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Resumen
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Introducción
La glándula meibomiana es un tipo de glándula sebácea con estructura tubuloacinar y
función holocrina, ubicada en las placas tarsal superior e inferior. 1 Las glándulas de
Meibomio secretan meibum, un compuesto formado por lípidos polares (fosfolípidos) y
lípidos no polares (colesterol, ésteres de cera, ésteres de colesterol). 2 Meibum se entrega a
la superficie ocular donde recubre la capa acuosa, proporciona estabilidad a la película
lagrimal y protege contra agentes microbianos y materia orgánica. La disfunción de la
glándula de Meibomio (MGD) es un término usado para describir un grupo de trastornos,
tanto congénitos como adquiridos, vinculados por anomalías funcionales de las glándulas
de Meibomio. La MGD puede provocar alteraciones en la composición de la película
lagrimal, enfermedades de la superficie ocular, malestar ocular y del párpado y sequedad
ocular evaporativa.
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Fisiopatología de la MGD
La MGD se clasifica tradicionalmente por la tasa de secreción de las glándulas. 1 Los
estados de entrega bajos se definen como aquellos con hiposecreción u obstrucción de la
glándula meibomiana (ya sea cicatricial o no cicatricial), mientras que los estados de
entrega alta se definen como aquellos con hipersecreción de la glándula meibomiana. Todas
estas entidades se dividen en causas primarias y secundarias; por ejemplo, el penfigoide de
la membrana mucosa es una causa secundaria de obstrucción, MGD cicatricial, y la
dermatitis seborreica y el acné rosácea son causas secundarias de MGD obstructiva no
cicatricial e hipersecretora. 1
Dentro de estas categorías, el mecanismo más común para la MGD es un estado de entrega
bajo caracterizado por obstrucción de las glándulas. Se informa que la fisiopatología
subyacente es una hiperqueratinización epitelial que conduce a obstrucción del conducto,
estasis de Meibum, dilatación quística y eventual desuso atrofia acinar y deserción de la
glándula. 3 - 5 Estudios más nuevos han agregado a este paradigma y describen las anomalías
de los meibocitos como un mecanismo contribuyente en la MGD. 6 , 7 El apoyo para el papel
del meibocito en la MGD proviene de estudios fisiopatológicos que evalúan los factores de
riesgo de MGD intrínseca (por ejemplo, envejecimiento) y extrínseca (por ejemplo, estrés
ambiental) en la diferenciación y renovación de la meibocitos.
Envejecimiento
El envejecimiento es un factor de riesgo conocido para la MGD. 8 Con la edad, las células
epiteliales acinares de la glándula de Meibomio se atrofian, mostrando una producción de
lípidos reducida 9 y una composición de Meibum alterada con cambios en los perfiles de
lípidos neutros y polares. 10 Probablemente, subyacentes a estos cambios, las glándulas
meibomianas envejecidas exhiben una disminución en la diferenciación de los meibocitos,
una disminución en la renovación de las células de los meibocitos, una disminución en el
tamaño de las glándulas meibomianas y un aumento de la infiltración de células
inflamatorias, como se estudió en modelos humanos y de ratones. 6 , 11 , 12Estos cambios se
han asociado con una disminución en la expresión del receptor gamma activado por el
proliferador de peroxisoma (PPARγ). PPARγ es una proteína del receptor nuclear
involucrada en la regulación de la diferenciación de los meibocitos y la biosíntesis de
lípidos, que contribuye a la formación y función de las glándulas de Meibomio. 13 Se cree
que la regulación descendente de PPARγ subyace a la disminución de la diferenciación de
meibocitos y la síntesis de lípidos observada en el envejecimiento, lo que lleva a la atrofia
de las glándulas y un estado hiposecretor. 6 , 11 Curiosamente, no se encontró que la
hiperqueratinización y la obstrucción de las glándulas desempeñen un papel en el desarrollo
de la MGD en este modelo de ratón. 6
Estrés ambiental
El estrés ambiental también contribuye a la MGD. 1 , 14 Específicamente, el estrés desecante
producido por la baja humedad en un modelo de ratón dio lugar a varias anomalías
asociadas a los meibocitos, incluido un aumento de 3 veces en la proliferación de células
acinares basales, una relación proteína / lípido meibum alterada, una diferenciación
irregular de los meibocitos y una reducción de las células madre de los meibocitos. 6 Estos
están probablemente interconectados; En condiciones normales, las proporciones de
proteína a lípido disminuyen a medida que meibum viaja desde los acinos al conducto
central. 6 Sin embargo, esta disminución no se observó en ratones sometidos a estrés
desecante, lo que sugiere que el aumento de la proliferación celular y el recambio dieron
lugar a una función alterada de los meibocitos y la incapacidad de eliminar las proteínas de
Meibum. 6A corto plazo, el aumento de la proliferación puede dar como resultado un
aumento de la producción de meibum, y la dilatación ductal es una posible consecuencia de
esta fase. A largo plazo, puede producirse un agotamiento en el número de meibocitos en
funcionamiento, con la posterior atrofia de las glándulas e hiposecreción. 6 Además, una
mayor relación proteína / lípido aumenta la viscosidad de meibum con un impacto negativo
en la estabilidad de la película lagrimal. 15 , 16
Aspectos hormonales
Los receptores de andrógenos y estrógenos están presentes dentro de las glándulas de
Meibomio, y los meibocitos contienen las enzimas necesarias para la síntesis de intracrina y
el metabolismo de los esteroides sexuales. 9 , 21 En general, los andrógenos estimulan la
secreción de meibum y suprimen la inflamación, mientras que los estrógenos aumentan la
inflamación. 22 Sin embargo, los andrógenos regulan la expresión de miles de genes en las
glándulas meibomianas humanas, incluidas las vías involucradas en la dinámica de los
lípidos y la señalización PPAR. 23 Clínicamente, la MGD se ha descrito en muchos estados
empobrecidos de andrógenos, incluidos los individuos que toman agentes antiandrógenos
(tratamiento de la hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata), individuos con
síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos y síndrome de Sjogren. 9En todas
estas condiciones, se observaron alteraciones en la secreción de la glándula meibomiana y
en los perfiles lipídicos. 24 - 26
Medicamentos sistémicos
La administración de ácido 13-cis-retinoide (Accutane, Roche Pharmaceuticals, Suiza) se
asocia con atrofia grave de las glándulas de Meibomio. 27 En los modelos de hámster, los
retinoides causaron disminución del tejido acinar, engrosamiento del epitelio ductal y
reducción de células acinares cargadas con lípidos maduros. 28 El ácido retinoico se une a
los receptores nucleares, causando cambios en la transcripción génica, que en las glándulas
de meibomio disminuye el volumen de tejido acinar e inhibe la maduración de las células
acinares de meibomio cargadas de lípidos. 28 , 29 Clínicamente, estos hallazgos se han
asociado con la hiposecreción de meibum, lo que ha provocado la evaporación y la
osmolalidad de las lágrimas, lo que lleva a los síntomas del ojo seco. 29
Medicamentos tópicos
Se han encontrado varios medicamentos tópicos para alterar la función de la glándula
meibomiana. El uso de epinefrina tópica causó hiperqueritinización del epitelio del
conducto, lo que llevó a la obturación y dilatación de las glándulas de Meibomio. 30
Los
medicamentos para el glaucoma (p. Ej., Bloqueadores beta tópicos, análogos de
prostaglandinas, inhibidores de la anhidrasa carbónica) se asocian con cambios en la
morfología de la glándula de Meibomio, incluida la disminución del área acinar, la
densidad acinar y la morfología homogénea de la pared acinar. 31
La ingesta dietética
Se ha informado que el uso de ácidos grasos orales mejora los síntomas y signos del ojo
seco, así como la expresividad y la calidad del meibum en la MGD. 32 , 33Específicamente, la
ingesta de ácidos grasos omega-3 se asocia con alteraciones en el perfil lipídico polar y
disminución en el contenido de ácidos grasos saturados de las secreciones de las glándulas
meibomianas. 34 Además, la suplementación con omegas disminuye la inflamación de la
superficie ocular (medido por HLA-DR) en los pacientes con ojo seco, 35 y disminuye el
perfil lípidos mediador inflamatorio en lágrimas. 36 Ejemplos de alimentos potencialmente
ricos en ácidos grasos omega-3 incluyen el aceite de linaza, el aceite de pescado y el aceite
de oliva. 34Además, como la regulación descendente de la vía PPAR se ve en la MGD como
se describió anteriormente, se dirige terapéuticamente a esta vía a través de agonistas como
los productos farmacéuticos (tiazolidinedionas: pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) o
suplementos dietéticos (ácido linoleico conjugado [verduras, frutas, nueces, granos y
semillas; aceite de linaza] o ácido docosahexaenoico (DHA) pueden resultar
beneficiosos 37 , 38.
Lentes de contacto
El uso de lentes de contacto está asociado con la reducción de la función y la morfología de
las glándulas meibomianas. Las personas que usan lentes de contacto tienen grados más
altos de deserción de la glándula meibomiana y los cambios parecen
irreversibles. 44 Además, la calidad anormal de meibum y las anomalías en el margen de la
tapa se correlacionan positivamente con la duración del desgaste de las lentes de
contacto. 45 Mientras que la fisiopatología de conducción es una hipótesis desconocida, la
ruptura de las glándulas de Meibomio se debe a un traumatismo mecánico 46 , la obstrucción
debida a la agregación de células epiteliales descamadas en los orificios de las glándulas 47 y
/ o la inflamación crónica. 48
Disminución congénita
Las glándulas de Meibomio pueden estar disminuidas o ausentes desde el nacimiento. La
ausencia congénita de glándulas se observa en el síndrome de Turner, ectrodactilia con
displasia ectodérmica y labio leporino y paladar (síndrome ECC), y en el síndrome
displásico ectodérmico anhidrónico. 49 Los rudimentos en forma de stub pueden presentarse
como rayas amarillas en la superficie conjuntival tarsal o pueden estar ausentes en gran
medida. Las glándulas restantes a menudo son alargadas y agrandadas, con la parte
proximal enganchada hacia atrás en forma de horquilla o doblada en el meridiano
horizontal. 50
Reemplazo Congénito
La distiquiasis es un trastorno congénito en el cual las glándulas de Meibomio son
reemplazadas por pestañas. Esto causa deficiencia de Meibum y traumatismo de la
superficie ocular debido a una mala dirección de las pestañas. La distiquiasis puede ocurrir
secundariamente a una reacción metaplásica en la enfermedad mucocutánea de los
párpados o al linfedema del trastorno autosómico dominante. 2 , 51
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Presentación
Los signos clínicos de MGD son variados e incluyen cambios en la morfología de los
párpados, secreciones alteradas y deserción de las glándulas. 52 Los cambios morfológicos
se evalúan mediante la inspección con lámpara de hendidura e incluyen el taponamiento del
orificio meibomiano ( Figura 1 ), la espumabilidad del margen del párpado ( Figura 2 ),
hiperemia / telangiectasias ( Figura 3 ) y cambios en la posición del orificio con respecto a
la unión muco-cutánea. Las secreciones de las glándulas de Meibomian se evalúan
aplicando presión en los márgenes de los párpados y clasificando la expresibilidad y textura
del meibum. El meibum normal es claro y se expresa fácilmente, mientras que en MGD
meibum adquiere una forma más opaca y viscosa que es difícil de expresar ( Figura 4). La
deserción de la glándula de Meibomio se detecta por transiluminación a través de párpados
evertidos o, más precisamente, por fotografía infrarroja ( Figura 5 ). No todos los
individuos tienen todas las características clínicas y, de hecho, a menudo son
diferentes. 21 Por ejemplo, los negros rara vez tienen telangiectasias visibles en el margen
del párpado, pero son tan probables como los blancos de tener una consistencia meibum
alterada. 53
Figura 1
Fotografía de lámpara de hendidura de tapón de orificio meibomiano.
Figura 2
Lámpara de hendidura fotográfica ofeyelid margin foaminess.
figura 3
Fotografía de lámpara de hendidura de telangiectasias del margen del párpado.
Figura 4
Fotografía de lámpara de hendidura de meibum anormal que es opaco, viscoso y difícil de expresar.
Figura 5
Fotografía infrarroja que detalla la arquitectura de las glándulas meibomianas.
Evaporación de lágrimas
La capa lipídica de la película lagrimal se deriva de las glándulas de Meibomio y funciona
para prevenir la evaporación del agua de la superficie óptica. 56 En un modelo de conejo, las
glándulas de meibomio se ocluyeron completamente al exprimir su contenido y cauterizar
el margen de la tapa. Posteriormente, no se formó una capa de película protectora sobre el
ojo y se produjo una rápida evaporación. Posteriormente, se extendió Meibum sobre la
superficie ocular y se reformó la película lipídica. 57 En estudios en humanos, los pacientes
con MGD obstructiva (definida como deserción de la glándula meibomiana, expresión
deficiente de meibum y falta de signos de inflamación) tuvieron un aumento en las tasas de
evaporación de lágrimas en comparación con los controles medidos por un sensor de
microbalanza de alta sensibilidad. 58La tasa de evaporación de lágrimas aumentó
proporcionalmente con la gravedad de la MGD. Estos estudios proporcionan evidencia de
que las tasas de evaporación de lágrimas se correlacionan con la calidad y cantidad de
meibum en la superficie ocular.
Osmolaridad lagrimal
La hiperosmolaridad de lágrimas se produce como consecuencia de un aumento en la tasa
de evaporación de lágrimas. 2 , 54 En un modelo de conejo, los orificios de las glándulas de
Meibomio se cerraron con cauterio de luz, lo que indujo MGD en el ajuste de la función
lagrimal normal. Estos conejos se observaron durante 20 semanas, y se observó un aumento
de la osmolaridad lagrimal, una disminución de los niveles de glucógeno en el epitelio
corneal y la densidad de células del cubilete conjuntival fallecido. 59 En un modelo de ratón,
el estrés hiperosmolar a través de la instalación de solución salina hiperosmótica causó
inflamación de la superficie ocular a través de la expresión y producción de numerosas
citoquinas inflamatorias (por ejemplo, TNF-alfa, MMP9, IL-1β). 60En humanos, la
asociación entre la MGD y la osmolaridad lagrimal (medida a través del instrumento
TearLab, San Diego, CA) es menos clara. En 233 la mayoría de los veteranos varones que
viven en el sur de la Florida, los valores de osmolaridad promedio en el ojo más
gravemente afectado fueron menores (300 mOsms / L desviación estándar (SD) 17) en
aquellos con telangiectasias de margen del párpado de grado 2 o más alto en comparación
con aquellos con vascularidad normal del párpado (307 mOsms / L SD 18). Aquellos con
un grado de calidad de meibum de 2 o superior tenían niveles de osmolaridad media
similares (305 mosm / ml SD 16) en comparación con aquellos con calidad de meibum
normal (306 mosm / ml SD 20). 53Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con
cautela, ya que una única medida de osmolaridad es menos informativa que las múltiples
medidas, dada la naturaleza dinámica de la película lagrimal. Además, en el contexto del
ojo seco, existe variabilidad intereye de la osmolaridad. 61 , 62 En humanos, las grandes
fluctuaciones en los valores de osmolaridad en un corto tiempo son un indicador más
robusto de la inestabilidad de la película lagrimal que una medida estática.
Síntomas oculares
En los seres humanos, al igual que con otros aspectos del ojo seco, los signos de MGD a
menudo no se correlacionan con los síntomas de incomodidad y, de hecho, la mayoría de
los pacientes con MGD son asintomáticos. 64 - 66 En un estudio de 619 individuos
seleccionados al azar de un estudio de base poblacional en el norte de China, se encontró
que el 21,9% tenía MGD asintomática y el 8,6% de MGD sintomática. 65 Este estudio
mostró que la MGD asintomática es dos veces más común que la MGD sintomática, y que
la sintomatología no se correlacionó con la gravedad del daño a la superficie ocular (tiempo
de rotura de las lágrimas y tinción).64En otro estudio de 263 hombres de la clínica
oftalmológica Miami Veterans Affairs, no se establecieron correlaciones entre los signos /
síntomas del ojo seco y los parámetros de la glándula de Meibomio (calidad de la glándula
de Meibomio, taponamiento del orificio, vascularización de la tapa). 67
Sin embargo, algunos pacientes con MGD sí informan síntomas de ojo seco y dolor ocular
(por ejemplo, sensación de cuerpo extraño, fotofobia e inyección conjuntival). 53 , 63 En un
estudio clínico de 299 individuos con ojo seco acuoso y por evaporación, los síntomas del
ojo seco (p. Ej., Dolor, fotofobia, visión borrosa, problemas con la lectura / conducción /
ver la televisión medidos por OSDI) fueron más altos en la técnica acuosa y / o evaporativa
pacientes con ojo seco en comparación con los controles normales (controles normales:
media OSDI 5.5; ojo seco acuoso: OSDI 26.7; ojo seco evaporativo: OSDI 39.8; ojo seco
mixto: OSDI 20.2). 68
La inflamación probablemente provoca síntomas en algunas personas con MGD. Varios
efectos posteriores de la MGD contribuyen a la inflamación, incluida la hiperosmolaridad y
la fricción mecánica entre los párpados y el globo. 9 La hiperosmolaridad, por ejemplo, activa
las proteínas quinasas activadas por mitógenos y la vía de señalización del factor nuclear
kappa B, lo que lleva a la generación de citoquinas inflamatorias y al reclutamiento de
células inflamatorias. 2 ,69 Un estudio que examinó las citoquinas inflamatorias IL-17 e IL-22
encontró que aumentaron en pacientes con ojo seco y se correlacionaron positivamente con
el cuestionario de ojo seco y las puntuaciones de queratopatía. 70
Además de los síntomas oculares de malestar / dolor, la agudeza visual y la hiperemia
bulbar pueden ser manifestaciones de MGD, 2 y pueden ocurrir en ausencia o presencia de
anomalías de lágrimas. 22 Como la capa lipídica de la película lagrimal proporciona una
superficie óptica suave para la córnea, 56 no es sorprendente que las alteraciones en esta
capa puedan tener implicaciones para la calidad visual. 9
La información anterior es un resumen general de las alteraciones en la composición y el
comportamiento de los lípidos en la MGD. Para una discusión completa, lo remitimos al
Taller Internacional sobre la Disfunción de las Glándulas de Meibomio: Informe del
Subcomité de Lípidos de Película de Lágrima e Interacciones de Lípidos y Proteínas en la
Salud y la Enfermedad. 71
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Resumen
Las glándulas de Meibomio son importantes contribuyentes al mantenimiento de una
superficie ocular saludable. MGD es un término amplio que se refiere a cualquier anomalía
funcional de las glándulas meibomianas. Muchas patologías pueden alterar su función,
desde causas congénitas hasta causas adquiridas. Una vez que se produce la ruptura de la
glándula, la calidad y cantidad de meibum se altera con un impacto negativo en la
superficie ocular. Se ha observado un aumento de la evaporación de lágrimas, una
hiperosmolaridad de lágrimas, una mayor tinción de la superficie ocular y una mayor
inflamación. En algunos casos se ha informado irritación sintomática del párpado y los
globos, así como disminución de la agudeza visual.