Desde la AMPK a la mTOR en la hipertrofia, la atrofia y la autofagia

Un oscuro camino al que muchos lo transitan sin linterna mientras juegan

al entrenamiento concurrente
Jorge Roig (mayo 2017)
El rol central de ciertas biomoléculas puede ser tan plural como complejo
de entender en el marco biológico del que son protagonistas. Y ello
porque el ambiente celular actúa como una verdadera orquesta sinfónica
en donde el sonido emergente mal puede serle responsabilizado a un
instrumento. A pesar de esta realidad, la facilidad con que muchos
interpretan equivocadamente esos acordes al menos genera asombro al
mostrarlos desentonando.
Para comenzar hablando de estas asombrosas biomoléculas, es
necesario identificarles su rol más reconocido al momento. Referido a la
AMPK, se sabe que ella es un verdadero sensor energético que detecta la
relación entre las concentraciones de AMP y ATP celular (AMP/ATP), pero
también participa en la regulación del crecimiento del músculo, actuando
casi competitivamente con la mTOR en esta tarea de regular la
hipertrofia. La tarea de la AMPK es claramente manifiesta en aquellas
situaciones donde disminuyen los niveles de ATP, escenario fácilmente
observable en condiciones de ausencia de ingesta de alimentos o ante el
exceso del gasto energético como es durante el ejercicio físico (Hardie
DG. AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular
energy. Nat Rev Mol Cell Biol 2007).
Respecto de lo anterior, la participación de la AMPK se potencia a un
punto tal bajo la carencia energética, que es limitadora de las reacciones
de síntesis de proteínas de glucógeno y de lípidos, dado que las mismas
son necesariamente consumidoras de energía. Esto explica, en buena
medida, por qué el anabolismo proteico no puede darse justamente
cuando la vía de la AMPK está activada, como veremos.
Respecto de la mTOR, y tal como lo expresan Bodine y su equipo, ella se
activa en respuesta a ejercicios de fuerza, frente a la disponibilidad de
nutrientes, o cuando están estimulados los factores de crecimiento
(Bodine SC, et al. Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal
muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat Cell
Biol, 2001). Y esto de alguna manera pone bastante claridad en al menos
una evidencia incontrastable, tal como lo manifiestan Bolster y colegas.
Ellos muestran que el equilibrio entre las señales de la mTOR y la AMPK
modulan las respuestas metabólicas y de crecimiento a nivel celular. Y
de esto dan evidencia comprobable al considerar que por ejemplo, la
molécula llamada AICAR (aminoimidazol-carboxamida-ribonucleótido)
activa la AMPK ante condiciones de carencia energética, la que inhibe
finalmente la síntesis de proteínas (Bolster DR, et al. AMP-activated
protein kinase suppresses protein synthesis in rat skeletal muscle
through down-regulated mammalian target of rapamycin (mTOR)
signaling. J Biol Chem, 2002). 
Justamente respecto de lo anterior, Lantier y colegas dan muestra que la
represión de la AMPK favorece el aumento de la síntesis proteica, lo que
indica que la activación de esta proteína quinasa puede incidir
directamente sobre la limitación del crecimiento celular (Lantier L, et al.
Coordinated maintenance of muscle cell size control by AMP-activated
protein kinase. FASEB J, 2010).
De significativa importancia a considerar es la trascendencia que la
AMPK tiene sobre el proceso celular conocido como autofagia. Este es
un fenómeno de auto-digestión en el cual los componentes celulares se
degradan en la intención de generar nutrientes y energía. Dos cosas son
para resaltar en este punto: 1) la privación de nutrientes (por ejemplo el
ayuno) y el ejercicio (especialmente el aeróbico intenso) promueven la
autofagia, situaciones estas en las cuales hay una fuerte estimulación de
la AMPK (Sanchez AM, et al. Autophagy is essential to support skeletal
muscle plasticity in response to endurance exercise. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol, 2014), y 2) la activación de la mTOR inhibe la
autofagia (Kim J, et al. AMPK and mTOR regulate autophagy through
direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol 13: 132–141, 2011). 
Recientemente Riedl y colegas han aportado una muy importante
conclusión a partir justamente de trabajos en los que se estudió el
comportamiento de la AMPK, sus subformas y el de la mTOR. Las
conclusiones son por demás interesantes al afirmar los autores que la
AMPK atenúa la ganancia de masa muscular independiente de la
activación de mTOR, fenómeno logrado luego de la sobrecarga funcional
de la masa muscular (Riedl I et al, AMPKγ3 is dispensable for skeletal
muscle hypertrophy induced by functional overload, Am J Physiol
Endocrinol Metab. 2016). O sea, a pesar de activarse la mTOR por trabajo
muscular de fuerza, la AMPK logra inhibirla y con ello detener la síntesis
proteica y la ganancia de tejido muscular consecuente.
Lo que va quedando cada vez más firme es el conocimiento de que la
AMPK regula genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, es decir
con el crecimiento y la multiplicación de las referidas organelas, con el
de las enzimas oxidativas que la constituyen y, claro está, con la
producción de energía ante las necesidades de ella. Y también que puede
regular el crecimiento del tejido muscular al antagonizar funcionalmente
con la mTOR, proceso que básicamente tiene su epicentro en aquellas
condiciones en las cuales existe la certeza de una carencia energética
en la célula que puede generar un final no deseado al tejido. Basta tener
en consideración que el crecimiento celular, la mitosis, el movimiento, y
la nutrición de la célula misma, implican procesos biológicos que se
sustentan en la garantía de la presencia de energía. Así, la activación de
AMPK está vinculada a las respuestas metabólicas con el fin de evitar
una crisis energética en situaciones en las que se ve comprometida la
síntesis de ATP. En este aspecto, la hipoxia, la isquemia, la baja
disponibilidad de nutrientes, pero también el consumo acelerado de ATP,
se constituyen en fuertes estimuladores de la AMPK, fosforilándola. Bajo
estas situaciones, la respuesta de la proteína quinasa no se hace esperar
y 1) desencadena procesos catabólicos para estimular la regeneración
de ATP, pero además, 2) inhibe los procesos anabólicos que consumen
ATP en razón de que ellos no son necesarios, al momento, para la
supervivencia inmediata de la célula.
Sumado a todo lo anterior, la AMPK, como se dijo, afecta el metabolismo
de las proteínas. Y justamente esta proteína quinasa bloquea la vía de la
mTOR inhibiendo la síntesis proteica. Esto no sólo se traduce en la
atenuación de los procesos biosintéticos, como señala Polak, sino
también induce la degradación de proteínas a través de la autofagia y el
sistema de la ubiquitina-proteasoma (Polak P, Hall MN. mTOR and the
control of whole body metabolism. Curr Opin Cell Biol. 2009). 
Todo parece indicar que los que se dedican a entrenar personas deberán
tener en claro que esas ejercitaciones impactan sobre biomoléculas,
organelas, enzimas, hormonas, órganos y sistemas de ese cuerpo
humano que pretenden mejorar. Quizás la sana intención de poner en
movimiento un organismo para mejorarlo deba tener como principio algo
más importante que leer artículos científicos, deberían lograr
interpretarlos. Y allí, no todo lo que reluce es oro.
Para reflexionar…