1 UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Per, DECANA DE AMERICA ) FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA ACADEMICO

PROFESIONAL DE OBSTETRICIA DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIA DINAMICAS

MODULO II: FARMACOLOGA DEL TRABAJO DE PARTO PRETERMINO

SEMESTRE ACADEMICO: 2009 I PROMOCION INGRESANTE: 2007

PROFESOR RESPONSABLE: DRA. DAISY FLORES CORTEZ

2009

2 PROLOGO
El trabajo de parto pretrmino es un cuadro clnico que implica dentro del transcurso de un embarazo altos ndices de morbilidad y mortalidad perinatal. Es considerado uno de los problemas obsttricos ms graves en 7 a 12% de los embarazos, dependiendo de la poblacin, causa hasta 80% de la morbilidad y mortalidad neonatales. A pesar de muchos aos de investigacin, an se desconocen su causa y prevencin. Dentro de su manejo se encuentran varios tipos de medicamentos ya sean estos corticoides para estimular la maduracin pulmonar, antibiticos para el tratamiento de las infecciones y frmacos tocolticos para el control de las contracciones uterinas y as prolongacin del embarazo. El objetivo primario del tratamiento tocoltico es prolongar la gestacin y evitar cuanto sea posible el parto antes del trmino debido a todas las complicaciones que ello implica. En la actualidad no se tiene evidencia concluyente que los tocoliticos retrasen significativamente el trabajo de parto que y que disminuya efectivamente las tasas de nacimientos prematuros, sin embargo un retraso corto permite aplicar inductores de madurez pulmonar en 48 horas, con la finalidad de mejorar la condicin pulmonar fetal y, si es necesario, trasladar a la paciente a un establecimiento de tercer nivel. En esta revisin se procede a una exposicin acerca de la fisiologa de la contraccin uterina, las diferentes familias de tocolticos, as como su dosificacin y contraindicaciones principales y finalmente los farmacos empleados en la maduracin pulmonar fetal; para que de esta manera se podr hacer un uso adecuado y racional de los mismos.

TEMAS A DESARROLLAR

I.

ANATOMA Y FISIOLOGA DE LA CONTRACCIN UTERINA. FISIOPATOLOGA DEL PARTO PRETERMINO

II. III. IV.

FISIOPATOLOGIA DE TRABAJO DE PARTO PRETERMINO IMPLICANCIA MATERNO NEONATAL DEL TRABAJO PRETERMINO BASES DEL TRATAMIENTO DEL TRABAJO DE PARTO PRETERMINO A.- FARMACOS UTEROINHIBIDORES O TOCOLITICOS 1. Agonistas Adrenrgicos Beta2 2. Sulfato de Magnesio 3. Calcioantagonistas 4. Inhibidores de la Prostaglandina sintetasa 5. Antagonistas de la Oxitocina 6. Otros agentes tocolticos B.- INDUCTORES DE LA MADUREZ PULMONAR FETAL EN LA APP C.-TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DE LA APP V.- PRESENTACIN DE CASO - PROBLEMA.

I.

ANATOMA Y FISIOLOGA DE LA CONTRACCION UTERINA

El tero es un rgano muscular (miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se contina en el canal cervical. Est situado en la cavidad plvica, entre la vejiga y el recto, con su porcin inferior (el cuello) proyectndose en la vagina. Es una estructura piriforme, que se torna globulosa ante el cambio de contenido que ocurre durante el embarazo. En su extremo superior, que se conoce como fondo uterino, se insertan, en forma simtrica, las trompas uterinas, que proporcionan el camino final a recorrer por los espermatozoides para el logro de la fecundacin y por el vulo, de manera reversa, para la implantacin, en caso de haber sido fecundado o su eliminacin, en caso de no haberlo sido ( menstruacin). Al corte, se puede observar que en el cuerpo uterino existe un espacio virtual, con forma de tringulo, que se contina con el canal cervical.

Dado que el tero es, como se dijo, un rgano muscular, es evidente que su fisiologa tendr que ver principalmente con su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier momento, sin embargo, su capacidad vara mucho con respecto al estado fisiolgico de la mujer. El tero, de una manera anloga si se quiere a la del corazn, puede mostrar actividad elctrica (y, por ende, contrctil) espontnea significativa, al parecer proveniente de zonas marcapaso, que se ubicaran cerca de la insercin de las trompas uterinas, favoreciendo una contraccin de arriba abajo, que facilita la eliminacin del contenido. Esta transmisin elctrica se facilita por uniones estrechas de las clulas (Gap junctions). Estas estructuras permitiran el paso rpido de iones como el calcio de manera que el rgano funciona como un sincitio.

El esquema a continuacion revela la regulaicon de la la cadena ligera regulatoria de miosina 20 en el musculo liso miometrial por fosforilacion reversible. Las subunidades , y corresponden a las protenas de unin a GTP. La subunidad alfa estimula a la enzima fosfolipasa C (PLC) quien a su vez convierte el inositol di fosfato (IP2) en triacilglicerol (TAG) e inositol trifosfato (IP3) quien depleta el calcio a partil del retculo sarcoplasmico. Las molculas de calcio se unen a la calmodulina; este proceso activa la cinasa de la cadena ligera de miosina (MLCK), quien a su vez fosfolila a la cadena ligera de miosina 20 (MLC 20). La miosina fosforilada (fisiolgicamente activa) se une a la actina para originar la contractibilidad muscular.

Una va reguladora que disminuye la actividad del MLCK va fosforilacion pueden ser cinasa asociada a Rac (PAK), por otro lado las vas regulatorias que afectan la actividad del MLCP son la protena rhoA de union a GTP y cinasa asociada a rhoa (ROK), protein kinase C (PKC), and cGMP. The thin filament is regulated negatively by calponin (Cp) and caldesmon (Cd). La fosforilacion de estas protenas inhibitorias de la contraccin por CaMKII, PAK, MAP kinase (MAPK) puede reducir el efecto inhibitorio de estas protenas. La contraccin uterina tiene una rica regulacin, basada en los siguientes aspectos: 1. Regulacin autonmica: tanto simptica como parasimptica, con un predominio claro de la primera. La regulacin simptica incluye accin en receptores Alfa1 y receptores B2 , mediando contraccin y relajacin, respectivamente. La activacin parasimptica media constriccin, siendo de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruacin. 2. Regulacin por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediar efectos de estimulacin de la contraccin uterina. 3. Regulacin endocrina: implicando efectos opuestos de los progestgenos y los estrgenos, como se muestra a continuacin: a. Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encargada del mantenimiento del embarazo. Media: - Hiperpolarizacin refractariedad a los estmulos constrictores - Mayor fijacin de Ca++ al RSP, hacindolo menos disponible para el proceso contrctil - Menor liberacin de Araquidonato y, por ende, menor sntesis de prostaglandinas - Menos receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos, que median contraccin b. Estrgenos: son promotores de la contraccin uterina, incluyendo estos mecanismos: - Ms uniones estrechas (gap junctions) entre clulas miometriales, lo que conlleva a una transmisin rpida del estmulo - Mayor Unin a protenas plasmticas de la Progesterona - Mayor sntesis de Prostaglandinas - Ms receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos. 4. Otros: se han implicado tambin otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante plaquetario, las citoquinas etc.

II.

FISIOPATOLOGIA DE TRABAJO DE PARTO PRETERMINO

La Amenaza de Parto Pretrmino (APP) est definida como la Presencia de contracciones uterinas con una frecuencia de 1 cada 10 minutos, de 30 segundos de duracin palpatoria, que se mantienen durante un lapso de 60 minutos con borramiento del cervix uterino del 50% o menos y una dilatacin igual o menor a 3 cm, entre las 22 y 36,6 semanas de gestacin y el Trabajo de parto pretrmino (PPT) est definida como Dinmica uterina igual o mayor a la descripta para la definicin de amenaza de parto prematuro, pero con modificaciones cervicales tales como borramiento del cervix mayor al 50% y una dilatacin de 4 cm. o ms; es decir que e l trabajo de parto pretrmino es la

instauracin del trabajo de parto (actividad uterina dolorosa, repetitiva, regular y

persistente) que origina cambios progresivos en el cuello uterino.

El trabajo de parto pretrmino tiene una causa multifactorial, y es el final del camino de una serie de alteraciones fetales o maternas, generando as una serie de eventos fisiopatolgicos que llevan a un aumento de citoquinas proinflamatorias principalmente en el lquido amnitico. Debido a que el sistema endocrino y el sistema inmune se regulan mutuamente, parece ser que la CRH (hormona corticotropina) es un mecanismo de regulacin de liberacin de citoquinas y viceversa. Otros autores mencionan la existencia de una va general comn que implica la inversin de la razn estrgenos: progesterona, que causa cambios clave requeridos antes del parto a trmino y pretrmino aunque estn poco caracterizados en seres humanos ya que el proceso no se puede investigar directamente. Los cambios incluyen la preparacin del miometrio para la contractilidad coordinada del trabajo de parto, estimulacin de la produccin decidual de agentes ecblicos y maduracin cervicouterina por el proceso de modificacin de la sustancia fundamental y colagenolisis. En el miometrio el gen de la conexina 43 y otros productos genticos se activa para impulsar la formacin de enlaces de compuerta entre las membranas celulares de miles de millones de clulas musculares lisas en el miometrio, estos son indispensables para permitir la contractilidad coordinada del trabajo de parto.

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Entre los mecanismos patgenos que explican la RPM y el TPP son el estrs fetal y materno, las infecciones ascendentes en vas genitales y la hemorragia decidual.

Despus de la injuria tisular se produce una serie de citoquinas que van a mediar toda la reaccin inflamatoria. Dentro de las ms importantes podemos mencionar la interleucina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT) que actan como elementos de respuesta no especficos estimulando la produccin de prostaglandinas, incluyendo en este grupo las quimioquinas o citoquinas quimioatrayentes como la IL8 y la protena inflamatoria de macrfagos 1 alfa (MIP1), las cuales actan para establecer la activacin celular inmunolgica. Con este proceso ya iniciado, se producen citoquinas inmunomoduladoras como la IL6, IL11, oncostatin M y el factor inhibidor de la leucemia, que pueden acelerar la maduracin de clulas T y B, median la respuesta de fase aguda, y aumentan la produccin de prostaglandinas y quimioquinas. La resolucin de la inflamacin est mediada por citoquinas antiinflamatorias como IL4, IL10 y factor de crecimiento transformador beta. La IL10 est encargada de la inhibicin de los promotores de las citoquinas proinflamatorias; mientras el factor de crecimiento transformador beta est relacionado con el restablecimiento normal de la arquitectura tisular.
Rol de la infeccin en el parto de pretrmino El hallazgo de grmenes en las membranas asociadas a infeccin vaginal en el 60%de los partos de pretrmino contribuye a sostener la teora relativa al rol de la infeccin en el

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desencadenamiento del parto prematuro. El mecanismo de accin de la infeccin estara dado por la gran actividad de la fosfolipasa A2 presente en los grmenes la que inducira la produccin de prostaglandinas responsables de la contractilidad uterina y de las modificaciones cervicales. Por otra parte, los monocitos, que ante la presencia de grmenes patgenos liberan prostaglandinas y productos tipo IL - 1, PAE, TNF y tambin estimulan la liberacin de prostaglandinas. El aumento de PG, principalmente PGE2 junto con producir cambios cervicales e inicio de dinmica uterina, conduce a la activacin de metaloproteinasas de matriz (MMP) principalmente tipo 9, en corion y amnios. Estas MMP corresponden a una familia de proteasas dependientes de metales (principalmente Zn) para su accin cataltica participando en la degradacin del colgeno de la membrana corioamnitica. Existen tambin inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP), los cuales regulan la accin de las proteasas. Las principales MMP relacionada a RPM son MMP-1, MMP-2, MMP-7 y MMP-9El aumento de interleucinas: 1. Activa la sntesis de PG, a travs de la unin a su receptor tirosina kinasa (kinasa Janus), favoreciendo la va de las metaloproteinasas. 2. Favorece quimiotaxis y activacin de leucocitos (linfocitos, granulocitos, monocitos) al sitio de infeccin, liberando colagenasas, radicales libres (O2-, OH-, H2O2, HOCL, NO) produciendo peroxidacin de lpidos, aumento del calcio celular, dao del ADN, activacin de MMP-9, liberacin de elastasa, produciendo dao de membranas. 3. IL-1, IL-6 y FNT, activan, adems, apoptosis en las membranas ovulares Estas infecciones pueden no tener manifestaciones clnicas y generalmente en estos casos, el tratamiento teroinhibidor no tiene xito. En cuanto a los grmenes responsables, se han encontrado en cultivos de lquidosamniticos diversos tipos. Uno de los agentes ms patgenos es el Streptococo B causante de graves complicaciones neonatales como: Neumona neonatal, meningitis neonatal tarda, sepsis neonatal. Un estudio realizado en Francia en 1991 sobre las causas de mortalidad perinatal muestra

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que el 40% de los casos de muerte perinatal por infeccin son producidos por el Streptococo B. El mismo estudio indica que 10% de las mujeres alojan el germen en la flora vaginal, lo que coincide con los estudios realizados en Chile. La nocin de mujeres portadoras asintomticas, obliga a tomar medidas profilcticas simples tales como la antisepsia del canal de parto y la antibitico - terapia preventiva frente a cualquier sospecha de infeccin vaginal. Estudios realizados en Estados Unidos en 1995 demuestran la importancia de un esquema de tratamiento antibitico preventivo del P.P. en mujeres portadoras de grmenes responsables de cervicitis y/o vaginitis. Estos estudios indican que un buen esquema de tratamiento es el uso de metronidazol oral o vaginal asociado a un antibitico del tipo eritromicina o clindamicina por va oral a partir del segundo trimestre de la gestacin en este grupo de riesgo. Las infecciones vaginales deben ser evitadas durante todo el embarazo. Igualmente, el profesional que controla a la embarazada debe pesquisarlas, tratarlas, posteriormente evaluar el tratamiento y repetirlo si es necesario.

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Causas locales del parto pretermino

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Causas generales del parto pretermino

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II.- IMPLICANCIA MATERNO NEONATAL DEL TRABAJO PRETERMINO Todo esfuerzo para prevenir el parto pretrmino (PPT) representa la medida ms importante para reducir la mortalidad perinatal, ya que el 75% de ella, es debida a la prematuridad. Debido a que el riesgo de morbimortalidad en los nacimientos cercanos al trmino es bajo, la mayor atencin se orienta en el PPT temprano (menor de 32 semanas); si bien los nacimientos de este grupo representan el 1 al 2 % de todos los partos, ellos son responsables del 50 % de la morbilidad neurolgica a largo plazo y del 60% de la mortalidad neonatal. De ah, que el gran desafo para aumentar el nmero de sobrevivientes sanos, es la prevencin y el tratamiento del PPT. El PPT representa un riesgo para el neonato por las complicaciones producidas por la inmadurez o por el efecto de las drogas utilizadas para su manejo; igualmente, las complicaciones maternas estn relacionadas con las acciones que dichas drogas producen a nivel cardaco, renal y pulmonar. Las principales complicaciones a corto plazo asociadas a la prematurez son: el sndrome de dificultad respiratoria (SDR), la hemorragia intraventricular (HIV), la leucomalacia periventricular, la enterocolitis necrotizante, la displasia broncopulmonar, la sepsis y la persistencia del ductus arterioso. Por otra parte, la morbilidad a largo plazo incluye: la parlisis cerebral (PC), el retardo mental, la retinopata del prematuro, la epilepsia, la ceguera, la sordera y la educacin especial.

III.

BASES DEL TRATAMIENTO DEL TRABAJO DE PARTO PRETERMINO

Una vez establecido el diagnstico se realizar una evaluacin de las condiciones maternas fetales con el fin de descartar contraindicaciones para la prolongacin del embarazo y descartar igualmente contraindicaciones al uso de drogas habitualmente utilizadas en el tratamiento. El tratamiento considera tres aspectos que son: A. La teroinhibicin B. La induccin de la madurez pulmonar fetal C. El tratamiento complementario Las principales conductas mdicas descritas por la OMS en la Gua Perinatal son:

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Tocolsis en: gestaciones de 20 a 35 semanas, contracciones uterinas de 3 en 30 minutos u 8 en 60 minutos, cambios cervicales con 50% de borramiento y con ms de 1 cm. De dilatacin. Induccin de la madurez pulmonar fetal en fetos de 24 a 34 semanas con o sin R.P.M.

Profilaxis para infeccin de estreptococo B hemoltico en presencia de fiebre con

38C o ms durante el trabajo de parto, membranas rotas por ms de 16-18 horas, antecedentes de recin nacido con enfermedad perinatal por estreptococo B hemoltico. Cultivos vaginales o de orina positivos al g rmen durante las ltimas 4-6 semanas de gestacin. Descartar I.T.U. Vigilancia antenatal Descartar infeccin intramnitica.

En todos los casos se debe: Tratar paralelamente la patologa materna asociada que pueda ser la causa de la amenaza de parto de pretrmino (tratamiento etiolgico). Realizar los controles clnicos maternos y fetales en condiciones bsales (previos al tratamiento) que son: recuencia de la contraccin F Frecuencia cardaca materna Presin Arterial Frecuencia cardaca fetal Evaluacin de los diferentes parmetros cervicales de la presentacin y membranas. Efectuar pruebas diagnsticos de madurez pulmonar fetal en el lquido amnitico (Test de Clements, ndice de Lecitina/esfingomielina y fosfatidilglicerol). Especialmente en embarazos > a 34 semanas con peso fetal estimado en > 2.500 grs. A.- FARMACOS UTEROINHIBIDORES O TOCOLITICOS El tratamiento farmacolgico tiene como objetivo la franca disminucin de las contracciones uterinas (2 - 3/hrs) a travs del empleo de sustancias con efecto teroinhibidor y por consecuencia la prolongacin del embarazo. Los frmacos empleados para generar la UTEROINHIBICION son: Betamimticos o Agonistas B-adrenrgicos.

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Sulfato de Magnesio Bloqueadores de Calcio Inhibidores de la sintetasa de prostaglandinas Antagonistas de Oxitocina Otros :Progestgenos , Fenobarbital, Donantes de xido ntrico, Alcohol etlico

1. Agonistas Adrenrgicos Beta2 Este grupo de frmacos est caracterizado por presentar una accin estimuladora de los receptores B2 adrenrgicos, con pequea accin sobre los B1. Algunos representantes son: ritodrina, terbutalina, albuterol, fenoterol, hexoprenalina, isoxsuprina, metaproterenol y orciprenalina La Ritodrina es el nico frmaco aceptado por la FDA, pero la terbutalina se ha estudiado ampliamente y es aceptable para uso clnico. El mecanismo de accin, comn a la activacin de los receptores B adrenrgicos, incluye la activacin de la adenilciclasa, con aumento de AMPc; esto lleva a la disminucin del calcio disponible, con inhibicin de la cinasa de la cadena ligera de miosina. Acciones Las mismas estn relacionadas a la activacin de los receptores B-adrenrgicos especficos: - Activacin 2 - Activacin 1 o Relajacin msculo liso gastrointestinal o Estimulacin cardaca o Vasodilatacin: Taquicardia refleja o Liberacin de Renina o Broncodilatacin o Hiperglicemia Eficacia tocolitica: Puede disminuir casi hasta la mitad el riesgo de parto en 48 horas permitiendo la maduracin pulmonar. Resumen de la estimulacin de los receptores adrenrgicos

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Farmacocintica Se absorben rpida aunque incompletamente por va oral; sin embargo, la proporcin de absorcin generalmente permite alcanzar niveles teraputicos. Pueden excretarse por va renal como metabolitos conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es comn para el comienzo de la terapia tocoltica, seguida de mantenimiento por va oral. Esquema de administracin y recomendaciones: Terbutalina: ampollas de 0,5mg/1 ml, o Salbutamol: ampollas de 0,5mg/1 ml - Diluir 5 ampollas en 500 cm3 de DAD 5%, conteniendo 5mcg cada cm3 de la solucin. La dosis de la terbutalina es de 5-10 mcg/minuto y la del salbutamol es de 5 - 15 mcg/minuto, iniciando con 5 mcg/minuto e incrementndola a razn de 2,5 mcg/minuto cada 20 minutos, hasta que cesen las contracciones o se llega a la dosis mxima. Una vez ha cesado el TPPT como mnimo durante una hora, puede disminuirse el betamimtico a razn de 2,5 mcg/minuto cada 20 minutos, hasta llegar a la dosis eficaz mnima posible y continuar as durante 8-12 horas. Treinta minutos antes de suspender el goteo se iniciar la administracin oral cada dos a cuatro horas durante 24 a 48 horas. Ritodrina. La dosis recomendada es de 50 g/min en solucin de dextrosa al 5% incrementando cada 20 minutos (se suspende ante la aparicin de efectos secundarios no

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aceptables) hasta que se obtiene la quiescencia uterina, con una infusin mxima de 350 g/min. Una vez que las contracciones han sido inhibidas, la infusin es mantenida por 60 minutos y luego comienza la disminucin a razn de 50 g cada 30 minutos hasta que se obtiene el nivel ms bajo (50 g/min). La infusin es mantenida por 12 hs repitindose el proceso si reaparecieran las contracciones. Cerca de 30 min. antes de finalizar la infusin IV de ritodrina deber iniciarse tratamiento de mantenimiento por va oral a dosis de 10 mg PO c/6 hs por un mximo de tres das. Dosis mxima de 120 mg/d. Fenoterol. La dosis inicial de 1 mcg/min. Se aumenta a una frecuencia de 1 mcg/min, cada 15 min (la dosis mxima es de 4 mcg/min) hasta que cesen las contracciones uterinas (una contraccin cada 30 min) o aparezcan los efectos adversos (sobre todo taquicardia mayor de 120 latidos por min). Una vez que cesen las contracciones uterinas, se mantendr la dosis efectiva durante 12 hs; aproximadamente 30 min. antes que termine la solucin se iniciar con fenoterol 5 mg PO c/6 hs por un mximo de tres das. La infusin continua intravenosa del fenoterol debe prepararse aadiendo 2 ampollas (1 mg) de fenoterol en 500 cc de suero glucosado al 5%. La infusin debe administrarse segn el esquema siguiente: 10 gotas = 30 microgotas = 1 mcg, 20 gotas = 60 microgotas = 2 mcg , 40 gotas = 120 microgotas = 4 mcg. Control Debe limitarse slo a 24 a 48 horas. Control de lquidos administrados y eliminados. Auscultacin pulmonar cada 6 a 12 horas. Frecuencia cardiaca materna mxima: 130x. Presin sistlica mnima 80 - 90 mmHg. Administrar siempre con bomba de infusin. Se debe utilizar en solucin de dextrosa, ya que con los otros lquidos existe mayor riesgo de edema pulmonar.

No aplicar demasiado volumen de lquidos (utilizar soluciones concentradas).

Suspender su administracin si el parto progresa a pesar de la dosis mxima. Reacciones Adversas: Son ms notorias ante la administracin parenteral:

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Maternos Los ms comunes: taquicardia, flutter auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias e isquemia. Alteraciones metablicas: retencin de sodio, intolerancia a la glucosa, hipokalemia. La principal complicacin mortal es el edema pulmonar, en el 5%; mayor riesgo en pacientes con gestaciones mltiples, anemias, cardiopatas e infecciones. En estas ltimas su incidencia puede llegar a ser del 20%. Taquifilaxis cuando se administra en goteo continuo por 24 horas. Fetales Arritmias, isquemia de miocardio, hidropesa fetal, insuficiencia cardiaca congestiva, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia, e hiperinsulinismo. Los ms comunes son hipoglicemia e leo adinmico, incremento en riesgo de hemorragia intraventricular con algunos tipos de betamimticos. Contraindicaciones Cardiopata. Diabetes mal controlada: riesgo de hiperglicemia y cetoacidosis. Preeclampsia-eclampsia severa. Hipertiroidismo. Hemorragia preparto. Preeclampsia grave o eclampsia y/o hipertensin arterial Hipertiroidismo Anemia severa Uso de digitlicos Glaucoma

2. Sulfato de Magnesio Mecanismo de accin An no se conoce con exactitud. Se ha visto que concentraciones elevadas de magnesio afectan la liberacin de acetilcolina en la unin neuromuscular y disminuyen la sensibilidad a esta en la placa motora terminal. Por otro lado es una sal fuerte, que disocindose, libera el in Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio, induce un

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desacoplamiento no-selectivo del proceso excitacin-contraccin. Adems de lo descrito, el magnesio puede ser regulador alostrico de la funcin de oxitocina, lo que podra contribuir a su mecanismo de accin. Esquema de administracin y recomendaciones: El sulfato de magnesio se administra por infusin intravenosa Disolver 5 ampollas de sulfato de magnesio al 20% en 500 cm3 de dextrosa 5% o en solucin salina normal, conteniendo 2 g cada 100 cm3 de la solucin. Se pasan 4 g como dosis inicial en 15 a 30 minutos y se contina con una dosis de mantenimiento de 2 g/hora. Se puede incrementar la dosis a razn de 1 g/hora cada 30 minutos, hasta abolir las contracciones. La dosis mxima es de 4 a 5 g/hora. Una vez controlada la actividad uterina como mnimo durante una hora, se debe disminuir lentamente la dosis a razn de 1 g/hora cada 30 minutos, hasta llegar a la dosis eficaz mnima posible, manteniendo la aplicacin durante 12 a 24 horas. Es til sobre todo cuando se emplea en la etapa inicial y cuando el orificio cervical interno tiene una dilatacin menor de 2 cm. Control Control de lquidos administrados y eliminados. Infusin mxima 125 cc/h. Monitorizacin de niveles de calcio Valorar reflejos osteotendinosos profundos, el nmero de respiraciones por minuto durante su administracin. Determinar niveles de magnesio si se usan dosis altas. Si reaparecen las contracciones, se debe revisar el diagnstico y realizar una ecografa cervical: si la longitud del cuello es mayor de 3 cm, posiblemente no se trate de un TPPT; si es menor de 3 cm, debe iniciarse el tratamiento con betamimticos, si no estn contraindicados. En caso de intoxicacin debe utilizarse gluconato de calcio (1 g IV). Eficacia tocolitica El sulfato evita el parto durante 24 horas en 78%, 48 horas en 76%, 72 horas en 70%, y ms de siete das en 51% de las mujeres con membranas ntegras, y se evidenci que es ms eficaz en pacientes con menor dilatacin. Se emplea como alternativa tocoltica y en los casos en los que los b-mimticos estn contraindicados.

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Disminuyen la incidencia de parlisis cerebral y hemorragia intraventricular.

Se ha visto mayor supervivencia con su uso en RN menores de 1.000 g. Efectos Adversos Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante dao renal, por ser su va de excrecin) - Maternos: Rubor, letargo, cefalea, debilidad muscular, diplopa, sequedad de boca, nusea, emesis, disnea y edema pulmonar. Dosis Teraputicas (4-8 mEq/l): Hipotensin leve, calor, rubor Dosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotona Paro respiratorio; Hiporreflexia Dosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibicin de la conduccin cardaca Paro

- Fetal: Hipotona, somnolencia, letargo. Desmineralizacin en 50% de lactantes cuyas madres se trataron con magnesio durante siete das. 3. Calcioantagonistas Los calcioantagonistas utilizados para toclisis son los agentes de tipo dihidropiridnico, como la nifedipina y la nicardipina. Se trata de frmacos que inhiben los canales de Calcio, causando relajacin del msculo liso uterino, vascular y vesical. Aunque se trata de agentes capaces de disminuir la presin arterial significativamente en embarazadas hipertensas, en las normotensas no se observa este efecto, por lo que se pueden administrar dosis relativamente altas sin inducir hipotensin. Diversos ensayos controlados indican que los calcioantagonistas pueden mostrar una eficacia semejante a las de los agonistas beta2-adrenrgicos, pero podran ser mejor tolerados, especialmente desde el punto de vista cardaco. Eficacia tocolitica Tiene una eficacia de 48 horas del 77.9% al 88.46% segn varios estudios. Despus de una semana el 62.1%. Los calcioantagonistas se han considerado incluso el tratamiento de eleccin por delante de otros agentes tocolticos. Retarda el parto 2 das. Esquema de administracin y recomendaciones:

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Nifedipino :30 mg V.O. inicial seguidos de 20 mg V.O. a los 90 minutos o 10 mg S.L. cada 20 minutos (4 dosis), seguidos por 10 a 20 mg cada 4 a 12 horas. (en la mayora de pases es la primera alternativa para el manejo de la APP). Efectos adversos Maternos Vasodilatacin e hiperemia facial, cefalea o nuseas, hepatotoxicidad, bloqueo neuromuscular cuando se utiliza concomitantemente con sulfato de magnesio. Hipotensin transitoria asociada a aumento de frecuencia cardiaca. En animales se ha comprobado acidemia e hipoxemia fetal despus de la administracin de nicardipina, probablemente debido a disminucin del flujo uterino. Neonatales No grandes diferencias en el riego sanguneo.

Contraindicaaciones . Enfermedad heptica materna ICC Estenosis artica Hipotensin

4. Inhibidores de la Prostaglandina sintetasa Entre estos agentes se encuentran la Indometacina, sulindac, aspirina, el cido mefenmico, el cido flufenmico, el ibuprofeno y el naproxeno. Acciones Hay evidencia inequvoca de que las prostaglandinas, especialmente las producidas especficamente en el mismo tero, tienen un papel fundamental en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto. Especficamente, las prostaglandinas inducen la motilidad miometrial y regulan la produccin de los cambios que llevan al borramiento del cuello uterino; adicionalmente, podran relacionarse con otras funciones, entre los cuales se cuentan la adaptacin fetal al trabajo de parto, participacin en la rotura de membranas y la modulacin del flujo placentario. Los antiinflamatorios no esteroideos tienen la capacidad de inhibir ms del 80

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% de la sntesis de prostaglandinas de accin uterina, por lo que se impide la accin de estos autacoides tanto en el inicio como en el mantenimiento del trabajo de parto. Eficacia tocolitica Los estudios han demostrado que es efectiva para reducir la incidencia del parto dentro de las primeras 48 hs y hasta los 10 das de iniciado el tratamiento. Tambin demostr su efectividad para prolongar el embarazo hacia las 37 semanas y en lograr menor prevalencia de recin nacidos con peso menor a 2500 grs. Esquema de administracin y recomendaciones: Indometacina 100 mg rectal c/24 hs ; 25 mg oral c/6 hs por tres das, 50 mg va oral, que pueden repetirse en 1 hora si no hay disminucin en la frecuencia de las contracciones. Sulindac se ha utilizado 200 mg cada 12 horas. Control A las 48 horas de iniciado realizar ecografa para descartar oligoamnios; posteriormente control semanal. Si se usa por ms de 3 das debe hacerse ecocardiografa doppler para valoracin ductal; posteriormente control semanal. Si se encuentra constriccin ductal u oligoamnios se interrumpir o disminuir la dosis del frmaco Efectos adversos Maternos Nuseas leves y epigastralgia. Prolongacin del tiempo de hemorragia con tratamientos por ms de 48 horas. Alteracin en la funcin renal. Edema pulmonar. Exacerbaciones de hipertensin en preeclampsia al parecer por inhibicin de la prostaciclina. Fetales Puede inducir alteracin en la funcin de neutrfilos y plaquetas, y alteracin en la hemodinamia de arterias mesentricas, cerebrales y renales, produciendo sepsis,

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hemorragia intracraneal, alteracin renal y enterocolitis, se relaciona, adems, con hiperbilirrubinemia neonatal. Se relaciona con constriccin ductal, en aproximadamente 50% de los casos despus de semana 32 y en 5 a 10% antes de semana 32, despus de 48 horas de tratamiento. Posterior al cierre prematuro del ductus, que se resuelve con la suspensin de la droga, se ha observado mayor incidencia de ductus arterioso persistente, por disminucin de la capacidad del ductus para contraerse de manera activa en respuesta al oxgeno que respira el neonato. Produce oligoamnios al aumentar la respiracin y deglucin fetal y por disminucin en la produccin de orina fetal, por estimulacin de la ADH. Contraindicaciones Maternas Asma inducida por ASA. Enfermedad coronaria y HTA mal controlada. Ulcera pptica Disfuncin hepatocelular Alteraciones hematolgicas (alteraciones de la coagulacin). Insuficiencia renal

Fetales: RCIU, corioamnionitis, oligoamnios, cardiopatas dependientes del ductus y transfusin fetofetal. Sospecha de anomala renal fetal. 5. Antagonistas de la Oxitocina El Atosibn es un pptido de sntesis capaz de inhibir de manera competitiva a los receptores de la oxitocina en miometrio, decidua y membranas fetales. Inhibiendo a su vez la liberacin de prostaglandinas en estos sitios. Por su semejanza estructural con la vasopresina, tiene leve actividad antidiurtica.. Dado su mecanismo de accin, se presupuso inicialmente que su accin debe ser mucho ms tero-selectiva que la de cualquiera de los otros tocolticos existentes, por lo que su perfil de seguridad debera ser ms favorable, tanto desde el punto de vista materno como fetal. Aunque hasta la fecha se ha realizado un nmero relativamente reducido de ensayos clnicos, los mismos indican que la eficacia tocoltica del Atosibn podra ser igual o incluso ligeramente superior a la de los agonistas beta2- adrenrgicos, mientras que su perfil de reacciones adversas sera claramente mejor.

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Dado que ocupan el mismo receptor, hasta ahora no se ha podido determinar cunto del efecto del atosibn se debe realmente a su antagonismo de la oxitocina y cunto al antagonismo de la vasopresina. Esquema de administracin y recomendaciones: Se administra en forma de bolo IV de 6.75 mg seguido inmediatamente por 300 g/min en infusin IV por 3 horas y luego 100 g/min por ms de 45 hs. Efectos adversos Maternos Nuseas, vmito, cefalea, dolor retroesternal y artralgias. Hay un mnimo transporte placentario, pero hasta ahora no se ha observado efecto en gases del cordn umbilical o antidiurtico en el recin nacido. 6. Otros agentes tocolticos Progestgenos Existen pocos datos acerca de estudios que hayan incluido estos frmacos para el tratamiento de la APP, y ninguno de ellos ha demostrado su eficacia como Tocolticos. Fenobarbital: Fenobarbital: 200 mg IM. La paciente con TPPT presenta mucha ansiedad y por lo tanto es necesario sedarla. Adems, la sedacin es comnmente usada como estrategia para diferenciar un TPPT verdadero de un falso trabajo de parto. Donante de oxido ntrico La nitroglicerina activa el monofosfato de guanosina cclico que resulta en una disminucin del calcio libre intracelular con la consecuente disminucin de la contractilidad miometral. El rgimen transdrmico consiste en un patch de 10 mg de trinitrato de glicerol aplicado sobre la piel del abdomen. Si despus de 1 hora no se observa reduccin en la frecuencia de la contraccin, se aplica un patch adicional. Se remueve a las 24 hs. CONTRAINDICACIONES DEL EMPLEO DE FARMACOS TOCOLITICOS Absolutas RPM con sospecha o evidencia de infeccin Placenta previa con hemorragia importante

Abruptio placentae (Desprendimiento prematuro de placenta)

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Diabetes no estabilizada de difcil manejo o vasculopata grave Nefropata crnica en evolucin Malformaciones congnitas graves Feto muerto Dilatacin mayor de 6 cm Arritmia cardaca o cardiopata no compensada Hipertermia sin causa aparente Hipertiroidismo

Relativas Trabajo de parto con ms de 4cm de dilatacin HTA grave Preeclampsia grave y eclampsia Eritroblastosis fetal grave RCIU y sufrimiento fetal crnico

B.- INDUCTORES DE LA MADUREZ PULMONAR FETAL EN EL TPP Los inductores de madurez pulmonar son corticoesteroides del tipo de betametasona o dexametasona. En la actualidad es de gran controversia su administracin a dosis repetidas por su eficacia y posibles efectos adversos descritos en animales y estudios retrospectivos. La betametasona es un glucocorticoide de depsito que tiene un importante efecto mineralocorticoide e inmunosupresor. Existen varias presentaciones en el mercado, la ms prescrita es celestone soluspan que contiene 3 mg de fosfato y 2.61 mg de acetato. El fosfato le confiere su potencia que es aproximadamente cuatro a seis veces mayor que la de la hidrocortisona. El acetato le permite su liberacin prolongada por lo que incluso siete das posteriores a su aplicacin se encuentran concentraciones sricas adecuadas.8 Alrededor del 90% se une de manera reversible a protenas plasmticas como la albmina. Se metaboliza en el hgado. Su vida media plasmtica es de cinco horas, la biolgica es de 36 a 54 horas. Una dosis de 0.6 mg de betametasona equivale a 20 mg de hidrocortisona o 5 mg de prednisona. El acetato de betametasona es lentamente soluble lo que prolonga su vida media, y las sales de fosfato son ms solubles y, por tanto, se eliminan ms rpido.7 Alrededor de 1% se excreta diariamente por va renal.9

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La dexametasona es un glucocorticoide 25 veces ms potente que la hidrocortisona, con poco efecto mineralocorticoide. Una vez en el plasma 68% se une a protenas con vida media de cuatro horas y vida biolgica de 36 a 54 horas. La sal fosfato la hace ms soluble y favorece su rpida disponibilidad. Al igual que los otros corticoesteroides, la dexametasona se une a receptores de esteroide en el citoplasma celular para ejercer su efecto antinflamatorio por bloqueo de produccin de leucotrienos y prostaglandinas. Su metabolismo es heptico y su excrecin es renal. Los dos corticoesteroides tienen estructura qumica similar, excepto por la existencia de un grupo metilo en la dexametasona. Ambos frmacos pueden producir efectos secundarios en el mbito endocrinolgico, neurolgico, dermatolgico, gastroenterolgico, nefrolgico e hidroelectroltico. Los posibles efectos secundarios en la madre son: hiperglucemia, edema agudo de pulmn, susceptibilidad a infeccin y supresin suprarrenal. Los posibles efectos secundarios en el feto son: aumento de la diferenciacin celular, de la involucin del timo y de infeccin neonatal y disminucin de la divisin celular, del crecimiento fetal, de la mielinizacin, de la madurez neurolgica y de la respuesta a las clulas T. Estos efectos adversos en la madre y el feto se asocian probablemente con dosis repetidas de corticoesteroides. Mecanismo de accin En estudios realizados en animales de experimentacin se observa que el primer paso es la unin de protenas citoplasmticas especficas. Las protenas receptoras del citoplasma tienen afinidad por los esteroides. El complejo esteroide-protena migra hacia el ncleo celular donde se liga a un segundo receptor proteico; provoca sntesis de protenas transcribiendo ADN a ARNm. El complejo glucocorticoide receptor se une a sitios especficos de ADN y origina transcripcin de molculas de ARNm para la sntesis de protenas especficas, por ejemplo, protenas surfactantes B y C, que tienen importante participacin en el desarrollo y la funcin pulmonar. Los glucocorticoides endgenos regulan componentes del surfactante como protena B y C que junto con los fosfolpidos son indispensables para disminuir la tensin superficial en el alvolo pulmonar. En general, los corticoesteroides actan incrementando la secrecin de surfactante pulmonar en el neumocito tipo II. Su alta liposolubilidad le permite un paso rpido a travs de la membrana celular. Esto facilita que el corticoesteroide interacte con receptores en el mbito nuclear. La unin al receptor induce reacciones de desmetilacin, con lo que se incrementa la duplicacin y transcripcin del ADN. El resultado final es una actividad de

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sntesis proteica aumentada en el neumocito II, con elevacin en la produccin de fosfatidilglicerol, fosfatidilcolina y de las protenas SP-A y SP-B.11 Los trabajos de Liggins demostraron que una sola dosis de corticoesteroide era capaz de incrementar la secrecin de surfactante pulmonar incluso siete das despus de su administracin. Tambin puede favorecer el desarrollo estructural pulmonar mediante mayor produccin de elastina y colgena, y el adelgazamiento de tabiques alveolares para facilitar el intercambio de gases. La influencia farmacolgica y bioqumica de los corticoesteroides antenatales se manifiesta por una mayor elasticidad y manejo de mayores volmenes pulmonares, como resultado de la mayor produccin de surfactante. Administracin durante el embarazo Desde hace ms de una dcada se conoce el efecto benfico de los corticoesteroides en la madurez pulmonar fetal. Se han estudiado varios de ellos, entre los ms importantes estn la dexametasona y la betametasona.14 Las instituciones han visto una mejora impresionante en la evolucin de los neonatos pretrmino de madres que haban recibido corticoesteroides. Es el medicamento de eleccin antenatal cuando se trata de inducir la madurez pulmonar fetal en los servicios de obstetricia. A fin de definir la utilidad de los glucocorticoides prenatales en el tratamiento del sndrome de dificultad respiratoria del neonato se llev a cabo una serie de estudios clnicos entre 1972 y 1995. La administracin antenatal de corticoesteroides como inductores de madurez pulmonar fetal se basa en el metanlisis de Crowley con 18 ensayos aleatorios y no aleatorios, estudio publicado en la base de Cochrane. Se reunieron ms de 3,700 recin nacidos. Los estudios compararon la administracin de 24 mg de betametasona, 24 mg de dexametasona y 2 g de hidrocortisona contra un placebo, en embarazadas que se esperaba tuvieran un parto pretrmino. La revisin concluy que la administracin de corticoesteroides prenatales disminuye en casi 50% la incidencia de dificultad respiratoria del recin nacido. La disminucin ms relevante ocurri en neonatos con ms de 48 horas pero menos de siete das de la primera dosis del corticoesteroide. Los datos mencionados corresponden a la dexametasona y betametasona. Los datos obtenidos para la hidrocortisona no mostraron efectos relevantes. El anlisis mostr un subgrupo de embarazadas con factores de riesgo como

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la diabetes gestacional, entre otros, y concluy que los corticoesteroides pueden alterar el control metablico de las pacientes.En 1994 el Royal College of Obstetricians and Gynecologists, los Institutos Nacionales de Salud y la Consensus Conference puntualizaron recomendaciones para la administracin de corticoesteroides antenatales.15 Uno de los puntos establecidos es la dosis del medicamento.El esquema recomendado consiste en dos dosis intramusculares de betametasona, cada una de 12 mg separadas por 24 horas, o 6 mg de dexametasona cada 12 horas. En ambos casos la suma del corticoesteroide es de 24 mg. C.- TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DE LA AMENAZA DE PARTO PREMATURO 1. REPOSO: Es la primera indicacin frente al diagnstico de Amenaza de Parto Prematuro. El reposo debe ser absoluto en cama en posicin de decbito lateral izquierdo. Aunque hay pocos estudios que evalan el reposo como medida nica, se sabe que esta indicacin permite el aumento de la perfusin uterina, disminucin del estrs materno, aumento del peso fetal y disminucin de la contractilidad uterina. El reposo ideal es aquel que se logra sin necesidad de hospitalizar a la embarazada y cuando sta puede beneficiarse de un ambiente familiar apoyador mientras lo realiza. 2. APOYO PSICO-AFECTIVO A LA PACIENTE: El rol del stress como factor de riesgo de Parto Prematuro ha sido ampliamente demostrado, la embarazada hospitalizada necesita un ambiente familiar y profesional apoyador para paliar el temor y ansiedad que acompaan este cuadro. Se ha observado que las mujeres que reciben apoyo mejoran su autoimagen a menudo daada y asumen una actitud ms participativa. En la prctica, constatamos que un ambiente familiar clido y colaborador disminuye el estrs en la madre, mejora su autocuidado y refuerza el vnculo parental. 3. EDUCACIN - INFORMACIN A LA MUJER Y A LA FAMILIA: Debe ser permanente, antes, durante y posterior al tratamiento. Esta medida garantizar en gran parte el cumplimiento de las indicaciones sobre todo despus del alta. 4.PSICO - SEDANTES: Son rara vez utilizados, se indican en pacientes que presentan un alto nivel de stress emocional generalmente ocasionado por la hospitalizacin.

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5.CERCLAJE CERVICAL PROFILCTICO: Se utiliza en casos de sospecha de incompetencia stmico-cervical. Los estudios de evaluacin de esta intervencin muestran que el cerclaje disminuye significativamente la incidencia de partos prematuros en mujeres con antecedentes de 3 o ms partos de pretrmino. Su indicacin suele ser limitada puesto que se asocia con una frecuencia aumentada de hospitalizacines as como de complicaciones (dolor, infeccin), induccin del parto y operacin cesrea. 6. CERCLAJE TARDIO O TERAPUTICO: Indicado cuando la dilatacin es inferior a 3 cm. con membranas integras y sin sangramiento vaginal. Se utiliza en casos de incompetencia cervical y embarazos mltiples. Segn estudios realizados en Holanda en el ao 2000, esta intervencin puede prolongar significativamente la duracin del embarazo y reducir la incidencia de partos previos a las 34 semanas de gestacin.

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ANEXOS TOCOLITICOS PARA EL TRABAJO DE PARTO PRETERMINO (J. Perinat. Med. 34 (2006) 359366)

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PRESENTACION DE CASO CLINICO

Paciente femenina de 18 aos que fue ingresada al Servicio de Emergencias del HGA, luego de haber sufrido un accidente de trnsito. Se le document un embarazo de aproximadamente 29 semanas por ultrasonido con placenta y lquido amnitico normal; adems de edema cerebral, luxacin de codo y fractura de clavcula izquierda. Se ingres a la unidad de cuidados intensivos para manejo. Desde el da de su ingreso requiri soporte ventilatorio, medidas de neuroproteccin y en vista de que inici con dinmica uterina asociando cambios en cuello uterino (70% borramiento y el hoz externo permeable), se manej con salbutamol 10mg en 500 cc suero fisiolgico a 12 cc / hora (4 mg / min), indometacina 100 mg cada 12 horas va rectal y dexametasona 6mg cada 12 horas #4 dosis, con el fin de inducir maduracin la pulmonar del feto. Dos das despus, la paciente inici con secreciones bronquiales rosadas, crpitos pulmonares bilaterales e hipoxemia, por lo que se le disminuy el suministro de lquidos y inici tratamiento con diurticos y oxgeno suplementario; lo anterior, sin adecuada respuesta, por lo que se decidi suspender la infusin de salbutamol, mejorando con esto, su condicin respiratoria a las 24 horas. Se realiz ecocardiografa que demostr una fraccin de eyeccin de 60% sin lesiones valvulares ni alteraciones en la contractilidad miocrdica. Nunca present datos clnicos de embolismo graso. A nivel de laboratorio, durante su estancia, present alteraciones en: hemoglobina 5,6 g/dL, albmina 2,4 g/dL, no present alteraciones hidroelectrolticas, ni en la funcin renal. La paciente no present complicaciones obsttricas. PREGUNTAS

1. Elabore una lista de hechos y datos orientadores que permitan identificar los
problemas en el caso clnico

2. Plantee las posibles explicaciones y diagnsticos presuntivos para resolver el

problema

3. Justifique la suspensin del salbutamol en el paciente. Que alternativa de

tratamiento planteara.

33 4. Establezca cuales son las reas tericas de aprendizaje que deber revisar
para la resolucin del problema