se lograron diagnosticar 19 pacientes con el síndrome a través de
citogenética, cariotipo con bandas G con déficit de folatos; además se hizo el
diagnóstico clínico en 16 más a quienes no se les logró realizar la prueba. Los
casos fueron encontrados en 3 familias y se postuló un probable ancestro
común dado las características de la fundación del pueblo y patrones
migratorios. Para el año 1999 se determinó una prevalencia de X Frágil, en
Ricaurte, de 1 en 38 hombres y 1 en 100 mujeres, lo que excedió 100 veces lo
reportado en la literatura para el síndrome, no encontrándose ninguna
población con esa prevalencia.

Por otra parte, existen síndromes y condiciones médicas asociadas al SXF que
se manifiestan en portadores de la permutación entre los cuales se encuentran
la depresión, ansiedad, cefalea migrañosa, hipertensión, apnea del sueño,
enfermedades mediadas por el sistema inmune incluyendo hipotiroidismo y
fibromialgia, FXTAS y FXPOI que se han descrito en los últimos 10 años 10. La
prevalencia de la permutación en la población general es de 1 en 130-200
mujeres y 1 en 250 hombres 11,12. La ataxia asociado al frágil X ocurre en
aproximadamente el 40% de los hombres con la permutación y el 16 % de las
mujeres, mientras que FXPOI ocurre en 16-20% de las mujeres con la
permutación.
En Córdoba: tiene una prevalencia del 2% ya que es un síndrome poco común
además no es reportado con frecuencia.

Imágenes
3. TALASEMIA

Descripcion del sindrome talasemico

Enfermedad sanguínea caracterizada por cantidades inferiores a las normales

de una proteína transportadora de oxígeno.

La talasemia es un trastorno hereditario de la sangre. Se caracteriza por una

cantidad inferior a la normal de las proteínas encargadas de transportar
oxígeno (hemoglobina) y de glóbulos rojos.

Esto significa que existe una mutación genética en donde se ve afectada la

traducción del ADN debido a que uno de los tripletes cambia uno de los
nucleótidos y se produce una proteína distinta la que normalmente se produce
para la hemoglobina la cual está compuesta de dominios proteicos. Debido a
esto se ve afectada la producción normal de hemoglobina y como esta
hemoglobina se encuentra dañada se degenera más rápido, acortando la
duración normal de hemoglobina en sangre de ahí se explica los niveles bajos
de hemoglobina.

Aspectos clinicos

La talasemia mayor o beta talasemia se caracteriza clínicamente por una

anemia hemolítica intensa y progresiva, que comienza en lactantes mayores de
6 meses que presentan palidez, ictericia y hepatoesplenomegalia; es la forma
más severa de anemia hemolítica familiar; precisan de repetidas transfusiones
para evitar la gran debilidad y descompensación cardiaca que les origina la
anemia.

Los síntomas de la alfa talasemia pueden variar según la gravedad de la

deleción en los genes de la alfa globina, desde microcitosis asintomática hasta
hidrops fetal grave con insuficiencia cardiaca congestiva y edema masivo
generalizado, que lleva a los niños a la muerte a una edad muy temprana.

Aspectos genéticos

Los defectos genéticos subyacentes consisten en deleciones totales o parciales

de los genes de las cadenas alfa o beta de la globina, proteína que forma parte
de la hemoglobina y cuya misión fundamental es transportar al grupo hemo,
que aporta el oxígeno a la sangre.

Se heredan como rasgos genéticos autosómicos recesivos. El gen de la beta

globina (HBB) se encuentra en el cromosoma 11. Se conocen unas 100
mutaciones distintas que producen diferentes fenotipos talasémicos; muchos
de los cuales sólo se dan en determinadas regiones.

La mayoría de las alfa-talasemias se explican por deleción de los genes que

regulan la síntesis de la alfa-globina. Los genes de la alfa globina se
encuentran en el cromosoma 16

Diagnóstico

El rasgo de talasemia se detecta comúnmente cuando el frotis de sangre

periférica de rutina y el hemograma completo muestran anemia microcítica y
recuento de glóbulos rojos elevado. Si se desea, el diagnóstico del rasgo de
beta talasemia se puede confirmar con estudios cuantitativos de Hb. No se
requiere intervención.

Se sospechan talasemias más graves en pacientes con antecedentes

familiares, signos o síntomas sugestivos, o anemia hemolítica microcítica. Si se
sospecha una talasemia, se realizan las pruebas de laboratorio para anemias
microcíticas y hemolíticas, y estudios cuantitativos de hemoglobina. Hay
aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina, hierro y ferritina.

En las alfa-talasemias, los porcentajes de Hb F y Hb A 2 generalmente son

normales, y el diagnóstico de talasemias con defecto génico único o doble
puede realizarse con pruebas genéticas más modernas y, a menudo, se arriba
a éste por exclusión de otras causas de anemia microcítica.

En la beta-talasemia mayor, la anemia es grave, a menudo con Hb ≤ 6 g/dL. El

recuento de eritrocitos es elevado respecto de la Hb, porque la microcitosis es
pronunciada. El frotis de sangre en prácticamente diagnóstico, con numerosos
eritroblastos nucleados, dianocitos, eritrocitos pequeños, pálidos, y basofilia
punteada y difusa.

En estudios cuantitativos de Hb, el aumento de Hb A 2 es diagnóstico de beta-

talasemia menor. En la beta-talasemia mayor, suele haber aumento de Hb F, a
veces hasta el 90%, y en general, está elevada la Hb A 2 a > 3%.

La hemoglobinopatía H puede diagnosticarse demostrando la presencia de Hb

H de migración rápida o fracciones de Bart en la electroforesis de la Hb. El
defecto molecular específico puede caracterizarse, pero no modifica el enfoque
clínico.

Los métodos de DNA recombinante de mapeo génico (en particular, la PCR) se

han convertido en el patrón de referencia para el diagnóstico prenatal y el
asesoramiento genético.

Si se realiza un examen de médula ósea para anemia (p. ej., descartar otras
causas), éste revela hiperplasia eritroide marcada. Las radiografías efectuadas
por otros motivos en pacientes con beta-talasemia mayor muestran cambios
secundarios a hiperactividad crónica de la médula ósea. El cráneo puede
mostrar adelgazamiento cortical, ensanchamiento del espacio diploico, aspecto
de rayos solares de las trabéculas y un aspecto granuloso o en vidrio
esmerilado. Los huesos largos pueden presentar adelgazamiento cortical,
ensanchamiento del espacio medular y áreas de osteoporosis. Los cuerpos
vertebrales pueden tener aspecto granuloso o de vidrio esmerilado. Las
falanges pueden impresionar rectangulares o biconvexas.

Causas de la talasemia

La talasemia es causada por mutaciones en el ADN de las células que

producen hemoglobina, la sustancia en los glóbulos rojos que transporta el
oxígeno por todo el cuerpo. Las mutaciones asociadas con la talasemia se
transmiten de padres a hijos.

Las moléculas de hemoglobina están formadas por cadenas llamadas cadenas

alfa y beta, que pueden verse afectadas por mutaciones. En la talasemia, la
producción de las cadenas alfa o beta se reduce, lo que genera alfa talasemia
o betatalasemia.

En la alfa talasemia, la gravedad de la talasemia que tienes depende del

número de mutaciones genéticas que heredas de tus padres. Cuanto más
mutados estén los genes, más grave será la talasemia.

En la betatalasemia, la gravedad de la talasemia que tengas depende de la

parte de la molécula de hemoglobina que está afectada.

Alfa-talasemia. Cuatro genes están implicados en la formación de la cadena

de hemoglobina alfa. Tienes dos de cada uno de tus padres.
La herencia de cuatro genes mutados es poco frecuente y suele dar lugar a la
muerte fetal o intrauterina. Los bebés que nacen con esta afección a menudo
mueren poco después del nacimiento o requieren terapia transfusional de por
vida. En casos poco comunes, un niño nacido con esta afección puede ser
tratado con transfusiones y un trasplante de células progenitora.

Betatalasemia. Dos genes están implicados en la formación de la cadena de

hemoglobina beta. Recibes uno de cada uno de tus padres.

Los bebés que nacen con dos genes defectuosos de beta hemoglobina
generalmente son saludables al nacer, pero desarrollan signos y síntomas
dentro de los primeros dos años de vida. Una forma más leve, llamada
talasemia intermedia, también puede resultar de dos genes mutados.

Síntomas que se presenta al tener talasemia

Existen varios tipos de talasemia. Los signos y síntomas que tienes dependen
del tipo y la severidad de la afección.

Los signos y síntomas de la talasemia pueden incluir lo siguiente:

 Fatiga

 Debilidad

 Piel pálida o amarillenta

 Deformidades óseas faciales

 Crecimiento lento

 Hinchazón abdominal

 Orina oscura

Algunos bebés muestran signos y síntomas de talasemia al nacer; otros los

desarrollan durante los dos primeros años de vida. Algunas personas que solo
tienen un gen de la hemoglobina afectado no tienen síntomas de talasemia.
Tratamiento que se da al tener talasemia

 Transfusiones de sangre frecuentes. Las formas más graves de

talasemia a menudo requieren transfusiones de sangre frecuentes,
posiblemente cada poca semana. Con el tiempo, las transfusiones de
sangre causan una acumulación de hierro en la sangre, lo cual puede
dañar el corazón, el hígado y otros órganos.

 Terapia de quelación. Este es un tratamiento para eliminar el exceso de

hierro de la sangre. El hierro puede acumularse como resultado de
transfusiones regulares. Algunas personas con talasemia que no tienen
transfusiones regulares también pueden tener exceso de hierro. Eliminar
el exceso de hierro es vital para tu salud.

Para ayudar a tu cuerpo a deshacerse del hierro extra, es posible que

necesites tomar un medicamento oral, como deferasirox (Exjade, Jadenu)
o deferiprona (Ferriprox). Otro medicamento, deferoxamina (Desferal), se
administra por medio de una aguja.

 Trasplante de células madre. También llamado trasplante de médula

ósea, un trasplante de células madre podría ser una opción en algunos
casos. Para los niños con talasemia grave, puede eliminar la necesidad de
transfusiones de sangre de por vida y los medicamentos para controlar la
sobrecarga de hierro.

Este procedimiento implica recibir infusiones de células madre de un

donante compatible, generalmente un hermano.
 En ocasiones, transfusión de eritrocitos con o sin terapia de quelación
de hierro
 Esplenectomía si la esplenomegalia está presente
 Al trasplante de células madre si es posible
Rasgo de alfa-talasemia o rasgo de beta-talasemia: ningún tratamiento.

Enfermedad de Hb H: la esplenectomía puede ser útil si la anemia es grave o si

existe esplenomegalia.

Los pacientes con beta-talasemia intermedia deben recibir la menor cantidad

posible de transfusiones para evitar la sobrecarga de hierro. Sin embargo, la
supresión de la hematopoyesis anormal por transfusión periódica de eritrocitos
puede ser valiosa en pacientes con compromiso grave. En la beta talasemia
mayor, administrar transfusiones según sea necesario para mantener la Hb
alrededor de 9 a 10 g/dL y evitar las manifestaciones clínicas graves. Para
prevenir o retrasar las complicaciones secundarias a sobrecarga de hierro,
debe eliminarse el exceso (transfusional) de hierro (p. ej., mediante tratamiento
quelante del hierro, crónico). La terapia de quelación generalmente se inicia
cuando los niveles de ferritina sérica son > 1000 ng/mL o después de
aproximadamente 1 a 2 años de transfusiones programadas. En pacientes con
esplenomegalia, la esplenectomía puede ayudar a disminuir los requerimientos
de transfusión.

Incidencias

La talasemia afecta a aproximadamente 4,4 de cada 10.000 nacimientos en el

mundo entero. Hace varones y a hembras heredar las mutaciones de gen
relevantes igualmente porque sigue una configuración de un autosoma de la
herencia sin la preferencia por género.

El aproximadamente 5% de la población mundial tiene una variación en la parte

alfa o beta de la molécula de la hemoglobina, aunque no todos los éstos sean
sintomáticos y algunos se conocen como ondas portadoras silenciosas. De
hecho, solamente 1,7% de la población global tiene signos como resultado de
las mutaciones de gen, conocidas como rasgo de la talasemia. Sin embargo,
los grupos étnicos determinados son más probables ser afectados y 5-30% de
la población puede ser sintomático entre estos grupos.

Alfa-Talasemia. La Alfa-talasemia es determinado común entre poblaciones de

ascendencia asiática suroriental, y hay un número elevado de ondas
portadoras en África subsahariana y regiones pacíficas occidentales. La
incidencia de diversos grupos de la población según el área geográfica del
mundo es:

 América: 0-5% de la población tiene un rasgo de la talasemia, el hasta 40%

puede ser una onda portadora genética
 Mediterráneo del este: 0-2% de la población tiene un rasgo de la talasemia,
el hasta 60% puede ser una onda portadora genética
 Europa: 1-2% de la población tiene un rasgo de la talasemia, el hasta 12%
puede ser una onda portadora genética
 Asia sudoriental: 1-30% de la población tiene un rasgo de la talasemia, el
hasta 40% puede ser una onda portadora genética
 África subsahariana: el 0% de la población tiene un rasgo de la talasemia, el
hasta 50% pueden ser una onda portadora genética
 El Pacífico occidental: el 0% de la población tiene un rasgo de la talasemia,
el hasta 60% pueden ser una onda portadora genética

Beta-Talasemia. La Beta-talasemia es la más común entre poblaciones de

mediterráneo, africano y ascendencia asiática del sur. La incidencia de diversos
grupos de la población según el área geográfica del mundo es:
 Américas: 0-3% de la población es afectado por una mutación de gen.
 Mediterráneo del este: 2-18% de la población se afecta una mutación de
gen.
 Europa: 0-19% de la población se afecta una mutación de gen.
 Asia sudoriental: 0-11% de la población se afecta una mutación de gen.
 África subsahariana: 0-12% de la población se afecta una mutación de gen.
 El Pacífico occidental: 0-13% de la población se afecta una mutación de
gen.

Imágenes

WEBGRAFIA

 https://www.ecured.cu/Hiperamonemia
 https://www.researchgate.net/publication/299484520_HIPERAMONEMIA_
NEONATAL
 http://www.scielo.org.co/pdf/rfmun/v58n4/v58n4a07.pdf
 http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-
35032013000100004
 https://www.fernandosantaisabel.com/single-
post/2017/09/15/Enfermedades-Raras-ER-S%C3%ADndrome-Dira
 https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/AR/info/pdf/19/Deficiencia-del-
antagonista-del-receptor-de-la-IL-1-(DIRA)
 http://www.nomidalliance.es/dira.php
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2876877/
 http://arthritis-research.com/content/11/1/212
 http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Autoinflammatory/default.asp
 http://www.printo.it/pediatric%2Drheumatology/information/UK/index.htm
 http://colombiamedica.univalle.edu.co/index.php/comedica/article/view/1810/
2577
 https://inta.cl/seminario-aspectos-clinicos-y-educacionales-en-sindrome-x-
fragil/
 https://medlineplus.gov/spanish/fragilexsyndrome.html
 https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=1426599
 http://colombiamedica.univalle.edu.co/index.php/comedica/article/view/1810/
2577
 https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-
conditions/thalassemia/symptoms-causes/syc-20354995
 https://institutomarques.com/glosario/talasemias-%CE%B1-%CE%B2-
talasemia/
 http://portal.scptfe.com/wp-content/uploads/2017/09/Hemoglobinopat
%C3%ADas_y_Talasemias.pdf
 https://genotipia.com/genetica_medica_news/beta-talasemia-terapia/
 https://www.immedicohospitalario.es/noticia/2736/el-descubrimiento-de-una-
nueva-hormona-abre-nuevas-perspectivas-en-el-tratamiento-de-la-talasemia
 https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-
conditions/thalassemia/symptoms-causes/syc-20354995
 https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001207.htm (Enlaces a un sitio
externo.)
 http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1988-
348X2014000200003
 https://www.news-medical.net/health/Thalassemia-Prevalence-
(Spanish).aspx
 https://es.slideshare.net/jesminde1/hiperamonemia-24877119
 https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/niemann-
pick/diagnosis-treatment/drc-20355890