INTRODUCCION La Enfermedad de Gaucher es, de las enfermedades de depsito lisosomico, la ms comn, las cuales se deben a la incapacidad de los lisosomas

para degradar sustancias que ya no son necesarias para la clula. La acumulacin resultante de los compuestos no degradados da lugar a un aumento en el tamao y numero de los lisosomas en la clula, lo que acaba produciendo la disfuncin celular y consecuencias patolgicas en los organelos afectados. La enfermedad de Gaucher tiene tres variantes, que difieren en su severidad y en cmo afectan al sistema nervioso. La forma ms comn de la enfermedad, no afecta el sistema nervioso; la enfermedad se manifiesta con esplenomegalia y hepatomegalia as como por el desarrollo de lesiones seas. Muchos pacientes con esta forma de la enfermedad no tienen sntomas importantes, y su esperanza de vida no se ve afectada. Las formas mas severas de la enfermedad son mucho menos frecuentes, la forma ms devastadora es la enfermedad tipo II, en la que la afectacin neurolgica es evidente en la infancia ocasionando la muerte a una temprana edad de los afectados. Esta afeccin es uno de los ejemplos mas importantes de una enfermedad que puede tratarse mediante un procedimiento de uso enzimtico sustituto, en el que se utiliza la administracin exgena de una enzima para corregir un defecto enzimtico, lo que representa una gran esperanza para los afectados. LISOSOMAS Los lisosomas son organelos relativamente grandes rodeados de membrana formados por el retculo endoplasmtico rugoso (RER) y luego empaquetados por el complejo de Golgi que contienen una serie de enzimas capaces de degradar todas las clases de polmeros biolgicos como lo son protenas, cidos nucleicos, carbohidratos y lpidos. Los lisosomas funcionan como el sistema digestivo de la clula, sirviendo tanto para degradar el material captado del exterior de la clula como para digerir los componentes obsoletos de la propia clula. En su forma ms sencilla, los lisosomas se observan como vacuolas esfricas densas, pero pueden exhibir diversidad de tamaos y de formas en funcin de los distintos materiales que hayan captado es decir la funcin y ubicacin que la clula este cumpliendo pues estos factores varan de unas a otras. Los lisosomas contienen alrededor de 50 enzimas capaces de hidrolizar protenas, ADN, ARN, polisacridos y lpidos. Las mutaciones en los genes que codifican estas protenas son responsables de cerca de 30 enfermedades congnitas humanas que reciben el nombre de enfermedades de depsito lisosomico entre otros [1]. ENFERMEDADES DE ALMACENAMIENTO LISOSOMATICO En todas las clulas eucariotas, el ciclo de la biosntesis y catabolismo opera para asegurarse de que las macromolculas maduras se eliminan y degradan de manera eficiente, preservando as la integridad de funciones biolgicas. Cuando este ciclo se rompe, por una insuficiencia en la biosntesis de una enzima catablica, una serie de patologas surgen como fenotipos de enfermedades en el hombre. Las glucoesfingolipidasas son un grupo de enfermedades hereditarias que son causados por mutaciones en las enzimas catablicas u otros cofactores que reducen la eficiencia del sustrato glucoesfingolipido resultando en almacenamiento lisosomal [2]. Si la actividad catablica en el lisosoma est reducida el mecanismo de reaccin que seala

el retculo endoplasmtico y el aparato de Golgi a la clula para reducir la biosntesis adecuadamente puede que no sea suficiente para prevenir el almacenamiento [3]. El almacenamiento lisosomal de glucolpidos produce trastornos en el hombre que difieren en el producto almacenado, las clulas y tejidos afectados, y la gravedad de la enfermedad. El grado de la patologa depende de los alelos mutantes que codifican para la actividad catablica. Bajos niveles de enzima usualmente pre dictan que los sntomas de la enfermedad se hacen presentes ms rpidamente en edades tempranas. En caso de que el sitio principal para la acumulacin es el tejido neural, como en la gangliosidosis presente en la enfermedad de Sandhoff y Tay-Sachs, la neurodegeneracin es grave y a menudo conduce a la muerte prematura [4]. La hepatoesplenomegalia, la alteracin hematolgica, y la destruccin sea en la enfermedad de Gaucher estn causadas por la acumulacin de glucosilceramida en macrfagos donde su actividad fagocitaria provoca una carga adicional lisosomal de glucosilceramida [5]. ENFERMEDAD DE GAUCHER La enfermedad de Gaucher (EG) es una afeccin de herencia autosmica recesiva asociada al a cmulo progresivo principalmente de glicosilceramida en clulas de la lnea monocitomacrofgica, como consecuencia de deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal glucosidasa cida (GBA) [6]. Esta enzima es responsable de transformar -glusicosido en subunidades de -glucosa y ceramida [7]. El gen que codifica para la enzima responsable de EG est localizado en el cromosoma 21. En este nico gen, cerca de 200 mutaciones estn definidas hasta la fecha [8]. Las mutaciones ms comnmente observadas son N370S, L444P, RecNcil, R463C, recTL y 84 GG es una mutacin nula en la que no hay capacidad parta sintetizar la enzima. Sin embargo, la mutacin N370S casi siempre ser relacionada con la enfermedad tipo I y formas ms leves de la misma [9]. Los recientes avances en la ingeniera gentica han permitido identificar los genes afectados as como caractersticas que marcan la posible existencia de una enfermedad de tipo hereditario como lo es GE, en donde como se menciono anteriormente, existe una deficiencia enzimtica caracterstica en clulas de naturaleza macrofgica, dichos macrfagos activados y tambin secretados de otras molculas pueden utilizarse como marcadores de actividad y vigilancia de la enfermedad. La enzima quitotriosidasa (CT) y el CC quimioquina ligando 18 son ejemplos de estos marcadores. CT es originalmente una quitinaza que es responsable de la degradacin de la quitina. En los seres humanos, CT desempea un papel durante la fase de la remodelacin del tejido y el proceso de curacin en inmunoquimiolaxis. Estudios anteriores informaron que el cribado de una mayor actividad de CT puede ser utilizado como uno de estos marcadores para el caso especifico de EG [10].
POBLACION TURCOS [11] JAPONESES [12] TAIWANESES [13] CHECOS [14] JUDIOS [15] HUNGAROS [16] ESPANOS [17] GEN MUTANTE N370S, L444P L444P, F2131 L444P, RecNcil N370S, L444P, RecNcil N370S, c.84-85insG IVS2 + 1G --> A L444P N370S, L444P, RecNcil N370S, L444P FRECUENCIA DE MUTACION (%) 61.80 55 78.50 76 93 70.30 68.70

Tabla 1. Mutaciones ms comunes a nivel mundial en EG. Globalmente las diferencias en las mutaciones genticas se muestran en la tabla 1. Por lo tanto, la heterogeneidad gentica resulta en heterogeneidad fenotpica. La presentacin fenotpica de

la misma mutacin puede variar en un amplio espectro. Estas diferencias estn ms posiblemente relacionadas con el origen tnico, antecedentes genticos, ambientales y factores nutricionales [18]. Pero lo ms importante de todo, los mecanismos fisiopatlogicos de EG no estn claros aun pero est claro que esta es una enfermedad pantnica, con mayor prevaleca en poblacin juda ashkenazi, siendo esta poblacin la afeccin gentica ms frecuentes [6,19]. TIPOS Y PATOGENESIS Gaucher, cuenta con 2 grandes formas: la no neuroptica conocida como Tipo I, es el tipo ms comnmente observado en la adultez por lo cual se le conoce como de tipo adulto [7] en esta se conduce a una sustitucin relativamente conservada del aminocido serina por asparagina [20], y neuropticas [7] en que se da la sustitucin de prolina por leucina que conducen a deficiencias enzimticas severas y que son conocidas como Tipos II y III [20]. La enfermedad se caracteriza por esplenomegalia masiva (cualquier aumento del tamao del bazo) debido a la acumulacin excesiva de glucosilceramida esplnica en el bazo, en donde hay presencia de las llamadas Clulas de Gaucher que son los macrfagos con acumulaciones de lpidos[7] procedentes sobre todo del catabolismo de los leucocitos viejos ya que estas membranas son muy ricas en cerebrsidos y cuando su degradacin se interrumpe a causa de la deficiencia de glucocerebrosidasa, el metabolito intermedio, la glucosilceramida, se acumula [21] dichos macrfagos pueden ser observados tambin el hgado y la medula sea. Por lo tanto EG causa dao en los rganos donde los macrfagos estn presentes densamente. Alteraciones clnicas en los huesos, el hgado, el bazo, hepatomegalia (sobredimensionamiento del hgado), cambios hematolgicos y ortopdicos son los ms predominantes [7]. El compromiso seo puede ser la mayor causa de morbilidad a largo plazo, incidiendo en la calidad de vida del enfermo [22, 23, 24]. Existe un mayor deterioro seo para pacientes con esplenomegalia lo que se interpreta como debido al aumento del sustrato no degradado a nivel del hueso [25]. Rara vez rin, piel, corazn y sistema nervioso central pueden llegar a estar implicados [7]. Los pacientes con EG I habitualmente, adems de anemia y trombocitopenia, presentan tiempo de coagulacin prolongada y aumento en sangre de fosfatasa cida total, de ferritina y de enzima convertidora de angiotensina, que son de utilidad al momento del diagnstico. [26]. TRANSMISION Por ser esta una enfermedad hereditaria las probabilidades de transmisin son:

Probabilidad 1

Probabilidad 2

Probabilidad 3

Probabilidad 1 Cuando ambos padres tienes genes normales para la glucocerebrosidasa, ninguno de sus hijos tendr la Enfermedad de Gaucher. Probabilidad 2- Si el padre es portador y la mama no, habr una chance de 50:50 de que sus hijos hereden los genes de Gaucher.

Probabilidad 3- Si ambos padres son portadores de Gaucher, con cada embarazo hay un 25% de chance de tener un nio que herede un gen Gaucher de cada uno de su padres y desarrolle la enfermedad de Gaucher. Hay un 50% de chance de tener un hijo que herede un gen Gaucher de uno de los progenitores y un gen normal del otro, ser por lo tanto portador. Finalmente hay un 25% de chance por cada embarazo de tener un nio que herede 2 genes normales, uno de cada progenitor y nunca tendr enfermedad ni ser portador.

Probabilidad 4

Probabilidad 5

Probabilidad 6

Probabilidad 4- Si uno de los padres tiene enfermedad de Gaucher y el otro no, ni es portador, todos los hijos heredarn el gen Gaucher del padre enfermo y sern portadores. Ninguno desarrollar la enfermedad en s mismo. Probabilidad 5- Si un padre tiene enfermedad de Gaucher y el otro es portador, hay una chance de 50:50 de tener un hijo que herede un gen Gaucher de cada padre y tenga la enfermedad. Hay tambin una chance 50:50 de heredar un gen Gaucher solo de un progenitor y se transforme en portador. Probabilidad 6- Si ambos padres tienen enfermedad de Gaucher, todos sus hijos heredarn dos genes Gaucher y tendrn la enfermedad. [27] TRATAMIENTOS Gaucher, es uno de los ejemplos ms importantes de una enfermedad que puede tratarse corrigiendo la causa primaria de la misma con la sustitucin enzimtica, es decir, la administracin exgena de la enzima deficiente [6]. Este tratamiento recibe el nombre de TRE (tratamiento de remplazo enzimtico) que consiste en la administracin intravenosa de la enzima deficiente obtenida por tecnologa de ADN combinante a partir de placenta con la combinacin de imiglucerasa y alglucerasa [28], las mayores limitaciones de este procedimiento son el riesgo de infecciones sanguneas, y su muy corto tiempo de duracin [29, 30]. TRS (tratamiento de reduccin del sustrato) es una modalidad de tratamiento donde la idea es la inhibicin de la formacin de esfingolipidos que se acumulan durante EG. Los azcares Nalkylated imino son el prototipo de este tratamiento. N-butil-deoxinojirimicina (NB-DNJ) o miglustato se utiliza en la enfermedad para reducir la formacin de glucosilceramida mediante la inhibicin de la enzima glucosilceramidasintetasa [31]. Finalmente otro procedimiento utilizado en el tratamiento de Gaucher es la genoterapia que consiste en corregir el defecto gnico del paciente mediante la insercin de una copia sana en sus clulas. Esta transferencia gnica suele efectuarse con ayuda de un vector, se aprovecha para ello, la capacidad natural de los virus para integrar su genoma en la clula anfitriona e incorporar as el gen en las clulas del paciente. Uno de los problemas tcnicos consiste en la

expresin suficientemente alta y duradera del gen correspondiente y, en consecuencia, tambin de la enzima resultante [32, 33]. CONCLUSION REFERENCIAS
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