Sepsis Traducido

6/2/2020 W. Joost Wiersinga Christopher W.
Seymour Editores
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Manual
de sepsis
W. Joost Wiersinga
Christopher W. Seymour
Editores
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6/2/2020 W. Joost Wiersinga Christopher W. Seymour Editores
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Manual de sepsis
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W. Joost Wiersinga
Christopher W. Seymour
Editores
Manual de sepsis
Página 4
Editores
W. Joost Wiersinga Christopher W. Seymour
Universidad de amsterdam Universidad de Pittsburgh
Amsterdam Pittsburgh
Los países bajos Pensilvania
Estados Unidos
ISBN 978-3-319-73505-4 ISBN 978-3-319-73506-1 (eBook)

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1
Número de control de la Biblioteca del Congreso: 2018935395
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Prefacio
La sepsis es una de las enfermedades mortales más comunes. A pesar de su notable inci-
dence, y a pesar del progreso que se ha hecho en la comprensión de este complejo
síndrome, tanto para los médicos al lado de la cama como para los científicos en el banco, muchas claves
las preguntas quedan sin respuesta.
Para abordar esta necesidad insatisfecha, ahora presentamos la primera edición del
Manual de sepsis . Este libro orientado a la práctica proporciona una visión general actualizada
de todos losinformación
encontrará aspectos significativos de la patogenia
sobre la implicación de la sepsis
de los sistemas y su manejo.yLectores
de coagulación endocrinos
durante la sepsis y sobre el uso de biomarcadores para diagnosticar sepsis y permitir la intercolación precoz
vention. Las pautas internacionales de práctica clínica para el tratamiento de la sepsis son
presentados, y los capítulos individuales se centran en aspectos como la reanimación con líquidos, la vasovascularización
terapia presora, respuesta a falla orgánica múltiple, terapia antimicrobiana y
inmunoterapia complementaria. La sección de cierre espera la próxima década,
discutir nuevos diseños de ensayos, sepsis en países de bajos y medianos ingresos, y
enfoques de gestión emergentes. El libro tiene un alcance internacional, con contribuciones
ideas de expertos líderes de todo el mundo. Será de valor para los profesionales /
Profesionales que atienden a pacientes con infecciones graves en todos los campos de la medicina.
Además de aquellos que están en formación o estudian sepsis en profundidad.
Nos gustaría agradecer a todos nuestros colegas que trabajaron duro y llenos de entusiasmo.
siasma en todos y cada uno de los capítulos de este libro. A este respecto, el apoyo continuo
de miembros de la Academia Europea de Sepsis, la Campaña de Sepsis Sobreviviente
comité de directrices, la Sociedad Europea de Microbiología Clínica e Infecciosa
Enfermedades, y el Foro Internacional de Sepsis ha sido realmente inspirador. Adicionalmente,
agradecemos el continuo y maravilloso apoyo de la editorial
El personal de Springer Nature. Al final, esperamos que este manual pueda hacer un pequeño
Contribución a la mejora de la atención a los pacientes con sepsis que presentan
con este síndrome devastador en los departamentos de emergencia, salas e intensivo
unidades de cuidado en todos los rincones del mundo.
Amsterdam, los Países Bajos W. Joost Wiersinga

Pittsburgh, PA, EE. UU. Christopher W. Seymour
Marzo 2018
Página 6
Contenido
Parte I Sepsis: una visión general
1 ¿Qué es la sepsis? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Luuk Giesen y Mervyn Singer
2 La epidemiología de la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Hallie C. Prescott
Parte II La patogenia de la sepsis
3 Patogenia de la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Tjitske SR van Engelen, W. Joost Wiersinga y Tom van der Poll
4 El sistema de coagulación en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Marcel Levi
5 El sistema endocrino en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Nicholas Heming, Sivanthiny Sivanandamoorthy, Paris Meng y
Djillali Annane
6 biomarcadores de sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Jean-Louis Vincent y Christophe Lelubre
Parte III Manejo de sepsis
7 Pautas internacionales de práctica clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97

Radu Postelnicu, Andrew Rhodes y Laura Evans
8 Fluidos en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
James R. Anstey, Adam M. Deane y Rinaldo Bellomo
9 Vasopresores en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Julián Arias Ortiz y Daniel De Backer
10 Manejo de la falla multiorgánica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Ithan D. Peltan y Samuel M. Brown
11 Manejo de la sepsis: importancia del patógeno . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Russell J. McCulloh y Steven M. Opal
vii
Página 7
viii Contenido
12 Terapia antimicrobiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Thierry Calandra y Benoît Guery
13 Inmunoterapia adyuvante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
G. P. Leijte, M. Kox y P. Pickkers
Parte IV Sepsis en la próxima década
14 Diseño de prueba novedoso en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

Christopher W. Seymour y Derek C. Angus
15 Sepsis en países de bajos y medianos ingresos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

Luciano Cesar Pontes Azevedo y Flavia Ribeiro Machado
16 Sepsis: El camino por delante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

Jianfeng Xie y Craig M. Coopersmith
Página 8
Parte 1
Sepsis: una visión general
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¿Qué es la sepsis?
1
Luuk Giesen y Mervyn Singer
1.1 Introducción
La sepsis es un síndrome clínico enigmático que surge cuando un paciente reacciona negativamente.
a una infección y desarrolla disfunción orgánica como consecuencia. Puede afectar
prácticamente todos los sistemas de órganos, aunque los órganos involucrados y el grado de dis-
la función variará notablemente entre pacientes. Puede conducir a la muerte en una alta proporción.
ción de casos.
La sepsis ahora se define oficialmente como una respuesta desregulada del huésped a una infección,
causando disfunción orgánica potencialmente mortal [ 1 ]. Esta nueva definición y acompañamiento
Según criterios clínicos, se proporcionará una base más fuerte y más consistente para
informar mejor la incidencia, los resultados y la investigación. La naturaleza de la sepsis es extremadamente
complejo, y el curso de la enfermedad puede diferir notablemente entre pacientes. Hasta ahora
No se puede determinar con certeza en muchos casos. El diagnóstico a menudo se basa
la gestalt clínica como evidencia microbiológica definitiva de una infección precipitante es
a menudo ausente Además, los intentos de encontrar una cura mágica para la sepsis han sido infructuosos
[ 2 ] Esto se debe, en gran parte, a un fenotipo biológico muy variable, incluso en
pacientes que presentan características clínicas similares. La administración es principalmente solidaria
actualmente con reanimación, soporte de órganos y erradicación de la infección subyacente
ción con antibióticos ± control de fuente [ 2 ]. En una nota más positiva, nuestro entendimiento-
La sepsis ha aumentado profundamente y se están desarrollando mejores diagnósticos.
para ayudar a identificar y enfocar la dosificación y el momento de las intervenciones terapéuticas.
En el mundo desarrollado, la sepsis tiene una incidencia de 2.5 millones de pacientes por año.
y una tasa de mortalidad de aproximadamente 650,000 pacientes por año (cuando se corrige
para la nueva definición utilizando solo datos recientes) [ 3] Esto se traduciría en aproximadamente
19 millones de casos de sepsis al año en todo el mundo, con aproximadamente 5 millones de muertes [ 3 ].
Esta estimación es probablemente muy inexacta, ya que existe una falta general de
L. Giesen, MD · M. Singer, MD, FRCP (Lon) ( ✉ )

Instituto Bloomsbury de Medicina de Cuidados Intensivos, University College London, Londres, Reino Unido.
correo electrónico: m.singer@ucl.ac.uk
© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018 3

WJ Wiersinga, CW Seymour (eds.), Manual de Sepsis ,
https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_1
Página 10
44 L. Giesen y M. Singer
Datos epidemiológicos completos en países de bajos y medianos ingresos. los

falta de buena atención primaria, prevención adecuada de infecciones, tratamiento antibiótico oportuno
Los niveles bajos de dotación de personal y la provisión adecuada de cuidados críticos explican un problema
situación completamente diferente en estos países. La Organización Mundial de la Salud
proporciona información adicional sobre este enigma. Mientras que la OMS todavía no
monitoriza la sepsis, rastrea enfermedades transmisibles. Según los datos de la OMS,
Tres enfermedades infecciosas se encontraban entre las diez principales causas de muerte en todo el mundo en 2015:
enfermedad respiratoria baja, enfermedad diarreica y tuberculosis con una combinación de morbilidad
Tality de 7,3 millones de personas [ 4 ]. La mayoría de estas muertes ocurren en el desarrollo
países. Es probable que la mayoría muera por sepsis como infección sin disfunción orgánica
ción no puede ser mortal. Capítulo15 abordará la sepsis en baja y media
países de ingresos con más detalle.
La tasa de mortalidad por sepsis está disminuyendo en el mundo en desarrollo, en parte porque
de reconocimiento temprano y manejo clínico pero también debido a un mayor reconocimiento
ción ha ampliado considerablemente el denominador [5 5] En algunas estructuras sanitarias,
También hay un incentivo de reembolso financiero para codificar a los pacientes como 'sepsis' en lugar de
que, por ejemplo, neumonía [6 6] Las tasas de mortalidad actuales citadas varían de 15 a
25% en países industrializados; sin embargo, quedan muchas incertidumbres [ 3 ]. Para examen-
Por ejemplo, la sepsis no siempre se puede registrar como la causa de la muerte en presencia de otros
comorbilidades como cáncer o insuficiencia cardíaca. Segundo, la muerte en un paciente séptico puede
se relacionan con complicaciones secundarias o no relacionadas. Además, parafraseando a Osler
[ 7 ], la sepsis puede ser el "amigo del anciano", ya que es el evento final de una terminal y / o
enfermedad debilitante como demencia severa, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca crónica. De tal
En algunos casos, puede ser inapropiado y no es lo mejor para el paciente ofrecer agresiones.
sive, prolonga la vida, intervención médica. En el próximo capítulo, la epidemiología de
La sepsis se discutirá con mayor profundidad.
1.2 Los orígenes de la sepsis
La fascinante historia de la sepsis es una de controversia y paradoja, de gran éxito en medio de

gran fracaso y del largo debate sobre la importancia relativa del patógeno
versus respuesta del huésped. La sepsis debe ir precedida de infección. Ambas historias comienzan
entrelazados, ya que la sepsis se consideró durante mucho tiempo como una infección sistémica con términos como
'septicemia' aplicada a un paciente crítico. La sepsis finalmente tiene su propia narrativa
una vez que se apreció que la disfunción orgánica consecuente es lo que define el
condición. Podría decirse que esto es lo más importante para los resultados del paciente.
El significado del término sepsis ha sufrido cambios notables en el
curso de miles de años (Fig. 1.1 ). Hipócrates (460–370 a. C.) primero escribió sobre
sepsis y pepsis [8] Consideró que ambos ocurrieron simultáneamente en el cuerpo
de manera equilibrada; la sepsis se asoció con putrefacción (caries) y mal olor
y pepsis con fermentación inodoro. Aristóteles (384–322 a. C.) planteó la hipótesis de que
El proceso de sepsis (como descomposición) también ocurrió fuera del cuerpo, generando un concepto
ción de pequeñas criaturas en lugares malolientes y fangosos. Los romanos mejoraron
La teoría de Aristóteles. Como la proximidad a los pantanos indujo enfermedades y fiebre en humanos,
Página 11
1 ¿Qué es la sepsis? 55
El significado evolutivo de la palabra sepsis
400 aC Putrefacción
1870 Envenenamiento de la sangre / infección sistémica
1992 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

a la infección
2003 Síndrome de infección complicado

por disfunción orgánica aguda
2016 Disfunción de órganos potencialmente mortal causada

por una respuesta desregulada del huésped a la infección
Fig. 1.1 El significado evolutivo de la sepsis
creían que las pequeñas e invisibles criaturas de Aristóteles eran la causa real de la enfermedad.
Rápidamente crearon una nueva diosa, Febris , y drenaron sus pantanos [ 8 ].
Después de la caída del Imperio Romano, los esfuerzos relacionados con el descubrimiento y el tratamiento de
la infección y la sepsis disminuyeron o no se informaron. En el siguiente centu-
Sin embargo, las epidemias infecciosas destruyeron grandes extensiones de poblaciones. Esto causó enormes
más terror ya que la gente no podía entender cómo se propagan estas enfermedades ni cómo
podría ser tratado La epidemia más infame, la peste o la Peste Negra, fue
causada por la bacteria Yersinia pestis [ 9 ]. Esta bacteria generó una severa
infección complicada por insuficiencia orgánica (por lo tanto, sepsis) y erradicado un tercio de todos
Los europeos en el siglo XIII [10 ]
No fue sino hasta la revolución científica en el siglo XVII que el
la situación de infección y sepsis progresó aún más, y las ideas de Aristóteles fueron un desafío
prestado Dos avances fueron importantes. El primero fue el desarrollo de la
microscopio, que permitió la visualización de esas criaturas invisibles. El segundo
fue el descubrimiento de que los microbios podrían causar enfermedades humanas, y esto fue
llamada teoría de los gérmenes [8]
Davaine (1812-1882), un médico francés, cambió la percepción de la sepsis como
decaimiento a sepsis como infección [ 8 ]. Inyectó sangre podrida por vía subcutánea en un
Pagina 12
conejo, que murió después de 40 h. Luego tomó sangre de este conejo y la inyectó en
el siguiente, que también murió. Repitió este proceso 25 veces. Por lo tanto, y no con
De pie ante la falta de mal olor de la sangre, Davaine introdujo el concepto de
septicemia o 'envenenamiento de la sangre' [ 11] La sepsis se convirtió en sinónimo de sys-
infección temica [ 8 ]. Se creía ampliamente que la infección sistémica, y en particular
La patogenicidad del error condujo a la muerte del paciente [2] No hasta el final de la
siglo XX fue este concepto desafiado.
1.3 La sepsis se debió a la inflamación y no al patógeno
Avances en la prevención de infecciones y el descubrimiento de la penicilina por Alexander
Fleming en 1928 marcó eventos cruciales tanto en la prevención como en el tratamiento de la infección.
[ 12, 13 ]. El establecimiento de unidades de cuidados intensivos (UCI) a partir de la década de 1950
Reducción de la mortalidad por sepsis ya que los pacientes podrían ser resucitados en el shock inicial
estado, y se podría proporcionar apoyo de órganos para apuntalar los órganos fallidos hasta que se recupere
ocurrió [14 ] Sin embargo, en la década de 1970, se dio cuenta de que, a pesar de la erradicación de
el patógeno inicial y la reanimación exitosa, los pacientes a menudo continuaron muriendo
de sepsis [ 2 , 15 ]. Esto llevó a la idea de que el culpable no era solo el patógeno
pero también, y quizás más importante, la respuesta inflamatoria del paciente [ 15,
dieciséis] La atenuación de la respuesta inflamatoria del huésped se consideró como, o incluso más,
importante como eliminar el microorganismo infeccioso. Modelos animales compatibles
esta idea. El uso de altas dosis de endotoxina (un componente de la membrana celular de
Bacterias gramnegativas) condujeron a un aumento masivo y abrupto de citoinflamatorios proinflamatorios.
kines (una "tormenta de citoquinas") y otros mediadores de la inflamación, que causaron
muerte segura [17 ] Esfuerzos para bloquear estas citocinas en jóvenes, previamente sanos
los animales mejoraron significativamente la supervivencia, aunque la administración de estos agentes en o
incluso antes, el inicio de la sepsis estaba muy alejado del manejo de pacientes en la vida real.
ment. No obstante, estos estudios reforzaron la noción de que los pacientes con sepsis tenían
Una respuesta hiperinflamatoria sistémica a una infección, que podría conducir a un órgano
disfunción y muerte.
En 1992, un Comité de Consenso de América del Norte definió oficialmente la sepsis como una
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) a la infección [18 ] Esto podría conducir
a disfunción orgánica (sepsis severa) y progresar a un estado de shock (shock séptico).
Esta definición colocó la respuesta hiperinflamatoria sistémica en el centro del escenario.
SIRS se caracterizó por anormalidades en ≥2 de 4 criterios clínicos: frecuencia cardíaca,
frecuencia respiratoria (o PaCO 2 ), temperatura y recuento de glóbulos blancos (Tabla 1.1 ).
Tabla 1.1 Criterios de SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) (de Bone et al. [ 18]]) (dos
o más de lo siguiente)
Temperatura > 38 o <36 ° C

recuento de glóbulos blancos > 12,000 o <4000 / mm 3
Ritmo cardiaco > 90 latidos / min
La frecuencia respiratoria > 20 respiraciones / min o PaCO 2 <32 mmHg
Página 13
Si bien el uso de los criterios SIRS mejoró el reconocimiento de la sepsis, estos también fueron demasiado
general. Un paciente con una gastroenteritis directa o un resfriado grave cumpliría un
definición de sepsis a pesar de tener enfermedades autolimitadas. Por lo tanto, los pacientes sépticos podrían
No se distingue de manera uniforme. La verdadera incidencia y mortalidad de la sepsis.
se volvió borroso a medida que se aplicaron diferentes criterios.
En parte impulsado por el fracaso repetido de varios antiinflamatorios e inmuno-
enfoques supresores, también hubo una creciente apreciación de un exceso excesivo
debido a la inflamación sistémica como el proceso fisiopatológico predominante para
en detrimento de otras vías, quizás igualmente relevantes. En 2003 un norte
El grupo de trabajo estadounidense-europeo publicó la segunda iteración de la sepsis definitiva
iones Reconocieron las deficiencias de las definiciones existentes, pero como allí
no hubo pruebas suficientes para respaldar un cambio, simplemente ampliaron la lista de pos
criterios diagnósticos posibles para sepsis [19 ]
1.4 La sepsis ahora se trata de disfunción orgánica y no

Inflamación
En la última década, la base de conocimientos sobre fisiopatología de la sepsis ha aumentado
significativamente, y la relevancia de las vías no inflamatorias es cada vez más evidente
ciado [20 ]. Además, la mayoría de los pacientes ahora sobreviven al hiperinflamatorio inicial
estado pero muere de insuficiencia orgánica no resuelta o nueva infección a la que sepsis-associ-
la inmunosupresión desatada aumenta la susceptibilidad [ 21, 22] Agentes farmacológicos
atenuar la respuesta inflamatoria tuvo mucho éxito en estudios preclínicos
pero todos han fallado en mostrar beneficio de resultado en ensayos clínicos grandes [ 2 , 23] El rela-
administración tardía de estos medicamentos en el curso de la enfermedad del paciente (como tiempo para
el ingreso al hospital o cuidados intensivos puede ser de días o incluso más), en lugar de
antes, en o poco después del insulto en un modelo de laboratorio, probablemente había perdido el cenit
de la respuesta inflamatoria; el caballo figurativo ya había salido disparado [ 23, 24] los
modelo preexistente de sepsis como un trastorno inflamatorio desencadenado por infección falló
para abrazar estos desarrollos. Además, no se había ofrecido una orientación clara
en cuanto a lo que constituye precisamente 'disfunción orgánica' o 'shock'; esto también impactado
considerablemente sobre la variable incidencia y mortalidad de sepsis y trastorno de choque séptico
Maldecido antes. Se necesitaba un nuevo paradigma y una operacionalización clara.
En 2016, se introdujeron las últimas definiciones de sepsis: 'Sepsis-3' [ 1]] La sepsis es
ahora se define como "disfunción orgánica potencialmente mortal causada por un huésped desregulado
respuesta a la infección '[ 1 ]. Bajo esta nueva terminología, el antiguo término sepsis severa
se vuelve obsoleto ya que la disfunción orgánica ahora es necesaria para el diagnóstico de sepsis.
Sepsis y shock séptico (definido como un subconjunto de sepsis en el que circulatorio profundo,
Las anomalías celulares y metabólicas están asociadas con un mayor riesgo de mortalidad.
que solo con sepsis) ahora se identifican. Se utilizan criterios clínicos específicos para identificar
tify sepsis (es decir, un cambio en la evaluación de insuficiencia orgánica secuencial (relacionada con sepsis)
(SOFA) puntuación ≥2 por encima de los valores de referencia) (Tabla 1,2) y shock séptico (es decir, vasopres-
Requerimiento para mantener una presión arterial media ≥ 65 mmHg y un lactato sérico
> 2 mmol / L en ausencia de hipovolemia) [ 1 ]. Es importante destacar que estos criterios fueron
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Tabla 1.2 Puntuación secuencial (relacionada con la sepsis) Evaluación de la insuficiencia orgánica (SOFA)
Puntuación SOFA
Sistema 00 1 2 3 44
Respiración ≥400 <400 <300 (40) <200 (26,7) <100 (13,3)
PaO 2 / FiO 2 (53,3) (53,3) con respiratorio con respiratorio
mmHg ( kPa ) apoyo apoyo
Coagulación ≥150 <150 <100 <50 <20
plaquetas
Liver bilirrubina , <1.2 (20) 1.2–1.9 2.0–5.9 6.0–11.9 > 12.0 (204)
mg / dL (20–32) (33-101) (102-204)
(μmol / L)
Cardiovascular MAPA MAPA Dopamina Dopamina Dopamina> 15
(dosis en μ g / > 70 mmHg <70 mmHg <5 o 5.1–15 o o epinefrina
kg / min) dobutamina epinefrina > 0.1 o
(cualquier dosis) <0.1 o noradrenalina
noradrenalina > 0.1
<0.1
Central 15 13-14 10-12 6–9 <6
sistema nervioso
Glasgow Coma
Escala
Renal <1,2 (110) 1.2–1.9 2.0–3.4 3.5-4.9 > 5.0 (440)
c reatinina , mg / (110-170) (171-299) (300-440) <200
dL ( μmol / L ), o <500
producción de orina ,
mL / día
MAP presión arterial media, FiO 2 fracción de oxígeno inspirado, PaO 2 presión parcial de oxígeno
Las dosis de catecolaminas se administran en μg / kg / min durante al menos 1 h.
La escala de coma de Glasgow varía de 3 a 15, con una puntuación más alta que indica una mejor neurología
función
Adaptado de Vincent et al. [ 26 ]
desarrollado a partir de grandes datos acumulados de bases de datos que contienen 850,000 pacientes hospitalizados
encuentros que fueron cultivados y tratados por infección. Un aumento en SOFA ≥2 equivale a
un riesgo ≥ 10% de mortalidad hospitalaria, mientras que el cumplimiento de los criterios de shock séptico fue también
ciado con un 42% de riesgo de morir. Si bien la recepción general de Sepsis-3 ha sido
positivo, hay detractores que sienten que la eliminación de SIRS es un paso atrás
[ 25] Sin embargo, el Grupo de trabajo Sepsis-3 alentó la validación prospectiva de estos
criterios en múltiples entornos sanitarios; Los primeros estudios respaldan sus hallazgos.
1.5 Disfunción de múltiples órganos
Con Sepsis-3, la disfunción orgánica se ha llevado a la vanguardia del diagnóstico y

tratamiento. Muchos pacientes desarrollan infección, a menudo con una respuesta SIRS, que hace
No requiere tratamiento antibiótico, y mucho menos hospitalización. La clave es identificar
disfunción orgánica en una etapa temprana e intervenir en consecuencia. El grado y tipo
de disfunción orgánica difieren de un paciente a otro. Tanto el sitio inicial de infección
Página 15
y los rasgos del organismo y del huésped (genéticos, epigenéticos, comorbilidades y medicación)
puede influir en el grado de disfunción orgánica [ 2 ]. Como regla general, más pro-
la insuficiencia de los órganos anunciados se asocia con un peor resultado [26 , 27]
Todos los sistemas de órganos principales pueden verse afectados por el proceso séptico [ 2, 28] Pacientes
a menudo tienen una función miocárdica deteriorada que puede conducir a un bajo gasto cardíaco y
hipotensión [29 ] Esto puede agravar tanto la pérdida del tono vascular del músculo liso
que responde poco a las catecolaminas y a la activación del endotelio vascular
lium que conduce a una mayor extravasación de líquido, así como a una mayor producción de
mediadores pro y antiinflamatorios. Los pacientes pueden sufrir de problemas respiratorios.
angustia como consecuencia directa de afectación pulmonar y / o metabolismo progresivo
acidosis o fatiga muscular respiratoria. Esto puede ser aparente como taquipnea o pro
Obstinación gresiva relacionada con hipoxemia y / o hipercapnea. El sistema nervioso
El tema puede verse afectado, lo que lleva a un estado mental alterado ('encefalopatía séptica') y
problemas periféricos como la neuropatía y la función autónoma alterada. Niño agudo
Cualquier lesión conduce a niveles elevados de creatinina y disminución de la producción de orina. Disfunción hepática
la función se observa como un aumento en los marcadores hepáticos, como la bilirrubina y la coagulopatía
reconocido por trombocitopenia consuntiva, hipercoagulabilidad y, rara vez, por completo
soplado difuso coagulación intravascular (DIC). Muchos otros sistemas de órganos pueden ser
afectado incluyendo el músculo esquelético (que conduce a una miopatía generalizada), alimen-
sistema tario (por ejemplo, íleo, pancreatitis, colecistitis) y sistema hormonal (que incluye
insuficiencia suprarrenal relativa, síndrome de T3 bajo y marcadas disminuciones en el circuito
niveles de vasopresina y hormonas sexuales) [28 , 30]
Curiosamente, a pesar de la severa falla clínica del órgano, notablemente poca muerte celular es
encontrado, incluso en no sépticos sobrevivientes [ 31, 32] En los que sobreviven a un episodio de sepsis,
El soporte de órganos a largo plazo (por ejemplo, diálisis) generalmente no se requiere si los órganos afectados
eran normales de antemano. Estos hallazgos sugieren que la falla orgánica es más
fenómeno funcional en lugar de ser debido a una pérdida de integridad estructural [ 33]
Esto ha llevado a la hipótesis de que la disfunción orgánica puede representar una protección
mecanismo, similar a la hibernación, que está diseñado para salvar al cuerpo de más daños
años. Puede haber un apagado regulado del metabolismo corporal, desencadenado en parte por
Disminución de la disponibilidad de energía y niveles hormonales alterados, que permite a los afectados
órganos para apagarse durante la fase de enfermedad aguda pero para recuperar la funcionalidad una vez
la enfermedad disminuye. Muchas otras características de la sepsis apoyan esta noción. Por ejemplo,
el transcriptoma, el proteoma y el metaboloma muestran cambios generalmente similares en
tanto los sobrevivientes sépticos como los no sobrevivientes, pero la magnitud del cambio (ya sea
o upregulated) es más extremo en eventuales no sobrevivientes [ 34] La adaptación puede
por lo tanto, se desvanece en mala adaptación.
1.6 Reconocimiento clínico de sepsis
Reconocer correctamente a un paciente séptico puede ser difícil, incluso para el médico experimentado.
La presentación puede ser proteica y, en las primeras etapas, a menudo vaga y no específica. por
ejemplo, solo se observa una erupción en ~ 50% de los casos de sepsis meningocócica en la presentación
[ 35 ] Las características de la sepsis pueden confundirse con comorbilidades preexistentes y órganos
Página 16
La disfunción puede no ser evidente de inmediato. El deterioro puede ser gradual a lo largo de los días.
o abrupto y severo en unas pocas horas. Los pacientes son tratados inicialmente empíricamente por
sepsis, pero en 20-25% de los casos, se identifica tardíamente una mímica de sepsis [36] Muchos mim-
existen ics, que van desde embolia pulmonar e insuficiencia cardíaca hasta beriberi, feocromos
citoma, síndrome hemofagocitótico y diversas enfermedades autoinmunes como el LES.
Se propone una serie de "puntajes de alerta temprana" para identificar a los pacientes en riesgo de
tener sepsis y malos resultados. Los ejemplos incluyen la puntuación rápida SOFA (qSOFA)
consistente en frecuencia respiratoria ≥ 22 respiraciones / min, alteración de la concentración (GCS <15) y
BP sistólica ≤100 mmHg que se puede realizar en minutos al lado de la cama y
National Early Warning Score (NEWS) que proporciona un puntaje (de 0 a 4 dependiendo de
el grado de anormalidad) a cada uno de los siete criterios (los tres utilizados en qSOFA plus
PaO 2 : relación FiO 2 , creatinina sérica u producción de orina, plaquetas y bilirrubina) [1 ] Tal
los puntajes pueden ofrecer pronóstico y permitir determinar la trayectoria de la enfermedad;
sin embargo, deberían complementar en lugar de reemplazar el buen juicio clínico.
Para mejorar el reconocimiento y el tratamiento, los científicos siempre han buscado biomarcadores
que puede identificar con precisión el tipo de infección ('descartar' o 'descartar') y
el inicio temprano de la disfunción orgánica y ofrecen cierta capacidad de pronóstico [ 37]
Hay múltiples opciones disponibles, cada vez más como pruebas de punto de atención y cada vez más
utilizando paneles de biomarcadores en lugar de una sola variable [ 38] sin embargo, el
la mayoría todavía son herramientas de investigación y requieren validación prospectiva a gran escala en
múltiples poblaciones diferentes (por ejemplo, jóvenes / viejos, etnias diferentes, post-cirugía)
[ 37] El Capítulo 6 abordará los biomarcadores en sepsis más en profundidad.
1.7 Curso de factores de riesgo y enfermedad
El riesgo de sepsis depende de múltiples factores, como la edad, el estado de salud, la genética
predisposición y comorbilidad. La inmunidad deteriorada es un factor de riesgo importante,
ya sea por medicamentos inmunosupresores, cáncer, desnutrición o factores estresantes
como cirugía, trauma o quemaduras [39 ]. Los muy jóvenes y los ancianos son más
susceptibles ya que su sistema inmunológico funciona menos bien. Muchas enfermedades comórbidas
aumentar las posibilidades de desarrollar sepsis, aunque no todos aumentan el riesgo eventual
de mortalidad [ 39, 40] Ciertos tipos de medicamentos, por ejemplo, estatinas, betabloqueantes y
los bloqueadores de los canales de calcio están asociados con una mortalidad reducida [41 - 43]
Curiosamente, el peso corporal parece impactar en el resultado: la 'paradoja de la obesidad'
[ 44]; Esto puede ofrecer protección general contra enfermedades críticas a través del aumento
reservas de energía y / o las propiedades endocrinas y paracrinas del tejido adiposo.
El curso de la enfermedad difiere en cada paciente, y esto, en parte, refleja al paciente.
predisposición.
Un subconjunto de pacientes se recuperará notablemente rápido y necesitará poco tiempo para
cuidados intensivos. Tales pacientes son a menudo jóvenes y resistentes sin comorbilidad.
Otros tienen un curso de enfermedad muy prolongado con retraso en el crecimiento y retraso
recuperación. Dichos pacientes tienen una activación continua de su sistema inflamatorio.
marcado, por ejemplo, por una proteína persistente alta C-reactiva, pero a menudo sin un
etiología clara como un absceso no drenado. Esta condición ha sido recientemente
Página 17
acuñó el síndrome de inmunosupresión persistente, inflamación y catabolismo

(PICS) [45 ] Cómo gestionar de manera óptima los PICS, ya sea evitando, atenuando o ha-
Tening recuperación, sigue sin estar claro. Aunque los pacientes afectados pueden eventualmente ser desordenados
acusados de cuidados intensivos, muchos tienen una mala calidad de vida continua, y
el reingreso hospitalario posterior y la mortalidad son altos. A menudo tienen a largo plazo
deterioro cognitivo y discapacidad física y una mayor prevalencia de trastornos del estado de ánimo
órdenes [ 46] La atención se dirige cada vez más hacia este subconjunto problemático
con diferentes estrategias a explorar para mejorar los resultados, como inmunoestimulación
regímenes de rehabilitación y personalización [ 47], 48 ].
Los pacientes que mueren por sepsis también se pueden dividir aproximadamente en dos grupos. en un
estudio que incluyó solo pacientes que padecen shock séptico, aproximadamente el 30% de
las muertes ocurrieron rápidamente, dentro de las 72 h de la presentación [ 49] Estos pacientes ya
tuvo disfunción orgánica grave en la presentación y murió de múltiples fulminantes
Falla de organo. El resto murió mucho más tarde, la mayoría después de una prolongada estancia en
cuidado sive [ 49] En la práctica clínica, estas muertes tardías a menudo ocurren a partir de una secundaria.
complicación (notablemente infección nosocomial) o un retiro electivo debido al fracaso
Es necesario recuperarse, generalmente en un contexto de comorbilidad significativa subyacente.
1.8 Encontrar una cura para la sepsis
La búsqueda de nuevas terapias para la sepsis ha sido muy decepcionante. Más grande
los ensayos multicéntricos no han demostrado ningún beneficio, y algunos incluso han sido descontentos
teñido temprano por el daño [20 ,23 , 24] Esto subyace en cómo nuestra comprensión incompleta
de sepsis fisiopatología y una pobre apreciación del fenotipo biológico de
el paciente individual no selecciona un tratamiento apropiado dado en el momento apropiado
dosis y duración. Además de la heterogeneidad clínica, el fenotipo biológico es
variable en términos de magnitud de respuesta y duración, como lo ejemplifica una amplia
variando el curso de la enfermedad entre pacientes. Entonces, por ejemplo, administrar un anti
agente inflamatorio, el santo grial del tratamiento de la sepsis, no se cree
beneficioso si la fase proinflamatoria ha disminuido en gran medida.
Además, los modelos animales a menudo no pueden simular la situación clínica. Joven,
Se utilizan predominantemente roedores sanos sin comorbilidad, y a menudo reciben
el insulto séptico que no es representativo de una situación clínica como un bolo
inyección de endotoxina. Los animales posteriormente reciben no o mínimo o mínimo
manejo estándar de sepsis como líquido [50 ]. Además, el tratamiento es a menudo
dado antes, concurrente o poco después del insulto séptico, y la duración del modelo
es relativamente corto y, por lo tanto, no tiene en cuenta las muertes tardías.
1.9 Malentendidos clínicos y públicos
Hasta el día de hoy, muchos miembros del público aún desconocen la sepsis, a pesar de que
firmas como la Campaña de Sepsis Sobreviviente. Aquellos con alguna conciencia a menudo
usar terminología obsoleta y fundamentalmente incorrecta, como envenenamiento de la sangre y
Página 18
septicemia. Estos términos estaban destinados a reflejar la presencia de microorganismos.

en sangre, sin embargo, este hallazgo se realiza con poca frecuencia en la mayoría de los pacientes, especialmente si
haber recibido antibióticos previos [ 2 ]. Asimismo, pacientes con bacteriemia, viremia o
parasitemia no necesariamente tiene sepsis. De hecho, la bacteriemia transitoria está bien
reconocido después de cepillarse los dientes [ 51]
1.10 Desafíos y el camino a seguir
Si bien se han logrado avances significativos en nuestra comprensión de la sepsis, todavía hay
Un largo camino por recorrer. Mejor educación de los trabajadores de la salud sobre la naturaleza de
la sepsis, incluida la identificación temprana y el tratamiento óptimo, debería mejorar
proviene. Esto es particularmente relevante en vista de la creciente incidencia de sepsis como la
edades de la población y se dan intervenciones médicas más agresivas. Mejor tecnología
nologías para identificar con precisión la infección y el agente causal y el inicio temprano
de disfunción orgánica son necesarios, al igual que los teranósticos para guiar la elección y la dosificación de
tratamiento. Se desarrollarán nuevos tratamientos, pero también vale la pena volver a investigar
Terapias descartadas ya que muchas pueden tener un papel en pacientes seleccionados. También es importante
usar un lenguaje común para describir la incidencia y la epidemiología con mayor precisión
que en la actualidad A medida que más personas sobrevivan a la sepsis, también se debe prestar atención a
resultados a término, incluida la morbilidad, que pueden afectar significativamente la calidad de vida
e incrementar los costos de atención médica a largo plazo.
Referencias
1. Cantante M, Deutschmann CS, Seymour CW, et al. Las definiciones del tercer consenso internacional
para sepsis y choque séptico (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801–10.
2. Angus DC, van der Poll T. Sepsis severa y shock séptico. N Engl J Med. 2013; 369: 840-51.
3. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, et al. Evaluación de incidencia global y mortalidad
La sepsis tratada en el hospital. Estimaciones actuales y limitaciones. Am J Respir Crit Care Med.
2016; 193: 259–72.
4. Organización Mundial de la Salud. Las 10 principales causas de muerte (hoja informativa actualizada en enero de 2017).
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. Accedido el 9 de febrero de 2018.
5. Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, et al. Mortalidad relacionada con sepsis severa y septicemia
shock tic entre pacientes críticos en Australia y Nueva Zelanda, 2000–2012. JAMA
2014; 311: 1308–16.
6. Rhee C, Gohil S, Klompas M. Mandatos reglamentarios para el cuidado de la sepsis: razones de precaución. norte
Engl J Med. 2014; 370: 1673–6.
7. Osler W. Principios y práctica de la medicina diseñados para el uso de profesionales y estudiantes.
de Medicina. 3ra ed. Edimburgo: Pentland; 1898.
8. Majno G. El antiguo enigma de sigma eta psi iota sigma (sepsis). J Infect Dis. 1991; 163:
937-45.
9. Haensch S, Bianucci R, Signoli M, et al. Distintos clones de Yersinia pestis causaron el negro
muerte. PLoS Pathog. 2010; 6: e1001134.
10. Benedictow DO. La muerte negra 1346-1353: la historia completa. Woodbridge: Boydell
Prensa; 2004
11. Davaine MC. Recherches sur quelques pregunta a sus familiares a la septicemia. París: G. Masson;
1872.
Página 19
12. Lister J. Sobre el principio antiséptico en la práctica de la cirugía. Lanceta. 1867; 90: 353–6.
13. Fleming A. Sobre la acción antibacteriana de los cultivos de Penicillium, con especial referencia a
su uso en el aislamiento de B. influenzæ. Br J Exp Pathol. 1929; 10: 226–36.
14. Kelly FE, Fong K, Hirsch N, y col. La medicina de cuidados intensivos tiene 60 años: la historia y
futuro de la unidad de cuidados intensivos. Clin Med. 2014; 14: 376–9.
15. Thomas L. Germs. N Engl J Med. 1972; 287: 553–5.
16. Cerra FB. La respuesta séptica sistémica: múltiples sistemas de falla orgánica. Crit Care Clin.
1985; 1: 591–607.
17. Fink MP, escuchado SO. Modelos de laboratorio de sepsis y choque séptico. J Surg Res. 1990; 49: 186–96.
18. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definiciones para sepsis e insuficiencia orgánica y guía
líneas para el uso de terapias innovadoras en sepsis. La Conferencia de Consenso ACCP / SCCM
Comité. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Cofre.
1992; 101: 1644–55.
19. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, y col. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS Internacional
Conferencia de Definiciones de Sepsis. Crit Care Med. 2003; 31: 1250–6.
20. Hotchkiss R, Karl I. La fisiopatología y el tratamiento de la sepsis. N Engl J Med.
2003; 348 (2): 138–50.
21. Mira JC, Gentile LF, Mathias BJ, et al. Fisiopatología de la sepsis, enfermedad crítica crónica y
Síndrome de inflamación-inmunosupresión y catabolismo persistente. Crit Care Med.
2017; XX: 1–10.
22. van Vught LA, Klein Klouwenberg PMC, Spitoni C, y col. Incidencia, factores de riesgo y atribución
mortalidad viable de infecciones secundarias en la unidad de cuidados intensivos después del ingreso por sepsis.
JAMA 2016; 315: 1469.
23. Zeni F, Freeman B, Natanson C. Terapias antiinflamatorias para tratar la sepsis y el shock séptico:
Una reevaluación. Crit Care Med. 1997; 25: 1095–100.
24. Angus DC. La búsqueda de una terapia efectiva para la sepsis: ¿volver a la mesa de dibujo? JAMA
2011; 306: 2614–5.
25. Sprung CL, Schein RMH, Balk RA. Las nuevas definiciones de consenso de sepsis: lo bueno, lo malo
y lo feo. Cuidados Intensivos Med. 2016; 42: 2024–6.
26. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. El SOFA (Evaluación de insuficiencia orgánica relacionada con la sepsis)
puntuación para describir disfunción / falla orgánica. En nombre del grupo de trabajo sobre sepsis
problemas relacionados de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva. Cuidados Intensivos Med.
1996; 22: 707-10.
27. de Grooth HJ, Geenen IL, Girbes AR, et al. SOFA y criterios de valoración de mortalidad en aleatorizados
ensayos controlados: una revisión sistemática y análisis de metarregresión. Cuidado crítico. 2017; 21:38.
28. Hotchkiss RS, Moldawer LL, Opal SM, et al. Sepsis y shock séptico. Nat Rev Dis Prim.
2016; 2: 16045.
29. Rudiger A, Singer M. Mecanismos de disfunción cardíaca inducida por sepsis. Crit Care Med.
2007; 35: 1599–608.
30. Haak BW, Wiersinga WJ. El papel de la microbiota intestinal en la sepsis. Lancet Gastroenterol
Hepatol. 2017; 2: 135–43.
31. Hotchkiss RS, Swanson PE, Freeman BD, et al. Muerte celular apoptótica en pacientes con sepsis,
shock y disfunción orgánica múltiple. Crit Care Med. 1999; 27: 1230-1251.
32. Takasu O, Gaut JP, Watanabe E, et al. Mecanismos de disfunción cardíaca y renal en pacientes.
muriendo de sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 509–17.
33. Cantante M, De Santis V, Vitale D, et al. La falla multiorgánica es una adaptación, mediada por endocrina,
respuesta metabólica a la abrumadora inflamación sistémica. Lancet (Londres, Inglaterra).
2004; 364: 545–8.
34. Langley RJ, Tsalik EL, van Velkinburgh JC, et al. Un modelo clínico-metabolómico integrado.
mejora la predicción de muerte en sepsis. Sci Transl Med. 2013; 5: 195ra95.
35. Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Meningitis epidémica, meningococemia y
Neisseria meningitidis. Lanceta. 2007; 369: 2196–210.
36. Heffner AC, Horton JM, Marchick MR, y col. Etiología de la enfermedad en pacientes con sepsis grave.
ingresado en el hospital desde la sala de urgencias. Clin Infect Dis. 2010; 50: 814–20.
Página 20
37. Pierrakos C, Vincent JL. Biomarcadores de sepsis: una revisión. Cuidado crítico. 2010; 14: R15.
38. Davenport EE, Burnham KL, Radhakrishnan J, et al. Paisaje genómico del individuo.
ual respuesta del huésped y resultados en sepsis: un estudio de cohorte prospectivo. Lancet Respir Med.
2016; 4: 259–71.
39. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiología de sepsis severa en el
Estados Unidos: análisis de incidencia, resultado y costos asociados de la atención. Crit Care Med.
2001; 29: 1303–10.
40. van Vught LA, Holman R, de Jonge E, et al. La diabetes no está asociada con un aumento de 90 días.
riesgo de mortalidad en pacientes críticos con sepsis. Crit Care Med. 2017; 45 (10): e1026–35.
https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002590.
41. Wan YD, Sun TW, Kan QC, et al. Efecto de la terapia con estatinas sobre la mortalidad por infección y
sepsis: un metanálisis de estudios aleatorizados y observacionales. Cuidado crítico. 2014; 18: R71.
42. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, y col. Efecto del control de la frecuencia cardíaca con esmolol sobre la hemodiálisis.
Resultados clínicos y clínicos en pacientes con shock séptico. JAMA 2013; 310: 1683.
43. Wiewel MA, van Vught LA, Scicluna BP, et al. El uso previo de bloqueadores de los canales de calcio es asociado
con una disminución de la mortalidad en pacientes críticos con sepsis: una observación prospectiva
estudiar. Crit Care Med. 2017; 45: 454–63.
44. Arabi YM, Dara SI, Tamim HM, et al. Características clínicas, intervenciones de sepsis y out-
viene en pacientes obesos con shock séptico: un estudio internacional de cohorte multicéntrico. Crit
Cuidado. 2013; 17: R72.
45. Gentile LF, Cuenca AG, Efron PA, et al. Inflamación persistente e inmunosupresión: a
Síndrome común y nuevo horizonte para cuidados intensivos quirúrgicos. J Trauma Cuidado agudo Surg.
2012; 72: 1491–501.
46. Angus DC, Carlet J. Sobreviviendo a cuidados intensivos: un informe de la Mesa Redonda de Bruselas de 2002.
Cuidados Intensivos Med. 2003; 29: 368–77.
47. Mehlhorn J, Freytag A, Schmidt K, et al. Intervenciones de rehabilitación para la atención postintensiva.
síndrome: una revisión sistemática. Crit Care Med. 2014; 42: 1263–71.
48. Hutchins NA, Unsinger J, Hotchkiss RS, et al. La nueva normalidad: agentes inmunomoduladores
contra la sepsis inmunodepresión. Tendencias Mol Med. 2014; 20: 224–33.
49. Daviaud F, Grimaldi D, Dechartres A, et al. Momento y causas de muerte en shock séptico. Ana
Cuidados intensivos. 2015; 5: 16.
50. Zolfaghari PS, Pinto BB, Dyson A, et al. El fenotipo metabólico de la sepsis de roedores: causa de
¿preocupación? Cuidados Intensivos Med Exp. 2013; 1: 6.
51. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al. Bacteremia asociada al cepillado de dientes y
extracción dental. Circulación. 2008; 117: 3118–25.
Página 21
La epidemiología de la sepsis
2
Hallie C. Prescott
Puntos clave
• La carga global de sepsis se estima en 19.4 millones de casos cada año y 5.3
millones de muertes relacionadas con sepsis anualmente. Sin embargo, esta estimación se basa en el
incidencia de sepsis tratada en un hospital en el mundo desarrollado y puede subestimar
emparejar la verdadera carga global de la sepsis.
• La incidencia de sepsis está aumentando con el tiempo, y hay disparidades en la incidencia.
por edad, género, carga de comorbilidad y nivel socioeconómico.
• Los sitios más comunes de infección son el pulmón, el abdomen, el tracto urinario, la sangre.
corriente y piel / tejido blando.
• Alrededor del 35–45% de los casos de sepsis tienen organismos gramnegativos identificados, 30–40%
tienen organismos grampositivos identificados, y 12-16% tienen organismos fúngicos
identificado. Treinta a cuarenta por ciento de los casos son negativos a la cultura, y 20% tienen
múltiples patógenos identificados.
• La tasa de letalidad está disminuyendo, pero los sobrevivientes de sepsis tienen un mayor riesgo de morbilidad.
bondad, sepsis recurrente y muerte tardía.
• Treinta a cuarenta por ciento de los sobrevivientes de sepsis son rehospitalizados en 90 días, la mayoría
comúnmente para sepsis recurrente.
2.1 Introducción
Sepsis, una disfunción orgánica potencialmente mortal que resulta de la respuesta del huésped a
infección [1], es una amenaza mundial para la salud pública. Este capítulo revisará el epi-
Demiología de la sepsis, incluyendo incidencia, etiología, resultados a largo plazo y riesgo.
HC Prescott, MD, M.Sc.

Departamento de Medicina Interna, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.
Centro de VA para la Investigación de Gestión Clínica, Centro de Innovación HSR & D,

Ann Arbor, MI, EE. UU.
correo electrónico: hprescot@med.umich.edu

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_2
Página 22
dieciséis HC Prescott
para sepsis recurrente en niños y adultos. A lo largo de este capítulo, sepsis se refiere a
infección complicada por disfunción orgánica aguda, consistente con Sepsis-3 actualizada
terminología, o lo que anteriormente se denominaba "sepsis severa" en 1992 y 2001
definiciones de consenso [2, 3]
2.2 Incidencia y mortalidad aguda
Hay datos incompletos sobre la incidencia global y la mortalidad por sepsis. los
Estudio de la carga mundial de enfermedades: un estudio epidemiológico observacional mundial
estudio que cuantifica la carga de muerte y discapacidad debido a enfermedades específicas
no incluye la sepsis como su propia categoría, excepto en bebés. Sin embargo, las vías respiratorias inferiores
Las infecciones, la causa más común de sepsis, fueron la segunda causa principal de
años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) y la cuarta causa principal de mortalidad
en todo el mundo en el análisis de la Carga global de enfermedades 1990–2010 [4 4, 5 ]. Mientras tanto,
las enfermedades diarreicas fueron la cuarta causa más común de AVAD y la séptima más
causa común de mortalidad [4 4, 5] De esto, podemos concluir que la sepsis es una ventaja
ing causa de muerte y discapacidad, aunque la magnitud exacta de la carga es
desconocido.
En un metaanálisis de 2016 realizado por Fleischmann et al., La incidencia promedio de la población
tasa de hospitalización por sepsis en países desarrollados (EE. UU., Alemania, Australia,
Nueva Zelanda, Taiwán, Noruega, España y Suecia) se estimaron en 270 por
100.000 personas-año, con una tasa de mortalidad hospitalaria del 26% [ 6 ]. sin embargo, el
la incidencia varió ampliamente entre los estudios, de 90 a más de 1000 casos por 100,000
persona-años, dependiendo del período de tiempo del estudio, país de origen, y
método utilizado para identificar sepsis [ 6 ]. (Para poner estas tasas de incidencia en perspectiva,
Se estima que hay 125 nuevos diagnósticos de cáncer de seno por cada 100,000 mujeres y 60
nuevos diagnósticos de cáncer de pulmón por cada 100,000 adultos en los EE. UU. cada año [7 7].)
En el mundo desarrollado, la hospitalización por sepsis es más común que la hospitalización.
iones para infarto de miocardio y accidente cerebrovascular combinados, y representa aproximadamente el 6%
de todos los costos de hospitalización en pacientes de edad avanzada en los Estados Unidos [8] Aproximadamente
2–3% de los adultos ingresados en un hospital [9 ], 25-40% de los pacientes ingresados en un
UCI [10 - 12], y el 8% de los niños ingresados en una UCI pediátrica [ 13 ] tienen sepsis.
La sepsis contribuye a un estimado de un tercio a la mitad de las muertes hospitalarias [14 ]
En el momento del metanálisis de 2016 realizado por Fleischmann et al., No había
estudios a nivel poblacional de la incidencia de sepsis en países de bajos ingresos, que con-
contener el 87% de la población mundial [ 6 ]. Sin embargo, extrapolando de la disponibilidad
Estudios capaces de países desarrollados, los autores estimaron que, entre 7.2
mil millones de personas en todo el mundo: hay 19.4 millones de casos de sepsis cada año y 5.3
millones de muertes relacionadas con sepsis anualmente [6 6] Esta estimación supone que la incidencia
de sepsis en países de bajos ingresos es igual a la incidencia de tratamiento hospitalario
sepsis en países desarrollados. Sin embargo, la incidencia de infección es mayor en
países de bajos ingresos, por lo que los 19,4 millones de casos son probablemente una subestimación [ 15]
No obstante, si bien el impacto preciso de la sepsis ha sido difícil de cuantificar,
existe una creciente conciencia de que la sepsis es una causa principal de muerte y discapacidad y
Página 23
2 La epidemiología de la sepsis 17
que no ha recibido suficiente atención. En mayo de 2017, en reconocimiento de lo global

carga de sepsis, la Organización Mundial de la Salud adoptó una resolución para mejorar
Prevención, reconocimiento y tratamiento de la sepsis [15 ] La resolución reconoce
reconoce la sepsis como una prioridad de salud global e insta a los estados miembros a desarrollar
políticas y procesos para abordar la sepsis [15 ]
2.2.1 Incidencia de sepsis y resultados por edad
La incidencia de sepsis sigue una distribución bimodal, con tasas más altas en el
extremos de edad. Las tasas de sepsis son moderadas en los lactantes (5 por 1000 personas), son
más bajo en niños y adultos jóvenes (<5 por 1000 personas), y luego aumenta exponencialmente
inicialmente desde los 50 hasta los 85 años y más [ 16] La incidencia de sepsis en octoge-
Narians es más de 15 por 1000 personas [16 ] En los países desarrollados, la mayoría (58%)
hospitalizaciones por sepsis y la mayoría de las muertes hospitalarias relacionadas con la sepsis (71%) están en pacientes
de 65 años o más [ 17] La mayor incidencia de sepsis en pacientes mayores es probable
explicado tanto por una mayor prevalencia de condiciones médicas crónicas que pueden pre
Disponer a los pacientes a sepsis (p. ej., cáncer, enfermedad renal crónica) y cambios en la edad.
deterioro relacionado en la función inmune, conocido como inmunosenescencia.
En los estudios que utilizan datos administrativos, la tasa de letalidad por casos de sepsis parece
aumentan constantemente con la edad, de menos del 10% en bebés a más del 35% en
pacientes de 85 años y mayores [16 ] Sin embargo, un estudio reciente con datos prospectivos col-
La lectura de 128 UCI pediátricas en 26 países informó una tasa de letalidad del 25%
en niños en países desarrollados y con recursos limitados, lo que sugiere que la sepsis
en pacientes pediátricos puede ser más letal de lo que se creía anteriormente [13 ]
2.2.2 Cambios en la incidencia y los resultados a lo largo del tiempo
La incidencia de sepsis parece estar aumentando constantemente en las últimas décadas,

mientras que las tasas de letalidad han disminuido [ 18- 20 ]. Parte de este cambio se explica
por tendencias temporales en el reconocimiento y codificación de sepsis, con un mayor etiquetado
de pacientes menos gravemente enfermos como sépticos con el tiempo [ 21] —Una condición conocida como etapa
migración, o fenómeno "Will Rogers" [22 ] Sin embargo, incluso los estudios con estable
las definiciones de sepsis encuentran que la incidencia de sepsis está aumentando con el tiempo, aunque más
modestamente [23 ]. Por ejemplo, en un estudio que identificó sepsis basada en clínica
evidencia deshock
los casos de infección y disfunción
aumentaron orgánica
de 12.8 casos en
porregistros médicos electrónicos,
1000 hospitalizaciones en 2005séptico
a 18.6 casos por
1000 hospitalizaciones en 2014, mientras que la tasa de letalidad disminuyó del 55 al 51% [ 24]
En otro estudio de pacientes de UCI en Australia y Nueva Zelanda durante 13 años
marco, en el que la presencia de disfunción orgánica aguda se recogió junto a la cama
Enfermeros abstractores, la incidencia de sepsis en pacientes de la UCI aumentó del 7,2% (2708 de
35,012 admisiones en la UCI) en 2000 a 11.1% (12,512 de 100,286 admisiones en la UCI) en
2012, mientras que la tasa de letalidad cayó del 35.0 al 18.4%.
Página 24
18 años HC Prescott
La creciente incidencia de sepsis es probablemente multifactorial, relacionada con una mejor supervivencia.
Vival de otras condiciones médicas como el cáncer y el uso creciente de inmuno-
terapias supresoras y procedimientos médicos invasivos, que en conjunto dan como resultado una
mayor número de pacientes con mayor riesgo de desarrollar sepsis.
Más allá de esos cambios graduales en la incidencia y mortalidad por sepsis de un año a otro
año, la incidencia y la letalidad de la sepsis también varían según la temporada. Tanto la incidencia como
las tasas de letalidad son aproximadamente un 17% más altas en los meses de invierno y muestran un mayor flujo
matrimonios en climas fríos [ 25] Esta diferencia se explica en gran medida por las diferencias en
infección pulmonar, ya que las causas respiratorias de sepsis aumentan aproximadamente un 40% durante la victoria
ter meses [25 ]
2.2.3 Incidencia de sepsis por afecciones médicas crónicas
La incidencia de sepsis es mayor en pacientes con afecciones médicas crónicas que

deteriorar la función inmune, particularmente en pacientes con cáncer, inmunodeficiencia adquirida
síndrome de ciency (SIDA), diabetes y enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), en pacientes que toman medicamentos inmunosupresores, y en pacientes con hemo-
diálisis. Por ejemplo, la incidencia de sepsis es aproximadamente 40 veces mayor en
pacientes en hemodiálisis de mantenimiento en comparación con pacientes que no están en hemodiálisis [26]
La incidencia de sepsis también es de cuatro a diez veces mayor en pacientes con cáncer que en pacientes sin cáncer.
pacientes y mayores aún en pacientes con ciertas neoplasias malignas (p. ej., 65 veces mayor
riesgo con leucemia mieloide) [27, 28 ]. Un estudio que examina a un representante nacional.
muestra de registros de alta hospitalaria de EE. UU. tasas de incidencia estimadas de 1075, 1051 y
755 por 100.000 pacientes con cáncer, SIDA y EPOC, respectivamente [ 28 ]. El riesgo
para la sepsis, la hospitalización es 2.5 veces mayor en pacientes con y sin diabetes
[ 29 ] Además de la mayor tasa de incidencia, la letalidad de la sepsis también varía según el
presencia de condiciones comórbidas y es 55% mayor en pacientes con cáncer [28]
Más de la mitad de los pacientes que desarrollan sepsis tienen al menos un médico crónico.
condición, comúnmente cáncer (15-16%), EPOC (10-12%), insuficiencia cardíaca congestiva
(15%), enfermedad renal crónica (5–12%), diabetes (3–20%) o abuso de alcohol (2–5%)
[ 16, 30 - 33 ], con frecuencias variables según la población estudiada. Entre
niños con sepsis, tres de cada cuatro tienen al menos una afección crónica, más comúnmente
una afección respiratoria (30%), gastrointestinal (25%) o cardiovascular (24%) [ 13]
2.2.4 Sepsis materna
La sepsis es una complicación rara pero devastadora del parto, que representa aproximadamente
11% de todas las muertes maternas [34 ] Sepsis puerperal: infección del aparato reproductor.
tracto después del parto o aborto involuntario: se estima que dará como resultado al menos 75,000
muertes maternas cada año, principalmente en países de bajos ingresos [ 35] En un Reino Unido nacional
estudio de cohorte, el 14% de los ingresos por cuidados críticos maternos fueron por sepsis [36 ] los
la incidencia de ingreso en la UCI por sepsis fue de 4.1 / 10,000 maternidades, mientras que el riesgo de
la mortalidad asociada a sepsis fue de 1.8 / 100,000 maternidades [ 36] Los más comunes
Página 25
las fuentes de infección son neumonía e infecciones polimicrobianas del tracto genital,
representan el 40 y el 24% de los casos de sepsis materna, respectivamente [ 36]
2.2.5 Incidencia de sepsis por demografía y socioeconomía

Estado
La incidencia de sepsis varía según la demografía del paciente y el estado socioeconómico.

En todo el espectro de edad, las tasas de sepsis de incidencia y letalidad son más altas
en hombres que en mujeres [16 ] La sepsis es más común en pacientes negros que en blancos.
pacientes [ 37, 38] En un estudio de la Base de datos de pacientes hospitalizados del estado de Nueva Jersey de 2002, el riesgo de
la hospitalización por sepsis fue mayor en pacientes negros que en blancos, con el mayor
discrepancia en las tasas observadas entre pacientes de 35 a 44 años (riesgo relativo de sepsis
hospitalización 4.4, p <0.001). La discrepancia racial en la incidencia de sepsis es
explicado por tasas más altas de infección y tasas más altas de disfunción orgánica aguda
ción durante la infección entre pacientes negros [ 37] La tasa de letalidad por sepsis
las hospitalizaciones son similares entre pacientes blancos y negros, lo que sugiere
calidad de la atención hospitalaria [ 38] Sin embargo, las tasas de condiciones comórbidas son más altas y
las tasas de seguro son más bajas, lo que sugiere que las disparidades en la atención preventiva y
el manejo de enfermedades crónicas puede explicar algunas de las diferencias [ 38]
La sepsis también es más común en pacientes con un nivel socioeconómico más bajo [ 31].]
Por ejemplo, en los EE. UU., Los pacientes que viven en códigos postales con tasas de pobreza más altas tienen
una mayor incidencia de sepsis [ 39] El riesgo de sepsis y muerte relacionada con sepsis también difiere
por tipo de seguro en los EE. UU., con tasas más altas en pacientes con gobierno
seguro proporcionado, en relación con pacientes con seguro privado [ 40]
2.3 Etiología y características de la sepsis
2.3.1 Contexto
En el mundo desarrollado, aproximadamente el 11% de la sepsis se adquiere durante la hospitalización, el 26%

está asociado a la atención médica (adquirido fuera de un hospital por pacientes con exposición reciente
seguro para los centros de salud, como los residentes de hogares de ancianos, los receptores de hemodiálisis
ents, o pacientes hospitalizados dentro de los 30 días anteriores), y se adquiere el 63% de la sepsis
de novo en la comunidad [ 41]
2.3.2 Sitio de infección
La neumonía es la infección incitadora más común en adultos y niños [10, 13 ,16 ,42]
Representa aproximadamente el 40% de los casos de sepsis hospitalizada en adultos en estudios que utilizan
datos, que examinan tanto a los pacientes de sala como de la UCIdieciséis] En estudios prospectivos de UCI
pacientes, la neumonía representa más del 60% de los casos de sepsis en adultos [10 , 42] y 40% de
casos de sepsis pediátrica [13 ] Después de la neumonía, los siguientes sitios más comunes de infección son
Page 26
20 HC Prescott
un 60 60
No identificado Gram positivas Gram Negativo Hongos Virus
50
40
30
20
Proporción de casos
10
00
SOAO (2002) EPIC II (2007) SPROUT (2013-2014)
Estudio (año)
si 80
Respiratorio Abdominal Corriente de sangre Tracto genitourinario Piel CNS
70
60 60
50
40
30
20
Proporción de casos
10
00
SOAO (2002) EPIC II (2007) SPROUT (2013-2014)
Estudio (año)
Fig. 2.1 Características de la sepsis, de estudios multicéntricos seleccionados con recogida de datos prospectiva.
ción ( a ) Organismo infeccioso aislado ( b ) sitio de infección. La proporción de casos está determinada por
El número de casos con un agente etiológico específico ( a ) o sitio específico de infección ( b ) dividido por todos
casos con sepsis (SOAP y SPROUT) o infección (EPIC II). Las proporciones para un individuo
el estudio no suma hasta 100 porque los pacientes pueden tener más de un agente infeccioso identificado o
Más de un sitio de infección. SOAP , sepsis en las unidades de cuidados intensivos europeos, fue de 2 semanas,
estudio prospectivo de prevalencia de períodos en el que participaron 198 UCI de adultos en 24 países europeos; BROTE ,
La prevalencia de sepsis, resultados y tratamiento, fue un estudio de prevalencia puntual de 5 días de sepsis involuntaria
ing 128 UCI pediátricas en 26 países; EPIC II, Prevalencia europea de infección en cuidados intensivos,
fue un estudio prospectivo de prevalencia puntual de 1 día que involucró a 1265 UCI adultos de 75 países
abdominales, genitourinarios, bacteriemia primaria e infecciones de piel / tejidos blandos (Fig. 2.1a )
[dieciséis, 43 , 44] Estos sitios principales representan más del 85% de todos los casos de sepsis en adultos [ 16], 43 , 44]
En los niños, la neumonía es el sitio más común de infección (40%), seguida de la infección primaria.
bacteriemia (19%), abdominal (8%) e infecciones del sistema nervioso central (4%) [13 ]
Página 27
Los sitios comunes de infección difieren según las condiciones médicas comórbidas de los pacientes.
nciones, con infección que ocurre comúnmente en órganos enfermos o en sitios de instrumentos
tations. Por ejemplo, los pacientes en diálisis crónica tienen tasas más altas de abdominales y
infección relacionada con el catéter [ 45] Mientras tanto, pacientes con EPOC o que están tomando
los esteroides inhalados tienen tasas más altas de infección del tracto respiratorio inferior [46 , 47 ].
2.3.3 Patógeno
Se identifica un organismo infeccioso en aproximadamente el 60-65% de los pacientes con sepsis [ 10,
13, 32, 33, 44 ] y el 75% de los pacientes con sepsis adquirida en la UCI [10 ] En sepsis adulta
pacientes tratados en una UCI, alrededor del 35-45% tienen organismos gramnegativos identificados,
30–40% tienen organismos grampositivos identificados, 12–16% tienen organismos fúngicos,
y el 1% tiene virus identificados (Fig. 2.1b ) [10 , 32 , 42] Dieciocho porcentaje de
los pacientes tienen múltiples organismos identificados [10 ] Entre pacientes pediátricos de UCI con
sepsis, tasas de identificación de bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas y
los virus son 28%, 27% y 21%, respectivamente [13 ] Las tasas más altas de infección viral
En pacientes pediátricos, es probable que reflejen ambas diferencias en la epidemiología de la infección.
ción entre niños y adultos y el uso creciente de la reacción en cadena de la polimerasa
prueba para identificar virus en el estudio pediátrico más reciente.
Los organismos comunes aislados en niños y adultos incluyen meticilina sensible
Staphylococcus aureus , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina , Pseudomonas
especies, especies de Klebsiella , Streptococcus pneumococcus , Escherichia coli y
Especies de Candida [10 ,13, 32 ]. En los niños, los patógenos virales más comunes detectados
son rinovirus, virus sincitial respiratorio y adenovirus [ 13] Grupo B
Streptococcus y Escherichia coli han dominado como las causas de neonatal temprana
sepsis, que representan aproximadamente el 35% y el 20% de los casos, respectivamente [ 48]
El sitio de infección, el organismo y la interacción entre el sitio y el organismo son
fuertemente asociado con la supervivencia de la sepsis [49 ]. Por ejemplo, bac- gramnegativos
la teremia es más letal que la bacteriemia grampositiva, mientras que la infección del tracto urinario
rara vez es mortal independientemente del organismo infeccioso [ 49] Mortalidad por pulmonar
la sepsis varía ampliamente según el patógeno, del 13% para Streptococcus pneumoniae al 77%
para Pseudomonas aeruginosa [ 49] Sin embargo, esto es probablemente un reflejo del contexto.
por el cual ocurre la infección, en lugar de la patogenicidad de los organismos particulares.
Las especies de Pseudomonas no son particularmente patógenas (rara vez causan infección en
anfitriones normales) [50 ], pero puede causar una infección grave en hosts vulnerables, y son un
causa mucho más común de sepsis adquirida en la UCI versus no adquirida en la UCI, 21
versus 12%, p <0.01 [10 ]
2.3.4 Disfunción y falla orgánica aguda
Alrededor de la mitad de los pacientes con sepsis son tratados en una UCI, mientras que la mitad son tratados
exclusivamente en una sala de hospital [16 , 19 , 51 ]. Tres cuartos de los pacientes adultos tienen
disfunción de un solo órgano, uno de cada cinco tiene dos disfunciones orgánicas, y uno de cada 20 tiene
tres o más disfunciones orgánicas agudas [16 ] Los tipos más comunes de órganos agudos.
Página 28
22 HC Prescott
La disfunción es respiratoria (46%), seguida de cardiovascular (24%), renal (22%),

y hematológicos (20%) [16 ]
Entre los pacientes de la UCI con sepsis tratados en las UCI europeas, alrededor del 75-80% de
los pacientes tienen al menos dos fallas orgánicas agudas, y 36 a 50% tienen tres o más agudos
fallas de órganos [10 ,32 ] Las fallas orgánicas agudas más comunes que requieren soporte vital
en pacientes con sepsis tratados con UCI se encuentran insuficiencia respiratoria (50-75%), shock o cardiovasculares
insuficiencia cular (50–63%) e insuficiencia renal (20–50%) [10 , 32, 33 ].
En el estudio multinacional de prevalencia puntual de sepsis pediátrica, el 83% de
los pacientes tenían disfunción respiratoria, el 70% tenía disfunción cardiovascular y
El 30% tenía disfunción hematológica. Setenta y cuatro por ciento de los tratados con UCI
los pacientes con sepsis pediátrica recibieron ventilación mecánica, el 55% recibió vasoac-
5 medicamentos, el 41% recibió transfusión de productos sanguíneos, el 14% recibió renal
terapia de reemplazo, y el 5% recibió oxigenación por membrana extracorpórea
(ECMO) [ 13]
Cada disfunción o falla orgánica adicional se asocia con un mayor riesgo de
mortalidad hospitalaria [33 ,52 ]. En un estudio multinacional de prevalencia puntual, séptico adulto
los pacientes con insuficiencia de un solo órgano tuvieron una mortalidad hospitalaria del 18%, mientras que los pacientes
con dos, tres o cuatro órganos con insuficiencia tenían tasas de mortalidad hospitalaria del 30%, 50%,
y 65%, respectivamente [ 10]
2.4 Resultados a largo plazo
2.4.1 Mortalidad tardía
Durante la última década, ha habido un mayor reconocimiento del consenso a largo plazo.
de las sepsis sobrevivientes Mientras que la mortalidad hospitalaria ha disminuido constantemente durante el
últimas dos décadas [18 - 20], los pacientes que sobreviven al tratamiento hospitalario por sepsis permanecen en
mayor riesgo de muerte [53 - 55] El período de mayor riesgo es los primeros 90 días después de
hospitalización por sepsis, pero el riesgo de muerte sigue aumentando en relación con cuidado
controles pareados durante años después de que se resolvió el episodio séptico agudo [53 - 55]
Aproximadamente uno de cada cinco pacientes mayores que sobrevive a una hospitalización por sepsis murió
dentro de 2 años debido a los efectos duraderos de la sepsis [ 53] El riesgo de muerte no es elevado.
solo en pacientes mayores o más frágiles que sobreviven a una hospitalización por sepsis. En un grande
estudio retrospectivo de pacientes con sepsis pediátrica tratados en el estado de Washington,
El 6.5% de los niños que sobrevivieron a la hospitalización tuvieron una muerte tardía, más comúnmente en
los 2 años posteriores al alta hospitalaria [56 ]
2.4.2 Deterioro de la salud física, cognitiva y mental
Los pacientes que sobreviven a una hospitalización por sepsis con frecuencia desarrollan nuevas funciones funcionales.
discapacidad y / o deterioro cognitivo [ 57] Los ancianos adquieren un promedio de 1–2 nuevos
limitaciones funcionales (por ejemplo, incapacidad para administrar medicamentos, incapacidad para administrar
dinero, incapacidad para ir al baño de forma independiente, incapacidad para bañarse de forma independiente) después
Página 29
hospitalización por sepsis y la prevalencia de deterioro cognitivo moderado a severo

el aumento de alrededor del 6% en el año anterior a la hospitalización por sepsis al 16% en el
año después de la hospitalización por sepsis [ 57] La incidencia de nuevos cognitivos leves
Se desconoce el deterioro, pero es probable que sea aún más común. El riesgo de nuevos cognitivos
el deterioro es similar entre pacientes mayores y más jóvenes que sobreviven a un medicamento crítico
enfermedad ical [58 ] El riesgo también es similar entre los pacientes que sobreviven cada vez más
hospitalizaciones por sepsis severa [ 59]
La ansiedad, la depresión y el trastorno de estrés postraumático afectan aproximadamente al 30–40%
de los pacientes que sobreviven a una UCI se quedan por cualquier causa [ 60- 62] Sin embargo, no está claro
que la prevalencia de estas afecciones en realidad aumenta después de la sepsis. En una de
Los pocos estudios prospectivos con medición inicial antes de la sepsis hospitalizada.
Además, la tasa de síntomas depresivos clínicamente importantes fue del 28% antes de la sepsis
hospitalización y 28% luego de hospitalización por sepsis [ 63 ], lo que sugiere
los problemas de salud son más comunes en pacientes hospitalizados con sepsis
que la población en general, pero no es que la depresión sea provocada o exacerbada por
septicemia.
Más allá de las deficiencias relativamente bien descritas en la función física, cognitiva
función y salud mental después de sepsis, pacientes que sobreviven hospitalización por sepsis
también informan que una variedad de otros síntomas empeoran después de la sepsis, como entumecimiento,
fatiga, dolor, alteraciones visuales, pérdida de cabello y problemas con la dentición y las uñas
[ 64] Si bien la medida en que estos síntomas y las deficiencias de salud mental son
debidocomplicado
curso a la sepsis no está claro,
posterior es importante abordarlos ya que anuncian más
a la sepsis.
2.4.3 Utilización de atención médica y readmisión hospitalaria
Como resultado de una nueva discapacidad funcional, los sobrevivientes de sepsis son frecuentemente dados de alta.
a centros de atención post-aguda después del alta hospitalaria, como centros de enfermería especializada
o instalaciones de cuidados agudos a largo plazo [51 ] Del treinta al cuarenta por ciento de la sepsis adulta sobrevive
Los vors se vuelven a hospitalizar en los próximos 90 días, más comúnmente para otro episodio de
sepsis [ 65] Otras causas comunes y potencialmente prevenibles de readmisiones hospitalarias
sion incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal aguda, exacerbación de crónica
enfermedad pulmonar obstructiva y neumonitis por aspiración [65 ]. Aproximadamente
El 40% de todos los reingresos hospitalarios en los 90 días posteriores a la sepsis son por "potencialmente pre
diagnósticos ventables ”o“ sensibles a la atención ambulatoria ”, lo que sugiere una oportunidad para
mejora [65 ].
Los niños que sobreviven a la sepsis también son frecuentemente dados de alta para rehabilitación o
instalaciones de atención a término para atención médica adicional [ 56] En un estudio retrospectivo de pedi
pacientes con sepsis atric en el estado de Washington, casi la mitad (47%) de los sobrevivientes fueron
rehospitalizado durante el período de estudio. La mediana de los pacientes fueron rehospitalizados.
tres veces, con el primer reingreso ocurriendo una mediana de 95 días después del inicio
alta hospitalaria [ 56] Similar a los adultos, la razón más común para la readmisión
fue infección respiratoria [ 56]
Página 30
24 HC Prescott
2.4.4 Sepsis recurrente
El riesgo de los pacientes de un mayor deterioro de la salud aumenta después de sobrevivir a un hospital.
ización para la sepsis. En un estudio basado en la población en Taiwán, el 35% de los sobrevivientes de sepsis
nuevamente fueron hospitalizados con sepsis en los siguientes 8 años, en comparación con solo el 4% de
controles de observación cuidadosamente emparejados [66 ]. El riesgo ajustado para septiembre posterior
sis en pacientes que sobrevivieron a una hospitalización por sepsis fue casi nueve veces mayor que la
controles coincidentes [66 ]. Entre los ancianos beneficiarios de Medicare de EE. UU. Que sobreviven a
hospitalización por sepsis, 6.4% son rehospitalizados con otro episodio de sepsis dentro
90 días de alta hospitalaria. Esta tasa de reingreso por sepsis es notablemente más alta
de lo que experimentan los pacientes emparejados hospitalizados por otras afecciones médicas agudas
iones [65 ]. 6.4% de pacientes que sobreviven a hospitalizaciones por sepsis versus 2.8% de
los controles coincidentes son readmitidos para sepsis dentro de los 90 días, p <0.001 [65 ].
Al menos la mitad de las hospitalizaciones por sepsis recurrentes son por nuevas infecciones (diferentes
sitio y / o patógeno diferente), en lugar de recaída o recrudecimiento de la inicial
infección (Fig. 2.2 ) [ 67] Solo el 20% de las hospitalizaciones por sepsis recurrentes se deben a
infecciones con el mismo sitio y el mismo patógeno que el episodio séptico inicial. En
30% de los casos recurrentes de sepsis, los cultivos son negativos en una o ambas hospitalizaciones,
por lo tanto, no está claro si la sepsis recurrente se debe a una infección nueva o recurrente
[ 67] La alta tasa de sepsis debido a una nueva infección sugiere que hay múltiples
mecanismos por los cuales los pacientes desarrollan sepsis recurrente, no solo el fracaso del tratamiento,
ure, y que los cursos de antibióticos de iniciación más largos o más fuertes por sí solos es poco probable
resolver el problema [ 68]
Mismo
Ambiguo
Nuevo
Organismo Concordancia del sitio
Concordancia Sitio diferente Mismo sitio Desconocido
Diferente organismo 14 (10%) 30 (22%) 3 (2%)
Mismo organismo 0 (0%) 26 (19%) 1 (1%)
Cultura negativa 17 (12%) 38 (28%) 8 (6%)
Fig. 2.2 Etiología de la sepsis recurrente. Esta figura, que está adaptada de DeMerle et al. [67],
representa la relación entre sepsis inicial y sepsis recurrente en 139 pacientes con recurrencia
hospitalización por sepsis. Diecinueve por ciento de los pacientes con sepsis recurrente tenían una infección con
el mismo organismo y el mismo sitio en el episodio séptico inicial, mientras que 47 tenían una infección definitivamente nueva
ción (nuevo sitio y / o nuevo organismo)
Page 31
2.4.5 Eventos cardiovasculares
Dos estudios de cohortes coincidentes indican que el riesgo de eventos cardiovasculares posteriores
está elevado en pacientes que sobreviven a la sepsis. Primero, Yende et al. descubrió que la sepsis sobrevive
Los vors tienen un riesgo 1.9 veces mayor de eventos cardiovasculares posteriores en relación con
controles de población [ 69] Sin embargo, el riesgo de eventos posteriores fue solo 1.1 veces
mayor en relación con los controles hospitalizados coincidentes y equivalente a otras sobrevivientes de la UCI
vors: sugiere que el riesgo de eventos cardiovasculares posteriores puede estar mediado
por enfermedad crítica en general, en lugar de sepsis específicamente [ 69] En una población
estudio observacional basado en Taiwán, Ou et al. De manera similar se encontró que los pacientes que
sobrevivió a una sepsis, la hospitalización tuvo un riesgo 1,4 veces mayor de sufrir enfermedades cardiovasculares
eventos relativos a controles de población coincidentes y un riesgo relativo de 1.3 veces mayor
para hacer coincidir los controles hospitalizados [55 ]
Conclusiones
La sepsis es una de las principales causas de discapacidad y muerte en todo el mundo. Existen
se estima que 19.4 millones de casos de sepsis cada año y 5.3 millones relacionados con sepsis
muertes anuales. Sin embargo, como estas estimaciones se extrapolan de los ingresos altos
países, probablemente subestiman la verdadera carga de la enfermedad. El más com
Los sitios de infección mon son respiratorio, abdominal, torrente sanguíneo, genitourinario,
y piel / tejido blando. Los agentes infecciosos más comunes aislados son gramnegativos.
bacterias activas (35–45%), bacterias grampositivas (30–40%) y hongos (12–16%),
aunque 30 a 40% de los pacientes sépticos no tienen ningún organismo infeccioso identificado. Tres
de cada cuatro pacientes hospitalizados con sepsis sobreviven a la enfermedad hospitalaria
carga, pero a menudo en un estado debilitado. Los sobrevivientes de sepsis tienen un mayor riesgo de padecer
nueva discapacidad física, deterioro cognitivo, infección recurrente, lectura hospitalaria
misión y muerte. Estos malos resultados a largo plazo se suman a la carga total de
muerte y discapacidad relacionadas con sepsis.
Referencias
1. Cantante M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. Las terceras definiciones de consenso internacional
para sepsis y choque séptico (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801–10.
2. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS Internacional
Conferencia de Definiciones de Sepsis. Cuidados Intensivos Med. 2003; 29: 530–8.
3. Bone RC, Sibbald WJ, Sprung CL. La conferencia de consenso ACCP-SCCM sobre sepsis y
Falla de organo. Cofre. 1992; 101: 1481–3.
4. Murray CJL, Vos T, Lozano R, et al. Años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) para 291 enfermedades
y lesiones en 21 regiones, 1990–2010: un análisis sistemático de la carga mundial de morbilidad
Estudio 2010. Lancet Lond Engl. 2012; 380: 2197–223.
5. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Mortalidad global y regional por 235 causas de
muerte para 20 grupos de edad en 1990 y 2010: un análisis sistemático para la carga global de
Estudio de enfermedades 2010. Lancet Lond Engl. 2012; 380: 2095–128.
6. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, Hartog CS, Tsaganos T, Schlattmann P, Angus DC,
Reinhart K, Foro Internacional de Ensayadores de Cuidados Agudos. Evaluación de incidencia global y
Página 32
26 HC Prescott
mortalidad de sepsis tratada en el hospital. Estimaciones actuales y limitaciones. Soy J Respir Crit Care
Medicina. 2016; 193: 259–72.
7. VEA los datos estadísticos del cáncer. https://seer.cancer.gov/statfacts/. Consultado el 13 de julio de 2017.
8. Torio C, Moore BJ. Costos nacionales de hospitalización: las condiciones hospitalarias más costosas
por pagador, 2013. Resumen estadístico HCUP # 204. Rockville, MD: Agencia para la Investigación de la Atención Médica
y calidad; 2016. https://hcup-us.ahrq.gov/reports/statbriefs/sb204-Most-Expensive-Hospi-
tal-Condiciones.pdf. Consultado el 14 de febrero de 2017
9. Szakmany T, Lundin RM, Sharif B, et al. Prevalencia de sepsis y resultado en general
salas y departamentos de emergencia en Gales: resultados de un punto multicéntrico, de observación
Estudio de prevalencia. Más uno. 2016; 11: e0167230.
10. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Sepsis en unidades de cuidados intensivos europeos: resultados de la
Estudio de jabón. Crit Care Med. 2006; 34: 344–53.
11. Zhou J, Qian C, Zhao M, y col. Epidemiología y resultado de sepsis severa y shock séptico en
Unidades de cuidados intensivos en China continental. Más uno. 2014; 9: e107181.
12. Harrison DA, Welch CA, Eddleston JM. La epidemiología de la sepsis severa en Inglaterra, Gales
e Irlanda del Norte, 1996 a 2004: análisis secundario de una base de datos clínicos de alta calidad, el
Base de datos del programa ICNARC Case Mix. Crit Care Lond Engl. 2006; 10: R42.
13. Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, et al. Epidemiología global del sept pediátrico severo
sis: estudio de prevalencia de sepsis, resultados y terapias. Am J Respir Crit Care Med.
2015; 191: 1147–57.
14. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, Soule J, Whippy A, Angus DC, Iwashyna TJ. Muertes en hospitales
en pacientes con sepsis de 2 cohortes independientes. JAMA 2014; 312: 90–2.
15. Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S. Reconociendo la sepsis
como una prioridad de salud global: una resolución de la OMS. N Engl J Med. 2017; 377: 414–7. https: // doi.
org / 10.1056 / NEJMp1707170.
16. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiología
de sepsis severa en los Estados Unidos: análisis de incidencia, resultado y costos asociados de
cuidado. Crit Care Med. 2001; 29: 1303–10.
17. HCUPnet, Proyecto de utilización y costo de atención médica. Agencia de investigación y calidad asistencial.
Rockville, MD. http://hcupnet.ahrq.gov/ . Consultado el 23 de noviembre de 2016.
18. Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, Pilcher D, Bellomo R. Mortalidad relacionada con septos severos
sis y shock séptico entre pacientes críticos en Australia y Nueva Zelanda, 2000–2012.
JAMA 2014; 311: 1308–16.
19. Prescott HC, Kepreos KM, Wiitala WL, Iwashyna TJ. Cambios temporales en la influencia.
de hospitales y redes regionales de salud sobre mortalidad por sepsis severa. Crit Care Med.
2015; 43: 1368–74.
20. Stevenson EK, Rubenstein AR, Radin GT, Wiener RS, Walkey AJ. Dos décadas de mortal
Tendencias en pacientes con sepsis grave: un metanálisis comparativo *. Crit Care Med.
2014; 42: 625–31.
21. Lindenauer PK, Lagu T, Shieh MS, Pekow PS, Rothberg MB. Asociación de codificación diagnóstica
ing con tendencias en hospitalizaciones y mortalidad de pacientes con neumonía, 2003–2009.
JAMA 2012; 307: 1405–13.
22. Fenómeno Will Rogers. Wikipedia 2017
23. Iwashyna TJ, Angus DC. Disminución de las tasas de letalidad por sepsis grave: buenos datos traen buenos
noticias con implicaciones ambiguas. JAMA 2014; 311: 1295–7.
24. Kadri SS, Rhee C, Strich JR, Morales MK, Hohmann S, Menchaca J, Suffredini AF, Danner
RL, Klompas M. Estimación de tendencias a diez años en la incidencia y mortalidad por choque séptico en Estados
Establece centros médicos académicos utilizando datos clínicos. Cofre. 2017; 151: 278–85.
25. Danai PA, Sinha S, Moss M, Haber MJ, Martin GS. Variación estacional en la epidemiología de
septicemia. Crit Care Med. 2007; 35: 410-5.
26. Sakhuja A, Nanchal RS, Gupta S, Amer H, Kumar G, Albright RC, Kashani KB. Tendencias y
resultados de sepsis severa en pacientes en diálisis de mantenimiento. Soy J. Nephrol. 2016; 43: 97-103.
Page 33
27. Williams MD, Braun LA, Cooper LM, Johnston J, Weiss RV, Qualy RL, Linde-Zwirble
W. Pacientes hospitalizados con cáncer con sepsis severa: análisis de incidencia, mortalidad y asociación.
costos de cuidado ciados. Crit Care Lond Engl. 2004; 8: R291–8.
28. Danai PA, Moss M, Mannino DM, Martin GS. La epidemiología de la sepsis en pacientes con
malignidad. Cofre. 2006; 129: 1432–40.
29. Shah BR, Hux JE. Cuantificación del riesgo de enfermedades infecciosas para personas con diabetes. Diabetes
Cuidado. 2003; 26: 510-3.
30. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. La epidemiología de la sepsis en los Estados Unidos
desde 1979 hasta 2000. N Engl J Med. 2003; 348: 1546–54.
31. Esper AM, Moss M, Lewis CA, Nisbet R, Mannino DM, Martin GS. El papel de la infección y
comorbilidad: factores que influyen en las disparidades en la sepsis. Crit Care Med. 2006; 34: 2576–82.
32. Blanco J, Muriel-Bombín A, Sagredo V, et al. Incidencia, disfunción orgánica y mortalidad en
sepsis severa: un estudio multicéntrico español. Cuidado crítico. 2008; 12: R158.
33. Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P, Vallet B, EPISEPSIS Study Group. EPISEPSIS: a
reevaluación de la epidemiología y el resultado de la sepsis grave en las unidades de cuidados intensivos franceses.
34. Di L, Chou D, Gemmill A, Tunçalp Ö, Moller AB, Daniels J, Gülmezoglu AM, Temmerman
M, Alkema L. Causas globales de muerte materna: un análisis sistemático de la OMS. Lancet Glob
Salud. 2014; 2: e323–33.
35. van Dillen J, Zwart J, Schutte J, van Roosmalen J. Sepsis materna: epidemiología, etiología y
Salir. Curr Opin Infect Dis. 2010; 23: 249–54.
36. Acosta CD, Harrison DA, Rowan K, Lucas DN, Kurinczuk JJ, Knight M. Morbilidad materna
y mortalidad por sepsis severa: un estudio de cohorte nacional. BMJ Open. 2016; 6: e012323.
37. Mayr FB, Yende S, Linde-Zwirble WT, Peck-Palmer OM, Barnato AE, Weissfeld LA, Angus
CORRIENTE CONTINUA. La tasa de infección y el riesgo de disfunción orgánica aguda como explicaciones de las diferencias raciales en
sepsis severa JAMA 2010; 303: 2495–503.
38. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HL. Ocurrencia y resultados de sepsis:
influencia de la raza Crit Care Med. 2007; 35: 763–8.
39. Barnato AE, Alexander SL, Linde-Zwirble WT, Angus DC. Variación racial en la incidencia,
atención y resultados de sepsis severa: análisis de características de población, pacientes y hospitales
tics Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177: 279–84.
40. O'Brien JM, Lu B, Ali NA, Levine DA, Aberegg SK, Lemeshow S. Tipo de seguro y sepsis-
hospitalizaciones asociadas y mortalidad asociada a sepsis entre adultos estadounidenses: una retrospectiva
estudio de cohorte. Crit Care Lond Engl. 2011; 15: R130.
41. Página DB, Donnelly JP, Wang HE. Severo adquirido en la comunidad, el cuidado de la salud y el hospital
hospitalizaciones por sepsis en el Consorcio Universitario del Sistema de Salud. Crit Care Med.
2015; 43: 1945–51.
42. Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. Estudio internacional de la prevalencia y resultados de
infección en unidades de cuidados intensivos. JAMA 2009; 302: 2323–9.
43. Leligdowicz A, Dodek PM, Norena M, Wong H, Kumar A, Kumar A. Asociación entre
fuente de infección y mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico. Am J Respir Crit
Care Med. 2014; 189: 1204–13.
44. Finfer S, Bellomo R, Lipman J, French C, Dobb G, Myburgh J. Incidencia de la población adulta
de sepsis severa en las unidades de cuidados intensivos de Australia y Nueva Zelanda. Cuidados Intensivos Med.
2004; 30: 589–96.
45. Clark E, Kumar A, Langote A, et al. Choque séptico en pacientes en diálisis crónica: características clínicas
características, terapia antimicrobiana y mortalidad. Cuidados Intensivos Med. 2016; 42: 222–32.
46. Almirall J, Bolíbar I, Serra-Prat M, et al. Medicamentos inhalados como factores de riesgo para la comunidad adquirida
neumonía. Eur Respir J. 2010; 36: 1080–7.
47. La infección por Sethi S. como una comorbilidad de la EPOC. Eur Respir J. 2010; 35: 1209–15.
48. Schrag SJ, Farley MM, Petit S, Reingold A, Weston EJ, Pondo T, Hudson Jain J, Lynfield
R. Epidemiología de la sepsis neonatal invasiva de inicio temprano, 2005 a 2014. Pediatría.
2016; 138 (6): e20162013. https://doi.org/10.1542/peds.2016-2013.
34
28 HC Prescott
49. Cohen J, Cristofaro P, Carlet J, Opal S. Nuevo método para clasificar infecciones en pacientes críticos
pacientes Crit Care Med. 2004; 32: 1510–26.
50. Sadikot RT, Blackwell TS, Christman JW, Prince AS. Interacciones patógeno-huésped en
Pseudomonas aeruginosa neumonía. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 1209–23.
51. Prescott HC, Langa KM, Liu V, Escobar GJ, Iwashyna TJ. Aumento del uso de atención médica por 1 año en
sobrevivientes de sepsis severa. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 62–9.
52. Shankar-Hari M, Harrison DA, Rowan KM. Diferencias en el impacto de elementos definitorios en
la mortalidad impide las comparaciones internacionales de la epidemiología de la sepsis, un estudio de cohorte que ilustra
ing la necesidad de informes estandarizados. Crit Care Med. 2016; 44: 2223–30.
53. Prescott HC, Osterholzer JJ, Langa KM, Angus DC, Iwashyna TJ. Mortalidad tardía después de sepsis:
estudio de cohorte de propensión compatible. BMJ. 2016; 353: i2375.
54. Quartin AA, Schein RM, Kett DH, Peduzzi PN. Magnitud y duración del efecto de sep-
sis en supervivencia. Departamento de Asuntos de Veteranos Grupo de Estudios Cooperativos sobre Sepsis Sistémica.
JAMA 1997; 277: 1058-1063.
55. Ou SM, Chu H, Chao PW, Lee YJ, Kuo SC, Chen TJ, Tseng CM, Shih CJ, Chen
YT Mortalidad a largo plazo y eventos cardiovasculares adversos importantes en los sobrevivientes de sepsis. UN
Estudio poblacional a nivel nacional. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 194: 209–17.
56. Czaja AS, Zimmerman JJ, Nathens AB. Reingreso y mortalidad tardía después de pediatría severa
septicemia. Pediatría. 2009; 123: 849–57.
57. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM. Deterioro cognitivo a largo plazo y funcional
discapacidad entre los sobrevivientes de sepsis severa. JAMA 2010; 304: 1787–94.
58. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, et al. Deterioro cognitivo a largo plazo después de crítico
enfermedad. N Engl J Med. 2013; 369: 1306–16.
59. Shah FA, Pike F, Alvarez K, et al. Relación bidireccional entre la función cognitiva y
neumonía. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 586–92.
60. Nikayin S, Rabiee A, Hashem MD, Huang M, Bienvenu OJ, Turnbull AE, Needham
DM. Síntomas de ansiedad en sobrevivientes de enfermedades críticas: una revisión sistemática y metaanálisis.
Gen Hosp Psychiatry. 2016; 43: 23–9.
61. Rabiee A, Nikayin S, Hashem MD, Huang M, Dinglas VD, Bienvenu OJ, Turnbull AE,
Needham DM. Síntomas depresivos después de una enfermedad crítica: una revisión sistemática y meta-
análisis. Crit Care Med. 2016; 44: 1744–53.
62. Parker AM, Sricharoenchai T, Raparla S, Schneck KW, Bienvenu OJ, Needham
DM. Trastorno de estrés postraumático en sobrevivientes de enfermedades críticas: un metaanálisis. Crit Care Med.
2015; 43: 1121–9.
63. Davydow DS, Hough CL, Langa KM, Iwashyna TJ. Síntomas de depresión en los sobrevivientes.
de sepsis severa: un estudio de cohorte prospectivo de estadounidenses mayores. Soy J Geriatr Psiquiatría.
2013; 21: 887–97.
64. Huang C, Daniels R, Lembo A, Heymann T, O'Brien J, Hartog C, Reinhart K, Nguyen HB.
Discapacidades mentales, fisiológicas y funcionales en el síndrome post-sepsis: un internacional
encuesta. Crit Care Med. 2016; 44: 429.
65. Prescott HC, Langa KM, Iwashyna TJ. Diagnósticos de readmisión después de la hospitalización por graves
sepsis y otras condiciones médicas agudas. JAMA 2015; 313: 1055–7.
66. Shen HN, Lu CL, Yang HH. Riesgo de recurrencia después de sobrevivir sepsis severa. Crit Care Med.
2016; 44: 1833–41.
67. DeMerle K, Royer S, Mikkelsen M, Prescott H. Readmisiones por sepsis recurrente: nueva o
infección recurrente? Crit Care Med. 2017; 45 (10): 1702–8.
68. Prescott HC. Hacia una comprensión matizada del papel de la infección en los reingresos después de
septicemia. Crit Care Med. 2016; 44: 634–5.
69. Yende S, Linde-Zwirble W, Mayr F, Weissfeld LA, Reis S, Angus DC. Riesgo de cardiovascular
eventos en sobrevivientes de sepsis severa. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 1065-1074.
Página 35
Parte II
La patogenia de la sepsis
Page 36
Patogenia de la sepsis
3
Tjitske SR van Engelen, W. Joost Wiersinga,
y Tom van der Poll
3.1 Introducción
Antes del cambio de siglo, se consideraba que la patogénesis de la sepsis era

impulsado por una abundante respuesta inflamatoria después de la invasión de la enfermedad
gens [ 1] El consenso actual reconoce la ocurrencia de dos anfitriones opuestos
reacciones a infección severa con feto proinflamatorio y antiinflamatorio
tures [ 2 ]. En la sepsis, se altera el equilibrio inflamatorio normalmente cuidadoso y
se produce hiperinflamación junto con supresión inmune. Esta desregulada
la respuesta inmune a la infección se asocia con una incapacidad para regresar a homeostatos
sis y daña al huésped, lo que resulta en una afección potencialmente mortal llamada sepsis
[ 3] Si bien los conocimientos sobre la patogénesis de la sepsis han crecido rápidamente, esto
el síndrome de plex aún no se comprende completamente, y nuestra mayor comprensión de
los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la sepsis hasta ahora no han mejorado
resultados de salud. Este capítulo proporciona una breve descripción de la patogénesis de
sepsis (Fig. 3.1 ).
TSR van Engelen, MD ( ✉ )

Centro de Medicina Molecular Experimental, Centro Médico Académico, Universidad
de Amsterdam, Amsterdam, Países Bajos
correo electrónico: tsvanengelen@amc.uva.nl
W. Joost Wiersinga, MD · T. van der Poll, MD

Centro de Medicina Molecular Experimental, Centro Médico Académico, Universidad
de Amsterdam, Amsterdam, Países Bajos
División de Enfermedades Infecciosas, Centro Médico Académico, Universidad de Amsterdam,

Amsterdam, los Países Bajos
correo electrónico: wjwiersinga@amc.uva.nl ; t.vanderpoll@amc.uva.nl

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_3
Page 37
32 TSR van Engelen y col.
un RESPUESTA PROINFLAMATORIA INMUNOSUPRESIÓN
PATÓGENO DAMPs
PAMP
carga
por ejemplo, LPS, lipopéptido por ejemplo, HSP, fibrinógeno
virulencia
peptidoglicano, LTA, flagelos, ácido hialurónico, HMGB1
ADN, ARN
PRR
si
Activación de leucocitos
Células inmunes de apoptosis
Complemento de activación
Reprogramación de monocitos
Activación de la coagulación y macrófagos
Cambios en el metabolismo celular.

Muerte celular necrótica
CEREBRO PULMÓN CORAZÓN HÍGADO RIÑÓN INTESTINO MÉDULA ÓSEA
C
delirio alto rendimiento coagulopatía supresión
ARDS AKI intestino comprometido
encefalopatía choque distributivo colestatis citopenia
barrera
Fig. 3.1 Patogenia de la sepsis. ( a ) La sepsis se define como una respuesta desregulada del huésped a la infección,
que conduce a una disfunción orgánica potencialmente mortal. El equilibrio inflamatorio normalmente cuidadoso es dis-
turbed, y esta desregulación se asocia con un fracaso para volver a la homeostasis. Hiperinflamacion
y se produce la supresión inmune, en un grado que es perjudicial para el huésped. ( b ) Una vez que un patógeno tiene
logró cruzar la barrera mucosa del huésped, puede causar sepsis dependiendo de su carga y virulencia
lence El sistema de defensa del huésped puede reconocer componentes moleculares de patógenos invasores (PAMP)
con receptores especializados (PRR). La estimulación de los PRR tiene supresores proinflamatorios e inmunes.
Sive consecuencias. Conduce a la activación de genes diana que codifican citocinas proinflamatorias (leu-
activación de kocyte), uso ineficiente del sistema del complemento, activación del sistema de coagulación,
y regulación a la baja concurrente de los mecanismos anticoagulantes y muerte celular necrótica. Esto comienza un
ciclo vicioso con mayor progresión a sepsis, debido a la liberación de moléculas endógenas por
células lesionadas (DAMP o alarmins), que pueden estimular aún más los PRR. La supresión inmune es char-
se caracteriza por la apoptosis masiva y, por lo tanto, el agotamiento de las células inmunes, la reprogramación de los monocitos
y macrófagos a un estado de disminución de la capacidad para liberar citocinas proinflamatorias y un trastorno
equilibrio turbado en procesos metabólicos celulares. ( c ) La sepsis es, por definición, una enfermedad con insuficiencia orgánica.
La manifestación clínica puede ser heterogénea. Los médicos usan examen físico, laboratorio
pruebas y técnicas de imagen para determinar la gravedad y el origen de la falla orgánica. Antimicrobiano
El tratamiento tiene como objetivo eliminar el patógeno causante, donde el cuidado de apoyo tiene como objetivo restaurar
función del órgano SDRA agudo síndrome de dificultad respiratoria, AKI lesión renal aguda, DAMPS PELIGRO-
patrones moleculares asociados, ácido desoxirribonucleico de ADN , grupo HMGB1 de alta movilidad box-1 pro-
teína, proteínas de choque térmico HSP , lipopolisacárido LPS , ácido lipoteicoico LTA , PAMP
patrones moleculares asociados a patógenos, receptores de reconocimiento de patrones PPR , ácido ribonucleico de ARN
3.2 Patógenos y sitios de infección
Un patógeno exitoso debe unirse y atravesar la barrera mucosa, escapar del

host sistema de defensa, y multiplicar para asegurar su propia supervivencia. Todos los micro invasores
Los organismos con una carga y virulencia suficientes pueden causar sepsis. Sin embargo, varios
38
3 Patogenia de la sepsis 33
Los patógenos son bien conocidos por su impresionante arsenal para atacar al huésped. en un
estudio de prevalencia puntual que involucró a 14,000 pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) en 75
países, el 62% de los aislamientos positivos fueron bacterias gramnegativas, frente al 47%
gram-positivo y 19% de hongos [ 4 ]. Los aislados gramnegativos más comunes en
los pacientes con sepsis son Escherichia coli , Klebsiella sp. y Pseudomonas aeruginosa ;
Los microorganismos grampositivos más frecuentes son Staphylococcus aureus y
Streptococcus pneumoniae [5 5, 6 ]. La incidencia de infecciones fúngicas como causa
de sepsis está aumentando, lo cual es problemático debido al aumento de la mortalidad asociado.
El sitio más común de infección es el tracto respiratorio con el 63.5% de la enfermedad.
infecciones positivas en la UCI, seguidas de infecciones abdominales (19,6%),
infecciones del torrente sanguíneo (15.1%), infecciones del tracto renal o urinario (14.3%), piel
infecciones (6,6%), infecciones relacionadas con el catéter (4,7%), infecciones del nervio central
sistema vous (2.9%) y otros [4 4]
3.3 Reconocimiento del huésped de patógenos
El huésped puede reconocer los componentes moleculares de los patógenos invasores, llamados
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), con receptores específicos. Ejemplos
de los principales PAMP bacterianos son lipopolisacáridos (LPS, también conocido como endotoxina, un
componente de la pared celular de bacterias gramnegativas), peptidoglucano, lipopéptidos (con-
componentes de muchos patógenos), ácido lipoteicoico (un componente de la pared celular del gramo)
bacterias positivas), flagelina (factor en la movilidad de las bacterias) y ADN bacteriano
[ 7 ] En la respuesta temprana a la infección, los agentes patógenos o más específicamente PAMP son
reconocido por un número limitado de receptores especializados del huésped, conocido como patrón
receptores de reconocimiento (PRR). El reconocimiento de patógenos mediado por PRR es un importante
mecanismo de defensa del huésped contra patógenos invasores y resultados en regulación ascendente
ción de la transcripción de genes inflamatorios y el inicio de la inmunidad innata [2, 7 , 8]
Sin embargo, si el sistema inmune innato no puede erradicar el patógeno, sobreestimule
La proliferación de PRR por una carga bacteriana creciente puede provocar la desregulación del huésped.
respuesta, que ya no beneficia al huésped sino que causa daño tisular, órgano
disfunción y progresión a sepsis. Un factor que contribuye aquí es que los PRR
también puede ser estimulado por moléculas endógenas liberadas por células lesionadas, por lo que
llamados patrones moleculares asociados al peligro (DAMP o alarmins) [9 9] Ejemplos
de los DAMP son proteínas de choque térmico, fibrinógeno, ácido hialurónico y alta movilidad
grupo box-1 proteína (HMGB-1) [ 9 ]. Por lo tanto, los PRR reconocen los componentes moleculares.
tanto del patógeno (PAMP) como del huésped (DAMP), lo que resulta en un círculo vicioso
y perpetuación de la inflamación. Se han identificado cuatro familias principales de PRR:
Receptores tipo Toll (TLR), receptores de lectina tipo C (CLR), inducible por ácido retinoico
receptores de tipo gen (RIG) -I (RLR) y receptores de tipo NOD (NLR) [7 7, 8]
Los TLR comprenden la familia de PRR más conocida [ 7 ]. Se expresan
tanto extracelularmente (TLR1, 2, 4, 5, 6) como intracelularmente (TLR3, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13) en endosomas y lisosomas. Hasta ahora se han identificado diez TLR diferentes
fied en humanos (TLR1-10); 12 se encuentran en ratones (TRL1–9, TLR11, TLR12,
TLR13) [ 10 ]. Los TLR son activados por una amplia gama de ligandos presentados por bacte-
ria, virus, parásitos, hongos y el propio huésped. Las vías de señalización de los TLR
ejecuta a través de cuatro proteínas adaptadoras, a saber, la respuesta primaria de diferenciación mieloide
Página 39
proteína 88 (MyD88), proteína adaptadora que contiene el dominio TIR (TIRAP), TIR
Adaptador que contiene el dominio IFN-β inductor de proteínas (TRIF) y relacionado con TRIF
molécula adaptadora (TRAM). Esta señalización finalmente conduce a la translocación de
factor nuclear (NF-κB) en el núcleo que comienza la transcodificación de genes y
es crucial para la activación temprana del sistema inmune [ 8] Como un ejemplo de TLR
señalización, TLR4 es estimulado a través de su ligando LPS, el factor de virulencia de
Bacterias Gram-negativo. Activa tanto el MyD88 como el dependiente de TIRAP
vías para la activación en fase temprana de NF-κB y resultados en la activación en fase tardía
de NF-κ B a través de la vía dependiente de TRIF [ 7 ]. TLR3 es estimulado por dsRNA
derivado de virus o células infectadas por virus y activa el TRIF-dependiente
camino [ 8 ].
Las NLR son proteínas citoplasmáticas compuestas de un dominio central de unión a nucleótidos
y repeticiones ricas en leucina C-terminal [11 ] Los NLR son un factor importante en la inicial
respuesta inmune a través de su formación de complejos multiproteicos llamados "inflama-
masomes ". Estos complejos activan la caspasa-1 que conduce a la maduración de la proína-
citocinas inflamatorias interleucina 1β (IL-1β) e IL-18 [ 12] Los RLR son citoplasmáticos
proteínas que pueden reconocer el ARN genómico de los virus ARN [ 13, 14 ]. Los CLR son
receptores transmembrana con un dominio de unión a carbohidratos. Mediada por CLR
El reconocimiento microbiano se produce a través de su capacidad para reconocer los carbohidratos en
virus, bacterias y hongos (Tabla 3.1 )
Tabla 3.1 Receptores de reconocimiento de patrones y sus ligandos en humanos
Modelo
reconocimiento
receptor Ligando Origen del ligando
Receptores de peaje (TLR)
TLR1 Lipoproteína triacilo (forma heterodímero con TLR2), Las bacterias
factores solubles
TLR2 Lipoproteína (forma heterodímero con TLR1 y TLR6) Bacterias
virus, hongos,
yo
TLR3 ARN bicatenario Virus
TLR4 Lipopolisacárido, proteínas de envoltura (virus sincitiales), Bacterias
fosfolípidos de glicoinositol, HSP 60 y 70, S100a8 virus, auto
(ligando de células moribundas)
TLR5 Flagellin Las bacterias
TLR6 Diacil lipoproteína (forma heterodímero con TLR2) Bacterias, virus
TLR7 ARN monocatenario, compuestos sintéticos (p. Ej., Bacterias
imidazoquinolinas) virus, auto
TLR8 ARN monocatenario, pequeños compuestos análogos de purina Virus
(imidazoquinolinas)
TLR9 ADN-CpG, hemozoina cristalina insoluble ( Plasmodium Bacterias
falciparum ) virus,
parásitos, uno mismo
TLR10 Desconocido
Receptores de tipo NOD (NLR)
NOD1 Peptidoglicano (iE-DAP) Las bacterias
NOD2 Peptidoglicano (MDP) Las bacterias
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Tabla 3.1 (continuación)
Modelo
reconocimiento
receptor Ligando Origen del ligando
Lectinas de tipo C (CLR)
Dectina-1 β-glucano Hongos
Dectina-2 β-glucano Hongos
MINCLE SAP130 Hongos, uno mismo
Receptores de tipo gen inducible por ácido retinoico (RIG) -I (RLR)
RIG-I ARN bicatenario corto, dsRNA 5 'trifosfato Virus
MDA5 ARN bicatenario largo Virus
LGP2 ARN bicatenario Virus
DDX3 ARN viral Virus
El sistema inmune innato reconoce los patógenos por cuatro clases principales de reconocimiento de patrones.
receptores La tabla muestra los principales receptores, sus ligandos principales y el origen de estos ligandos.
Tenga en cuenta que algunos receptores también reconocen antígenos "propios", principalmente en el contexto de la lesión, en donde
los autoantígenos funcionan como alarmas para el huésped
CpG-DNA citosina-fosfato-guanosina-DNA, DDX3 DEAD / H Box 3, iE-DAP gd-glutamyl-
ácido meso-diaminopimélico, laboratorio LGP2 de genética y fisiología-2, melanoma MDA5
gen 5 asociado a diferenciación, dipéptido de muramilo MDP , inducible por macrófagos MINCLE
Lectina de tipo C, proteína asociada a Sin1A SAP130 de 130 kDa
Mesa adaptada de las Refs. [ 8 , 10 , 59 ]
3.4 Hiperinflamación
La sepsis se asocia con una fuerte activación del sistema inmune, por estimulación de
PRR por PAMP y DAMP, lo que lleva a la activación de genes diana que codifican
citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1β, IL-12 y
IL-18 [ 2 ]. Las citocinas son proteínas pequeñas que pueden regular la respuesta del huésped tanto
local y sistémicamente, después de su liberación de varios tipos de células, como mono-
Citos y neutrófilos. Estas células pueden atribuirse aún más a la activación del sistema inmune.
sistema por expresión del receptor desencadenante expresado en las células mieloides-1 (TREM-
1) que amplifica la respuesta inflamatoria mediada por TLR y NLR [15] Varios
Los mecanismos regulan la activación de los PRR para evitar la sobreestimulación, incluida la
reguladores negativos MyD88 corto (MyD88s), ST2, interleu inmunoglobulina única
kin (IL) -1 molécula relacionada con el receptor (SIGIRR), proteína de interacción de peaje (TOLLIP),
supresor de señalización de citoquinas (SOCS), A20 e IRAK-M [ 16] Si el delicado
se altera el equilibrio entre la activación y la inhibición de la respuesta inflamatoria,
sobreviene la respuesta hiperinflamatoria pleiotrópica en sepsis. Esto incluye activación
ción de los sistemas de complemento y coagulación y alteración de la permeabilidad vascular
capacidad [2], que se han considerado factores importantes en la mortalidad por sepsis.
3.4.1 Sistema de complemento
El sistema de complemento comprende más de 40 componentes que, cuando se activan, funcionan

como una cascada y contribuir al sistema de vigilancia inmune innata [17 , 18] UN
estrecha colaboración entre el sistema del complemento y otros proinflamatorios
Page 41
los estímulos como las citocinas son necesarios: el sistema del complemento etiqueta las células peligrosas
o patógenos, y las células fagocíticas pueden responder más adecuadamente después de la activación por
mediadores proinflamatorios. Este trabajo en equipo está desregulado en la sepsis que resulta en
uso ineficiente del sistema de complemento. El sistema del complemento contribuye
directamente a la activación del sistema inmune por la liberación de anafilatoxinas C3a
y C5a. Las anafilatoxinas son moléculas proinflamatorias que activan el entorno.
células cuando alcanzan un umbral de concentración, pueden conducir al reclutamiento de otros
células inmunes (macrófagos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos y mastocitos),
y puede activar células y plaquetas endoteliales y epiteliales [17 , 18 ]. Lo dañino
El papel de C5a en la sepsis se ha relacionado con la disfunción de neutrófilos, la apoptosis de la linfa.
células foides, exacerbación de la inflamación sistémica, miocardiopatía diseminada
coagulación intravascular (DIC) y complicaciones asociadas con múltiples órganos
fracaso [19 ] Varios estudios experimentales de sepsis han resaltado los beneficios
efecto del bloqueo de la señalización de C5a en el resultado [20 ]. Como tal, C5a se considera un
blanco terapéutico potencial en sepsis.
3.4.2 Sistema de coagulación y endotelio vascular
La activación de PRR conduce a la regulación positiva de mediadores inflamatorios, lo que resulta

en una respuesta inflamatoria sistémica, incluida la activación del sistema de coagulación
y regulación a la baja simultánea de los mecanismos anticoagulantes [21 ]. Coagulación
Las anormalidades pueden variar de leves a coagulopatías fulminantes clínicamente relevantes.
La CID es la manifestación más grave de hemostasia alterada con microvascularización.
trombosis y, a través del consumo de factores de coagulación y plaquetas, simultáneo
hemorragia [ 22] El iniciador más importante de la coagulación en la sepsis es el factor tisular.
tor (TF). De hecho, la inhibición de TF previene la DIC y mejora la supervivencia en la experimentación.
tal sepsis [21 ]. El TF es producido predominantemente por macrófagos y monocitos, y
su expresión se ve reforzada por las citocinas proinflamatorias, que ejemplifican el cierre
interacción entre inflamación y coagulación [23 ]. Además, TF puede residir
en micropartículas formadas por células hematopoyéticas y endoteliales. Estas
Las micropartículas juegan un papel importante tanto en la coagulación como en la inflamación [24 ].
En huéspedes sanos, la coagulación está controlada por tres vías anticoagulantes principales:
formas: el sistema antitrombina, el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y el
sistema de proteína C. En pacientes sépticos, todas estas vías están deterioradas en su función.
ción, en parte debido a la disfunción endotelial, lo que resulta en bajos niveles de estos coágulos
inhibidores de la formulación [25 , 26 ]. La función fisiológica del sistema de proteína C tiene
ha sido respaldado por investigaciones en las que las intervenciones inhiben esta vía
resultó en coagulopatía severa y muerte en modelos de infección no letales.
Durante las primeras etapas de la inflamación, los activadores de plasminógeno se liberan para
Ayuda a descomponer la fibrina. La sepsis se asocia con altos niveles de activación de plasminógeno.
inhibidor de tor tipo 1 (PAI-1), un inhibidor principal de la fibrinólisis, facilitando aún más
trombosis microvascular [27 ]
La interacción entre inflamación y coagulación no es unilateral.
Los factores de coagulación regulan la inflamación, en particular a través de la escisión proteolítica.
Page 42
de receptores activados por proteasas (PAR) [28 ] Influencias de la proteína C activada (APC)
inflamación, al reducir la expresión de receptores para citocinas y quimio-
kines [ 29], regulando negativamente la producción de mediadores inflamatorios [ 30 , 31],
y por el bloqueo de la liberación de citocinas y la activación de leucocitos [ 32]
Durante la sepsis, el endotelio vascular está involucrado en la alteración del antico-
mecanismos agulantes. Glicosaminoglicanos en el soporte de la superficie endotelial
inhibición mediada por antitrombina de la formación de trombina y adhesión de plaquetas.
La sepsis reduce la producción de glicosaminoglicanos evitando no solo antitrom-
función bin pero también la de TFPI con respecto a la inhibición de la coagulación principal
Complejo TF-factor VIIa. En huéspedes sanos, el endotelio genera APC a partir de proteínas
C a través de una interacción entre trombina y trombomodulina (un receptor
expresado por células endoteliales); formación de APC por la trombomodulina-trombina
El complejo es acelerado por el receptor endotelial de la proteína C (EPCR). APC inactivo
coacción de vato cofactores Va y VIIIa por proteólisis, inhibiendo así la coagulación
ción En sepsis, los niveles de APC se reducen debido a la producción deteriorada causada por
regulación negativa tanto de trombomodulina como de EPCR en células endoteliales, así como
por mayor consumo.
La adhesión de las células al endotelio aumenta en la sepsis. Fisiológicamente
el endotelio lesionado activa el factor von Willebrand que forma multímeros en el
sitio de la lesión como paso primario en la coagulación protectora [25 ] Von Willebrand mul-
los temporizadores se escinden mediante una enzima proteolítica ADAMTS13 para controlar la adhesión y
prevenir la formación de grandes multímeros obstructivos de von Willebrand. En sepsis hay
una deficiencia relativa de ADAMTS13 que conduce a multimono von Willebrand ultra grande
en sitios lesionados, lo que contribuye a una abrumadora adhesión de plaquetas y microvascuas
trombosis lar y posiblemente eventualmente disfunción de múltiples órganos. Además,
La activación de plaquetas debido a una lesión vascular durante la sepsis inicia un círculo vicioso
lo que conduce a más endotelio activado y plaquetas que aumenta aún más
coagulación [ 25]
La función de barrera vascular deteriorada es un mecanismo patogénico clave en la sepsis,
asociado con la fuga de proteínas en el espacio extravascular, edema tisular y
disminución de la perfusión microvascular [ 25] Reguladores importantes de la barrera vascular.
función son esfingosina-1-fosfato (S1P) y angiopoyetina-1 [25 , 33 ]. S1P acti-
Valora el receptor endotelial S1P 1, preservando así la integridad vascular [ 33]
La angiopoyetina-1 activa TIE2, apoyando la función de barrera. Angiopoyetina-2 antago-
Nizes angiopoyetina-1, y se ha utilizado una alta relación de angiopoyetina-2 / angiopoyetina-1
como marcador de disfunción de la barrera vascular en pacientes con sepsis [34 ]
3.4.3 Trampas extracelulares de neutrófilos
La activación del sistema de coagulación y la lesión vascular se amplifican por la liberación.

de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) por neutrófilos [ 35] Los NET están compuestos de
El ADN, las histonas y las proteinasas derivadas de neutrófilos pueden proteger al huésped eliminando
ingerir patógenos. Sin embargo, los NET también pueden contribuir al daño colateral y
trombosis en la respuesta inmune desregulada en sepsis [35 ]
Page 43
3.5 Supresión inmune
Se ha prestado mucha atención a la supresión inmune en pacientes con sepsis,

que en muchos pacientes ya se puede detectar al ingreso en la UCI y es un
característica destacada en aquellos pacientes que permanecen en la UCI por períodos prolongados de
tiempo [ 2 , 36] La terapia dirigida de mejora inmunológica puede ser beneficiosa para personas seleccionadas
pacientes con inmunodepresión [2, 36 ].
Análisis transcriptómico de leucocitos de sangre periférica de pacientes sépticos recientemente
resultó en las clasificaciones de distintos seotipos de sepsis con implicaciones para los principales
mecanismos fisiopatológicos y pronóstico [37 , 38 ]. Estos estudios además con-
reafirmó la existencia de subgrupos de pacientes con sepsis con un sistema inmune predominante
fenotipo supresivo [37 , 38]
3.5.1 Apoptosis de células inmunes
La supresión inmune asociada a sepsis involucra varios tipos de células. Durante la sepsis
La apoptosis masiva conduce al agotamiento de las células inmunes, especialmente CD4 + y CD8 +
Células T y B. Este agotamiento se observa en los órganos linfoides y en los sitios del cuerpo, como
como el bazo, el timo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado al intestino [ 36, 39] T
Las células reguladoras (Treg) son más resistentes a la apoptosis inducida por sepsis que,
combinado con la apoptosis sustancial de las células T CD4 + y CD8 + y las células B, conducen a
un fenotipo supresor más inmune Además, sobreviviendo CD4 + y CD8 + T
las células cambian de un fenotipo proinflamatorio Th1 al más inmunosupresor
Fenotipo Th2. La inhibición de la apoptosis linfocitaria se asoció con una mejor salida
viene en varios modelos experimentales de sepsis, lo que sugiere una relación causal
entre la apoptosis linfocitaria y la mortalidad por sepsis [2, 36] Un recientemente identificado
objetivo terapéutico potencial en sepsis es la muerte celular programada 1 (PD1) –PD1
vía ligando (PDL1). Los pacientes con sepsis mostraron una expresión mejorada de PD1
en células T CD4 + junto con una mayor expresión de PDL1 en macrófagos y
células endoteliales [ 39] Se espera que la interacción PD1-PDL1 mejorada perjudique a las células T
función, y en ratones la inhibición de esta vía confería protección contra letal
ity después de sepsis inducida experimentalmente [ 40] Ensayos clínicos que buscan inhibir
La señalización PD1-PDL1 en pacientes con sepsis está en marcha.
A diferencia de los linfocitos, la apoptosis de los neutrófilos en la sepsis se retrasa [2, 36]
Además, la médula ósea libera neutrófilos inmaduros que juntos resultan
en grandes cantidades de neutrófilos circulantes en diferentes etapas de maduración. los
la función de los neutrófilos se ve afectada en la sepsis, con quimiotaxis reducida y reactivo
producción de oxígeno
3.5.2 Reprogramación de monocitos y macrófagos
La sepsis se caracteriza además por cambios profundos en la función de pre antígeno

enviando celdas [ 2 ,36 ] Los monocitos y los macrófagos demuestran una fuerte disminución.
Page 44
capacidad de liberar citocinas proinflamatorias tras la estimulación con bacterias

nists (una característica comúnmente conocida como "tolerancia a la endotoxina") y reducida
Expresión de HLA-DR. En particular, los monocitos / macrófagos no muestran un carácter general.
falta de respuesta, sino que se reprograma: después de la estimulación con bacterias
compuestos, producen cantidades iguales o incluso mayores de antiinflamatorios
citoquinas En consecuencia, los niveles de expresión de ARNm de genes que codifican proinflam-
Se ha informado que los mediadores de mala calidad se regulan negativamente tras la estimulación con
regulación ascendente del alquiler de ARNm de mediadores antiinflamatorios [2, 36 ]. HLA-DR
Se ha sugerido la expresión en monocitos como un biomarcador para seleccionar pacientes con sepsis
para la terapia inmunoestimuladora.
La regulación epigenética de la función genética probablemente desempeña un papel importante en el huésped.
respuesta a la infección a través de la supresión de la expresión génica proinflamatoria y /
o activación de genes antiinflamatorios, contribuyendo así a la supresión inmune
sion [ 41] La expresión de proteínas se puede regular tanto en el pre y post transcripción
nivel nacional La regulación pretranscripcional tiene lugar en la cromatina, el complejo
formado por la doble hélice de ADN empaquetada por histonas. Los loci genéticos en la cromatina
se puede organizar en "eucromatina" transcripcionalmente activa o transcripcionalmente silenciosa
"Heterocromatina". El estado de activación de la cromatina está regulado por modificaciones de histonas
debido a la acetilación, metilación, ubiquitinación y fosforilación. por
Por ejemplo, la acetilación de los residuos de lisina dentro de las histonas generalmente facilita la transcripción.
ción [ 41] La "tolerancia a la endotoxina" en monocitos se ha relacionado con una expresión reducida
sión de marcas de cromatina abierta como la histona H3 lisina 4 trimetilación
(H3K4me3) [42 ], y los macrófagos “tolerantes a endotoxinas” mostraron niveles mejorados de
La modificación de histonas represivas H3K9 dimetilación (H3K9m2) en el promotor
sitios de los genes que codifican las citocinas proinflamatorias TNF e IL-1β [43 ] Uno
El mecanismo por el cual los estímulos microbianos inducen la regulación del gen epigenético es a través de
aumento de la expresión de la histona lisina desmetilasa KDM6B a través de la activación de NF-κB
ción [ 44] KDM6B prepara genes para la transcripción, y se postula que este pro-
Motas de maduración IL-4. Esta última es una potente citocina para contrarrestar varios
citocinas proinflamatorias y contribuye a la supresión inmune. Este IL-4 /
El eje KDM6B parece ser una de las vías importantes en la regulación epigenética.
ción de activación de macrófagos [ 41] Los efectos inmunosupresores de la sepsis pueden
permanecer durante meses, tal vez incluso más. Se presume que las huellas epigenéticas
ocurren tanto en células inmunes maduras en la periferia como en células progenitoras en el hueso
médula, contribuyendo así a esta supresión inmune de larga duración [ 41]
3.5.3 Metabolismo celular
Los cambios en el metabolismo celular pueden contribuir a la supresión inmune [ 45 ]. Un cambio

desde la fosforilación oxidativa hasta la glucólisis (el llamado efecto Warburg) es importante
Tant para que las células generen una respuesta inflamatoria tras la estimulación por LPS, y un
no hacerlo puede hacer que las células no respondan relativamente. Como tal, un equilibrio perturbado
en procesos metabólicos celulares se ha implicado en el fenotipo alterado de mono-
citos en sepsis, aunque los mecanismos subyacentes parecen ser más complejos que
Página 45
meros cambios entre la fosforilación oxidativa y la glucólisis. En contraste con LPS

(que induce un efecto Warburg clásico), se descubrió que otros estímulos bacterianos inducían
un aumento tanto en la glucólisis como en la fosforilación oxidativa en monocitos [46] Similar,
los déficits del metabolismo de monocitos en pacientes con sepsis con supresión inmune no
solo implican glucólisis pero incluyen una inhibición amplia de procesos metabólicos que incluyen
glucólisis, oxidación de ácidos grasos y fosforilación oxidativa [47]
3.6 Microbioma
El microbioma consta de billones de bacterias, la mayoría de las cuales se encuentran en el

tracto gastrointestinal [ 48] Disbiosis del microbioma (lo que significa una disminución
la diversidad microbiana) se ha asociado con respuestas inmunes alteradas (para
ejemplo, capacidad de producción de citoquinas alterada de las células inmunes). La sepsis afecta la
composición del microbioma intestinal, caracterizada por una pérdida de diversidad, menor
Abundancia de géneros comensales clave (como Faecalibacterium , Blautia ,
Ruminococcus ) y crecimiento excesivo de patógenos oportunistas [49 ]. Estudios pequeños
muestran que el intestino está invadido por un solo género bacteriano en pacientes con sepsis, la mayoría
en particular por Clostridium difficile , Staphylococcus spp . , Escherichia spp . , Shigella
spp . , Salmonella spp . y Enterococcus spp. [50 ]. Este crecimiento excesivo por un género
ocurre en aproximadamente un tercio de los pacientes sépticos, pero aumenta con el tiempo dedicado a
UCI [51 ] El mecanismo subyacente no se entiende completamente, pero el tratamiento con antibióticos
El tratamiento que es parte de la atención estándar en pacientes sépticos parece ser el más perjudicial.
efecto sobre el microbioma, posiblemente amplificado por el uso de alimentación enteral (par) y
fármacos inhibidores del ácido gástrico [52 ]. Los estudios murinos apoyan un papel para el microbioma
en la regulación de granulocitosis, homeostasis de neutrófilos y resistencia del huésped a septos
sis [53 ]. En la sepsis derivada de neumonía, alteración del microbioma intestinal alterada
Defensa del huésped; los mecanismos subyacentes probablemente incluyen una capacidad de respuesta reducida a
estimulación microbiana y una capacidad de fagocitosis deteriorada de macro- alveolar
fagos [ 54] Además, los neutrófilos de ratones empobrecidos en microbiota demostraron
una capacidad disminuida para migrar a tejidos inflamados [55 ]
La respuesta inmune puede verse comprometida aún más cuando la translocación de la enfermedad
microbios lógicos a través de barreras epiteliales desintegradas resultan en sistémicos y
propagación linfática de patógenos. Teorías de las conexiones entre el intestino micro-
La función del bioma y del órgano distante, el denominado eje del órgano intestinal, se desarrolla rápidamente.
En g. Por ejemplo, un estudio reciente mostró evidencia de bacterias intestinales presentes en el pulmón.
microbioma en ratones con sepsis experimental y humanos con enfermedades respiratorias agudas
síndrome de angustia, que respalda la existencia del eje intestino-pulmón [56 ] Investigación
Crece el mecanismo fisiopatológico subyacente a estos fenómenos está creciendo
rápidamente [ 52, 57], al igual que los estudios sobre el microbioma como objetivo terapéutico en
pacientes críticamente enfermos [ 58]
Conclusión
La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por un trastorno
Respuesta tardía del huésped a la infección caracterizada por hiperinflamación sostenida
Página 46
y supresión inmune. Si bien se ha avanzado mucho en la comprensión

La patogenia de la sepsis, la traducción de este conocimiento a una novela efectiva
Las terapias sis no han tenido éxito. El objetivo de la investigación futura sobre sepsis debe ser
solo eso.
Referencias
1. van der Poll T, Opal SM. Interacciones huésped-patógeno en sepsis. Lancet Infect Dis.
2008; 8 (1): 32–43.
2. van der Poll T, van de Veerdonk FL, Scicluna BP, Netea MG. La inmunopatología de la sepsis.
y posibles objetivos terapéuticos. Nat Rev Immunol. 2017; 17 (7): 407–20.
3. Cantante M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al.
La tercera definición de consenso internacional para sepsis y shock séptico (Sepsis-3). JAMA
2016; 315 (8): 801-10.
4. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD, et al. Estudio internacional de la
prevalencia y resultados de infección en unidades de cuidados intensivos. JAMA 2009; 302 (21): 2323–9.
5. Opal SM, Garber GE, LaRosa SP, Maki DG, Freebairn RC, Kinasewitz GT, et al. Sistémico
respuestas del huésped en sepsis severa analizadas por microorganismos causales y efectos de tratamiento de
drotrecogina alfa (activada). Clin Infect Dis. 2003; 37 (1): 50–8.
6. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, Finfer S, et al. Drotrecogin
alfa (activado) en adultos con shock séptico. N Engl J Med. 2012; 366 (22): 2055–64.
7. Kawai T, Akira S. El papel de los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad innata: actualización sobre el costo
como receptores Nat Immunol. 2010; 11 (5): 373–84.
8. Takeuchi O, Akira S. Receptores de reconocimiento de patrones e inflamación. Célula. 2010; 140 (6): 805-20.
9. Chan JK, Roth J, Oppenheim JJ, Tracey KJ, Vogl T, Feldmann M, et al. Alarmins: en espera de un
respuesta clínica J Clin Invest. 2012; 122 (8): 2711–9.
10. Satoh T, Akira S. Señalización del receptor tipo Toll y sus proteínas inducibles. Microbiol Spectr.
2016; 4: 6.
11. Inohara C, McDonald C, Núñez G. Proteínas NOD-LRR: papel en las interacciones huésped-microbios y
enfermedad inflamatoria. Annu Rev Biochem. 2005; 74: 355–83.
12. Franchi L, Muñoz-Planillo R, Núñez G. Detectando y reaccionando a los microbios a través de la inflamación.
masomes Nat Immunol. 2012; 13 (4): 325–32.
13. Takeuchi O, Akira S. Inmunidad innata a la infección por virus. Immunol Rev. 2009; 227 (1): 75–86.
14. Yoneyama M, Fujita T. Mecanismo estructural de reconocimiento de ARN por los receptores tipo RIG-I.
Inmunidad. 2008; 29 (2): 178–81.
15. Klesney-Tait J, Turnbull IR, Colonna M. La familia de receptores TREM y la integración de la señal.
Nat Immunol. 2006; 7 (12): 1266-1273.
16. Liew FY, Xu D, Brint EK, O'Neill LA. Regulación negativa de la mediación de receptor mediada por toll
Respuestas inmunes. Nat Rev Immunol. 2005; 5 (6): 446–58.
17. Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Complemento
sistema parte II: papel en la inmunidad. Frente Immunol. 2015; 6: 257.
18. Sarma JV, Ward PA. El sistema del complemento. Res. De tejido celular. 2011; 343 (1): 227–35.
19. Ward PA. El papel nocivo de c5a en la inmunidad innata en la sepsis. J Innate Immun.
2010; 2 (5): 439–45.
20. Guo RF, Ward PA. Papel de C5a en respuestas inflamatorias. Annu Rev Immunol. 2005; 23: 821–52.
21. Levi M, van der Poll T. Coagulación y sepsis. Thromb Res. 2017; 149: 38–44.
22. Gando S, Levi M, Toh CH. Coagulación intravascular diseminada. Nat Rev Dis Primers.
2016; 2: 16037.
23. Levi M, van der Poll T. Inflamación y coagulación. Crit Care Med. 2010; 38 (2 Supl.): S26–34.
24. Meziani F, Delabranche X, Asfar P, Toti F. Revisión de banco a cabecera: micropartículas circulantes
cles: ¿un nuevo jugador en sepsis? Cuidado crítico. 2010; 14 (5): 236.
Page 47
25. Opal SM, van der Poll T. Disfunción de barrera endotelial en shock séptico. J Intern Med.
2015; 277 (3): 277–93.
26. Levi M, Poll T. Coagulación en pacientes con sepsis severa. Semin Thromb Hemost.
2015; 41 (1): 9-15.
27. Biemond BJ, Levi M, Ten Cate H, Van der Poll T, Buller HR, Hack CE, et al. Plasminógeno acti-
Vator y el inhibidor del activador del plasminógeno I liberan durante la endotoxemia experimental en chim-
panzees: efecto de intervenciones en las citoquinas y cascadas de coagulación. Clin Sci (Londres).
1995; 88 (5): 587–94.
28. Coughlin SR. Señalización de trombina y receptores activados por proteasa. Naturaleza.
2000; 407 (6801): 258–64.
29. Kaneider NC, Forster E, Mosheimer B, Sturn DH, Wiedermann CJ. Syndecan-4-dependiente
señalización en la inhibición de la adherencia endotelial inducida por endotoxina de neutrófilos por anti
trombina Thromb Haemost. 2003; 90 (6): 1150–7.
30. Esmon CT. Nuevos mecanismos para el control vascular de la inflamación mediada por antico- natural.
proteínas agulantes J Exp Med. 2002; 196 (5): 561–4.
31. Yuksel M, Okajima K, Uchiba M, Horiuchi S, Okabe H. La proteína C activa inhibe
producción de factor de necrosis tumoral inducida por lipopolisacárido alfa inhibiendo la activación de
tanto el factor nuclear kappa B como la proteína activadora 1 en monocitos humanos. Thromb Haemost.
2002; 88 (2): 267–73.
32. Murakami K, Okajima K, Uchiba M, Johno M, Nakagaki T, Okabe H, et al. Proteína activada
C atenúa la lesión vascular pulmonar inducida por endotoxina al inhibir los leucocitos activados
en ratas Sangre. 1996; 87 (2): 642–7.
33. Sánchez T. Señalización de esfingosina-1-fosfato en trastornos endoteliales. Curr Atheroscler Rep.
2016; 18 (6): 31.
34. Mikacenic C, Hahn WO, Price BL, Harju-Baker S, Katz R, Kain KC, et al. Biomarcadores
de activación endotelial están asociados con un mal resultado en la enfermedad crítica. Más uno.
2015; 10 (10): e0141251.
35. Sorensen OE, trampas extracelulares de neutrófilos Borregaard N. - el lado oscuro de los neutrófilos. J
Clin Invest. 2016; 126 (5): 1612–20.
36. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Inmunosupresión inducida por sepsis: a partir de dis-
funciones a la inmunoterapia. Nat Rev Immunol. 2013; 13 (12): 862–74.
37. Davenport EE, Burnham KL, Radhakrishnan J, Humburg P, Hutton P, Mills TC, et al. Genómica
panorama de la respuesta individual del huésped y los resultados en sepsis: un estudio de cohorte prospectivo.
Lancet Respir Med. 2016; 4 (4): 259–71.
38. Scicluna BP, van Vught LA, Zwinderman AH, Wiewel MA, Davenport EE, Burnham KL,
et al. Clasificación de pacientes con sepsis según el endotipo genómico de la sangre: una perspectiva
estudio de cohorte. Lancet Respir Med. 2017; 5 (10): 816–26. Epub antes de imprimir
39. Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, et al. Inmunosupresión
en pacientes que mueren de sepsis y falla orgánica múltiple. JAMA 2011; 306 (23): 2594–605.
40. Huang X, Venet F, Wang YL, Lepape A, Yuan Z, Chen Y, et al. PD-1 expresión por macro-
Los fagos juegan un papel patológico en la alteración del aclaramiento microbiano y la inflamación innata.
respuesta a la sepsis. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (15): 6303–8.
41. Carson WF, Cavassani KA, Dou Y, Kunkel SL. Regulación epigenética de las funciones de las células inmunes.
durante la inmunosupresión post séptica. Epigenética 2011; 6 (3): 273–83.
42. Foster SL, Hargreaves DC, Medzhitov R. Control genético específico de la inflamación por TLR-
modificaciones de cromatina inducidas. Naturaleza. 2007; 447 (7147): 972–8.
43. El Gazzar M, Yoza BK, Chen X, García BA, Young NL, McCall CE. Específico de la cromatina
la remodelación por HMGB1 y el conector histona H1 silencian los genes proinflamatorios durante la endo-
tolerancia a toxinas Mol Cell Biol. 2009; 29 (7): 1959–71.
44. De Santa F, Narang V, Yap ZH, Tusi BK, Burgold T, Austenaa L, et al. Jmjd3 contribuye a la
control de la expresión génica en macrófagos activados por LPS. EMBO J. 2009; 28 (21): 3341-52.
45. O'Neill LA, Kishton RJ, Rathmell J. Una guía de inmunometabolismo para inmunólogos. Nat
Rev Immunol. 2016; 16 (9): 553–65.
48
46. Lachmandas E, Boutens L, Ratter JM, Hijmans A, Hooiveld GJ, Joosten LA, et al. Microbiano
La estimulación de diferentes vías de señalización del receptor tipo toll induce diversos pro- metabolismos metabólicos.
gramos en monocitos humanos. Nat Microbiol. 2016; 2: 16246.
47. Cheng SC, Scicluna BP, Arts RJ, Gresnigt MS, Lachmandas E, Giamarellos-Bourboulis EJ,
et al. Amplios defectos en el metabolismo energético de los leucocitos subyacen a la inmunoparálisis en septiembre.
hermanita Nat Immunol. 2016; 17 (4): 406–13.
48. Jacobs MC, Haak BW, Hugenholtz F, Wiersinga WJ. Microbiota intestinal y defensa del huésped en crítica
enfermedad cal. Curr Opin Crit Care. 2017; 23 (4): 257–63.
49. McDonald D, Ackermann G, Khailova L, Baird C, Heyland D, Kozar R, et al. Disbio extremo
sis del microbioma en enfermedad crítica. mSphere 2016; 1 (4): e00199-16.
50. Lankelma JM, van Vught LA, Belzer C, Schultz MJ, van der Poll T, de Vos WM, et al. Críticamente
los pacientes enfermos demuestran una gran variación interpersonal en la desregulación de la microbiota intestinal: a
estudio piloto. Cuidados Intensivos Med. 2017; 43 (1): 59–68.
51. Ojima M, Motooka D, Shimizu K, Gotoh K, Shintani A, Yoshiya K, et al. Análisis metagenómico
sis revela cambios dinámicos de la microbiota intestinal completa en la fase aguda de la unidad de cuidados intensivos
pacientes Dig Dis Sci. 2016; 61 (6): 1628–34.
52. Haak BW, Wiersinga WJ. El papel de la microbiota intestinal en la sepsis. Lancet Gastroenterol
Hepatol. 2017; 2 (2): 135–43.
53. Deshmukh HS, Liu Y, Menkiti OR, Mei J, Dai N, O'Leary CE, et al. La microbiota regula
homeostasis de neutrófilos y resistencia del huésped a la sepsis por Escherichia coli K1 en ratones neonatales. Nat
Medicina. 2014; 20 (5): 524–30.
54. Schuijt TJ, Lankelma JM, Scicluna BP, de Sousa y Melo F, Roelofs JJ, de Boer JD, et al. los
La microbiota intestinal desempeña un papel protector en la defensa del huésped contra la neumonía neumocócica.
Intestino. 2016; 65 (4): 575–83.
55. Karmarkar D, Rock KL. La señalización de microbiota a través de MyD88 es necesaria para un sistema
respuesta inflamatoria neutrofílica. Inmunología. 2013; 140 (4): 483–92.
56. Dickson RP, Singer BH, Newstead MW, Falkowski NR, Erb-Downward JR, Standiford TJ,
et al. Enriquecimiento del microbioma pulmonar con bacterias intestinales en la sepsis y las vías respiratorias agudas.
síndrome de angustia Nat Microbiol. 2016; 1 (10): 16113.
57. Schirmer M, Smeekens SP, Vlamakis H, Jaeger M, Oosting M, Franzosa EA, et al. Vinculando el
microbioma intestinal humano a la capacidad de producción de citoquinas inflamatorias. Célula. 2016; 167 (4): 1125–
36.e8.
58. Wischmeyer PE, McDonald D, Knight R. El papel del microbioma, los probióticos y la 'disbiosis
terapia 'en enfermedad crítica. Curr Opin Crit Care. 2016; 22 (4): 347–53.
59. Tartey S, Takeuchi O. Reconocimiento de patógenos y terapias dirigidas a receptores tipo toll en
células inmunes innatas. Int Rev Immunol. 2017; 36 (2): 57–73.
Página 49
El sistema de coagulación en sepsis

44
Marcel Levi
4.1 Sepsis y coagulación
La sepsis es una complicación de infección muy grave y potencialmente mortal.

La sepsis ocurre cuando los mediadores de defensa del anfitrión son liberados a la circulación para combatir
la infección provoca respuestas inflamatorias sistémicas en todo el cuerpo [ 1 ]. Septicemia
es una afección médica frecuente con una incidencia de aproximadamente 2.5 por
1000 en el mundo occidental y un aumento anual de casi el 10% en las últimas dos décadas
[ 2 ] Alrededor del 20% de los pacientes con sepsis mueren dentro del hospital y sepsis grave.
conduce a una tasa de mortalidad de aproximadamente el 40% [3, 4]
La sepsis se asocia constantemente con anomalías de la coagulación [ 5] Estas
las desviaciones van desde la activación delicada de la coagulación que solo puede identificarse
tified por ensayos altamente sensibles para la activación del factor hemostático a algo
activación de coagulación más severa que puede ser notable por una caída sutil en
recuento de plaquetas y elongación subclínica de ensayos de coagulación global a fulminante
coagulación intravascular diseminada (CID), manifestada por microvas profusas
trombosis cular en vasos pequeños y medianos y simultánea generalizada
hemorragia de varios sitios [ 5 - 7] Pacientes con sepsis y formas extensas de
DIC puede desarrollar complicaciones tromboembólicas evidentes o clínicamente menos aparentes
Formación de coágulos microvasculares ent que puede contribuir a múltiples fallas orgánicas
[ 7, 8] En otros casos, la hemorragia severa puede ser la presentación dominante [ 9 ],
y con frecuencia sepsis y DIC conducen a trombosis y hemorragia simultáneas.
La hemorragia se debe al consumo y al posterior agotamiento de la coagulación.
factores y plaquetas, causados por la activación continua del sistema hemostático
[ 10 ] En su manifestación más extrema, esta combinación puede presentarse como el
M. Levi, MD, Ph.D., FRCP

University College London Hospitals, Londres, Reino Unido
Departamento de Medicina Vascular, Centro Médico Académico, Universidad de Amsterdam,

Amsterdam, los Países Bajos
correo electrónico: marcel.levi@uclh.nhs.uk

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_4
Página 50
46 M. Levi
Síndrome de Waterhouse-Friderichsen, típicamente observado durante la menina fulminante
septicemia gocócica, aunque muchos otros microorganismos pueden causar esta clínica
situación cal también11]
4.2 Frecuencia de coagulopatía clínicamente relevante en sepsis
Pueden producirse cambios hemostáticos clínicamente relevantes en hasta el 70% de los pacientes sépticos,
y aproximadamente el 35% de los pacientes con sepsis cumplirán los criterios para DIC [12 ,13]
La mayoría de los pacientes sépticos desarrollarán trombocitopenia (recuento de plaquetas
<150 × 10 9 / l) [14, 15 ]. Comúnmente, el recuento de plaquetas disminuye en los primeros 4 días posteriores
ingreso al hospital [ 16 ]. La gravedad de la sepsis se correlaciona notablemente con la
disminución en el recuento de plaquetas [ 17] Factores críticos que causan trombocitopenia en sepsis
son disminución de la producción de plaquetas, mayor consumo, obliteración o secuestro
ción en el bazo. La disminución de la producción de megacariocitos en la médula ósea puede
parece incongruente con los altos niveles de producción de plaquetas, estimulante proinflamatorio
mediadores de la memoria, como el factor de necrosis tumoral (TNF) -α y la interleucina (IL) -6, y
niveles elevados de trombopoyetina en pacientes con sepsis, lo que en teoría debería
estimular la megacariopoyesis [ 18] Sin embargo, en un número sustancial de pacientes con
sepsis, se produce hemofagocitosis significativa, que consiste en fagocitosis activa de
precursores de plaquetas y otras células hematopoyéticas por células mononucleares, presumiblemente
causado por concentraciones elevadas de factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF)
en sepsis [19 ] El consumo de plaquetas es presumiblemente también significativo en la sepsis, debido a
activación plaquetaria secundaria a la formación continua de trombina. Activación de plaquetas
La acción, el consumo y la destrucción tienen lugar en la superficie endotelial como resultado de
La interacción endotelial celular-plaquetaria generalizada en la sepsis, aunque la extensión puede
difieren entre varios lechos vasculares de diferentes órganos [20 ]. Coagulación global prolongada
ensayos de modulación (como el tiempo de protrombina (PT) o la trombo- parcial activada
tiempo de plastina (aPTT)) son detectables en 15-30% de pacientes sépticos [ 21] Otro
Los cambios en el ensayo de coagulación incluyen productos de alta degradación de fibrina (en más de
95% de pacientes con sepsis) [22, 23 ] y bajos niveles de anticoagulantes fisiológicos,
como la antitrombina y la proteína C (90% de los pacientes con sepsis) [ 23, 24]
4.3 Vías que conducen a anomalías de la coagulación

en sepsis
En las últimas tres décadas, las vías involucradas en la coagulopatía de la sepsis tienen
sido aclarado por una parte importante [6 6] Está claro que varios mecanismos en el
El sistema de coagulación actúa simultáneamente hacia un estado proestático. Aparentemente el
Factores más importantes que median este trastorno del sistema de coagulación
durante la sepsis son las citoquinas. Amplia evidencia indica una extensa conversación cruzada
entre inflamación y coagulación, donde además de la coagulación inducida por inflamación
activación de la ulación, la coagulación también influye notablemente en la actividad inflamatoria
(Fig. 4.1 ) [ 25] Es de destacar que la activación sistémica de la coagulación y la inflamación en
51
4 El sistema de coagulación en sepsis 47
Plaquetas de fibrina
Activado coágulo
plaqueta
Inflamatorio
células
Vaso plaquetario
interacción de pared Fibrinógeno a fibrina
conversión
TLR4
P-selectina
Generación de trombina
Mononuclear PAR1
célula PAR3
PAR4
Mediado por factor tisular

activación de la coagulación
PAR2
Proinflamatorio
citoquinas y quimiocinas
Vascular
endotelio Deterioro de lo natural Apagar
vías anticoagulantes de fibrinólisis
Fig. 4.1 Interacción entre inflamación y coagulación en sepsis. Expresión del factor tisular
en células mononucleares y la posterior exposición a la sangre da como resultado la generación de trombina seguida de
conversión de fibrinógeno a fibrina. Simultáneamente, la interacción de la pared del vaso plaquetario y la activación de
Las plaquetas contribuyen a la formación de coágulos (micro) vasculares. La P-selectina derivada de plaquetas mejora aún más
expresión del factor tisular Unión de factor tisular, trombina y otras protecciones de coagulación activadas
ases a receptores específicos activados por proteasa (PAR) y la unión de fibrina al receptor tipo Toll
(TLR) 4 en las células inflamatorias afecta la inflamación a través de la consiguiente liberación de pro-
citoquinas y quimiocinas inflamatorias, que modulan aún más la coagulación y la fibrinólisis [6 6]
la sepsis puede manifestarse con presentaciones específicas de órganos que son relevantes para el espectro
fallo orgánico del órgano resultante de sepsis severa [ 26]
El iniciador más importante de la formación de trombina en la sepsis es el factor tisular.
Los estudios de endotoxemia o citocinemia humana o experimental han demostrado una
papel central del sistema de factor tisular / factor VIIa en el inicio de la gen de trombina
eration [27] Anulación de la vía del factor tisular / factor VII (a) por inter
las convenciones dirigidas a la actividad del factor tisular o del factor VIIa dieron como resultado una abrogación completa
de la generación de trombina en entornos experimentales [ 28 , 29] Además, en graves
Page 52
48 M. Levi
Sepsis gramnegativa, la expresión del factor tisular ex vivo en monocitos de pacientes fue
demostrado [30 ] Se produjo endotoxemia experimental en dosis bajas en humanos sanos
en un aumento de 125 veces en los niveles de ARNm de factor tisular en monocitos sanguíneos [31] Un
fuente alternativa de factor tisular puede ser su localización en otras células sanguíneas [ 32],
aunque no es probable que estas células produzcan factor tisular en forma sustancial
cantidades [33] Basado en la evaluación de la transferencia del factor tisular desde mononu-
células claras para plaquetas activadas en un entorno de perfusión ex vivo, se postuló que
este factor tisular "transmitido por la sangre" se transporta entre las células a través de micropartículas [ 34]
Las plaquetas tienen un papel central en el desarrollo de anomalías de la coagulación en septiembre.
hermanita Las plaquetas pueden ser activadas directamente por mediadores proinflamatorios, como las plaquetas.
factor de activación [35 ] La trombina generada activará aún más las plaquetas. Activación de
Las plaquetas también pueden estimular la formación de fibrina mediante un mecanismo alternativo. La expresion
de P-selectina en la membrana plaquetaria no solo media la adherencia de las plaquetas a
leucocitos y células endoteliales, pero también mejora la expresión del factor tisular en
monocitos [ 36 ]. La vía molecular subyacente se basa en el factor nuclear kappa-B
(NFκB) expresión, inducida por la unión de plaquetas activadas a neutrófilos y mono-
Cytes La P-selectina puede desprenderse de la superficie de la membrana plaquetaria y ser soluble
Los niveles de P-selectina de hecho aumentan durante la inflamación sistémica [ 36 ].
En circunstancias normales, la activación de la coagulación se controla mediante tres funciones importantes.
Tant vías anticoagulantes fisiológicas: el sistema antitrombina, el activado
sistema de proteína C y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). En sepsis los tres
las vías están muy alteradas [37 ] Debido a una combinación de síntesis alterada
sis, consumo continuo y degradación proteolítica (p. ej., por elastofa neutrófilos)
tase) los niveles de los tres inhibidores de la coagulación son bajos. Además, una baja regulación significativa
de trombomodulina y receptor de proteína C endotelial (EPCR) en inflamatorio
las condiciones causarán una conversión deteriorada de la proteína C a la proteína C. activada
Además, en el momento de la mayor activación de la coagulación en la sepsis, endógena
La fibrinólisis está en gran medida desactivada. Después de la liberación aguda de activadores de plasminógeno
(es decir, activador de plasminógeno de tipo tisular (t-PA) y activador de plasminógeno de tipo uroquinasa
vator (u-PA)) de sitios de almacenamiento en células endoteliales vasculares durante inflamación
condiciones, el aumento en la activación del plasminógeno y la generación posterior de plasmina
se aniquila por un aumento sostenido en el inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1
(PAI-1) [38 ] De interés, los estudios han demostrado que una mutación funcional en el PAI-1
gen, el polimorfismo 4G / 5G, no solo afectó los niveles plasmáticos de PAI-1 sino que también
También se relacionó con el resultado clínico de la sepsis gramnegativa. Pacientes con el
El genotipo 4G / 4G tenía concentraciones de PAI-1 significativamente más altas y un aumento
mortalidad [39 ]. Otros estudios mostraron que el polimorfismo PAI-1 aumentó la
riesgo de desarrollar shock séptico por infección meningocócica [40 ]
4.4 Inflamación y coagulopatía de sepsis
Como casi todos los efectos inflamatorios sistémicos de la infección, el trastorno de la

El sistema hemostático en la sepsis está orquestado por varias citocinas. Más pro
Se ha demostrado que las citocinas inflamatorias inician la activación de la coagulación.
Page 53
in vitro En la sepsis, se pueden encontrar altos niveles de citocinas en la circulación de los afectados.
pacientes y la infección de investigación o endotoxemia experimental da como resultado la
aumento transitorio en los niveles plasmáticos de estas citocinas [ 27] El tumor de citocina
El factor de necrosis (TNF) es el primer mediador que se vuelve detectable, seguido de un
aumento en los niveles séricos de varias interleucinas (IL), de las cuales IL-6 e IL-1 son
prominente. Simultáneamente, las citocinas antiinflamatorias (como IL-10) pueden tener
Un papel inhibidor en la activación de la coagulación.
Como el TNF es la principal citocina que se vuelve detectable en la circulación al
bacteriemia y esta citocina tiene potentes efectos procoagulantes, inicialmente fue
creía que la activación hemostática en la sepsis estaba mediada por TNF. Sin embargo, en
En varios ensayos que utilizaron diferentes estrategias para bloquear la actividad del TNF, se demostró que
la inducción de TNF por endotoxinas podría ser completamente anulada, mientras que la activación de
la coagulación no se vio afectada, aunque los efectos sobre los inhibidores de la coagulación y
la fibrinólisis parecía estar regulada por TNF [ 27] Además, en animales infundidos con un
dosis letal de E. coli , un anticuerpo anti-TNF tuvo poco o ningún efecto sobre el fibrinógeno
consumo o resultado clínico [ 41] En línea con esto, los ensayos clínicos con un anti
El anticuerpo monoclonal TNF en pacientes sépticos no mostró ninguna ventaja [42 ]
Curiosamente, se demostró en estudios posteriores que las estrategias que bloquearon
IL-6 causó una inhibición completa de la activación de la coagulación inducida por endotoxina
[ 43 ] Además, los estudios en pacientes con cáncer con IL-6 recombinante mostraron que a continuación
En la infusión de esta citocina, se produjo una marcada generación de trombina [ 44] Por lo tanto,
Estos resultados sugieren que la IL-6 en lugar del TNF es importante como mediador para la cito-
activación de la coagulación inducida por cine. Mientras que IL-1 es un potente agonista de tejidos
factor de expresión in vitro, su papel no se ha dilucidado completamente in vivo.
La administración de un antagonista del receptor de IL-1 bloqueó parcialmente el procoagulante
respuesta en modelos experimentales de sepsis e inhibición de la generación de trombina en
pacientes [45] Sin embargo, la mayoría de las alteraciones en la coagulación ocurren mucho antes
IL-1 se vuelve detectable en la circulación, dejando un papel potencial de IL-1 en el
La coagulopatía de la sepsis es un problema sin resolver.
Los factores de coagulación y las proteínas anticoagulantes no solo juegan un papel en la hemo-
activación estática pero también interactúa con receptores celulares específicos que conducen a la activación de
vías de señalización (Fig. 4.1 ). Específicamente, las interacciones de proteasa que modulan
Los procesos inflamatorios pueden ser importantes en la sepsis. El camino más significativo
por el cual los factores de coagulación regulan la inflamación es mediante la unión a la proteasa
receptores activados (PAR). Los PAR son receptores acoplados a proteínas G transmembrana,
y cuatro tipos diferentes (PAR 1–4) han sido reconocidos [46 ]. Una propiedad típica de
PAR es que sirven como su propio ligando. Escisión proteolítica por un activado
El factor de coagulación conduce a la exposición de un terminal neo-amino que es capaz de
activando el mismo receptor (y presumiblemente receptores adyacentes), lo que lleva a trans
Señalización de membrana. PAR-1, PAR-3 y PAR4 son receptores que son activados por
trombina, mientras que PAR-2 es desencadenada por el factor de tejido / factor VIIa complejo, factor
Xa y tripsina. PAR-1 también es un receptor para el complejo de factor tisular / factor VIIa
y factor Xa.
Se ha hecho evidente que existe una conversación cruzada significativa entre la coagulación
inhibidores y mediadores inflamatorios también. La antitrombina puede servir como un
Page 54
50 M. Levi
regulador de la inflamación, p. ej., mediante unión directa a las células inflamatorias, por lo tanto
Reducción de la expresión del receptor de citoquinas y quimiocinas [47 ] Además, hay un amplio
evidencia de que el sistema de proteína C regula de manera importante la actividad inflamatoria [ 48]
Se ha demostrado que la proteína C activada atenúa la producción inducida por endotoxinas.
ción de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8 por monocitos / macrófagos [49 ]. Adicionalmente,
la proteína C activada bloquea la liberación de citocinas y la activación de leucocitos en experimentos
bacteriemia in vivo [50 ]. Inhibición de la ruta de la proteína C por un anti- monoclonal
el cuerpo agrava la respuesta inflamatoria, como lo demuestran los niveles mejorados de pro-
citocinas inflamatorias y aumento de la activación de leucocitos y daño tisular [ 51]
Ratones con una deficiencia heterocigótica de proteína C debido a la interrupción dirigida de
El gen de la proteína C no solo tiene una respuesta hemostática más fuerte al endo- experimental
toxemia pero también muestran marcadas diferencias en las respuestas inflamatorias (p. ej., mayor
niveles de citocinas proinflamatorias circulantes) [ 52]
4.5 Diagnóstico de la coagulopatía en sepsis
Hay varias otras causas para los cambios de coagulación en pacientes sépticos. Un bajo
El recuento de plaquetas está casi siempre presente en pacientes con sepsis severa, pero
La bocitopenia también puede deberse a otras condiciones (potencialmente concurrentes),
tales como trombocitopenia inmune, trombocitopenia inducida por heparina, trombótica
microangiopatías o depresión de la médula ósea inducida por medicamentos [ 53] Es cru-
cial para diagnosticar adecuadamente estas causas diferenciales de trombocitopenia, ya que
puede requerir estrategias de manejo específicas [ 20] Se pueden usar ensayos de laboratorio.
ful en la diferenciación de la coagulopatía en sepsis de varios otros problemas hemostáticos
diciones, como déficit de vitamina K o insuficiencia hepática. Como estos trastornos pueden ser
presente al mismo tiempo con coagulopatía asociada a sepsis, esta diferenciación es
no siempre es fácil54 , 55]
De acuerdo con el pensamiento contemporáneo sobre la coagulopatía asociada a sepsis
En este caso, la evaluación de la fibrina soluble en plasma parece ser importante [ 56 ].
En general, la sensibilidad de los ensayos de fibrina soluble para la coagulación asociada a sepsis
Lopathy es mejor que la especificidad. Algunas investigaciones clínicas han demostrado
que a ciertas concentraciones de fibrina soluble la coagulopatía asociada a sepsis es
altamente probable
pero a la vez [ 22 ]. La mayoría
una especificidad bastantedebaja
los [57]
ensayos clínicosdemuestran
Productos una sensibilidad
degradación de fibrina del 90 al 100%.
(FDP) se pueden analizar mediante ELISA específicos o mediante ensayos de aglutinación de látex,
permitiendo la determinación rápida y de cabecera en casos urgentes. Ninguno de los disponibles
Las pruebas capaces para productos de degradación de fibrina distinguen los productos de degradación de
degradación de fibrina o fibrinógeno reticulada, que puede causar falsamente anormal
resultados [ 58] Por lo tanto, la especificidad de los altos niveles de productos divididos en fibrina es
modesto, y una serie de otras situaciones clínicas, como trauma, cirugía reciente,
La inflamación, o tromboembolismo venoso, puede causar FDP elevados. Más
Las pruebas modernas están dirigidas específicamente a la determinación de neoantígenos en
Fibrina reticulada degradada. Típicamente, estos ensayos reaccionan con un epítopo relacionado
Página 55
a la cadena γ reticulada degradada por plasmina, que da como resultado el fragmento D-dímero. Estas
las pruebas distinguen mejor la degradación de la fibrina reticulada del fibrinógeno o
productos de degradación de fibrinógeno [ 59]
La activación continua de la coagulación produce el agotamiento de los factores de coagulación en septiembre
pacientes con tic. Además, la síntesis reducida, por ejemplo, causada por una función hepática alterada o vita-
La deficiencia mínima de K y la pérdida de factores de coagulación, debido a hemorragia masiva, pueden ser
importante. La medición de los niveles de fibrinógeno ha sido ampliamente promovida como un útil
herramienta para el diagnóstico de anomalías de la coagulación en la sepsis, pero en realidad esto no es
muy útil en la mayoría de los casos [10 , 60] El fibrinógeno actúa como un reactivo de fase aguda, y
a pesar de una considerable renovación, las concentraciones plasmáticas pueden estar dentro de lo normal
rango. En una serie consecutiva de pacientes, la sensibilidad de un bajo nivel de fibrinógeno para
el diagnóstico de DIC fue inferior al 30% y se estableció hipofibrinogenemia en
casos extremos de septicemia gramnegativa solamente. Evaluación secuencial de fibrino-
gen podría ser más útil y proporcionar información de diagnóstico.
La trombelastografía se emplea cada vez más en pacientes críticos con
estado hipercoagulable, incluidos aquellos con DIC [ 61 , 62 ]. Procoagulante así como
estados anticoagulantes en DIC como se indica con trombelastografía fue demonio
para tener una buena correlación con disfunción orgánica clínicamente importante y
supervivencia aunque su ventaja sobre los ensayos de coagulación habituales aún no ha sido
confirmado [ 63- 65 ]. En una revisión sistemática de 2 ensayos controlados aleatorios y 16
estudios observacionales en pacientes con sepsis, se demostró que trombelas-
la tografía fue útil para identificar correctamente el estado fibrinolítico endógeno
[ 66 ] Los autores también encontraron una correlación entre hipocoagulabilidad en sepsis y
aumento de la mortalidad El uso preciso de la trombelastografía para el diagnóstico de
DIC no ha sido evaluado rigurosamente, aunque los partidarios creen que el ensayo
puede ser útil para evaluar el estado de coagulación en pacientes con enfermedades críticas
ness [ 67, 68]
Basado en análisis retrospectivos de bases de datos de pacientes críticos, composición
Las puntuaciones iterativas para el diagnóstico de coagulopatía asociada a sepsis han sido diseñadas por
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) [69 ]. El sistema es
basado en pruebas de laboratorio fácilmente disponibles, es decir, recuento de plaquetas, tiempo de protrombina,
Dímero D y niveles de fibrinógeno. Un diagnóstico de DIC es compatible con una puntuación de 5 o
Más puntos. El tiempo de protrombina expresado en segundos en el sistema de puntuación puede
ser reemplazado por el INR, haciendo coherencia entre centros y estandarización
más fácil [70 ]. Los análisis de validación han demostrado una alta precisión diagnóstica de la puntuación.
sistema [71 ,72 ]. La intensidad de la coagulopatía según este puntaje compuesto
está fuertemente asociado con las tasas de supervivencia en pacientes críticos [ 73 ]. Combinatorio
sistemas predictivos de medición de cuidados intensivos como la fisiología aguda y
La evaluación de salud crónica (APACHE-II) con el puntaje DIC parece ser un potente
Método para predecir el pronóstico en pacientes sépticos. Puntajes compuestos similares tienen
diseñado y estudiado en Japón [ 74] Las discrepancias más relevantes entre
los puntajes ISTH y japoneses son una mayor sensibilidad y una mayor proporción de
Page 56
52 M. Levi
pacientes con enfermedades hemato-oncológicas que son diagnosticados con DIC por el
Sistemas japoneses [ 75, 76]
4.6 Tratamiento de apoyo de las anomalías de la coagulación

en sepsis
La base del tratamiento de la coagulopatía séptica es el manejo adecuado de

la sepsis, por ejemplo, con antibióticos apropiados y control de fuente. Sin embargo, en muchos
situaciones, tratamiento complementario de apoyo, dirigido a la sustitución de funciones orgánicas
ción, es necesario. Del mismo modo, la coagulación puede necesitar medidas de apoyo como la coagulación.
la ulopatía puede continuar incluso después de que se haya iniciado un tratamiento adecuado para la sepsis. Algunos
Los estudios muestran que las intervenciones complementarias dirigidas al trastorno de la coagulación
puede influir positivamente en la morbilidad y la mortalidad. El aumento de la comprensión.
de las diversas vías que son importantes en la coagulopatía de sepsis tiene
ha sido útil en el desarrollo de tales estrategias de manejo complementario.
Los bajos niveles de plaquetas y factores de coagulación pueden aumentar el riesgo de sangrado.
Sin embargo, la terapia de sustitución de plasma o plaquetas no debe instituirse en el
base de los resultados de laboratorio solo; está indicado solo en pacientes con sangrado activo
y en aquellos que requieren un procedimiento invasivo o de otra manera en riesgo de sangrado
plications [77 ]. La presunta eficacia del tratamiento con plasma, fibrinógeno, crio-
precipitar o plaquetas no se basa en ensayos controlados aleatorios, pero parece
ser una terapia racional en pacientes sangrantes o en pacientes con riesgo de sangrado con un
agotamiento significativo de estos factores hemostáticos [ 37] Puede ser necesario usar grandes
volúmenes de plasma para restaurar las concentraciones normales de factores de coagulación.
Los concentrados de factor de coagulación, como el concentrado de complejo de protrombina, pueden
superar este impedimento, pero estos agentes pueden carecer de factores importantes (por ejemplo, factor
V) Además, en la literatura anterior, se recomienda precaución con el uso de protrombina.
concentrados complejos en la activación de la coagulación sistémica, ya que puede agravar la
coagulopatía debido a pequeñas trazas de factores activados en el concentrado. Es cómo
Sin embargo, es menos probable que este sea el caso de los concentrados que están actualmente en uso.
Las deficiencias específicas en los factores de coagulación, como el fibrinógeno, pueden corregirse mediante
administración de concentrados de factor de coagulación purificados [ 37]
Los estudios experimentales han demostrado que la heparina puede inhibir al menos parcialmente
activación de la coagulación en sepsis [ 78] Serie de casos no controlados en pacientes con
sepsis y DIC han afirmado tener éxito. Sin embargo, un efecto ventajoso de
la heparina en eventos de resultado clínicamente importantes en pacientes con DIC nunca ha sido
claramente demostrado en ensayos clínicos controlados [79], aunque hay acumulación
evidencia de que la heparina podría ser beneficiosa [80 , 81 ]. Además, hay varios
estudios que demuestran que los pacientes críticos con sepsis necesitan profilaxis adecuada
para tromboembolismo venoso, generalmente con heparina (de bajo peso molecular) [82,
83] Las dosis terapéuticas de heparina están indicadas en pacientes con clínica manifiesta
tromboembolismo o deposición extensa de fibrina, como púrpura fulminante o acral
isquemia. Los pacientes con sepsis pueden beneficiarse de la profilaxis para prevenir venosa
57
tromboembolismo, que puede no lograrse con dosis bajas estándar de subcutano

heparina ous [84 ].
La restauración de los niveles de anticoagulantes fisiológicos en la sepsis puede ser una relación
enfoque final [85 ]. Basado en estudios preclínicos exitosos, el uso de antitrombina
los concentrados se han examinado principalmente en ensayos controlados aleatorios en pacientes
con sepsis severa Todos los ensayos han mostrado algún efecto beneficioso en términos de mejora.
mención de parámetros de laboratorio, acortamiento de la duración de la coagulopatía, o
incluso mejora en la función del órgano. En varios ensayos clínicos pequeños, el uso de muy
altas dosis de concentrado de antitrombina mostraron incluso una reducción modesta en la mortalidad
Sin embargo, sin ser estadísticamente significativo. A gran escala, multicéntrico, ran-
el ensayo controlado dominado tampoco mostró una reducción significativa en la mortalidad de los pacientes
con sepsis [ 86] Curiosamente, los análisis de subgrupos post hoc de este estudio indicaron
algún beneficio en pacientes que no recibieron heparina concomitante y en aquellos con
la coagulopatía más severa [87 ]. Datos retrospectivos ajustados a la propensión recientes
de Japón demostró un beneficio significativo de los pacientes tratados con antitrombina con
infección grave y sepsis [88 , 89] Sin embargo, estas observaciones todavía necesitan prospec-
validación de tive.
La terapia adyuvante con proteína C activada (APC) también ha sido ampliamente estudiada.
Un ensayo de fase III de concentrado de APC en pacientes con sepsis se detuvo prematuramente
debido a la eficacia en la reducción de la mortalidad en estos pacientes [23 ]. Mortalidad por cualquier causa
a los 28 días después de la inclusión fue del 24.7% en el grupo APC versus 30.8% en el control
grupo (una reducción del riesgo relativo del 19,4%). Y también hubo una mejora de
anomalías de la coagulación y reducción de la insuficiencia orgánica en pacientes tratados con APC. De
tenga en cuenta que los pacientes con la coagulopatía más grave se beneficiaron más de este tratamiento
[ 73] Sin embargo, una serie de ensayos negativos en poblaciones específicas de pacientes con
la sepsis severa condujo al escepticismo con respecto al uso de APC en la sepsis y los metanálisis
de la literatura publicada concluyó que la base para el tratamiento con APC, incluso en
pacientes con una alta gravedad de la enfermedad, no era muy fuerte o incluso insuficiente [ 90]
Además de eso, había incertidumbre sobre el riesgo de hemorragia de APC en pacientes
con sepsis severa El último gran ensayo controlado con placebo en pacientes con enfermedad severa
la sepsis y el shock séptico se detuvieron prematuramente debido a la falta de cualquier significativa
beneficio de APC [91 ]. Posteriormente, el fabricante de APC decidió:
sacar el producto del mercado, lo que ha resultado en una revisión de la guía actual
líneas para el tratamiento de DIC [92 ].
La intervención más prometedora en este momento es la trombina soluble recombinante.
bomodulina Varios estudios preclínicos en modelos experimentales de sepsis han demostrado
que la trombomodulina soluble es capaz de mejorar el trastorno de coagu-
Lación y puede restaurar la disfunción orgánica [93] En los estudios clínicos de fase I – II, el
Se determinó el perfil farmacocinético de trombomodulina soluble recombinante.
[ 94 ] En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de fase III posterior en pacientes
con DIC, la administración de la trombomodulina soluble tuvo una mejoría significativa
efecto sobre las manifestaciones hemorrágicas y los parámetros de coagulación que la heparina, pero
la tasa de mortalidad a los 28 días fue similar en los dos grupos de estudio [95 ]. Cuando limite
Estos resultados a pacientes con infección grave y sepsis, tasas de resolución DIC
fueron 67.5% en pacientes tratados con trombomodulina y 55.6% en el grupo control,
58
54 M. Levi
y las tasas de mortalidad a 28 días fueron 21.4% y 31.6%, respectivamente. Después,

La trombomodulina soluble se evaluó en un estudio clínico de fase II / III en 750
pacientes con sepsis y coagulación intravascular diseminada [ 96 ]. Veinte-
la mortalidad a los ocho días fue del 17.8% en el grupo de trombomodulina y del 21.6% en el grupo
grupo placebo Los marcadores de activación de la coagulación fueron más bajos en el trombomod.
grupo ulin que en el grupo placebo. No hubo diferencias entre los grupos.
en hemorragias o eventos trombóticos. Los resultados prometedores con recombinante soluble
La trombomodulina está respaldada por datos retrospectivos en grandes series de japonés
pacientes y actualmente están siendo evaluados en un gran ensayo multicéntrico internacional
[ 97 , 98 ]
4.7 Nuevas vías y objetivos en la gestión de DIC
En vista de la abrumadora evidencia del papel central de los anti-naturales deteriorados

vías coagulantes en la patogénesis de DIC, se ha centrado mucha atención en
La restauración de la anticoagulación fisiológica como tratamiento (adyuvante) de DIC
[ 6 ] Sin embargo, a pesar del hecho de que estas intervenciones (como la recombinación humana-
proteína C activada o concentrado de antitrombina) han demostrado eficacia para revertir
la coagulopatía, no han resultado en una mejoría clínicamente relevante
resultados, como la supervivencia o la mejora de la disfunción orgánica [ 99]] Uno de los
Los factores responsables de esto pueden ser que todos estos anticoagulantes están claramente limitados
por el riesgo potencial de hemorragia mayor en pacientes críticos. Por lo tanto, tiene
Se ha planteado la hipótesis de que las moléculas que tienen menos propiedades anticoagulantes pero tienen
retenido sus efectos antiinflamatorios pueden ser nuevos agentes prometedores para el hombre
gestión de DIC. Por ejemplo, la heparina no anticoagulante inhibe la expresión
y función de moléculas de adhesión, tales como P-selectina y L-selectina. Además,
Este compuesto afecta directamente a los mediadores proinflamatorios, como el factor nuclear
(NF) -κβ y citocinas, y atenúa la disfunción de las células endoteliales a través de
Sistema de óxido nítrico. La heparina no anticoagulante tiene una fuerte afinidad por los extracelulares.
histonas que resultan de la destrucción celular durante la inflamación severa y que
están fuertemente asociados con disfunción endotelial, insuficiencia orgánica y muerte durante
sepsis [ 100 ]. La unión de esta heparina no anticoagulante a las histonas inhibe fuertemente
actividad citotóxica ited in vitro y traducida a inflamación inflamada y mejorada
supervivencia en modelos animales de infección e inflamación sistémicas. Del mismo modo, reciente
los experimentos indican un efecto beneficioso de las variantes de proteína C activadas que han perdido
sus propiedades anticoagulantes [101]
Otro nuevo objetivo interesante puede ser el glicocalix que cubre el surco endotelial.
cara del lecho vascular [102] El endotelio del lecho capilar es el más
Interfaz importante en la que la interacción entre inflamación y coagulación
tiene lugar. Todos los sistemas anticoagulantes fisiológicos y diversas moléculas de adhesión.
que pueden modular tanto la inflamación como la coagulación están conectadas
lium. En la sepsis, los glucosaminoglucanos endoteliales presentes en el glucocalix son
regulado a la baja por citocinas proinflamatorias, lo que perjudica las funciones de
antitrombina (AT), inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), adhesión de leucocitos y
Page 59
transmigración de leucocitos. Debido a que el glicocalix también juega un papel en otros endote-
funciones liales, incluido el mantenimiento de la función de barrera vascular, óxido nítrico
vasodilatación mediada y actividad antioxidante, todos estos procesos pueden verse afectados
en DIC. Además, la interrupción específica del glucocalix da como resultado la generación de trombina.
adhesión y plaquetas en pocos minutos. Nuevas intervenciones dirigidas a la restauración
la ración del glicocalix puede potencialmente mantener una fisiología adecuada
anticoagulación para equilibrar la coagulación activada en DIC [ 103 ].
Referencias
1. Angus DC, van der Poll T. Sepsis severa y shock séptico. N Engl J Med. 2013; 369 (9): 840-51.
2. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. La epidemiología de la sepsis en los Estados Unidos
desde 1979 hasta 2000. N Engl J Med. 2003; 348 (16): 1546-1554.
cuidado. Crit Care Med. 2001; 29 (7): 1303–10.
5. Levi M, van der Poll T. Coagulación y sepsis. Thromb Res. 2017; 149: 38–44.
6. Gando S, Levi M, Toh CH. Coagulación intravascular diseminada. Nat. Rev.2016; 2: 16037.
7. Levi M. La respuesta coagulante en sepsis. Clin Chest Med. 2008; 29 (4): 627–42.
8. Levi M, diez Cate H. Coagulación intravascular diseminada. N Engl J Med. 1999; 341 (8):
586–92.
9. Miller DL, Welty-Wolf K, Carraway MS, Ezban M, Ghio A, Suliman H, et al. Coagu extrínseco
el bloqueo de la lata atenúa la lesión pulmonar y la liberación de citocinas proinflamatorias después de la administración intratraqueal
lipopolisacárido Am J Respir Cell Mol Biol. 2002; 26 (6): 650–8.
10. Levi M, diez Cate H, van der Poll T. Coagulación intravascular diseminada: estado del arte.
Thromb Haemost. 1999; 82: 695–705.
11. Ratnoff OD, Nebehay WG. Múltiples defectos coagulativos en un paciente con Waterhouse
Síndrome de Friderichsen. Ann Intern Med. 1962; 56: 627.
12. Wheeler AP, Bernard GR. Tratamiento de pacientes con sepsis severa. N Engl J Med.
1999; 340 (3): 207–14.
13. Levi M, de Jonge E, van der Poll T. Sepsis y coagulación intravascular diseminada. J
Thromb Thrombolysis. 2003; 16 (1–2): 43–7.
14. Vanderschueren S, De Weerdt A, Malbrain M, Vankersschaever D, Frans E, Wilmer A, et al.
Trombocitopenia y pronóstico en cuidados intensivos. Crit Care Med. 2000; 28 (6): 1871–6.
15. Strauss R, Wehler M, Mehler K, Kreutzer D, Koebnick C, Hahn EG. Trombocitopenia en
pacientes en la unidad de cuidados intensivos médicos: prevalencia de sangrado, requisitos de transfusión y
Salir. Crit Care Med. 2002; 30 (8): 1765–71.
16. Akca S, Haji Michael P, de Medonca A, Suter PM, Levi M, Vincent JL. El curso de tiempo de
recuento de plaquetas en pacientes críticos. Crit Care Med. 2002; 30: 753–6.
17. Mavrommatis AC, Theodoridis T, Orfanidou A, Roussos C, Christopoulou-Kokkinou V,
El sistema de coagulación Zakynthinos S. y las plaquetas se activan completamente en sepsis no complicada.
Crit Care Med. 2000; 28 (2): 451–7.
18. Folman CC, Linthorst GE, van Mourik J, van Willigen G, de Jonge E, Levi M, et al. Plaquetas
liberar trombopoyetina (Tpo) tras la activación: ¿otro circuito regulador en la trombocitopoyesis?
Thromb Haemost. 2000; 83 (6): 923–30.
19. Francois B, Trimoreau F, Vignon P, Fixe P, Praloran V, Gastinne H. Trombocitopenia en el
Síndrome de sepsis: papel de la hemofagocitosis y factor estimulante de colonias de macrófagos. Soy j
Medicina. 1997; 103 (2): 114-20.
60
56 M. Levi
20. Warkentin TE, Aird WC, Rand JH. Interacciones endoteliales-plaquetarias: sepsis, HIT y antifos-
Síndrome de colípidos. Programa de Hematología Am Soc Hematol Educ. 2003; 1: 497–519.
21. MacLeod JB, Lynn M, McKenney MG, Cohn SM, Murtha M. La coagulopatía temprana predice
mortalidad en trauma. J Trauma. 2003; 55 (1): 39–44.
22. Shorr AF, Thomas SJ, Alkins SA, Fitzpatrick TM, Ling GS. El dímero D se correlaciona con pro-
niveles de citoquinas inflamatorias y resultados en pacientes críticos. Cofre. 2002; 121 (4):
1262–8.
23. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al.
Eficacia y seguridad de la proteína C humana recombinante activada para sepsis severa. N Engl J Med.
2001; 344 (10): 699–709.
24. Gando S, Nanzaki S, Sasaki S, Kemmotsu O. Correlaciones significativas entre el factor tisular y
marcadores de trombina en pacientes con trauma y séptico con coagulación intravascular diseminada.
Thromb Haemost. 1998; 79 (6): 1111–5.
25. Levi M, van der Poll T, Buller HR. La relación bidireccional entre coagulación y
inflamación. Circulación. 2004; 109: 2698–704.
26. Aird WC. Hemostasia vascular específica del lecho: papel del endotelio en la patogenia de la sepsis. Crit
Care Med. 2001; 29 (7 supl.): S28–34.
27. Levi M, van der Poll T. Inflamación y coagulación. Crit Care Med. 2010; 38 (2 Supl.): S26–34.
28. Taylor FB Jr, Chang A, Ruf W, Morrissey JH, Hinshaw L, Catlett R, et al. E. coli letal
El choque séptico se previene bloqueando el factor tisular con anticuerpos monoclonales. Circ Shock.
1991; 33 (3): 127–34.
29. Levi M, ten Cate H, Bauer KA, van der Poll T, Edgington TS, Buller HR, et al. Inhibición de
activación de la coagulación y fibrinólisis inducida por endotoxinas por pentoxifilina o por un mono-
anticuerpo clonal anti-factor tisular en chimpancés. J Clin Investig. 1994; 93 (1): 114-20.
30. Osterud B, Flaegstad T. Aumento de la actividad de tromboplastina tisular en monocitos de pacientes
con infección meningocócica: relacionada con un pronóstico desfavorable. Thromb Haemost.
1983; 49 (1): 5–7.
31. Franco RF, de Jonge E, Dekkers PE, Timmerman JJ, Spek CA, van Deventer SJ, et al. los
cinética in vivo de la expresión de ARN mensajero del factor tisular durante la endotoxemia humana: relación
Relación con la activación de la coagulación. Sangre. 2000; 96 (2): 554–9.
32. Giesen PL, Rauch U, Bohrmann B, Kling D, Roque M, Fallon JT, et al. Tejido transportado por la sangre
factor: otra vista de trombosis. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96 (5): 2311–5.
33. Osterud B, Rao LV, Olsen JO. Inducción de la expresión del factor tisular en sangre total - falta
de evidencia de la presencia de expresión de factor tisular en granulocitos. Thromb Haemost.
2000; 83: 861–7.
34. Rauch U, Bonderman D, Bohrmann B, Badimon JJ, Himber J, Riederer MA, et al. Transferir
del factor tisular desde los leucocitos a las plaquetas está mediado por CD15 y el factor tisular. Sangre.
2000; 96 (1): 170-5.
35. Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM. El factor activador de plaquetas
sistema de señalización y sus reguladores en síndromes de inflamación y trombosis. Cuidado crítico
Medicina. 2002; 30 (5 Suppl): S294–301.
36. Shebuski RJ, Kilgore KS. Papel de los mediadores inflamatorios en la trombogénesis. J Pharmacol
Exp Ther. 2002; 300 (3): 729–35.
37. Levi M, van der Poll T. Coagulación en pacientes con sepsis severa. Semin Thromb Hemost.
2015; 41 (1): 9-15.
38. Biemond BJ, Levi M, ten CH, van dP, Buller HR, Hack CE, et al. Activador de plasminógeno y
El inhibidor del activador de plasminógeno I libera durante la endotoxemia experimental en chimpancés:
efecto de las intervenciones en las citoquinas y cascadas de coagulación. Clin Sci. 1995; 88 (5): 587–94.
39. Hermans PW, Hibberd ML, Booy R, Daramola O, Hazelzet JA, de GR, et al. Promotor 4G / 5G
polimorfismo en el gen plasminógeno-activador-inhibidor-1 y resultado del meningococo
enfermedad. Grupo de Investigación Meningocócica. Lanceta. 1999; 354 (9178): 556–60.
40. Westendorp RG, Hottenga JJ, Slagboom PE. Variación en plasminógeno-activador-inhibidor-1
gen y riesgo de shock séptico meningocócico. Lanceta. 1999; 354 (9178): 561–3.
Página 61
41. Hinshaw LB, Tekamp-Olson P, Chang AC, Lee PA, Taylor FB Jr, Murray CK, et al. Supervivencia
de primates en choque séptico LD100 después de la terapia con anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral
(TNF alfa). Circ Shock. 1990; 30 (3): 279–92.
42. Abraham E, Wunderink R, Silverman H, Perl TM, Nasraway S, Levy H, et al. Eficacia y
seguridad del anticuerpo monoclonal contra el factor alfa de necrosis tumoral humana en pacientes con sepsis
síndrome. Un ensayo clínico aleatorizado, controlado, doble ciego, multicéntrico. TNF-alfa MAb
Grupo de estudio de sepsis. JAMA 1995; 273 (12): 934–41.
43. van der Poll T, Levi M, Hack CE, ten Cate H, van Deventer S, Eerenberg AJ, et al. Eliminación
de interleucina 6 atenúa la activación de la coagulación en la endotoxemia experimental en chimpancés
zees J Exp Med. 1994; 179 (4): 1253–9.
44. Stouthard JM, Levi M, Hack CE, Veenhof CH, Romijn HA, Sauerwein HP, et al. Interleucina-6
estimula la coagulación, no la fibrinólisis, en humanos. Thromb Haemost. 1996; 76 (5): 738–42.
45. Boermeester MA, van Leeuwen P, Coyle SM, Wolbink GJ, Hack CE, Lowry SF, et al.
El bloqueo de interleucina-1 atenúa la liberación de mediadores y la desregulación de la mecánica hemostática.
nismo durante la sepsis humana. Arch Surg. 1995; 130 (7): 739–48.
46. Coughlin SR. Señalización de trombina y receptores activados por proteasa. Naturaleza.
2000; 407 (6801): 258–64.
47. Kaneider NC, Forster E, Mosheimer B, Sturn DH, Wiedermann CJ. Syndecan-4-dependiente
señalización en la inhibición de la adherencia endotelial inducida por endotoxina de neutrófilos por anti
trombina Thromb Haemost. 2003; 90 (6): 1150–7.
48. Esmon CT. Nuevos mecanismos para el control vascular de la inflamación mediada por antico- natural.
proteínas agulantes J Exp Med. 2002; 196 (5): 561–4.
49. Yuksel M, Okajima K, Uchiba M, Horiuchi S, Okabe H. La proteína C activa inhibe
producción de factor de necrosis tumoral inducida por lipopolisacárido alfa inhibiendo la activación de
tanto el factor nuclear kappa B como la proteína activadora 1 en monocitos humanos. Thromb Haemost.
2002; 88 (2): 267–73.
50. Murakami K, Okajima K, Uchiba M, Johno M, Nakagaki T, Okabe H, et al. Proteína activada
C atenúa la lesión vascular pulmonar inducida por endotoxina al inhibir los leucocitos activados
en ratas Sangre. 1996; 87 (2): 642–7.
51. Taylor FB Jr, Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S, Ferrell G, Chang AC, Laszik Z, et al. los
El receptor de proteína C de células endoteliales ayuda en la defensa del huésped contra la sepsis por Escherichia coli. Sangre.
2000; 95 (5): 1680–6.
52. Levi M, Dorffler-Melly J, Reitsma PH, Buller HR, Florquin S, van der Poll T, et al. Agravación
de la coagulación intravascular diseminada inducida por endotoxina y la activación de citocinas en het-
ratones erocigotos deficientes en proteína C. Sangre. 2003; 101: 4823–7.
53. Baughman RP, Lower EE, Flessa HC, Tollerud DJ. Trombocitopenia en cuidados intensivos.
unidad. Cofre. 1993; 104 (4): 1243–7.
54. Levi M, de Jonge E, Meijers J. El diagnóstico de coagulación intravascular diseminada. Sangre
Rev. 2002; 16 (4): 217–23.
55. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Pautas para el diagnóstico y manejo de enfermedades
coagulación intravascular seminada. Fr. J Haematol. 2009; 145 (1): 24–33.
56. Dempfle CE, Pfitzner SA, Dollman M, Huck K, Stehle G, Heene DL. Comparación de
Ensayos inmunológicos y funcionales para la medición de fibrina soluble. Thromb Haemost.
1995; 74 (2): 673–9.
57. Horan JT, Francis CW. Productos de degradación de fibrina, monómero de fibrina y fibrina soluble en dis-
coagulación intravascular seminada. Semin Thromb Hemost. 2001; 27 (6): 657–66.
58. Prisco D, Paniccia R, Bonechi F, Francalanci I, Abbate R, Gensini GF. Evaluación de nuevos
métodos para la medición selectiva de productos de degradación de fibrina y fibrinógeno. Thromb
Res. 1989; 56 (4): 547–51.
59. Shorr AF, Trotta RF, Alkins SA, Hanzel GS, Diehl LF. El ensayo de dímero D predice la mortalidad en
pacientes críticos sin coagulación intravascular diseminada o tromboem venoso
enfermedad bolica. Cuidados Intensivos Med. 1999; 25 (2): 207-10.
60. Levi M, Meijers JC. DIC: qué pruebas de laboratorio son más útiles. Blood Rev.2011; 25 (1): 33–7.
Page 62
58 M. Levi
61. Dempfle CE, Borggrefe M. Pruebas de coagulación en el punto de atención en pacientes críticos. Semin
Thromb Hemost. 2008; 34 (5): 445–50.
62. Levi M, Hunt BJ. Una evaluación crítica de las pruebas de coagulación en el punto de atención en pacientes críticos
pacientes J Thromb Haemost. 2015; 13 (11): 1960–7.
63. Johansson PI, Stensballe J, Vindelov N, Perner A, Espersen K. Hypocoagulability, según lo evaluado
por trombelastografía, al ingreso a la UCI se asocia con una mayor mortalidad a los 30 días.
Blood Coagul Fibrinolysis. 2010; 21 (2): 168–74.
64. Park MS, Martini WZ, Dubick MA, Salinas J, Butenas S, Kheirabadi BS, et al.
La tromboelastografía como mejor indicador del estado de hipercoagulabilidad después de la lesión que la protromatosis
tiempo bin o tiempo de tromboplastina parcial activada. J Trauma. 2009; 67 (2): 266–75.
65. Collins PW, Macchiavello LI, Lewis SJ, Macartney NJ, Saayman AG, Luddington R, et al.
Pruebas globales de hemostasia en pacientes críticos con síndrome de sepsis grave en comparación con
control S. Fr. J Haematol. 2006; 135 (2): 220–7.
66. Muller MC, Meijers JC, Vroom MB, Juffermans NP. Utilidad de la tromboelastografía y / o
tromboelastometría en adultos con sepsis: una revisión sistemática. Cuidado crítico. 2014; 18 (1): R30.
67. Brenner T, Schmidt K, Delang M, Mehrabi A, Bruckner T, Lichtenstern C, et al. Viscoelástico
y pruebas de punto de atención agregométrica en pacientes con shock séptico - enlaces cruzados entre
inflamación y hemostasia. Acta Anaesthesiol Scand. 2012; 56 (10): 1277–90.
68. Daudel F, Kessler U, Folly H, Lienert JS, Takala J, Jakob SM. Tromboelastometría para el
Evaluación de las anomalías de la coagulación en la sepsis adulta temprana y establecida: una perspectiva
estudio de cohorte. Cuidado crítico. 2009; 13 (2): R42.
69. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M. Hacia la definición, clínica y de laboratorio
criterios y un sistema de puntuación para la coagulación intravascular diseminada. Thromb Haemost.
2001; 86 (5): 1327–30.
70. Kim HK, Hong KH, Toh CH. Aplicación de la razón internacional normalizada en la puntuación
sistema de coagulación intravascular diseminada. J Thromb Haemost. 2010; 8 (5): 1116–8.
71. Bakhtiari K, Meijers JC, de Jonge E, Levi M. Validación prospectiva de la sociedad internacional
Sistema de puntuación de trombosis y hemostasia para la coagulación intravascular diseminada.
Crit Care Med. 2004; 32: 2416–21.
72. Toh CH, Hoots WK. El sistema de puntuación del comité científico y de normalización sobre
coagulación intravascular diseminada de la Sociedad Internacional sobre trombosis y hemo-
estasis: una visión general de cinco años. J Thromb Haemost. 2007; 5: 604–6.
73. Dhainaut JF, Yan SB, Joyce DE, Pettila V, Basson BR, Brandt JT, et al. Efectos del tratamiento de
drotrecogina alfa (activada) en pacientes con sepsis grave con o sin diseminación manifiesta
coagulación intravascular J Thromb Haemost. 2004; 2: 1924–33.
74. Wada H, Gabazza EC, Asakura H, Koike K, Okamoto K, Maruyama I, et al. Comparación de
criterios diagnósticos para la coagulación intravascular diseminada (DIC): criterios diagnósticos de la
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia y del Ministerio de Salud de Japón.
y Bienestar para DIC abierta. Soy J Hematol. 2003; 74 (1): 17–22.
75. Wada H, Thachil J, Di NM, Mathew P, Kurosawa S, Gando S, et al. Orientación para el diagnóstico.
y el tratamiento de DIC a partir de la armonización de las recomendaciones de tres pautas. J
Thromb Haemost. 2013; 11: 761–7.
76. Levi M. Estableciendo la puntuación para la coagulación intravascular diseminada. Crit Care Med.
2005; 33 (10): 2417–8.
77. Levi M. Plaquetas en enfermedad crítica. Semin Thromb Hemost. 2016; 42 (3): 252–7.
78. du Toit HJ, Coetzee AR, Chalton DO. Tratamiento con heparina en diseminado inducido por trombina
coagulación intravascular en el babuino. Crit Care Med. 1991; 19 (9): 1195–200.
79. Feinstein DI. Diagnóstico y manejo de la coagulación intravascular diseminada: el papel
de la terapia con heparina. Sangre. 1982; 60 (2): 284–7.
80. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Kanji S, Turgeon AF, Kumar A, Houston DS, et al. El efi-
Cuidado y seguridad de la heparina en pacientes con sepsis: una revisión sistemática y metaanálisis. Crit
Care Med. 2015; 43 (3): 511–8.
81. Levi M. La doble cara de la heparina en la infección severa. Sangre. 2014; 123 (7): 947–8.
82. Boonyawat K, Crowther M. Profilaxis de tromboembolismo venoso en pacientes críticos.
Semin Thromb Hemost. 2015; 41 (1): 68–74.
Page 63
83. Levi M, Levy M, Williams MD, Douglas I, Artigas A, Antonelli M, et al. Heparina profiláctica
en pacientes con sepsis grave tratados con drotrecogina alfa (activada). Soy J Respir Crit Care
Medicina. 2007; 176 (5): 483–90.
84. Dorffler-Melly J, de Jonge E, Pont AC, Meijers J, Vroom MB, Buller HR, et al. Biodisponibilidad
de heparina subcutánea de bajo peso molecular a pacientes en vasopresores. Lanceta.
2002; 359 (9309): 849–50.
85. Levy JH, Sniecinski RM, Welsby IJ, Levi M. Antitrombina: propiedades antiinflamatorias y
aplicaciones clínicas. Thromb Haemost. 2016; 115 (4): 712–28.
86. Warren BL, Eid A, Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, et al. Cuidar a los enfermos críticos
paciente. Dosis altas de antitrombina III en sepsis grave: un ensayo controlado aleatorio. JAMA
2001; 286 (15): 1869-1878.
87. Kienast J, Juers M, Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Ostermann H, Strauss R, et al. Tratamiento
efectos de altas dosis de antitrombina sin heparina concomitante en pacientes con sepsis severa
con o sin coagulación intravascular diseminada. J Thromb Haemost. 2006; 4 (1): 90–7.
88. Tagami T, Matsui H, Horiguchi H, Fushimi K, Yasunaga H. Antitrombina y mortalidad en
pacientes con neumonía grave con coagulación intravascular diseminada asociada a sepsis: un
estudio observacional a nivel nacional. J Thromb Haemost. 2014; 12 (9): 1470–9.
89. Iba T, Saitoh D, Wada H, Asakura H. Eficacia y riesgo de sangrado de la suplementación con antitrombina
en la coagulación intravascular diseminada séptica: una encuesta secundaria. Cuidado crítico. 2014; 18 (5): 497.
90. Levi M. Proteína C activada en sepsis: una revisión crítica. Curr Opin Hematol. 2008; 15 (5): 481–6.
91. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, Finfer S, et al. Drotrecogin
Alfa (activado) en adultos con shock séptico. N Engl J Med. 2012; 366 (22): 2055–64.
92. Thachil J, Toh CH, Levi M, Watson HG. La retirada de la proteína C activada del uso
en pacientes con sepsis severa y DIC [enmienda a la directriz BCSH sobre diseminado
coagulacion intravascular. Fr. J Haematol. 2012; 157 (4): 493–4.
93. Levi M, van der Poll T. Trombomodulina en sepsis. Minerva Anestesiol. 2013; 79 (3): 294–8.
94. Tsuruta K, Yamada Y, Serada M, Tanigawara Y. Análisis basado en modelos de efectos covariables en
farmacocinética poblacional de trombomodulina alfa en pacientes con intravas diseminadas
coagulación cular y sujetos normales. J Clin Pharmacol. 2011; 51 (9): 1276–85.
95. Saito H, Maruyama I, Shimazaki S, Yamamoto Y, Aikawa N, Ohno R, et al. Eficacia y
seguridad de la trombomodulina soluble humana recombinante (ART-123) en intravas diseminadas
coagulación cular: resultados de un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego. J Thromb
Haemost 2007; 5 (1): 31–41.
96. Vincent JL, Ramesh MK, Ernest D, LaRosa SP, Pachl J, Aikawa N, et al. Un aleatorizado,
Estudio de fase 2b, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de
trombomodulina soluble humana recombinante, ART-123, en pacientes con sepsis y sospecha de
coagulación intravascular diseminada. Crit Care Med. 2013; 41 (9): 2069–79.
97. Yamakawa K, Aihara M, Ogura H, Yuhara H, Hamasaki T, Shimazu T. Humano recombinante
trombomodulina soluble en sepsis grave: una revisión sistemática y un metanálisis. J Thromb
Haemost 2015; 13 (4): 508–19.
98. Levi M. Trombomodulina soluble recombinante: la coagulación tiene otra oportunidad de reducir
mortalidad por sepsis. J Thromb Haemost. 2015; 13 (4): 505–7.
99. Levi M, Schultz M, van der Poll T. Sepsis y trombosis. Semin Thromb Hemost.
2013; 39 (5): 559–66.
100. Wildhagen KC, García de FP, Reutelingsperger CP, Schrijver R, Areste C, Ortega-Gomez A,
et al. La heparina no anticoagulante previene la citotoxicidad mediada por histonas in vitro y mejora
supervivencia en sepsis. Sangre. 2014; 123 (7): 1098-101.
101. Kerschen EJ, Fernández JA, Cooley BC, Yang XV, Sood R, Mosnier LO, et al. Endotoxemia
y reducción de la mortalidad por sepsis por la proteína activada no anticoagulante C. J Exp Med.
2007; 204 (10): 2439–48.
102. Schouten M, Wiersinga WJ, Levi M, van Der PT. Inflamación, endotelio y coagula.
ción en sepsis. J Leukoc Biol. 2008; 83 (3): 536–45.
103. Nieuwdorp M, Meuwese MC, Mooij HL, van Lieshout MH, Hayden A, Levi M, et al. Tumor
La inhibición del factor de necrosis alfa protege contra el glucocalix endotelial inducido por endotoxina
perturbación. La aterosclerosis. 2009; 202 (1): 296–303.
Página 64
El sistema endocrino en sepsis

55
Nicholas Heming, Sivanthiny Sivanandamoorthy,
Paris Meng y Djillali Annane
5.1 El sistema endocrino
5.1.1 Introducción
El sistema endocrino juega un papel importante en la coordinación de las funciones del cuerpo, a través de
La producción y difusión de mensajeros químicos [ 1 ]. El sistema endocrino
tem mantiene la homeostasis biológica al regular el equilibrio de agua y electrolitos,
metabolismo, crecimiento y desarrollo, así como la reproducción. El sistema endocrino
El té está compuesto de glándulas que liberan hormonas en respuesta a nervios u hormonas.
Señales monales. Las hormonas son compuestos químicos especializados que se entregan
a través del torrente sanguíneo y unirse a receptores celulares especializados, modificando así
ing la función celular de las células objetivo. En los vertebrados, las glándulas endocrinas incluyen
glándulas pituitaria, pineal, suprarrenal, tiroidea y paratiroidea, así como los islotes de
Langerhans en el páncreas, mucosa intestinal, ovario y testículos. A parte de estos
glándulas especializadas, las hormonas también pueden ser producidas por órganos que tienen un
papel fisiológico que también puede exhibir funciones endocrinas secundarias como el
corazón o riñones (Fig. 5.1) Las hormonas se dividen en tres tipos diferentes:
péptidos o proteínas (p. ej., hormona del crecimiento, insulina, glucagón), derivados de la
aminoácido tirosina (p. ej., hormonas medulares tiroideas y suprarrenales) y esteroides,
derivado del colesterol (p. ej., corteza suprarrenal y hormonas sexuales). Proteína hor-
los mones generalmente se sintetizan en el retículo endoplásmico como preproporción inactiva
mones que posteriormente se dividen en prohormonas y luego hormonas y
N. Heming · S. Sivanandamoorthy · P. Meng · D. Annane ( ✉ )

Unidad de Cuidados Intensivos Generales, Hospital Raymond Poincaré, Garches, Francia
Escuela de Medicina Simone Veil, Universidad de Versalles, Versalles, Francia.
Universidad Paris Saclay, Versalles, Francia

correo electrónico: nicholas.heming@aphp.fr ; sivanthiny.sivanandamoorthy@aphp.fr ;
paris.meng@aphp.fr ; djillali.annane@aphp.fr

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_5
Página 65
62 N. Heming y col.
Fig. 5.1 Órganos principales

Hipotálamo
involucrado en la síntesis Glándula pineal
Glándula pituitaria
y liberación de hormonas
Locus coeruleus
Glándula tiroides
Paratiroides
Corazón
Hígado
Glándula suprarrenal
Riñón
Páncreas
Ovario
Intestinos
Testis
almacenado en vesículas hasta que sea necesario. La exocitosis de las vesículas es inducida por un aumento
en la concentración de calcio celular o un aumento en el monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP) concentración que conduce a la activación de una proteína quinasa. Hormonas amina
se forman en el citoplasma de las células glandulares. Las hormonas tiroideas se almacenan en
La glándula tiroides, unida a la tiroglobulina. La epinefrina y la noradrenalina son
sintetizado y almacenado en vesículas preformadas en la médula suprarrenal. Hormona esteroide
Los mones se sintetizan principalmente a partir del colesterol. Hay muy poca hormona esteroide
almacenamiento; sin embargo, los precursores del éster de colesterol se almacenan en vesículas citoplasmáticas,
listo para ser rápidamente movilizado. Dado que las hormonas esteroides son lipofílicas, las hormonas esteroides
La síntesis monetaria es seguida por una rápida difusión en el torrente sanguíneo. La principal hor-
los mones se enumeran por órgano en la tabla 5.1.
5.1.2 Mecanismos de control de la secreción hormonal
La duración de la acción de las hormonas varía ampliamente. Por ejemplo, el lanzamiento de catecol-
las aminas ocurren segundos después de un impulso neuronal, y el efecto completo ocurre en minutos
utes Los esteroides que actúan a través de la vía genómica comienzan a tener un efecto fisiológico.
Acción varias horas después de su liberación a la circulación. Por oposición, otro
hormonas como la tiroides o las hormonas de crecimiento son completamente efectivas después de varios
meses. La producción de hormonas es un fenómeno estrechamente controlado. Pro hormonas
La conducción se controla mediante mecanismos de retroalimentación negativa donde, después de la liberación
de una hormona, los productos resultantes de la acción celular de esta hormona inhiben
otra producción de la hormona. Los mecanismos reguladores de la hormona pueden ocurrir durante
ing síntesis (ya sea durante la transcripción o traducción) o en el momento de la liberación.
En raras ocasiones, las hormonas pueden inducir retroalimentación positiva. Por ejemplo, antes de la ovulación,
La estimulación de la pituitaria anterior por estrógenos induce un rápido aumento de la luteína.
hormona isquémica, que a su vez estimula la producción de estrógenos.
Las secreciones hormonales también sufren variaciones periódicas, inducidas por la diurna.
ciclo, la etapa de desarrollo o el inicio de la senescencia. Un ejemplo bien conocido
Página 66
5 El sistema endocrino en sepsis 63
(continuado)
e de glucosa
er captacion
yroxina (T4)
wth
Vulación y mantiene la función lútea durante el
yronina (T3) y th
producción de testosterona
Hembra:
Macho:
inicia
mejora
Mujeres:
el crecimiento
primeras
la proteína
Hombres:
desencadenantes
2 folicular
semanas
de ↗
unión de
a andrógenos
omenstruacióny actúa en la espermatogénesis.
wthRetención
duranteSíntesis
la de fuga de mama femenina
infancia
- - - - calcio
de melanina
Lactancia
y mineralización ósea
Funciones
Regulaprincipales
la
Reproducción:
saciedad Produce
Reproducción:
glucocorticoidesAnabolismo:
yGro
mineralocorticoides
↗ Estimula
síntesis
↗ eldesistema
Dev
proteínas,
↗ inmunitario.
Produce
reducción
triyodoth
de la vida.
er yroide
tejidos arget
T Corteza Hembra:
suprarrenal
folículos
Hembra:
de Graaf
células
Macho:
deLiv
lacélulas
granulosa
condrocito
de Sertoli
y células
Melanocito
de los
de
Glándulas
la
testículos.
teca.
ThMacho:
mamárias
Leydig de los testículos.
CTH)
con hormona (GH)

estimulante de la tiroides
estimulante del olculo
Hormonas
Hormona
F adrenocorticotrópica
hormona (FSH)
Hormona (Aluteinizante
Gro(LH) Hormona
Prolactina
estimulante
Th hormona
de melanocitos
(TSH) (MSH)
Lista de las principales hormonas, incluido el sitio de producción, los objetivos y su función.
un
capazOrg
5.1Pituitaria anterior
T
Page 67
64 N. Heming y col.
els
acción y liberación
olemia por reabsorción
ules y absorción de calcio en
factor illebrand
temor en W
fuga del corazón els
metabolismo de yodrato, metabolismo de las grasas
wn reflejo en la lactancia
óxido y ↘ ater en las células del conducto colector (riñones)
T Diuresis y estimulaSíntesis
la excreción
Síntesis
de Liberación
dedeSíntesis
cortisol
sodio.
Síntesis
aldosterona de
decorticotropina,
de insulina
péptidos liberación
Carboh
Niveles
natriuréticos deplasmáticos
prolactina, liberación
auriculares de colesterol,
de GH,
fosfolípidos y triglicéridos
asoconstricción, gluconeogénesis, agregación wth plaquetaria
Excitación
Comportamiento
Comportamiento
sexual Letdo
↗ social
Contraccion
↘ Dev embrionario
uterina
V ↗ ↗ ↗ ↗ ↗ ↗ ↘
- - - - - - - - - de factor
- - VII y -v - - Metabolismo
Gro - - Nivel de calcio Concentración
en sangre de calcio en la sangre al mejorar la liberación de calcio del
Funciones
Acciones
principales
cerebrales:
Acciones periféricas:
Receptor V1a: Receptor V1b: Receptorde w↗libre
V2:↗ regula
Efectos ↘ Regula
la osmolalidad
metabólicos: ↗ vitamina
plasmática
la hueso,
ely intestino
vreabsorción
D y el metabolismo
de calciomineral
de la tina
óseo.
renal
nuestro sistema
tejidos arget essels, páncreas, astrointestinal
T Cerebro, glándulas mamarias, endometrio,
Riñones,
miometrio,
glándula
glándula
riñones,
pituitaria
suprarrenal
corazón.
anterior, v Todo el cuerpo Hueso, intestino,
Hueso, riñón,
tracto
riñones,
nervio
g central
yronina (T3)
hormona tiroidea
yroxina (T4)
asopresina / antidiurético Riiodoth arath
Hormonas
Oxitocina V hormona (ADH) T Th Calcitonina PAG(PTH)
(continuado)
yroide
un
yroide
capaz 5.1 arath
T Org Pituitaria posterior Th PAG
Página 68
5 El sistema endocrino en sepsis sesenta y cinco
(continuado)
presión enosa, sangre arterial e acciones
permeabilidad ascular
células y
olume, v central
el al aumentar la glucogenólisis y la gluconeogénesis
tono ascular
secreción de la hormona astro-intestinal
Gluconeogénesis
Resistencia
Ácidos
ascular:
grasos
a la
hepática
insulina
libresy yperiférica
glucogenólisis.
aminoácidos
v
Gasto cardíaco,
Eliminación
Secreción
Lipólisis
sangre
deyvsodio. síntesis
excreción de
Gluconeogénesis,
F renal
Nivel ácido
dede
sodio.atty yen
Secreción
glucosa glucógeno
proteinólisis,
Liberación
desangre
insulina
de
lipólisis.
GH yy glucagón
TSH ↗ ↗ ↗ Mantiene
Mantiene
v endotelial y v
asoconstricción - - - - -
↘ presión ↗↗ ↗ ↘ ↗ la↗entrada
Promueve ↘de↘glucosa
Suprime g Liberaen aldosterona
el
Regula
hombre.
la proliferación
V Antiinflamatorio
Metabolismo:
celular y elaCardio
inmunosupresor
apoptosis. Reabsorción de sodio y excreción de potasio.
es,
essels, essels,
er essels,
er, músculo er er, v

ancreas
Riñones,
suprarrenal,
v Riñones,
suprarrenal,
tejidov adiposo
Liv adipocito
tejido adiposo
Liv PAG Plasma Músculo,
riñones
cartílago,
piel,nerviosos
Liv
pulmón
sistema
hueso, liv
inmune, hipocampoRecolección de los conductos de los riñones.
wth factor
e gro
Péptido natriurético
Péptido natriurético
auricular
Insulina
(ANP)
cerebral
Glucagón
Somatostatina
(BNP) Angiotensinógeno
Insulina-lik Cortisol Aldosterona
entricles
er
ancreas: células
ancreas:
betacélulas alfa
Miocitos auriculares
V cardíacodelPAG
corazón PAGCélulas del Liv hipotálamo y células delMédula
páncreas,
suprarrenal
intestino, estómago.
Página 69
66 N. Heming y col.
tracto astrointestinal
densidad ósea y maduración
masa muscular, ↗
ed en mielinización,
altera el sistema renina-angiotensina-aldosterona escindiendo función sináptica
Elopment de las características sexuales secundarias femeninas
Elopment de las características sexuales secundarias masculinas
Absorción
Producción
de calcioMetabolismo
de
deeritrocitos
la g deolv
los lípidos, síntesis de proteínas, equilibrio de líquidos.
Funciones
Activ ↗ ↗
angiotensinógeno
principales Dev a angiotensina
Regula el ciclo
I Reproducción
menstrual ↗ Inv Mantiene elDev
cuerpo
Anabolismo:
lúteo y la↗producción de progesterona durante el embarazo.
w
er
ans
tejidos arget astrointestinal

aginal yroide, hueso
astrointestinal
T Plasma Epitelio Hueso
intestinal
Útero,
marro
sistema
sol tracto
de coagulación,
Endometrio,
epitelio,
liv
v cerebro,
Hueso,
músculo
tracto,
g liso,
Hueso,
riñones
sistema
músculos,
inmune,
orgthsexual
estasterona
Hormonas
Renin Calcitriol
Eritropoyetina
Estrógeno Progesterona Gonadotropina
T coriónica humana (HCG)
(continuado)
un
aria, placenta
capaz 5.1 estes
T Org Riñones Ov Placenta T
Page 70
e broncodilatación
eletal
músculo eletal
acción
Lipólisis Efecto cronotrópico,

Efectoinotrópico,
cronotrópico
bathmotropic
Masa
e inotrópico
muscular
y dromotropic
y contracción sk
asoconstricción Asoconstricción
enoconstricciónde las arterias coronariasasodilatación
y otras arterias.
V Contracción
Midriasis
Contracción
delVmúsculo
Vdel↘esfínter
liso,
Supresión
Agregado
broncoconstricción.
uretral.
de
↗ lade
Lipólisis
liberación
plaquetas
Liberar ↗de
renina
noradrenalina
V Relajación
Secreción
Glucogenólisis
delde
↗ músculo
insulina
Mejora
liso
y glucagón
likla lipólisis.
Termogénesis en sk
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Receptor adrenérgico
Receptor
alfa1: alfa 2-adrenérgico:
Receptor adrenérgico
Receptorbeta1:
adrenérgico beta2: Receptor adrenérgico beta3:
ary
eletal
essels,
er, riñón,
astrointestinal
Sangre
corazón,
v útero,
páncreas,
bronquios,
liv tracto,
tracto
tejido
músculo,
seminal,
glándula
adiposo,
saliv
detrusor,
sk g
Epinefrina, noradrenalina
Médula suprarrenal
Page 71
68 N. Heming y col.
es el ritmo circadiano de la secreción de glucocorticoides. De hecho, las tasas secretoras de

CRF, ACTH y cortisol son altos en la mañana temprano pero bajos en la noche.
5.1.3 Organización del sistema endocrino
5.1.3.1 El sistema adrenérgico

Las catecolaminas incluyen epinefrina, noradrenalina y dopamina. La epinefrina es
secretada por las células cromafines de la médula suprarrenal y por algunas neuronas del
sistema nervioso central (SNC), mientras que la noradrenalina se produce en el locus coeru-
leus ubicado en los pons. El aminoácido tirosina es el sustrato para la biosíntesis.
de todas las catecolaminas. La tirosina hidroxilasa cataliza la transformación de la tirosina
seno a 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA), en una reacción limitante de la velocidad.
L-DOPA es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para formar dopamina.
La dopamina es oxidada posteriormente por la dopamina β-hidroxilasa en noradrenalina.
rine. El paso terminal en la biosíntesis de catecolaminas es catalizado por la fenileta.
N-metiltransferasa de nolamina que convierte la noradrenalina en epinefrina [2]
El estrés es el principal desencadenante fisiológico de la liberación de epinefrina [3 ] ACTH y el
sistema nervioso simpático estimula la síntesis de precursores de epinefrina por
potenciando la actividad de tirosina hidrolasa y dopamina beta-hidrolasa, involucradas
en la síntesis de catecolaminas, así como en la liberación de epinefrina. Las catecolaminas hacen
no ejerza retroalimentación negativa para regular negativamente su propia síntesis.
5.1.3.2 El eje hipotalámico hipofisario

El hipotálamo está organizado en tres regiones: una región anterior, una región medial,
y la región posterior. La glándula pituitaria se divide en dos lóbulos: un lóbulo anterior.
(adenohipófisis), derivada de una invaginación del ectodermo oral, y una posterior
lóbulo (neurohipófisis), que es una extensión del hipotálamo, que se origina a partir de
El neuroectodermo. Los péptidos derivados del hipotálamo liberan péptidos estimulantes,
incluyendo la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH), hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), hormona liberadora de tirotropina
mone (TRH), así como factores inhibidores como la hormona inhibidora de GH (somatosta-
estaño) y la hormona inhibidora de prolactina. Las células hipotalámicas están directamente conectadas a
la neurohipófisis y secretan hormonas liberadoras en pulsos sincrónicos, hacia el
vasos del tallo hipofisario, que estimulan o inhiben la secreción de adenohi-
Hormonas de pophisis. La hipófisis anterior produce hormona adrenocorticotrópica.
(ACTH), hormonas gonadotrópicas (hormona foliculoestimulante (FSH), luteinizante
hormona (LH)), hormona del crecimiento (GH), hormona estimulante de melanocitos (MSH),
prolactina (PRL) y hormona estimulante de la tiroides (TSH). La hipófisis posterior
almacena y secreta neurohormonas como la oxitocina, una hormona peptídica producida por
los núcleos paraventriculares del hipotálamo y la vasopresina (Fig. 5.2)
5.1.3.3 Las glándulas suprarrenales

Las glándulas suprarrenales se encuentran en el polo superior de los riñones. Cada glándula suprarrenal es
compuesto por una parte central, la médula suprarrenal, y una parte periférica, la suprarrenal
Page 72
Hipotálamo
Lóbulo anterior de la Lóbulo posterior de Riñones

glándula pituitaria la glándula pituitaria
ADH
Tiroides TSH
glándula
Oxitocina Uterino liso
músculo y
GH Glándulas mamárias
MSH
PRL FSH
ACTH LH
Hígado Melanocito
Suprarrenal Ovarios
Suprarrenal
corteza médula
Glándula suprarrenal Testículos

Mamario
glándulas
ACTH: hormona adrenocorticotropina; ADH: hormona antidiurética; FSH: hormona foliculoestimulante,

GH: hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizante: MSH: hormona estimulante de melanocitos;
PRL: prolactina; TSH: hormona estimulante de la tiroides
Fig. 5.2 Controles hipotalámicos-hipofisarios de órganos y tejidos endocrinos.
corteza. La médula suprarrenal está estrechamente conectada con el sistema simpático y

secreta epinefrina y noradrenalina en respuesta a la estimulación simpática.
La epinefrina y la norepinefrina controlan el gasto cardíaco y la presión arterial y
estimular la glucogénesis
La corteza suprarrenal produce un grupo diferente de hormonas llamadas corticosteroides.
así como pequeñas cantidades de hormonas androgénicas. ACTH producida por la pituitaria
La glándula estimula la síntesis de esteroides suprarrenales. Los corticosteroides se derivan de los coles.
terol Los corticosteroides se dividen en glucocorticoides (cortisol, corticosterona) y
mineralocorticoides (aldosterona). Las hormonas adrenocorticales circulantes están unidas a
proteínas plasmáticas (globulina y albúmina que se unen al cortisol) y se metabolizan en el
hígado. La aldosterona se produce en respuesta al aumento de la concentración extracelular de potasio.
centration, mientras que el aumento de la concentración de sodio en el líquido extracelular disminuye
La producción de aldosterona. La renina-angiotensina induce un aumento de la producción.
ción de aldosterona, mientras que la ACTH es necesaria para la síntesis de aldosterona pero tiene
poco comando sobre la velocidad de síntesis. Tanto el cortisol como la aldosterona se unen a un spe-
proteína receptora intracelular específica, formando un complejo que se transfiere al
núcleo donde interactúa con el ADN celular, promoviendo la expresión de
ARNm. La aldosterona promueve la reabsorción de sodio y la secreción de potasio a
las células epiteliales tubulares renales, lo que aumenta el volumen extracelular. Cortisol
estimula la gluconeogénesis y moviliza proteínas y ácidos grasos para su uso en situaciones estresantes
situaciones El cortisol también tiene efectos antiinflamatorios y causa la resolución de
inflamación. La ACTH estimula la producción de cortisol, activando el adenililo.
ciclasa, que conduce a mayores concentraciones celulares de AMP cíclico.
Page 73
70 N. Heming y col.
5.1.3.4 Vasopresina
La vasopresina, también conocida como la hormona antidiurética, es un péptido pequeño que contiene
nueve aminoácidos, sintetizados como precursores que contienen neurofisina II por el hipo-
tálamo y almacenado en la glándula pituitaria posterior. Estimulación osmótica o hipovolémica
uli induce la liberación de vasopresina en la circulación. La vasopresina V 2
El receptor se expresa principalmente en el bucle ascendente y las células del conducto colector de la
riñón. Al unirse la vasopresina, el receptor, a través de las proteínas G acopladas, actúa
libera la adenilil ciclasa, lo que lleva a la expresión de los canales de agua aquaporina
nels, lo que lleva a la reabsorción de agua libre [4 4] Los receptores V 1 están implicados en
Regula la producción de cortisol, aldosterona, GH, insulina y prolactina.
5.1.3.5 Insulina
La insulina es una hormona peptídica que es producida por las células beta del páncreas.
islotes Sintetizada como pre-proinsulina, la proinsulina se convierte en insulina y
Péptido C y almacenado en gránulos secretores en espera de liberación por fusión de secretor
gránulos con la membrana plasmática, después de un aumento de calcio intracelular
concentración o señalización cíclica de AMP. La concentración de glucosa en sangre está regulada por
secreción de insulina La concentración alta de glucosa en la sangre estimula a las células beta a
secreta insulina, mientras que un nivel bajo de glucosa en la sangre induce la secreción de glucagón
por las células alfa pancreáticas [5 5]
5.1.3.6 La glándula tiroides

Las hormonas tiroideas se sintetizan a partir del aminoácido tirosina, la tiroglobulina.
(TG) y yodo en la glándula tiroides. La producción de hormona tiroidea está compuesta
en 80% de tiroxina (T4) y 20% de triyodotironina (T3). En tejido periférico,
como el hígado, la prohormona T4 menos activa se convierte en la T3 activa y
T3 reverso metabólicamente inactivo (rT3) por deiodinasas, en cantidades iguales. Tiroides
Las hormonas son secretadas en el torrente sanguíneo, donde se unen para transportar proteínas.
La vida media es de 7 días para T4 y 24 h para T3. La producción de hormona tiroidea es regular
latente por TSH sintetizada en la glándula pituitaria anterior, que está regulada por TRH
del hipotálamo Un ciclo de retroalimentación negativa por las hormonas tiroideas, en el
hipotálamo y glándula pituitaria, mantiene la homeostasis.
5.1.3.7 El eje somatotrópico

Los dos elementos principales del eje somatotrópico son la GH, una hormona peptídica,
secretada por la hipófisis anterior y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I), un
hormona peptídica, secretada principalmente por el hígado. La secreción de GH es pulsátil y es
Máximo durante el sueño de onda lenta (etapas III y IV). La GH circulante es parcialmente
vinculado a una proteína de unión, la proteína de unión a GH (GHBP), de hecho, la memoria extra
fracción brana del receptor de GH [6 6] La GH ejerce sus efectos sobre el crecimiento del tejido a través de
IGF-I. Una alta proporción (aproximadamente el 99%) de IGF-I circulante se une a proteínas,
incluida la familia de proteínas de unión a IGF (IGFBP), de las cuales se conocen seis proteínas
(IGFBP-1 a IGFBP-6).
La regulación de la síntesis de GH implica la hormona liberadora de la hormona del crecimiento
(GHRH) que estimula la producción de GH, mientras que la somatostatina inhibe la GH
Page 74
producción [ 7 ]. La grelina, una hormona gástrica, estimula la producción de GH directamente

e indirectamente (estimulando GHRH e inhibiendo la somatostatina) [ 8 ]. Hipoglucemia
estimula la producción de GH mediante la estimulación de la producción de GHRH (alfa-
vía adrenérgica) e inhibición de la somatostatina. La ingesta de glucosa inhibe la GH
producción aumentando el tono de somatostatina (beta-adrenérgico). Aminoácidos
(L-arginina y L-ornitina) son potentes secretagogos de GH a través de la somatostatina inhi-
bition. Los esteroides sexuales en adultos estimulan la producción de GH durante la pubertad por
aumentando la amplitud de los picos de GH. La regulación de la producción de IGF-I
e IGFBP-3 está controlado por GH, el estado nutricional y la insulinemia [9 9, 10]
La desnutrición se asocia con niveles más bajos de IGF-I e IGFBP-3 y una disminución
en los receptores de GH. Durante la obesidad, la producción de GH disminuye pero IGF-I y
Los niveles de IGFBP-3 son normales.
5.1.3.8 Hormonas sexuales

El ciclo sexual mensual femenino es impulsado por cambios cíclicos en las hormonas secretadas.
La secreción pulsátil de GnRH regula la producción por la hipófisis anterior de
FSH y LH, ambas glucoproteínas heterodiméricas. Durante la fase folicular de la
ciclo ovárico, la hormona predominante es la FSH. La FSH se dirige a los folículos, estimulando
su maduración y producción de niveles cada vez más altos de estrógenos.
Paradójicamente, los niveles de FSH se reducen ligeramente en respuesta a los altos niveles de
estrógenos, destacando la falta de retroalimentación negativa de los estrógenos sobre la FSH. Al final
de la fase folicular, hacia el día 14 del ciclo, un aumento en el nivel de estrógenos
desencadena picos de FSH y LH a través de mecanismos de retroalimentación positiva, lo que lleva a ovu-
Lation. Durante la siguiente fase lútea, la LH estimula la transformación de la
folículo en un cuerpo lúteo. Como resultado, los niveles de progesterona y estrógeno aumentan,
induciendo una reducción de la progesterona hipotalámica y la expresión del receptor de estrógeno
sion hasta que la exposición al estrógeno se vuelva indetectable. Este cambio en el hipotálamo
la sensibilidad a los estrógenos circulantes desplaza la secreción de GnRH a una tasa menor y
inhibe la secreción de LH y FSH. Al final de la fase lútea, el cuerpo lúteo
degenera y conduce a niveles reducidos de progesterona y estrógeno circulantes,
que a su vez desencadena la menstruación y estimula la secreción de LH y FSH,
indicando así el comienzo de un nuevo ciclo. A través de positivo y negativo
mecanismos de retroalimentación, la secreción de gonadotropinas es cíclica [11 ]
La testosterona, la hormona sexual masculina, es producida por las células intersticiales de Leydig.
en los testículos, en respuesta a la estimulación de LH durante la edad adulta. Testosterona en
a su vez exhibe efectos inhibitorios sobre la secreción de LH y GnRH.
5.2 La respuesta endocrina al estrés
El estrés se define como un estado de falta de armonía, donde los sistemas fisiológicos vitales no
funcionar de manera óptima. El estrés es provocado por muchos factores desencadenantes diferentes,
Cal, como después de una infección, quemaduras, trauma o cirugía, o psicológica. Estrés
Las señales son neurosensoriales, transmitidas por la sangre o mediadas a través de vías límbicas. los
La respuesta al estrés varía según la naturaleza, la duración y la intensidad del
Página 75
72 N. Heming y col.
estresante que impulsa cambios fisiológicos (que involucran el cardiovascular, respira-

tory, endocrino o inmunológico) para restablecer la homeostasis. los
La respuesta al estrés potencialmente mortal se divide generalmente en tres fases: una aguda
fase, una fase establecida de disfunción orgánica y una fase de recuperación.
La respuesta al estrés de fase aguda se caracteriza por la liberación de la hormona del estrés.
mones, cortisol, catecolaminas, vasopresina, glucagón y GH. La síntesis y
la liberación de estas hormonas está dirigida a mantener un volumen sanguíneo adecuado,
gasto cardíaco y oxigenación de los tejidos, así como movilizar reservas para el momento
diate produccion de energia. Inicialmente, consumo de oxígeno y gasto energético.
se incrementan Al mismo tiempo, funciones no esenciales como el crecimiento o la reproducción.
Las funciones conductoras están suspendidas. La enfermedad crítica también se asocia con la resistencia a la insulina.
Tance, donde las concentraciones normales de insulina no pueden regular correctamente la sangre
niveles de glucosa Este estado se explica en parte por el efecto de las citocinas en la insulina.
resistencia, así como por aumento de la gluconeogénesis.
Algún tiempo después de la fase aguda, durante la disfunción orgánica establecida
fase, el perfil hormonal se altera sustancialmente. Algunos cambios endocrinos parecen
ser adaptativo, como el síndrome de T3 bajo, que puede desempeñar un papel en la reducción
Requerimientos energéticos. El síndrome de T3 bajo asocia una disminución en la concentración
del T3 debido a una disminución de la conversión periférica de T4 a T3, así como a un
aumento de la concentración de rT3, una forma inactiva de T3. Además, varios pro-
Las citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF-α) suprimen el eje tiroideo. Otro
los cambios endocrinos son desadaptativos, como el corticoestetosis crítico relacionado con la enfermedad
insuficiencia de roid (CIRCI), donde los pacientes exhiben una respuesta suprarrenal reducida
a ACTH y niveles relativamente bajos de cortisol. Estos cambios endocrinos son algunos
lo inducido por las modificaciones hormonales observadas durante la fase aguda. En efecto,
El cortisol producido durante la fase aguda suprime la secreción de GH, gonado-
tropinas y TSH.
La fase de recuperación es una fase anabólica que ocurre hasta 2 meses después de la resolución.
ción de la fase inflamatoria aguda. Las principales hormonas implicadas en la herida.
La curación son los factores de crecimiento IGF-1 y GH. IGF-1 promueve la sincronización de proteínas musculares
tesis, así como la proliferación de fibroblastos y queratinocitos, lo que lleva a
aumento de la formación de colágeno en los tejidos.
5.3 Alteraciones endocrinas durante la sepsis
5.3.1 El sistema adrenérgico
Se observa una activación importante del sistema adrenérgico durante la sepsis, que a su vez
puede empeorar por la administración de catecolaminas exógenas. Miocardio
la depresión, definida por una fracción de eyección ventricular izquierda baja, puede ocurrir en
al 50% de los casos de shock séptico [ 12] La depresión miocárdica puede ocurrir a través de
Múltiples vías, incluyendo desregulación autónoma, cambios metabólicos, mito-
disfunción condrial, así como la consecuencia del aumento de la consistencia de catecolaminas
centraciones y posiblemente disfunción microvascular [13 ] Estimulación adrenérgica de
Page 76
Un corazón que ya falla aumenta el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno.

La expresión de la membrana de los receptores β-adrenérgicos se reduce durante la sepsis. Corazón
la variabilidad de la tasa, que ofrece una idea del equilibrio entre vagal y simpático, es
deteriorado durante la sepsis y puede estar asociado con un resultado desfavorable [ 14,
15] Las catecolaminas pueden promover el crecimiento bacteriano y la virulencia, mientras que en el
Al mismo tiempo afecta negativamente la eficacia y la supervivencia de las células inmunes [16 , 17]
La estimulación adrenérgica favorece la resistencia a la insulina y la hiperglucemia asociada.
El bloqueo β-adrenérgico ha demostrado ser beneficioso en modelos experimentales de
sepsis, así como en un estudio humano en un solo centro [18 - 20]
5.3.2 El eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal
La sepsis impide la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal a través de

Múltiples mecanismos. El primer mecanismo de este tipo es a través de CRH / ACTH alterada
síntesis. Daño isquémico o hemorrágico directo al hipotálamo o la hipófisis.
La glándula itaria puede ocurrir durante la sepsis, alterando así la síntesis de CRH / ACTH [ 21]
Las citocinas proinflamatorias, como la IL-1, se producen fácilmente durante la sepsis y
interactuar con el hipotálamo / hipófisis induciendo una respuesta hormonal bifásica
caracterizado por un aumento transitorio inicial seguido de una disminución progresiva en
concentración de ACTH en la hipófisis anterior [ 22- 24 ]. Disminución relacionada con la sepsis en ACTH
la síntesis ocurre tanto en roedores como en humanos y no está suficientemente compensada por
la producción de los secretagogos naturales de ACTH [ 25] Esta condición también se acuña
como insuficiencia crítica de corticosteroides relacionada con la enfermedad y puede en las formas más graves
de sepsis afecta hasta el 60% de los pacientes [26 ,27 ] De hecho, los niveles de ACTH son significativamente
menor en séptico que en sujetos sanos. Además, la síntesis alterada de ACTH en
La respuesta a metirapona se observa en aproximadamente el 50% de los pacientes sépticos [ 26]
La sepsis también puede estar asociada con esteroidogénesis alterada. Uno de los mas
Las causas bien conocidas de esteroidogénesis alterada se producen después de una necrosis o hemorragia.
Rage de ambas glándulas suprarrenales, también conocida como la sincronización Waterhouse-Friderichsen
drome [28, 29 ]. La esteroidogénesis alterada puede ocurrir sin ningún daño estructural.
siendo hecho a las glándulas suprarrenales. Dado que el almacenamiento de cortisol en las glándulas suprarrenales es limitado,
La respuesta hormonal adecuada al estrés se basa en la síntesis de cortisol de novo.
Aproximadamente el 50% de los pacientes con shock séptico exhiben síntesis de cortisol disminuida
así como una respuesta inadecuada a la administración de metirapona [ 26 ].
La esteroidogénesis puede verse comprometida durante cualquier etapa de la biosíntesis de esteroides.
Examen histológico de la corteza suprarrenal de animales y humanos con
la sepsis encontró un marcado agotamiento en las gotas de lípidos, lo que sugiere una deficiencia en esteri-
almacenamiento de colesterol fied, el primer compuesto en ingresar a la vía de esteroidogénesis,
posiblemente mediada por una deficiencia en el receptor suprarrenal suprarrenal B1 (SRB1) [30-
32 ] Un inhibidor farmacológico de la esteroidogénesis es el etomidato, un medicamento comúnmente
droga usada en unidades de cuidados intensivos, salas de emergencia y quirófanos,
que inhibe el último paso enzimático en la síntesis de cortisol y se asocia con
un mayor riesgo de insuficiencia suprarrenal (OR 19.98; IC 95% 3.95-101.11) hasta
6 h después de la dosificación, así como un pequeño aumento en la disfunción orgánica [ 33]] Finalmente,
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La resistencia periférica a los glucocorticoides ocurre durante la sepsis. Una serie de fac-
Los tors pueden prevenir la bioactividad periférica del cortisol. La sepsis está asociada con
Una reducción marcada en los niveles plasmáticos de globulina fijadora de corticosteroides (CBG)
y albúmina [ 26, 34] La concentración reducida de portadores de cortisol conduce a
aumento de la concentración plasmática de cortisol libre. Uno de los medios fisiológicos.
mediante el cual los pacientes buscan resistir enfermedades graves podría ser reduciendo el cortisol
eliminación del plasma, lo que disminuye la inactivación de cortisol [ 35 ]. Sin embargo,
dado que el cortisol unido a CBG se libera específicamente en los sitios de inflamación, a través de
mecanismos dependientes de elastasa de neutrófilos, el efecto neto de la sepsis asociada
Los niveles reducidos de CBG y albúmina es una entrega reducida de cortisol a los sitios locales de
inflamación [36, 37 ]. Las citocinas derivadas de células Th2, como IL-2 o IL-4, pueden
upregulate la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD-2), por lo tanto
promoviendo el metabolismo del cortisol al componente menos activo cortisona [ 38 ].
Finalmente, el receptor de glucocorticoides (GR) -α puede inhibirse a nivel celular,
a través de una capacidad disminuida de unión, capacidad alterada para translocar o una pérdida
de la capacidad de formar dímeros [ 39 - 41]
5.3.2.1 Corticosteroides en shock séptico

El uso de corticosteroides sigue siendo controvertido. Hay un acuerdo general que
Los corticosteroides mejoran el shock, la disfunción orgánica y la duración de la estancia hospitalaria. Su
Los efectos sobre la supervivencia y el riesgo de infecciones secundarias siguen siendo controvertidos.
Los corticosteroides participan en la restauración del volumen sanguíneo efectivo, a través de acti-
La eliminación de los receptores de mineralocorticoides en el riñón conduce a la retención de sodio.
También contribuyen a restaurar la resistencia vascular sistémica. De hecho, aumentando
El contenido de sodio y agua en el intersticio de un recipiente da como resultado una mayor rigidez
de la pared del vaso. Los corticosteroides mejoran la presión vascular contráctil y sanguínea
respuestas seguras a los agonistas α-1, a través de efectos no genómicos como el modula-
ción del segundo mensajero del receptor de agonistas α-1 y canales K sensibles a ATP
[ 42 - 44] Pacientes con shock séptico y una respuesta embotada a un bolo de ACTH
exhiben menor resistencia vascular sistémica y una mayor respuesta de la presión arterial
a noradrenalina después de un bolo de hidrocortisona que los pacientes con un HPA intacto
eje [43 ] Los corticosteroides también pueden mejorar la microcirculación en el shock séptico.
[ 45 ] Una revisión sistemática incluyó los hallazgos de 12 ensayos que informaron los efectos
de corticosteroides en la reversión del shock en 1 semana a 1.31 (IC 95% 1.14–1.51; P
valor = 0.0001) [46 ]. Los corticosteroides inhiben la expresión de iNOS en el riñón
tex, restaurando un suministro adecuado de oxígeno al riñón [ 47] Los corticosteroides pueden
atenuar la disfunción cerebral asociada a sepsis al prevenir un colapso de la
barrera hematoencefálica [ 48] La misma revisión sistemática incluyó los resultados de ocho
ensayos que informan los efectos de los corticosteroides en la reducción del SOFA de −1.53
(−2.04 a −1.03; valor P <0.00001) [ 46] Los corticosteroides sesgan las células T hacia un
Perfil Th2, favoreciendo la producción de citoquinas antiinflamatorias. Datos de
19 ensayos encontraron que el RR para la superinfección era 1.02 (0.87–1.20; valor de p = 0.81)
[ 46 ] La mayoría de los modelos animales de sepsis encontraron la administración de corticosteroides.
estar asociado con beneficios de supervivencia [ 49] El RR de morir a los 28 días de septiembre
sis o shock séptico después de haber recibido corticosteroides fue de 0.87 (0.76–1.00, P
78 de 1189.
valor = 0.05). Las directrices internacionales actuales recomiendan restringir el uso de

choque séptico dependiente de hidrocortisona a vasopresor [ 27 , 50]
5.3.3 Vasopresina
En pacientes con shock séptico, los niveles circulantes de vasopresina alcanzan su punto máximo dentro del primer
24 hy luego disminuyen con el tiempo [ 51] La suplementación con vasopresina no pudo mejorar
mortalidad en un gran ensayo aleatorizado multicéntrico [ 52] Un ensayo reciente no encontró
mejora en el número de días sin insuficiencia renal al comparar norepi-
nefrina a vasopresina en shock séptico, aunque el requerimiento de reemplazo renal
la terapia mental fue menor en el grupo de vasopresina [53 ]. Las tasas de mortalidad fueron similares
entre ambos grupos.
5.3.4 Insulina
La resistencia a la insulina es un sello distintivo de la enfermedad crítica. La hiperglucemia está asociada con
mortalidad. Varios ensayos buscaron determinar si controlar los niveles de glucosa en sangre
Els se asoció con un mejor resultado. Un estudio multicéntrico alemán, comparando
La terapia intensiva con insulina para el tratamiento convencional se realizó en sepsis severa.
La tasa de muerte a los 28 días y la intensidad de la insuficiencia orgánica fueron similares entre
el grupo de terapia intensiva con insulina (niveles objetivo de glucosa en sangre 80-110 mg / dL) y
el grupo de tratamiento convencional (niveles de glucosa en sangre objetivo 180–200 mg / dL).
Este ensayo se detuvo prematuramente porque los pacientes en el grupo de terapia intensiva
sufrió más episodios de hipoglucemia [54 ]. Un estudio multicéntrico francés en
shock séptico encontró resultados similares [ 55] Las tasas de mortalidad no difirieron entre los
insulina intensiva y el brazo de tratamiento convencional aunque hubo significantes
Puede haber más episodios de hipoglucemia en el brazo de tratamiento intensivo. Actual
Las directrices recomiendan la administración de insulina para controlar la hiperglucemia.
mia durante sepsis severa o shock séptico con el objetivo de obtener un objetivo de glucosa en sangre
<180 mg / dL [50 ].
5.3.5 Hormonas tiroideas
Los pacientes críticos sufren la llamada enfermedad eutiroidea enferma, caracterizada
por niveles bajos de T3 asociados con niveles bajos de TSH y T4 [56 ] Estas modificaciones
puede considerarse adaptativo, destinado a ahorrar energía durante un período estresante.
Buscando corregir artificialmente los niveles hormonales en pacientes diagnosticados con enfermedad
La enfermedad eutiroidea puede estar asociada con un mayor daño, como se demuestra en la serie
de pequeños ensayos en los enfermos críticos [ 57- 59 ].
La administración diaria de 300 μg de T4, durante un período de 2 días, en pacientes que sufren
La insuficiencia renal aguda contribuyó a disminuir los niveles de TSH. No hubo efecto
sobre la gravedad de la insuficiencia renal aguda y las tasas de mortalidad fueron del 43% en los tratados con T4
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76 N. Heming y col.
pacientes versus 13% en el grupo control [ 58] La administración de T3 a pacientes.

someterse a una cirugía de revascularización coronaria resultó en un aumento del gasto cardíaco
y disminución de la resistencia vascular sistémica sin ningún efecto en el paciente centrado
Salir [59 ]
5.3.6 Hormona de crecimiento
La enfermedad crítica, incluida la sepsis, está marcada por el catabolismo proteico y la pérdida de masa muscular.
En g. Esto es aún más común en las patentes que requieren estadías prolongadas en la UCI. GH
Mejora el equilibrio de nitrógeno y la cicatrización de los tejidos. Dos multicéntricos independientes interna-
Los ensayos nacionales han investigado los beneficios y riesgos de la GH humana recombinante en
pacientes que requieren cuidados intensivos prolongados [ 60] Los dos estudios incluyeron un total de
532 pacientes que habían pasado más de 5 días en la UCI. El tratamiento fue adminis- trativo.
atendido diariamente durante toda la estancia en la UCI durante un máximo de 21 días y condujo a un aumento
niveles de IGF-1, pero aumento de la mortalidad hospitalaria (39% en el grupo de tratamiento vs.
20% en el grupo placebo para el estudio finlandés y 44% en el grupo de tratamiento vs.
18% en el grupo placebo para el estudio europeo).
5.3.7 Andrógenos
Los pacientes que padecen una enfermedad crítica prolongada exhiben bajas concentraciones séricas.
de testosterona, de LH y de GnRH [ 61] La administración de andro- sintéticos.
Gens induce una ganancia en masa muscular y fuerza y mejora la función respiratoria
en pacientes con EPOC y síndromes de emaciación asociados al VIH [62 , 63] Tratamiento severo
víctimas de quemaduras por testosterona reducen el catabolismo proteico [64 ]. Datos sobre otros sub-
los grupos de pacientes y los resultados centrados en el paciente aún son escasos.
En general, la única condición endocrina durante la sepsis que es evaluable para tratar
ment es una insuficiencia crítica de corticosteroides relacionada con la enfermedad que se puede tratar en
el evento de choque séptico con hidrocortisona (bolo iv de 50 mg q6) combinado para
fludrocortisona (dosis oral de 50 μg por día) administrada durante 7 días.
Referencias
1. Guyton AC, Hall JE. Libro de texto de fisiología médica. Filadelfia: Saunders; 2005
2. Kirshner N, Goodall M. La formación de adrenalina a partir de noradrenalina. Biochim Biophys
Acta 1957; 24: 658–9.
3. Principios de Lehninger de bioquímica (9781429234146) | Macmillan Learning
[Internet]. [Citado el 1 de octubre de 2017]. http://www.macmillanlearning.com/catalog/Product/
principios de lehninger de bioquímica-sixthedition-nelson
4. Nielsen S, Chou CL, Marples D, Christensen EI, Kishore BK, Knepper MA. Vasopresina
aumenta la permeabilidad al agua del conducto colector renal al inducir la translocación de aquaporina
Canales de agua CD a la membrana plasmática. Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92: 1013–7.
5. Fu Z, Gilbert ER, Liu D. Regulación de la síntesis y secreción de insulina y células beta pancreáticas
disfunción en la diabetes. Diabetes Curr Rev. 2013; 9: 25–53.
80
6. Baumann G. Proteínas de unión a la hormona del crecimiento: estado del arte. J Endocrinol. 1994; 141: 1–6.
7. Tannenbaum GS, Painson JC, Lapointe M, Gurd W, McCarthy GF. Interacción de somatosta
Estaño y hormona liberadora de la hormona del crecimiento en la génesis de la secreción episódica de la hormona del crecimiento.
Metabolismo. 1990; 39: 35–9.
8. Kojima M, Hosoda H, Fecha Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin es un crecimiento
péptido acilado liberador de hormonas del estómago. Naturaleza. 1999; 402: 656–60.
9. Giustina A, Veldhuis JD. Fisiopatología de la neurorregulación de la secreción de la hormona del crecimiento.
en animales experimentales y humanos. Endocr Rev. 1998; 19: 717–97.
10. Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Regulación nutricional del crecimiento similar a la insulina.
factores Endocr Rev.1994; 15: 80-101.
11. Channing CP, Schaerf FW, Anderson LD, Tsafriri A. Fisiología folicular y lútea ovárica.
Int Rev Physiol. 1980; 22: 117-201.
12. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, Green MV, Natanson C, Frederick TM, et al.
Profunda pero reversible depresión miocárdica en pacientes con shock séptico. Ann Intern Med.
1984; 100: 483–90.
13. Rudiger A, cantante M. Mecanismos de disfunción cardíaca inducida por sepsis. Crit Care Med.
2007; 35: 1599–608.
14. Godin PJ, Fleisher LA, Eidsath A, Vandivier RW, Preas HL, Banks SM, et al. Experimental
la endotoxemia humana aumenta la regularidad cardíaca: resultados de un estudio prospectivo, aleatorizado,
juicio cruzado. Crit Care Med. 1996; 24: 1117–24.
15. Korach M, Sharshar T, Jarrin I, Fouillot JP, Raphaël JC, Gajdos P, et al. Variabilidad cardíaca en
adultos en estado crítico: influencia de la sepsis. Crit Care Med. 2001; 29: 1380–5.
16. Lyte M, Freestone PPE, Neal CP, Olson BA, Haigh RD, Bayston R, et al. Estimulación de
Crecimiento de Staphylococcus epidermidis y formación de biopelículas por inotrópicos de catecolaminas.
Lanceta. 2003; 361: 130–5.
17. van der Poll T, Coyle SM, Barbosa K, Braxton CC, Lowry SF. La epinefrina inhibe el tumor
factor de necrosis alfa y potencia la producción de interleucina 10 durante la endotoxemia humana. J
Clin Invest. 1996; 97: 713–9.
18. Suzuki T, Morisaki H, Serita R, Yamamoto M, Kotake Y, Ishizaka A, et al. Infusión de la beta-
el bloqueador adrenérgico esmolol atenúa la disfunción miocárdica en ratas sépticas. Crit Care Med.
2005; 33: 2294–301.
19. Aboab J, Sebille V, Jourdain M, Mangalaboyi J, Gharbi M, Mansart A, et al. Efectos del esmolol
sobre hemodinámica sistémica y pulmonar y sobre oxigenación en cerdos con hipodinámica
shock de endotoxina. Cuidados Intensivos Med. 2011; 37: 1344–51.
20. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, Rehberg S, Kampmeier T, Ligges S, et al. Efecto del corazón
control de la frecuencia con esmolol sobre los resultados hemodinámicos y clínicos en pacientes con shock séptico:
Un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2013; 310: 1683–91.
21. Annane D, Pastores S, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, Briegel J, et al. Enfermedad crítica relacionada
insuficiencia de corticosteroides (CIRCI): una revisión narrativa de un grupo de trabajo multiespecializado de
la Society of Critical Care Medicine (SCCM) y la European Society of Intensive Care
Medicina (ESICM). Cuidados Intensivos Med. 2017; 43 (12): 1781–92. https://doi.org/10.1007/
s00134-017-4914-x.
22. Parsadaniantz SM, Batsché E, Gegout-Pottie P, Terlain B, Gillet P, Netter P, et al. Efectos de
infusión continua de interleucina 1 beta en la hormona liberadora de corticotropina (CRH), CRH
receptores, expresión del gen de proopiomelanocortina y secreción de corticotropina, beta-endorfina
y corticosterona. Neuroendocrinología. 1997; 65: 53–63.
23. Parsadaniantz SM, Levin N, Lenoir V, Roberts JL, Kerdelhué B. Human interleukin 1β:
Factor liberador de corticotropina y liberación de ACTH y expresión génica en la rata macho: in vivo
y estudios in vitro: interleucina humana 1β. J Neurosci Res. 1994; 37: 675-82.
24. Cortes-Puch I, Hicks CW, Sun J, Solomon SB, Eichacker PQ, Sweeney DA, et al.
Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en neumonía letal por Staphylococcus aureus canino. AJP
Endocrinol Metab. 2014; 307: E994–1008.
25. Polito A, Sonneville R, Guidoux C, Barrett L, Viltart O, Mattot V, et al. Cambios en CRH y
Síntesis de ACTH durante el shock séptico experimental y humano. Más uno. 2011; 6: e25905.
Página 81
78 N. Heming y col.
26. Annane D, Maxime V, Ibrahim F, Alvarez JC, Abe E, Boudou P. Diagnóstico de insuficiencia suprarrenal
Ficción en sepsis severa y shock séptico. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 1319–26.
27. Annane D, Pastores S, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Pautas para el
diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia de corticosteroides relacionados con enfermedades críticas (CIRCI) en
pacientes críticos (Parte I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) y European Society
de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM) 2017. Crit Care Med. 2017; 45 (12): 2078–88.https: // doi.
org / 10.1097 / CCM.0000000000002737 .
28. Waterhouse R. Un caso de apoplejía suprarrenal. Lanceta. 1911; 177: 577–8.
29. Friderichsen C. Nebennierenapoplexie bei kleinen Kindern. Jahrb Kinderh. 1918; 87: 109-25.
30. Wang N, Weng W, Breslow JL, Tall AR. El receptor Scavenger BI (SR-BI) está regulado por incremento en
glándula suprarrenal en apolipoproteína AI y ratones inactivados con lipasa hepática como respuesta al agotamiento
ción de las reservas de colesterol. Evidencia in vivo de que SR-BI es una lipoproteína funcional de alta densidad
receptor bajo control de retroalimentación. J Biol Chem. 1996; 271: 21001–4.
31. Polito A, Lorin de la Grandmaison G, Mansart A, Louiset E, Lefebvre H, Sharshar T, et al.
El shock séptico humano y experimental se caracteriza por el agotamiento de las gotas de lípidos en el
adrenales Cuidados Intensivos Med. 2010; 36: 1852–8.
32. Gilibert S, Galle-Treger L, Moreau M, Saint-Charles F, Costa S, Ballaire R, et al. Adrenocortical
la deficiencia del receptor del captador clase B tipo I exacerba el shock endotóxico y precipita
mortalidad por sepsis inducida en ratones. J Immunol. 2014; 193: 817–26.
33. Bruder EA, Ball IM, Ridi S, Pickett W, Hohl C. Dosis de inducción única de etomidato versus
otros agentes de inducción para intubación endotraqueal en pacientes críticos. En: El Cochrane
Colaboración, editor. Base de datos Cochrane Syst. Rev. [Internet]. Chichester: John Wiley y
Sons, Ltd; 2015. [Citado el 1 de agosto de 2017]. http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010225.
pub2.
34. Beishuizen A, Thijs LG, Vermes I. Patrones de globulina fijadora de corticosteroides y el libre
índice de cortisol durante shock séptico y multitrauma. Cuidados Intensivos Med. 2001; 27: 1584–91.
35. Boonen E, Vervenne H, Meersseman P, Andrew R, Mortier L, Declercq PE, et al. Reducido
metabolismo del cortisol durante la enfermedad crítica. N Engl J Med. 2013; 368: 1477–88.
36. Pemberton PA, Stein PE, Pepys MB, Potter JM, Carrell RW. Globulinas fijadoras de hormonas
sufrir un cambio conformacional de serpina en la inflamación. Naturaleza. 1988; 336: 257–8.
37. Hammond GL, Smith CL, Paterson NAM, Sibbald WJ. Un papel para el glob- de unión a corticosteroides
ulin en el suministro de cortisol a neutrófilos activados *. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 34–9.
38. Rook G, Baker R, Walker B, Honor J, Jessop D, Hernandez-Pando R, et al. Regulación local
de la actividad glucocorticoide en sitios de inflamación: ideas del estudio de la tuberculosis. Ana
NY Acad Sci. 2006; 917: 913–22.
39. Stith RD, McCallum RE. Regulación descendente de los receptores de glucocorticoides hepáticos después de la endotoxina
tratamiento. Infect Immun. 1983; 40: 613–21.
40. Kamiyama K, Matsuda N, Yamamoto S, Takano K -i, Takano Y, Yamazaki H, et al. Modulación
de la expresión del receptor de glucocorticoides, inflamación y apoptosis celular en cobayas sépticas
pulmones con metilprednisolona. AJP Lung Cell Mol Physiol. 2008; 295: L998–1006.
41. Kleiman A, Hubner S, Rodriguez Parkitna JM, Neumann A, Hofer S, Weigand MA, et al.
La dimerización del receptor de glucocorticoides es necesaria para la supervivencia en shock séptico mediante supresión
de interleucina-1 en macrófagos. FASEB J. 2012; 26: 722–9.
42. Annane B, Sebille L, Mathieu R, et al. Alteración de la sensibilidad presora a la noradrenalina en el séptico
pacientes con shock con y sin reserva de función suprarrenal alterada: respuesta presora a nor-
adrenalina y función suprarrenal. Br J Clin Pharmacol. 2002; 46: 589–97.
43. Liu J, Haigh RM, Jones CT. Mejora del polifosfato de inositol inducido por noradrenalina para-
mación por glucocorticoides en células vasculares de músculo liso de rata. J Endocrinol. 1992; 133: 405–11.
44. d'Emmanuele di Villa Bianca R, Lippolis L, Autore G, Popolo A, Marzocco S, Sorrentino L,
et al. La dexametasona mejora la hiporeactividad vascular inducida por LPS in vivo al modular
Actividad de los canales de potasio sensibles al ATP. Br J Pharmacol. 2003; 140: 91–6.
45. Büchele GL, Silva E, Ospina-Tascón GA, Vincent JL, De Backer D. Efectos de la hidrocortisona
sobre alteraciones microcirculatorias en pacientes con shock séptico. Crit Care Med. 2009; 37: 1341–7.
82
46. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroides para el tratamiento
septicemia. Cochrane Database Syst Rev.2015; 12: CD002243.
47. Johannes T, Mik EG, Klingel K, Dieterich HJ, Unertl KE, Ince C. Dosis bajas de dexametasona
la reanimación con líquidos suplementados revierte la insuficiencia renal aguda inducida por endotoxina y previene
hipoxia microvascular cortical. Conmoción. 2009; 31: 521–8.
48. Förster C, Burek M, Romero IA, Weksler B, Couraud PO, Drenckhahn D. Diferencial
efectos de la hidrocortisona y TNFα en proteínas de unión apretada en un modelo in vitro de
barrera hematoencefálica humana: propiedades de hidrocortisona y BBB en la línea celular endotelial cerebral. J
Physiol 2008; 586: 1937–49.
49. Annane D. Corticosteroides para sepsis severa: una guía basada en evidencia para médicos. Ana
50. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Sobrevivir a la sepsis
campaña: directrices internacionales para el manejo de la sepsis y el shock séptico: 2016. Intensivo
Care Med. 2017; 43: 304–77.
51. Sharshar T, Blanchard A, Paillard M, Raphael JC, Gajdos P, Annane D. Vasopres circulantes.
niveles de pecado en shock séptico. Crit Care Med. 2003; 31: 1752–8.
52. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al. Vasopresina versus
infusión de noradrenalina en pacientes con shock séptico. N Engl J Med. 2008; 358: 877–87.
53. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, et al.
Efecto de la vasopresina temprana frente a la noradrenalina en la insuficiencia renal en pacientes con shock séptico:
El ensayo clínico aleatorizado VANISH. JAMA 2016; 316: 509-18.
54. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, et al. Intensivo
terapia con insulina y reanimación con pentastarch en sepsis severa. N Engl J Med. 2008; 358: 125–39.
55. Investigadores del estudio COIITSS, Annane D, Cariou A, et al. Tratamiento con corticosteroides y
terapia intensiva con insulina para el shock séptico en adultos: un ensayo controlado aleatorio. JAMA
2010; 303: 341–8.
56. Plikat K, Langgartner J, Buettner R, Bollheimer LC, Woenckhaus U, Schölmerich J, et al.
Frecuencia y resultado de pacientes con síndrome de enfermedad no tiroidea en un médico intensivo
unidad de Cuidados. Metabolismo. 2007; 56: 239–44.
57. Brent GA, Hershman JM. Terapia con tiroxina en pacientes con enfermedades no tiroideas graves y
baja concentración sérica de tiroxina. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 1–8.
58. Acker CG, Singh AR, Flick RP, Bernardini J, Greenberg A, Johnson JP. Una prueba de tiroxina en
fallo renal agudo. Riñón Int. 2000; 57: 293–8.
59. Klemperer JD, Klein I, Gomez M, Helm RE, Ojamaa K, Thomas SJ, et al. Hormona tiroidea
tratamiento después de la cirugía de revascularización coronaria. N Engl J Med. 1995; 333: 1522–7.
60. Takala J, Ruokonen E, Webster NR, Nielsen MS, Zandstra DF, Vundelinckx G, et al. Aumentado
mortalidad asociada con el tratamiento con hormona del crecimiento en adultos críticos. N Engl J Med.
1999; 341: 785–92.
61. Sharshar T, Bastuji-Garin S, De Jonghe B, Stevens RD, Polito A, Maxime V, et al. Hormonal
estado y paresia adquirida en la UCI en pacientes críticos. Cuidados Intensivos Med. 2010; 36: 1318–26.
62. Schols AM, Soeters PB, Mostert R, Pluymers RJ, Wouters EF. Efectos fisiológicos de los nutrientes.
Soporte nacional y esteroides anabólicos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. UN
ensayo aleatorizado controlado con placebo. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 1268-1274.
63. Strawford A, Barbieri T, Van Loan M, Parks E, Catlin D, Barton N, et al. Ejercicio de resistencia
y terapia con andrógenos suprafisiológicos en hombres eugonadal con pérdida de peso relacionada con el VIH: a
ensayo controlado aleatorizado JAMA 1999; 281: 1282–90.
64. Ferrando AA, Sheffield-Moore M, Wolf SE, Herndon DN, Wolfe RR. Administración de testosterona
La acción de las quemaduras graves mejora el catabolismo muscular. Crit Care Med. 2001; 29: 1936–42.
Page 83
Biomarcadores de sepsis
66
Jean-Louis Vincent y Christophe Lelubre
Puntos clave
• El diagnóstico preciso y temprano de la sepsis permite el inicio rápido de la adecuada
terapia y por lo tanto mejora los resultados.
• Los biomarcadores pueden usarse para ayudar al diagnóstico, proporcionar indicación de la gravedad de la enfermedad.
y pronóstico, y guía la terapia con antibióticos.
• Los biomarcadores disponibles actualmente no son específicos para la sepsis y se generan en otros
procesos inflamatorios, haciéndolos más útiles para descartar que para descartar en un
diagnóstico de infección.
• Los niveles de biomarcadores nunca deben usarse de forma aislada, pero pueden proporcionar complemen-
Información general como parte de un estudio clínico completo del paciente.
6.1 Introducción
La sepsis es una condición de disfunción orgánica potencialmente mortal causada por un trastorno desregulado
respuesta del huésped a la infección [1] Potencialmente afectando hasta 20 millones de individuos
Como en todo el mundo cada año [ 2 ], las consecuencias de la sepsis incluyen una prolongada e intensiva
unidad de cuidados (UCI) y estadías hospitalarias, morbilidad a largo plazo y aumento
riesgo de muerte a corto y largo plazo [3] A pesar de muchos años de actividad e intensidad.
investigación, no se han identificado intervenciones específicas para el tratamiento de la sepsis,
Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar relacionados con este manuscrito.
J.-L. Vincent, MD, Ph.D. ( ✉ )

Departamento de Cuidados Intensivos, Hospital Erasme, Universidad Libre de Bruselas,
Bruselas, Belgica
correo electrónico: jlvincent@intensive.org
C. Lelubre, MD
Laboratoire de Médecine Expérimentale (Unidad ULB 222), Université Libre de Bruxelles,
CHU de Charleroi, Hospital A. Vésale, Montigny-Le-Tilleul, Bélgica

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_6
84
82 J.-L. Vincent y C. Lelubre
y el manejo depende de la reanimación adecuada y el apoyo de los órganos combinados con

erradicación del microorganismo infectante con antibióticos y control de fuente [4 4]
El aspecto más importante del tratamiento para pacientes con sepsis es instituir
medidas apropiadas lo antes posible en el curso de la enfermedad. Pero identifícate
La sepsis puede ser complicada, especialmente al comienzo de su curso cuando los signos y síntomas
los toms son inespecíficos y están presentes en muchos individuos sin, así como en aquellos con
septicemia. Además, la información microbiológica puede no estar disponible porque
Todavía están pendientes o permanecen negativas en parte porque algunos pacientes con sustento
la sepsis detectada ya está recibiendo terapia antimicrobiana y en parte porque
Los microorganismos no siempre están presentes en la sangre. Identificar la sepsis también puede ser
difícil en poblaciones específicas, como los recién nacidos, y en circunstancias específicas,
como politraumatismo o pancreatitis.
Porque la sepsis es un cuadro clínico que corresponde a los efectos de la disfunción orgánica.
función debido a una infección [1 ], ninguna prueba específica puede identificarlo. Sin embargo, el anfitrión
La respuesta asociada con la infección puede cuantificarse fácilmente. De hecho, como tenemos
comenzó a desentrañar la fisiopatología y los mecanismos de sepsis, algunos de los
múltiples moléculas involucradas en la respuesta sistémica compleja a los organismos tienen
ha sido identificado y propuesto como potenciales (bio) marcadores o indicadores de sepsis.
Se sabe que algunos de estos biomarcadores desempeñan papeles clave en la respuesta inmune,
mientras que otros son espectadores más inocentes. De cualquier manera, sus concentraciones
cambiar como un reflejo de la respuesta del anfitrión, proporcionando una indicación de la presencia
o gravedad de la sepsis.
Los biomarcadores pueden tener tres roles importantes:
1. Identificar (o descartar) sepsis. Los biomarcadores a menudo se promueven como útiles para
Identificar la presencia de sepsis, pero en realidad son mejores para descartar la sepsis
que al confirmarlo. De hecho, ninguno de los marcadores disponibles actualmente es 100%
específico para sepsis, y dada la complejidad de la respuesta a la sepsis y el hecho
que respuestas inflamatorias similares se montan en respuesta a otras condiciones,
como trauma mayor y cirugía, es poco probable que haya algún biomarcador específico para
la sepsis se identificará alguna vez. No obstante, los biomarcadores, si son lo suficientemente sensibles, pueden
ser útil para descartar un diagnóstico de sepsis, según el principio "SnNOut"
ciple (una prueba con alta sensibilidad , si es negativa , descarta el diagnóstico) [5 5]
2. Evaluar la gravedad (y el pronóstico) de la sepsis. Por ejemplo, mayores incrementos
en la concentración de un biomarcador puede indicar una enfermedad más grave, que puede
Ser útil en la selección de pacientes, especialmente al tomar decisiones sobre la necesidad de
Admisión a la UCI.
3. Evaluar la respuesta de un paciente a la terapia. Este uso requiere medidas repetidas
niveles de biomarcadores para evaluar tendencias a lo largo del tiempo. Biomarcador decreciente
los niveles pueden indicar que un paciente está respondiendo al tratamiento, mientras que aumenta
los niveles sugieren la necesidad de revisar y quizás cambiar el tratamiento.
Se han estudiado más de 170 biomarcadores para su uso potencial en pacientes sépticos.
[ 6 ] En este capítulo, analizaremos los dos biomarcajes más utilizados y estudiados.
ers de sepsis, proteína C reactiva (PCR) y procalcitonina (PCT), y presente brevemente
Page 85
6 biomarcadores de sepsis 83
algunos biomarcadores candidatos prometedores para el futuro, y luego considerar en más

Profundizar en los roles potenciales de los biomarcadores de sepsis en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y
Departamento de Emergencia.
6.2 Biomarcadores
6.2.1 Proteína C reactiva
La PCR es una proteína de fase aguda descrita por primera vez en 1930 por Tillett y Francis [ 7 ]. CRP
es miembro de la familia de las pentraxinas [ 8 ] y se sintetiza principalmente por hepatocitos.
citos en respuesta a la estimulación por citocinas, especialmente interleucina (IL) -6.
Las concentraciones de PCR aumentan en muchas afecciones inflamatorias y se usan
a través de especialidades médicas como un indicador general de inflamación y para seguir
Facilitar el estado y la respuesta al tratamiento en diversas afecciones, incluido el reumatoide
artritis [ 9 ]. Las concentraciones de PCR están por lo tanto fácilmente disponibles a bajo costo. CRP tiene
una vida media de aproximadamente 19 h, y los niveles comienzan a aumentar después de 12-24 h, alcanzando su punto máximo
dentro de 2-3 días [ 10] Las concentraciones de PCR no deben usarse como un marcador de infección
ción en pacientes con insuficiencia hepática fulminante [11 ]
6.2.2 Procalcitonina
PCT, otra proteína de fase aguda, es una prohormona de 116 aminoácidos de calcitonina
y se expresa principalmente en las células C de la glándula tiroides. Sin embargo, durante septiembre
sis, PCT es producido por múltiples tejidos en respuesta a citocinas inflamatorias y
endotoxinas bacterianas [12 ], lo que resulta en mayores concentraciones. PCT fue primero pro
se hizo pasar por un biomarcador en 1993 [13 ] Aunque las concentraciones de PCT aumentan en
otras afecciones inflamatorias, como pancreatitis o después de politraumatismo o mayor
cirugía [ 14- 16 ], los niveles de PCT durante las infecciones bacterianas sistémicas son típicamente
mayor
dentro que en estos
de 3–4 estados
h y pico inflamatorios
dentro no infecciosos.
de 6–24 h, que es anterior aLos niveles
la PCR [10 de PCT
] Sin comienzan a aumentar
embargo,
mientras que los niveles de PCR no se ven afectados por la insuficiencia renal o la terapia de reemplazo renal
(RRT), los niveles de PCT se elevan en pacientes con insuficiencia renal y aquellos que reciben RRT,
por lo que se necesitan valores de corte más altos si se utiliza PCT como biomarcador de sepsis en
tales pacientes [17 ]
6.2.3 CD64
CD64 es un receptor de inmunoglobulina Fcγ (Fcγ-RIII) expresado en monocitos y

eosinófilos, que median la fagocitosis de bacterias y otros microorganismos.
Los neutrófilos normalmente tienen bajos niveles de antígeno CD64 en su membrana, pero
la expresión (evaluada mediante un análisis FACS [clasificación de células activadas por fluorescencia]) es
aumentó dentro de 4 a 6 h después de la activación por citocinas inflamatorias, no solo en
86
procesos infecciosos pero también en muchas otras condiciones, incluyendo cardiopulmonar

anular [18 ] En 468 pacientes de la UCI, un corte de admisión CD64 expresión de 230
la mediana de la intensidad de fluorescencia (MFI) identificó sepsis con una sensibilidad del 89% y
especificidad del 87% [ 19] Curiosamente, la presencia de una expresión CD64 normal
combinado con un valor de PCR normal descartó sepsis con una probabilidad del 99%. en un
metaanálisis de ocho estudios que evalúan la expresión de CD64 para el diagnóstico de sepsis, el
la sensibilidad agrupada fue de 0,76 (IC del 95%: 0,73 a 0,78) y la especificidad agrupada fue de 0,85
(IC del 95%: 0,82 a 0,87) [20 ]. de Jong y col. Recientemente informó que aunque CD64
la expresión fue un buen indicador de la gravedad de la enfermedad, no fue un buen predictor de
Mortalidad a 28 días [ 21]
6.2.4 Adrenomedulina
La adrenomedulina es un péptido circulante de 52 aminoácidos que está altamente conservado

a través de la evolución. Se expresa principalmente en el músculo liso endotelial y vascular.
cle células y tiene múltiples funciones, incluida la actividad vasodilatadora. Tiene un
Vida media in vivo de poco más de 20 min. Las concentraciones de adrenomedulina aumentan
en pacientes con sepsis y están independientemente y fuertemente asociados con morbilidad
tality [ 22 - 24]
6.2.5 sTREM-1
Receptor desencadenante expresado en las células mieloides-1 (TREM-1), un miembro de la

La superfamilia de inmunoglobulinas está implicada en la respuesta inmune innata. Presente en
la superficie de las células polimorfonucleares y los monocitos maduros, la expresión TREM es
upregulated durante la infección bacteriana y fúngica [ 25] y TREM soluble (sTREM-
1) liberado en el torrente sanguíneo. Los niveles también aumentan en otros fluidos corporales, como
como líquido cefalorraquídeo (LCR) y orina. sTREM ha demostrado un buen diagnóstico
y capacidad de pronóstico en algunos pacientes con sepsis, aunque un metaanálisis de nueve
los estudios informaron solo una sensibilidad y especificidad moderadas para predecir la mortalidad (0,75
[IC 95% 0.61–0.86] y 0.66 [IC 95% 0.54–0.75], respectivamente) [26 ]
6.2.6 Presepsina
La presentepsina (CD14 soluble) es un receptor de glucoproteína involucrado en la activación de
Toll-like receptor 4 en respuesta a la unión de lipopolisacárido. Niveles plasmáticos
de presepsina aumenta temprano durante la sepsis, y tiene una vida media de 4 a 5 h. Presepsin tiene
se ha demostrado que tiene valor diagnóstico y pronóstico en pacientes con sepsis [27 - 29]
En un metaanálisis de ocho estudios que evalúan la presepsina para el diagnóstico de sepsis,
la sensibilidad y especificidad agrupadas fueron 0,86 (IC del 95%: 0,79 a 0,91) y 0,78 (95%
CI 0,68–0,85), respectivamente [30 ] Se informaron resultados similares en un posterior
metaanálisis de 18 estudios [31 ]
Page 87
6.3 Aplicación de biomarcadores de sepsis en la práctica clínica
En esta sección, nos concentraremos en los dos biomarcadores que han sido ampliamente
investigado en estudios clínicos, PCR y PCT, pero las mismas aplicaciones posibles
también se aplicará a los otros biomarcadores potenciales mencionados anteriormente.
6.3.1 Primera aplicación: reconocimiento o exclusión de infección
Los marcadores de sepsis se pueden usar para diagnosticar una infección. Como se mencionó anteriormente, esto es
importante porque cualquier infección necesita una pronta terapia con antibióticos apropiados
y control de fuente cuando se indique. Especialmente en pacientes con sepsis, cualquier retraso en
el diagnóstico retrasa el inicio del tratamiento apropiado, que se asocia con peor
resultados [32 ]
Es importante destacar que, aunque generalmente nos referimos a estos biomarcadores como marcadores de sepsis,
el término más correcto es marcadores de infección o incluso marcadores de respuesta del huésped. Infección
típicamente incluye alguna respuesta del huésped, no solo fiebre y la taquicardia asociada
pero también alteraron el recuento de glóbulos blancos y los cambios en las concentraciones de estos
Marcadores de "sepsis". Sin embargo, estos marcadores son muy sensibles, por lo que los niveles elevados de
los centrados reflejan no solo la infección sino también otros tipos de respuestas del huésped al trauma,
cirugía (que después de todo es una forma especial de trauma "programado"), pancreatitis,
De hecho, la respuesta a la sepsis es esencialmente desencadenada por agentes patógenos asociados.
patrones moleculares (PAMP), moléculas, como endotoxina, ácido lipoteicoico y
motivos de ácido nucleico, que se derivan de microorganismos. Estos PAMP se unen a
receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en macrófagos, polimorfonucleares y
células endoteliales, causando un aumento en la transcripción de genes involucrados en
respuestas inflamatorias y que conducen a la liberación de los mediadores inflamatorios de
septicemia. Es importante destacar que los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) liberados por
lesión celular, por ejemplo, poscirugía, trauma o quemaduras, pueden inducir lo mismo
reacción inflamatoria a través de los mismos receptores [33 ] Esto explica por qué bio-
los niveles de marcadores pueden aumentar tanto en sepsis como en otras afecciones inflamatorias y
Por qué la fiebre no siempre debe tratarse con antibióticos. Además, muchas críticas
los pacientes con enfermedades graves tienen cierto grado de hipoperfusión intestinal, que puede ser responsable
para la translocación de bacterias y sus productos, lo que nuevamente conduce a una inflamación
respuesta [ 34] Este evento puede ocurrir en situaciones donde la infección no es predominante
(p. ej., en trauma) pero puede contribuir nuevamente a la reacción del huésped "similar a una infección".
Esta falta de especificidad para una fuente infecciosa de la respuesta inflamatoria tiene
Una consecuencia importante: los biomarcadores son más útiles para descartar que para descartar
infección. De hecho, a menos que sean muy altas, las concentraciones de marcadores de sepsis no son activas.
aliado muy bueno para identificar una infección o distinguir una infección de otra
causas de inflamación Debido a esta baja especificidad, la llamada regla "SpPIn"
(una prueba con una alta especificidad , si es positiva , reglas en el diagnóstico) puede no ser aplicable
cable para el diagnóstico de sepsis [ 5] Sin embargo, como se discutió anteriormente, bajo biomarcador
las concentraciones se pueden usar para excluir la presencia de infección (Fig. 6.1 ) Esta habilidad
La posibilidad de que una prueba de diagnóstico descarte un diagnóstico puede evaluarse mediante varios índices.
Page 88
Fig. 6.1 Los biomarcadores son FIEBRE

más útil para descartar Estado hipercinético
TACHYCARDIA, TACHYPNEA
que gobernar en infección
NEGATIVO
CRP PROFÉTICO
PCT VALOR
etc.
SEPTICEMIA SEPTICEMIA
PROBABLE IMPROBABLE
ANTIBIÓTICOS ¿SIN ANTIBIÓTICOS?

¿FUENTE DE CONTROL?
incluyendo una baja tasa de probabilidad negativa (mejor si es cercana a cero), que es una combinación
ción de sensibilidad y especificidad en un solo parámetro [5 5]
La PCR ha sido ampliamente estudiada por su potencial como biomarcador de diagnóstico de
septicemia. Ugarte y col. informó una sensibilidad del 71.8% y una especificidad del 66.6% para
diagnóstico de infección en 190 pacientes adultos en UCI, con un valor de corte de PCR de
7,9 mg / dL [ 35 ]. En 112 pacientes de la UCI, Povoa et al. [ 36] informó una sensibilidad
de 93.4% y una especificidad de 86.1% para infección usando un corte de PCR de> 8.7 mg /
dL. En pacientes quirúrgicos de la UCI, Santonocito et al. informó que los niveles de PCR aumentaron
más en los primeros días después de una cirugía mayor en infectados que en no infectados
pacientes [ 37]
Debido a que muchos pacientes, especialmente los de edad avanzada, ya tendrán un aumento de la PCR
centration antes de la admisión a la UCI, un aumento en las concentraciones de PCR a lo largo del tiempo puede
Ser más confiable para identificar la infección. Povoa y col. concentraciones de PCR medidas
diariamente en una pequeña cohorte de pacientes de la UCI e informaron que una PCR diaria máxima
variación> 4.1 mg / dL predijo el desarrollo de infección nosocomial con una sensibilidad
actividad del 92,1% y especificidad del 71,4% [38 ]
Varios estudios han sugerido que PCT puede ser un mejor indicador de diagnóstico que
CRP [39, 40] Sin embargo, en pacientes con exacerbaciones agudas de pulso obstructivo crónico
enfermedad monaria (EPOC), Daniels et al. informó que la PCR era un mejor marcador de infección
ción que PCT [41 ] Del mismo modo, Gaini et al. informó que CRP era mejor que PCT como
marcador diagnóstico de infección en pacientes con sospecha de neumonía adquirida en la comunidad
monia [42 ] En un estudio reciente de 1572 episodios de sospecha de sepsis, Ljungström et al.
informó que la PCR tenía una mayor sensibilidad que la PCT pero una especificidad mucho menor [43 ]
Además de ayudar con el diagnóstico de infección versus otra causa de inflamación
Además, se han hecho intentos para utilizar los niveles de biomarcadores para distinguir entre diferentes
tipos de infección ent. En una reciente revisión sistemática de 59 estudios que utilizaron
biomarcadores para distinguir entre infecciones bacterianas y no bacterianas, ninguna de las
los marcadores estudiados, incluidos CRP y PCT, mostraron consistentemente un alto rendimiento diagnóstico
formance [44 ]. Sin embargo, la mayoría de los estudios incluidos en la revisión informaron mayor
Concentraciones de PCR y PCT en pacientes con infecciones bacterianas que en aquellos con
infecciones de otras causas, principalmente virales, [ 44] Otros biomarcadores han sido mucho menos
Page 89
ampliamente estudiado, y es difícil sacar conclusiones sobre su capacidad para

diferenciar entre infecciones bacterianas y no bacterianas.
6.3.2 Segunda aplicación: evaluación de la gravedad de la enfermedad

y pronóstico
Para muchos biomarcadores, el grado de cambio en la concentración es proporcional al

gravedad de la enfermedad y, por lo tanto, al riesgo de muerte. Los biomarcadores podrían allí
potencialmente proporcionar información útil para la selección de pacientes, particularmente en términos de
necesidad de admisión en la UCI. Lobo y col. [45 ] informaron que los pacientes de la UCI con PCR sérica
niveles> 10 mg / dL al ingreso en la UCI fueron más propensos a desarrollar disfunción orgánica
que los pacientes con niveles de PCR <1 mg / dL y tenían tasas de mortalidad más altas (36 vs. 21%,
p <0,05). Los niveles elevados de PCR también pueden estar asociados con peores resultados a largo plazo
proviene. Por ejemplo, en pacientes no quirúrgicos de la UCI, Grander et al. informó que el
concentración máxima de la UCI durante la estancia en la UCI y la concentración de descarga de CRP
Tration se asociaron independientemente con la mortalidad post-UCI en la supervivencia de la UCI
vors [ 46] Sin embargo, en una UCI médico-quirúrgica mixta, Al-Subaie et al. reportó que
las concentraciones de PCR al alta no fueron diferentes en pacientes que luego fueron readmitidos
Ted a la UCI o murió en el hospital después del alta de la UCI en comparación con otros
pacientes [47 ]
En pacientes de la UCI con sepsis, Giamarellos-Bourboulis et al. informó mayor mor-
Tasas de conteo en aquellos con concentraciones de PCT> 0.85 ng / mL que en aquellos con
PCT ≤ 0.85 ng / mL (OR por muerte, 2.404; IC 95%, 1.385–4.171, p = 0.002) [48 ] En
pacientes con neumonía asociada a la asistencia sanitaria, las concentraciones de PCT fueron significativas
muy superior en los no sobrevivientes de 30 días que en los sobrevivientes [49 ]. En un metaanálisis de
23 estudios, Liu et al. informó que se asociaba una concentración elevada de PCT
con un mayor riesgo de muerte, con un riesgo relativo agrupado de 2,60 (IC del 95%: 2,05–
3.30, I 2 = 63.5%) [50 ].
Es importante destacar que los cambios en las concentraciones de biomarcadores a lo largo del tiempo son nuevamente más valiosos.
capaz de mediciones individuales. En el estudio de Lobo et al. [ 45], una disminución de la PCR
concentración después de 48 h en pacientes con concentraciones de PCR> 10 mg / dL en UCI
el ingreso se asoció con una tasa de mortalidad del 15%, mientras que un aumento en la PCR
se asoció con una tasa de mortalidad del 61% ( p <0.05). Karlsson y col. [ 51] reportado
en pacientes con sepsis que aunque las concentraciones de PCT fueron similares en el hospital
sobrevivientes y no sobrevivientes, las tasas de mortalidad fueron más altas en pacientes cuyo PCT
la concentración disminuyó en menos del 50% durante 72 h que en aquellos cuyos niveles
disminuyó en más del 50% (30 vs. 12%, p = 0.007). En un análisis retrospectivo de
409 sobrevivientes de la UCI, pacientes en quienes las concentraciones de PCR disminuyeron en menos de
El 25% entre 48 y 24 h antes del alta había aumentado la mortalidad (23 vs. 11%,
p = 0,002) y la duración de la estancia posterior a la UCI (26 [7–43] frente a 11 [5–27] días, p = 0,036)
que aquellos en quienes disminuyó en más del 25% [ 52] En un futuro multi-
estudio de centro de 289 pacientes, Georgopoulou et al. [53 ] informaron que los pacientes en
quien el PCT en el día 3 se redujo en más del 30% o fue inferior a 0.25 ng /
mL tuvo una mortalidad del 12% en comparación con el 30% en pacientes en quienes PCT en el día 3 fue
Página 90
mayor que 0.25 ng / mL o había disminuido menos del 30% ( p <0.0001). En otro
reciente estudio prospectivo multicéntrico en 13 unidades de cuidados intensivos estadounidenses, falla en la disminución
PCT en al menos un 80% desde el inicio hasta el día 4 fue un predictor independiente de 28 días
mortalidad en el análisis de regresión de Cox (razón de riesgo 1,97 [IC 95%, 1,18-3,30;
p <0.009]) después de ajustar por factores de confusión relevantes [54 ].
Pocos estudios han comparado directamente las propiedades pronósticas de diferentes bio-
marcadores En un estudio anterior que comparaba la PCR con la PCT, informamos que la PCT tenía
mayor valor pronóstico que la PCR [ 35] Hoeboer y Groeneveld de manera similar
informó que PCT fue más predictivo de shock séptico, insuficiencia orgánica y mortalidad
en pacientes febriles críticamente enfermos [ 55]
6.3.3 Tercera aplicación: orientación terapéutica
Si los marcadores de sepsis reflejan el desarrollo y la gravedad de la respuesta del huésped, entonces
lógicamente, se debe esperar que proporcionen información sobre la respuesta del paciente
a la terapia. Una concentración de biomarcadores persistentemente elevada podría sugerir esa fuente
el control es subóptimo o que el régimen antimicrobiano elegido no está adecuadamente cubierto
ering el patógeno causante (s). De manera similar, disminuye las concentraciones de biomarcadores
puede sugerir la resolución de la infección (Fig. 6.2 ), lo que permite suspender los antibióticos.
Ajustar la terapia con antibióticos de acuerdo con las concentraciones de biomarcadores podría
potencialmente ayudar a reducir los efectos adversos y los costos y reducir el desarrollo de
resistencia antimicrobiana. Sin embargo, los riesgos potenciales asociados con este enfoque
incluir un control más deficiente de la infección con un mayor riesgo de recaída.
En 50 pacientes adultos con sepsis en la UCI, Schmit y Vincent [ 56 ] informaron que
Las concentraciones de PCR disminuyeron más rápidamente en pacientes con una respuesta favorable
a antibióticos empíricos que en pacientes que requirieron un cambio en la terapia con antibióticos.
Del mismo modo, en pacientes con neumonía asociada al ventilador, los niveles séricos de PCR
a las 96 h fueron significativamente menores en pacientes con tratamiento apropiado que en aquellos con
tratamiento empírico inadecuado [ 57 ], y en pacientes con comunidad adquirida
neumonía, aquellos en los que los niveles de PCR disminuyeron en menos del 60% en el día 3 después
la admisión tuvo un mayor riesgo de haber recibido antibiótico empírico inapropiado
DESARROLLO
De la sepsis?
CRP CONTROLAR
PCT De la sepsis?
etc.
Fig. 6.2 Biomarcador

las concentraciones aumentan a medida que
se desarrolla sepsis, pero
disminuir a medida que se resuelve la sepsis
con tratamiento efectivo HORA
Page 91
tratamiento [ 58] Sin embargo, el uso de los niveles de PCR para guiar la terapia rara vez se ha probado
en pacientes adultos con sepsis. En un estudio controlado aleatorio realizado por Oliveira et al.
evaluar los efectos de los algoritmos guiados por CRP y PCT para guiar la detección de antibióticos
La continuación en pacientes con sepsis, PCR y PCT fue similar en su capacidad para
reducir la duración de los antibióticos [ 59]
Se han realizado varios estudios que utilizan la terapia antibiótica guiada por PCT en diferentes
grupos diferentes de pacientes críticos, incluidos aquellos con enfermedades adquiridas en la comunidad
neumonía [ 60], infecciones del tracto respiratorio inferior [ 61, 62], sospecha de infección [ 63,
64], y con sepsis [ 65 - 69] La mayoría de los estudios han informado reducción de la duración de los antibióticos
en pacientes manejados usando algoritmos PCT para reducir el uso de antibióticos, sin nega-
Impacto efectivo en los resultados. Sin embargo, un análisis retrospectivo reciente sugirió que
El uso de PCT se asoció con un aumento de los días de antibióticos y la incidencia de Clostridium
infección por difficile , sin cambios en la mortalidad [ 70] Además, los estudios que utilizan algo-
Los ritmos para intensificar la terapia con antibióticos han sugerido los efectos nocivos de este enfoque
[ 71] El metaanálisis más reciente de estudios que probaron antibióticos guiados por PCT
las decisiones
ensayos para adultos
y concluyeron que con sepsis oactualizada
"Evidencia shock séptico
de incluyeron
muy baja a diez controlados
moderada aleatorios
calidad, con
poder de muestra insuficiente por resultado, no respalda claramente el uso de
terapia antimicrobiana guiada por procalcitonina para minimizar la mortalidad, venganza mecánica
dilatación, gravedad clínica, reinfección o duración de la terapia antimicrobiana de pacientes
con condiciones sépticas "[ 72] Las últimas pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis establecen:
"Sugerimos que los niveles de procalcitonina se pueden utilizar para apoyar la interrupción de
antibióticos empíricos en pacientes que inicialmente parecían tener sepsis, pero subsecuentemente
a menudo tienen evidencia clínica limitada de infección (recomendación débil, baja
calidad de evidencia) ”[ 4 ].
6.4 Limitaciones prácticas y desafíos de los biomarcadores
Cualquier valor de biomarcador debe interpretarse en el contexto de una historia clínica completa
y examen y la presencia de otros signos y síntomas de infección. Esta
aspecto es cierto para los tres roles potenciales de biomarcadores. Por ejemplo, nadie lo haría
diagnosticar la sepsis simplemente en función de una concentración elevada de PCR o PCT: estos
Los valores ofrecen apoyo al diagnóstico cuando hay otros signos, como fiebre,
disfunción orgánica inexplicable, etc. Del mismo modo, nadie adivinaría la gravedad de
enfermedad o resultado probable basado en una concentración de biomarcadores o incluso una tendencia en
concentraciones sin tener en cuenta los múltiples factores que pueden indicar
Cate severidad e impacto en los resultados. Y finalmente, nadie sugeriría detenerse
terapia antibiótica en un paciente con sepsis basada exclusivamente en un (todavía algo aleatorio)
concentración de biomarcadores, sin considerar el estado clínico y la evolución de
El paciente y los factores bacteriológicos, incluido el microorganismo causante [ 73]
De hecho, aunque la terapia guiada por PCT puede estar asociada con antibióticos reducidos
exposición, no hay consenso sobre los puntos de corte en los que los antibióticos podrían ser seguros
detenido o en qué algoritmo de los muchos que han sido probados es más efectivo.
Dichas decisiones deben tomarse a nivel de paciente individual.
Página 92
Otro desafío con el uso de biomarcadores es la complejidad de la sepsis.

respuesta, que varía entre individuos y dentro de los individuos con el tiempo, haciendo
Es poco probable que un biomarcador sea suficiente para diagnosticar la sepsis, evaluar
pronóstico o tratamiento de guía. Las combinaciones de biomarcadores pueden resultar más útiles,
pero qué biomarcadores deberían incluirse en dichos paneles está lejos de ser claro y
Es probable que varíen según el uso previsto de los biomarcadores: diagnóstico, pronóstico o
orientación terapéutica En urgencias, pacientes sospechosos de tener
infecciones adquiridas en la comunidad, una combinación de seis biomarcadores (uroquinasa soluble
tipo activador de plasminógeno, sTREM-1, factor inhibidor de la migración de macrófagos,
CRP, PCT y recuento de neutrófilos), tenían un área significativamente mayor debajo de la curva
(AUC) para infección bacteriana que cualquiera de los marcadores individuales [74 ]. Similar,
Gibot y col. informó que una puntuación combinada de PCT, sTREM-1 y el índice CD64
sepsis diagnosticada mejor que cualquiera de los biomarcadores individuales [ 75] En el estudio de
Dimoula y col. [19 ], la combinación de PCR con expresión de CD64 tuvo mayor
poder diagnóstico que cualquiera de los biomarcadores solo.
Finalmente, no se debe descuidar la economía del uso de biomarcadores. de Jong y col. [ 64 ]
informó que los costos de antibióticos se redujeron en aproximadamente 34 euros por paciente al usar
Un algoritmo guiado por PCT para el uso de antibióticos. Además de los costos reducidos de antibióticos,
Otros ahorros de costos asociados con el uso de biomarcadores pueden incluir una UCI y un hospital más cortos.
Estancias, reducción de los efectos adversos de los antibióticos y reducción del desarrollo de antibióticos.
resistencia. En un análisis multivariable retrospectivo, con puntaje de propensión, Balk
et al. [76] informaron que los pacientes en los que se realizó una prueba PCT el primer día de
La admisión a la UCI tuvo estadías significativamente más bajas en el hospital y la UCI, así como
Disminución
Es de los costos
necesario equilibrar los totales de las
costos de atención, UCI
pruebas y farmacia. Sin embargo,
de biomarcadores, que, aparteestos
de posibles costos ahorran
CRP, todavía son considerables. En un pequeño estudio, Deliberato et al. informó un ahorro neto de costos
de $ 388 por paciente después de tener en cuenta los costos de las pruebas PCT. Y en una meta-
análisis de 18 estudios de terapia antibiótica guiada por PCT en adultos y niños, costo-
Las curvas de aceptabilidad de efectividad mostraron que el tratamiento guiado por PCT tenía una probabilidad
≥ 84% de ser rentable para los entornos y las poblaciones consideradas [77]
Conclusión
Los biomarcadores reflejan la magnitud de la respuesta del huésped a una agresión.
Es importante destacar que la respuesta del host no es completamente específica para la infección, porque el
los mismos mecanismos moleculares están involucrados en diferentes tipos de lesiones, incluyendo
el daño asociado con trauma, poscirugía, quemaduras, etc. Por lo tanto, habrá
nunca sea un biomarcador que sea 100% sensible y 100% específico para infección o
incluso uno que se acerca a la considerable sensibilidad y especificidad de la troponina
para infarto agudo de miocardio. Por lo tanto, nunca habrá un marcador perfecto
para responder la pregunta "¿está infectado este paciente?". CRP no es un biomarcador perfecto
para la sepsis, pero las ventajas de PCT son solo moderadas. Paneles de biomarcadores
puede ser mejor que los biomarcadores individuales para ayudar al diagnóstico, pero que combina
Es probable que las funciones de los biomarcadores sean de mayor utilidad.
investigación. Cualquiera que sea el biomarcador (es) utilizado (s), los niveles deben interpretarse en el
texto del cuadro clínico completo y nunca aislado.
Página 93
6 biomarcadores de sepsis 91 91
Referencias
para sepsis y shock séptico (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801–10.
2. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, y col. Evaluación de incidencia global y mortalidad
2016; 193: 259–72.
3. Shankar-Hari M, Rubenfeld GD. Comprender los resultados a largo plazo después de la sepsis: impli-
cationes y desafíos. Curr Infect Dis Rep.2016; 18:37.
4. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, y col. Sobrevivir a la campaña de sepsis: directrices internacionales
para el manejo de la sepsis y el shock séptico: 2016. Crit Care Med. 2017; 45: 486–552.
5. Pewsner D, Battaglia M, Minder C, y col. Regulación de un diagnóstico dentro o fuera con "SpPIn" y
"SnNOut": una nota de precaución. BMJ. 2004; 329: 209–13.
6. Pierrakos C, Vincent JL. Biomarcadores de sepsis: una revisión. Cuidado crítico. 2010; 14: R15.
7. Tillett WS, Francis T. Reacciones serológicas en neumonía con una fracción somática no proteica
de neumococo. J Exp Med. 1930; 52: 561–71.
8. Thompson D, Pepys MB, Wood SP. La estructura fisiológica de la proteína C reactiva humana
y su complejo con fosfocolina. Estructura. 1999; 7: 169–77.
9. Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención. Artritis reumatoide: clínica nacional
directriz para el manejo y tratamiento en adultos. Londres: Royal College of Physicians;
2009
10. Markanday A. Reactantes de fase aguda en infecciones: revisión basada en evidencia y una guía para
clínicos Foro abierto Infect Dis. 2015; 2: ofv098.
11. Silvestre JP, Coelho LM, Povoa PM. ¿Impacto de la insuficiencia hepática fulminante en la proteína C reactiva?
J Crit Care. 2010; 25: 657–12.
12. Muller B, White JC, Nylen ES y col. Expresión ubicua del gen de calcitonina-i en múltiples
tejidos en respuesta a sepsis. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 396–404.
13. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, y col. Concentraciones altas de procalcitonina sérica en pacientes
con sepsis e infección. Lanceta. 1993; 341: 515–8.
14. Mofidi R, Suttie SA, Patil PV, y col. El valor de la procalcitonina para predecir la gravedad de
pancreatitis aguda y desarrollo de necrosis pancreática infectada: revisión sistemática. Cirugía.
2009; 146: 72–81.
15. Meisner M, Adina H, Schmidt J. Correlación de procalcitonina y proteína C reactiva con la inflamación.
mación, complicaciones y resultados durante el curso de la unidad de cuidados intensivos de trauma múltiple
pacientes Cuidado crítico. 2006; 10: R1.
16. Meisner M, Rauschmayer C, Schmidt J, y col. Aumento precoz de la procalcitonina después del auto
cirugía diovascular en pacientes con complicaciones postoperatorias. Cuidados Intensivos Med.
2002; 28: 1094-102.
17. Grace E, Turner RM. Uso de procalcitonina en pacientes con diversos grados de riñón crónico.
enfermedad que incluye terapia de reemplazo renal. Clin Infect Dis. 2014; 59: 1761–7.
18. Djebara S, Biston P, Fosse E, et al. Curso temporal de CD64, un marcador de activación de leucocitos, durante
cirugía de derivación cardiopulmonar. Conmoción. 2017; 47: 158–64.
19. Dimoula A, Pradier O, Kassengera Z, y col. Determinaciones seriales de neutrófilos CD64 expresan
sión para el diagnóstico y monitoreo de sepsis en pacientes críticos. Clin Infect Dis.
2014; 58: 820–9.
20. Wang X, Li ZY, Zeng L, y col. Expresión de neutrófilos CD64 como marcador de diagnóstico para sepsis
en pacientes adultos: un metanálisis. Cuidado crítico. 2015; 19: 245.
21. de Jong E, de Lange DW, Beishuizen A, et al. La expresión de neutrófilos CD64 como longitudinal
biomarcador para enfermedad grave e infección aguda en pacientes críticos. Int J Lab Hematol.
2016; 38: 576–84.
22. Marino R, Struck J, Maisel AS, et al. La adrenomedulina plasmática se asocia a corto plazo
mortalidad y requerimiento de vasopresores en pacientes ingresados con sepsis. Cuidado crítico. 2014;
18: R34.
Page 94
23. Caironi P, Latini R, Struck J, et al. Pre-adrenomedulina biológicamente activa circulante (bio-ADM) pre
dicta el requisito de soporte hemodinámico y la mortalidad durante la sepsis. Cofre. 2017; 152: 312–20.
24. Simon TP, Martin L, Doemming S, et al. Adrenomedulina plasmática en pacientes críticos con
sepsis después de una cirugía mayor: un estudio piloto. J Crit Care. 2017; 38: 68–72.
25. Bouchon A, Facchetti F, Weigand MA, y col. TREM-1 amplifica la inflamación y es crucial
Mediador del shock séptico. Naturaleza. 2001; 410: 1103–7.
26. Su L, Liu D, Chai W, et al. Papel de sTREM-1 en la predicción de la mortalidad de la infección: una sistemática
revisión y metaanálisis. BMJ Open. 2016; 6: e010314.
27. Behnes M, Bertsch T, Lepiorz D, y col. Utilidad diagnóstica y pronóstica de CD 14 soluble
subtipo (presepsina) para sepsis grave y shock séptico durante la primera semana de cuidados intensivos
tratamiento. Cuidado crítico. 2014; 18: 507.
28. Yu H, Qi Z, Hang C, et al. Evaluación del valor de la procalcitonina dinámica y la presepsina
aseguramientos para pacientes con sepsis severa. Soy J Emerg Med. 2017; 35: 835–41.
29. Matera G, Quirino A, Peronace C, et al. Subtipo de CD14 soluble: un nuevo biomarcador en la predicción
El resultado de pacientes sépticos críticamente enfermos. Am J Med Sci. 2017; 353: 543–51.
30. Zhang X, Liu D, Liu YN, y col. La precisión de la presepsina (sCD14-ST) para el diagnóstico de
sepsis en adultos: un metanálisis. Cuidado crítico. 2015; 19: 323.
31. Wu CC, Lan HM, Han ST, et al. Comparación de la precisión diagnóstica en sepsis entre pre
sepsina, procalcitonina y proteína C reactiva: una revisión sistemática y metaanálisis. Ana
32. Kumar A, Haery C, Paladugu B, et al. La duración de la hipotensión antes del inicio de
El tratamiento con antibióticos es un determinante crítico de la supervivencia en un modelo murino de Escherichia coli
shock séptico: asociación con niveles séricos de lactato y citocinas inflamatorias. J Infect Dis.
2006; 193: 251–8.
33. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Los DAMP mitocondriales circulantes causan inflamación
Respuestas a la lesión. Naturaleza. 2010; 464: 104–7.
34. de Jong PR, González-Navajas JM, Jansen NJ. El tracto digestivo como origen de la enfermedad sistémica.
inflamación. Cuidado crítico. 2016; 20: 279.
35. Ugarte H, Silva E, Mercan D, et al. La procalcitonina se usa como marcador de infección en el tratamiento intensivo.
unidad de Cuidados. Crit Care Med. 1999; 27: 498–504.
36. Povoa P, Coelho L, Almeida E, et al. Proteína C reactiva como marcador de infección en pacientes críticos
pacientes Clin Microbiol Infect. 2005; 11: 101–8.
37. Santonocito C, De Loecker I, Donadello K, et al. Cinética de proteína C reactiva después de una cirugía mayor
gery Anesth Analg. 2014; 119: 624–9.
38. Povoa P, Coelho L, Almeida E, et al. Identificación temprana de infecciones adquiridas en la unidad de cuidados intensivos
iones con monitoreo diario de proteína C reactiva: un estudio observacional prospectivo. Cuidado crítico.
2006; 10: R63.
39. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, et al. Procalcitonina como prueba diagnóstica para sepsis en estado crítico
adultos enfermos y después de cirugía o trauma: una revisión sistemática y metaanálisis. Crit Care Med.
2006; 34: 1996–2003.
40. Castelli GP, Pognani C, Cita M, et al. La procalcitonina como herramienta de pronóstico y diagnóstico para
complicaciones sépticas después de un traumatismo mayor. Crit Care Med. 2009; 37: 1845-189.
41. Daniels JM, Schoorl M, Snijders D, et al. Procalcitonina vs proteína C reactiva como predicción
tive marcadores de respuesta al tratamiento antibiótico en exacerbaciones agudas de EPOC. Cofre.
2010; 138: 1108–15.
42. Gaini S, Koldkjaer OG, Pedersen C, y col. Procalcitonina, proteína de unión a lipopolisacáridos,
interleucina-6 y proteína C reactiva en infecciones y sepsis adquiridas en la comunidad: una prospección
estudio tivo. Cuidado crítico. 2006; 10: R53.
43. Ljungstrom L, Pernestig AK, Jacobsson G, et al. Precisión diagnóstica de la procalcitonina,
relación de recuento de linfocitos neutrófilos, proteína C reactiva y lactato en pacientes con sospecha de
sepsis bacteriana Más uno. 2017; 12: e0181704.
44. Kapasi AJ, Dittrich S, Gonzalez IJ, et al. Anfitrión de biomarcadores para distinguir bacterias
de causas no bacterianas de enfermedad febril aguda: una revisión exhaustiva. Más uno.
2016; 11: e0160278.
Page 95
45. Lobo SM, Lobo FR, Bota DP, et al. Los niveles de proteína C reactiva se correlacionan con la mortalidad y los órganos.
fracaso en pacientes críticos. Cofre. 2003; 123: 2043–9.
46. Grander W, Dunser M, Stollenwerk B, et al. Niveles de proteína C reactiva y mortalidad post-UCI
en pacientes no quirúrgicos de cuidados intensivos. Cofre. 2010; 138: 856–62.
47. Al-Subaie N, Reynolds T, Myers A, et al. Proteína C reactiva como predictor de resultado
después del alta de cuidados intensivos: un estudio prospectivo observacional. Fr. J Anaesth.
2010; 105: 318–25.
48. Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsangaris I, Kanni T, et al. La procalcitonina como un indicador temprano de
resultado en sepsis: un estudio prospectivo observacional. J Hosp Infect. 2011; 77: 58–63.
49. Hong DY, Park SO, Kim JW, et al. Procalcitonina sérica: un predictor independiente de clínica
resultado en neumonía asociada a la asistencia sanitaria. Respiración. 2016; 92: 241–51.
50. Liu D, Su L, Han G y col. Valor pronóstico de la procalcitonina en pacientes adultos con sepsis: a
Revisión sistemática y metaanálisis. Más uno. 2015; 10: e0129450.
51. Karlsson S, Heikkinen M, Pettila V, et al. Valor predictivo de la disminución de procalcitonina en pacientes
con sepsis severa: un estudio prospectivo observacional. Cuidado crítico. 2010; 14: R205.
52. Ranzani OT, Prada LF, Zampieri FG, y col. Fracaso para reducir los niveles de proteína C reactiva más
más del 25% en las últimas 24 horas antes del alta de la unidad de cuidados intensivos predice una mayor hospitalización
mortalidad: un estudio de cohorte. J Crit Care. 2012; 27: 525–15.
53. Georgopoulou AP, Savva A, Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. Cambios tempranos de procalcitonina
puede aconsejar sobre el pronóstico y la idoneidad de la terapia antimicrobiana en la sepsis. J Crit Care.
2011; 26: 331–7.
54. Schuetz P, Birkhahn R, Sherwin R, et al. La procalcitonina en serie predice la mortalidad en sepsis severa
pacientes: resultados del estudio multicéntrico de procalcitonina MOnitoring SEpsis (MOSES). Crit
Care Med. 2017; 45: 781–9.
55. Hoeboer SH, Groeneveld AB. Cambios en la procalcitonina circulante versus pro C reactiva
Tein en la predicción de la evolución de la enfermedad infecciosa en pacientes febriles, en estado crítico. Más uno.
2013; 8: e65564.
56. Schmit X, Vincent JL. El curso temporal de las concentraciones de proteína C reactiva en sangre en relación con
La respuesta al tratamiento antimicrobiano inicial en pacientes con sepsis. Infección. 2008; 36: 213–9.
57. Lisboa T, Seligman R, Díaz E, et al. La proteína C reactiva se correlaciona con la carga bacteriana y
Terapia antibiótica adecuada en la sospecha de neumonía asociada al ventilador. Crit Care Med.
2008; 36: 166–71.
58. Bruns AH, Oosterheert JJ, Hak E, et al. Utilidad de la proteína C-reactiva consecutiva
Garantías en el seguimiento de la neumonía grave adquirida en la comunidad. Eur Respir J. 2008; 32:
726–32.
59. Oliveira CF, Botoni FA, Oliveira CR, et al. Procalcitonina versus proteína C reactiva para guiar
terapia antibiótica en sepsis: un ensayo aleatorizado. Crit Care Med. 2013; 41: 2336–43.
60. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, y col. Guía de procalcitonina de antibióticos ter-
apy en neumonía adquirida en la comunidad: un ensayo aleatorizado. Am J Respir Crit Care Med.
2006; 174: 84–93.
61. Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Efecto del tratamiento guiado por procalcitonina
sobre el uso de antibióticos y el resultado en infecciones del tracto respiratorio inferior: aleatorizado por conglomerados,
ensayo de intervención cegado. Lanceta. 2004; 363: 600–7.
62. Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al. Efecto de las pautas basadas en procalcitonina vs stan-
Directrices generales sobre el uso de antibióticos en las infecciones del tracto respiratorio inferior: el ProHOSP aleatorio
ensayo controlado ized. JAMA 2009; 302: 1059–66.
63. Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Uso de procalcitonina para reducir la exposición de los pacientes a
antibióticos en unidades de cuidados intensivos (ensayo PRORATA): un ensayo controlado aleatorio multicéntrico.
Lanceta. 2010; 375: 463–74.
64. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, et al. Eficacia y seguridad de la guía de procalcitonina en
Reducir la duración del tratamiento con antibióticos en pacientes críticos: un estudio aleatorizado, controlado,
ensayo abierto. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 819–27.
65. Nobre V, Harbarth S, Graf JD, et al. El uso de procalcitonina para acortar el tratamiento con antibióticos dura-
ción en pacientes sépticos: un ensayo aleatorizado. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177: 498–505.
Page 96
66. Schroeder S, Hochreiter M, Koehler T, y col. El algoritmo guiado por procalcitonina (PCT) reduce
duración del tratamiento con antibióticos en pacientes de cuidados intensivos quirúrgicos con sepsis grave: resultados de un
Estudio prospectivo aleatorizado. Arco Surg de Langenbeck. 2009; 394: 221–6.
67. Shehabi Y, Sterba M, Garrett PM, et al. Algoritmo de procalcitonina en adultos críticamente enfermos con
infección indiferenciada o sospecha de sepsis: un ensayo controlado aleatorio. Am J Respir Crit
Care Med. 2014; 190: 1102-10.
68. Bloos F, Viajes E, Nierhaus A, et al. Efecto de la administración de selenito de sodio y procalcitonina.
terapia guiada sobre mortalidad en pacientes con sepsis grave o shock séptico: una clínica aleatorizada
juicio cal. JAMA Intern Med. 2016; 176: 1266–76.
69. Deliberato RO, Marra AR, Sanches PR, et al. Impacto clínico y económico de la procalcitonina para
acortar la terapia antimicrobiana en pacientes sépticos con infección bacteriana comprobada en un tratamiento intensivo
entorno de atención. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013; 76: 266–71.
70. Chu DC, Mehta AB, Walkey AJ. Practique patrones y resultados asociados con la procalcitonina
uso en pacientes críticos con sepsis. Clin Infect Dis. 2017; 64: 1509–15.
71. Jensen JU, Hein L, Lundgren B, et al. Intervenciones guiadas por procalcitonina contra infecciones para
aumentar los antibióticos apropiados tempranos y mejorar la supervivencia en la unidad de cuidados intensivos: un estudio aleatorio
prueba ized. Crit Care Med. 2011; 39: 2048–58.
72. Andriolo BN, Andriolo RB, Salomao R, y col. Efectividad y seguridad de la evaluación de procalcitonina
Acción para reducir la mortalidad en adultos con sepsis, sepsis grave o shock séptico. Cochrane
Base de datos Syst Rev.2017; 1: CD010959.
73. Vincent JL, Teixeira L. Sepsis biomarcadores: valor y limitaciones. Am J Respir Crit Care Med.
2014; 190: 1081–2.
74. Kofoed K, Andersen O, Kronborg G, y col. Uso de proteína C reactiva en plasma, procalcitonina,
neutrófilos, factor inhibidor de la migración de macrófagos, actino de plasminógeno de tipo uroquinasa soluble
receptor vator y receptor desencadenante soluble expresado en células mieloides-1 en combinación para
diagnosticar infecciones: un estudio prospectivo. Cuidado crítico. 2007; 11: R38.
75. Gibot S, Bene MC, Noel R, et al. Combinación de biomarcadores para diagnosticar sepsis en estado crítico
paciente enfermo Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 65–71.
76. Balk RA, Kadri SS, Cao Z, y col. Efecto de las pruebas de procalcitonina en la utilización de la atención médica y
costos en pacientes críticos en los Estados Unidos. Cofre. 2017; 151: 23–33.
77. Westwood M, Ramaekers B, Whiting P, et al. Prueba de procalcitonina para guiar la terapia con antibióticos
para el tratamiento de la sepsis en entornos de cuidados intensivos y para la sospecha de infección bacteriana en
ajustes del departamento de emergencias: una revisión sistemática y análisis de costo-efectividad. Salud
Technol Evaluation. 2015; 19: v – xxv. 1–236
Page 97
Parte III
Manejo de sepsis
98
Pautas internacionales de práctica clínica

77
Radu Postelnicu, Andrew Rhodes y Laura Evans
Puntos clave
• Las guías de práctica clínica son propuestas desarrolladas metodológicamente para ayudar
médicos en sus decisiones sobre la idoneidad de la atención en un determinado
entorno clínico.
• Conducen a una mejora en los resultados de salud al mejorar la calidad de la clínica.
decisiones calificadas, ya que facultan a los médicos para elegir tratamientos de beneficio comprobado
y abandonar aquellos que pueden no causar ningún beneficio o daño.
• Las pautas de la campaña de supervivencia de sepsis se desarrollaron para proporcionar orientación
para médicos que atienden pacientes adultos con sepsis o shock séptico.
• Las pautas más recientes de SCC recomiendan la implementación de paquetes en
mejorando la calidad de la atención de los pacientes.
7.1 Introducción
Los últimos años han sido testigos de un crecimiento exponencial de datos científicos y publicados
material, con el número de publicaciones indexadas de Medline que aumentan de 2500 a
más de 5000 por mes [1] Esta gran cantidad de información hace que sea difícil
R. Postelnicu, MD · L. Evans, MD ( ✉ )
División de Pulmonar, Cuidados Críticos y Medicina del Sueño, Escuela de la Universidad de Nueva York de
Medicina, Hospital Bellevue, Nueva York, NY, EE. UU.
correo electrónico: radu.postelnicu@nyumc.org; laura.evans@nyumc.org
A. Rhodes, MBBS
Departamento de Medicina de Cuidados Intensivos, Hospital de la Universidad de St. George, Londres, Reino Unido.
correo electrónico: andrewrhodes@nhs.net

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_7
Page 99
98 R. Postelnicu y col.
para que los médicos integren información relacionada en la práctica diaria. Ha sido esti-
apareado que entre el 30 y el 50% de los pacientes no reciben atención médica de acuerdo
con las mejores prácticas [ 2, 3 ]. Traducir la investigación a la práctica clínica para mejorar
la toma de decisiones sobre la atención de la salud es una preocupación importante y es el centro de atención de la calidad
programas de mejora en todo el mundo. Las guías de práctica clínica (GPC) son
Una de las herramientas que se han desarrollado para resolver este problema.
Las GPC son un mecanismo importante que puede influir en la práctica clínica. Muchos
Las sociedades locales, nacionales e internacionales desarrollan herramientas para identificar clínicas relevantes
áreas, revisión de evidencia aplicable, formulación de preguntas clínicas específicas y
recomendaciones que creen que los médicos y sus pacientes deben seguir. Como
Como resultado, los paneles de guía han crecido en tamaño, lo que también plantea un desafío específico
en la toma de decisiones. En este capítulo, revisamos las consideraciones metodológicas para
El desarrollo de guías de práctica clínica internacional mientras se enfoca en
Sobrevivir a las directrices de la campaña de sepsis y los puntos clave en sus recomendaciones.
7.2 Antecedentes
La sepsis es una afección con frecuencia mortal que afecta a más de un millón de pacientes a
año solo en los Estados Unidos [4 4] Basado en una mejor comprensión de la patología
ology of infecciones, la Society of Critical Care Medicine (SCCM) y la European
La Sociedad de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM) actualizó las definiciones de sepsis y septicemia.
shock tic en 2015. La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada
por una respuesta desregulada del huésped a la infección. El shock séptico se puede definir como un subconjunto
de sepsis en la cual las anomalías circulatorias, celulares y metabólicas subyacentes son
lo suficientemente profundo como para causar un aumento sustancial de la mortalidad [5 5]
La Declaración de Barcelona en 2002 estableció la formación de Sobrevivir
Sepsis Campaign (SSC): una colaboración del SCCM y el ESCIM para reducir
mortalidad por sepsis y shock séptico. El objetivo era aprovechar el apoyo del gobierno
Consejos, agencias de salud, el público y otros profesionales de la salud para disminuir
La mortalidad relativa de la sepsis en un 25% durante los siguientes 5 años [6 6] La barcelona
Declaración esbozó un plan de acción de seis puntos diseñado para mejorar la gestión de
sepsis: crear conciencia del problema, mejorar el diagnóstico y el reconocimiento,
definiendo e incrementando el uso del tratamiento y cuidado apropiados, educando la salud
profesionales de la atención, mejorando el asesoramiento y la unidad de cuidados intensivos, y
desarrollo de pautas de atención [6 6] Las directrices iniciales de SSC se publicaron por primera vez en
2004 y revisado en 2008, 2012 y 2016 [ 7 - 13] La mortalidad de pacientes con
la sepsis ha mejorado con el tiempo [ 14] En un estudio observacional que incluyó 29,470
pacientes con sepsis en todo el mundo, cada trimestre de participación en la iniciativa SSC fue
asociado con una disminución significativa en las probabilidades de mortalidad hospitalaria (odds ratio,
0,96; IC 95%, 0.95–0.97; P <0,001) [15 ] Las pautas desarrolladas siguieron un rig-
proceso costoso que se discutirá en este capítulo (Fig. 7.1) Como las pautas son
raramente integrado en la práctica de manera oportuna, el SSC recomienda el uso de
paquetes, que simplifican los intrincados procesos de atención en pacientes con sepsis y
shock séptico.
Página 100
7 Pautas internacionales de práctica clínica 99
Fig. 7.1 La campaña de sepsis sobreviviente

proceso de desarrollo de la directriz Determinar el alcance de la
guía
Selección de miembros del panel
Priorización de temas y preguntas
Formulación de preguntas PICO

y priorización de resultados
Revisión sistemática
Certeza de la evaluación de la evidencia
Formulación de recomendaciones
Votación sobre recomendaciones finales
7.3 Desarrollo de pautas
Los profesionales de la salud dependen en gran medida de la traducción de evidencia a GPC [dieciséis]
El Instituto de Medicina de los Estados Unidos (OIM) define la GPC como "declaraciones que incluyen
recomendaciones destinadas a optimizar la atención al paciente que están informadas por un sistema sistemático
revisión de evidencia y una evaluación de los beneficios y daños de la atención alternativa
opciones "[17] El número de pautas desarrolladas por las sociedades médicas ha aumentado
exponencialmente en las últimas décadas. Los médicos, pacientes y otras partes interesadas luchan
gle con numerosas y a veces contradictorias pautas de calidad variable [18 años]
Page 101
Hasta la década de 1990, la mayoría de las pautas se establecieron basadas únicamente en la opinión de expertos [19]
Si bien las ventajas de este enfoque fueron la simplicidad y la rapidez, más tarde se disuadió
Extrajo que estas recomendaciones estaban en contradicción con las revisiones sistemáticas.
Las recomendaciones confiables y válidas requieren un enfoque metodológico riguroso
Revisión sistemática combinada de los resultados de la investigación clínica con discusión discutida y explícita
juicio experto [20 ]. La GPC se basa en la medicina basada en la evidencia (MBE) o en medicamentos basados en hechos
cine, que tiene como objetivo el uso concienzudo, explícito y juicioso de los disponibles actualmente
evidencia para tomar y llevar a cabo decisiones sobre la atención al paciente [21] Internacional
La colaboración ofrece oportunidades adicionales para mejorar el desarrollo de las directrices [22]
7.3.1 Grupo de desarrollo de directrices
El grupo de desarrollo de la guía revisa la evidencia, la traduce a la práctica.

recomendaciones, escribe la directriz y asegura que las recomendaciones son
no sesgado por basarse en factores distintos de los mejores datos científicos disponibles
dence Estos grupos deben incluir diversas partes interesadas, como expertos en contenido,
profesionales de la salud y metodólogos, con habilidades en evaluación de evidencia y
síntesis. Es importante que los grupos involucren a expertos de una sola disciplina, como
los grupos sin membresía multidisciplinaria se han asociado con recomendaciones
menciones que no están basadas en evidencia [23 - 27] Un grupo disfuncional también puede
dar recomendaciones poco confiables [ 28]
Los presidentes y los miembros de la guía tienen la responsabilidad de sopesar la evidencia publicada,
formando conocimiento en recomendaciones, iluminando áreas de control continuo
versy, descartando orientación desactualizada o refutada, y eventualmente desarrollando el
documento de pautas. Todo esto requiere un compromiso profundo, diversidad de opiniones y
Inversión sustancial de tiempo. En la versión actualizada de las pautas de SSC, la selección
La sección de los miembros del comité se basó en la experiencia en aspectos específicos de la sepsis. los
La directriz fue generada por 55 expertos internacionales que representan a 25 organizaciones internacionales.
Organizaciones involucradas en el cuidado de pacientes con sepsis y proporcionando 93 recomendaciones
sobre el manejo temprano de la sepsis y el shock séptico. Los paneles grandes y diversos resultantes
Presentar oportunidades para la toma de decisiones, como garantizar que todos los participantes tengan
expresar y puede influir en los resultados del debate, lidiar con desacuerdos, lograr
consenso, asegurando la transparencia y resolviendo situaciones en las que el consenso no es
posible. Los copresidentes fueron nombrados por los órganos rectores de SCCM y ESICM, y
cada organización patrocinadora nombró a un representante con experiencia en sepsis. los
El Grupo de Supervisión del Comité de Directrices del SCC y los copresidentes fueron responsables de
nombrar miembros adicionales del comité y equilibrar la continuidad y proporcionar nuevos
perspectivas con los miembros del comité anterior y para abordar las necesidades de contenido.
7.3.2 Gestión de posibles conflictos de intereses
Los conflictos de intereses son un conjunto de circunstancias que crean un riesgo que los profesionales
el juicio o las acciones con respecto a un interés primario serán influenciados indebidamente por
102
interés secundario [29 ] Los miembros de un grupo de desarrollo de guías deben revelar
cualquier relación personal o doméstica de COI financiera y no financiera relacionada con
El tema de la guía. Varias revisiones sistemáticas han resaltado la influencia de
conflictos de intereses sobre la opinión de expertos y las conclusiones de sistemática
revisiones y pautas [ 30] En 44 GPC en Europa y Norteamérica con 199
expertos, el 81% tenía alguna relación con la industria farmacéutica, el 58% tenía
recibió algún apoyo financiero, y el 38% tenía una función de consulta o estaba empleado
por industria [ 31] Esto resalta la importancia de un pro- pósito explícito y transparente.
procedimiento en la declaración realizada por los miembros del grupo de trabajo sobre
posibles conflictos de intereses con el tema principal de la GPC. Un efectivo y neutral
el presidente es crítico y debe liderar al grupo para garantizar contribuciones equilibradas de todos
miembros. El presidente debe facilitar la discusión y el consenso y tener
conocimiento del tema.
Las pautas de SSC actualizadas no tenían ningún aporte de la industria, y el panel-
Los ists no recibieron honorarios. Cada miembro debía completar un
divulgación personal de COI potencial al unirse al panel de pautas y luego
anualmente. Si existía un riesgo de COI potencial, estos miembros tenían una votación limitada
oportunidades sobre los temas pertinentes a la COI, o fueron asignados a un
grupo diferente
7.3.3 Desarrollo de preguntas
El desarrollo de guías de práctica comienza con la identificación de un problema clínico o

pregunta. Las pautas de SSC actualizadas se centran en el tratamiento temprano de pacientes con
sepsis o shock séptico. El grupo de desarrollo de directrices SCC se dividió en cinco
diferentes secciones: hemodinámica, infección, terapias complementarias, metabólicas y
ventilación. Las designaciones grupales se convirtieron en la estructura de trabajo interna del
comité de pautas. Para cada pregunta, los copresidentes y los jefes de grupo definieron el
población relevante, estrategias de manejo alternativas (intervención y comparación)
tor), y los resultados (p. ej., población, intervención, comparador y resultado
Formato [PICO]). A través de la discusión por correo electrónico, teleconferencias y cara a cara.
reuniones, los temas fueron priorizados y organizados.
Cada pregunta clínica proporcionó el marco para formular la inclusión del estudio
y criterios de exclusión y guiaron la búsqueda de evidencia relevante (sistemática
revisiones y estudios originales). Los paneles típicamente restringieron los estudios incluidos a
ensayos controlados dominados (ECA) para preguntas de intervención, pero incluyeron observaciones
estudios nacionales cuando había escasez de datos de ECA que abordaran una intervención y
para preguntas de evaluación de riesgos. La decisión con respecto a la inclusión de preguntas fue
alcanzado por discusión y consenso entre los líderes del panel de guías con aportes
de los miembros del panel y el equipo de metodología dentro de cada grupo. Preguntas de
se revisó la versión anterior de las pautas del SSC y las que se consideraron
se consideraron importantes y clínicamente relevantes. Preguntas que fueron consideradas
se omitieron menos importantes o de baja prioridad para los médicos y se omitieron nuevas preguntas
que se consideraron de alta prioridad se agregaron (Fig. 7.2)
Page 103
Nueva pregunta de PICO Antigua pregunta de PICO
Estrategia de búsqueda de dos bases de datos.

Búsqueda actualizada de dos bases de datos.
Sin límite de fecha
si
Revisión sistemática de alta calidad. Incluir
No
si
Actualizar el
Sistema anticuado de alta calidad
revisión
revisión
No
si
Incluido en
Rastros aleatorizados MAMÁ
No si
Incluido en
Estudios observacionales MAMÁ
Fig. 7.2 La ruta de desarrollo de preguntas sobre la pauta de la campaña Sepsis sobreviviente
7.3.4 Proceso de toma de decisiones
El consenso grupal es crítico en cualquier proceso de desarrollo de guías. Se requiere para

seleccionar e interpretar evidencia, para traducir evidencia en recomendaciones y, en
ajustes cuando no hay evidencia clara, para determinar cómo manejar estas situaciones
iones La mayoría de las organizaciones utilizan procesos formales de consenso, como Delphi, nominal
técnica grupal o votación formal. Se ha demostrado que los métodos formales resultan en
un proceso menos sesgado y más basado en la evidencia que los métodos informales [24 , 26, 32]
Una directriz debe definir claramente un quórum y documentar el proceso de consenso
[ 33- 35 ]. Las pautas del SSC requieren un acuerdo del 80% sobre los temas desarrollados de
75% de los miembros del panel. En entornos donde no se alcanzó el consenso, la reformulación
y se requería la revisión de los temas.
7.3.5 Calificación de las recomendaciones
Las pautas confiables se basan en revisiones sistemáticas de evidencia de alta calidad

[ 36- 39 ]. Los grupos de desarrollo de guías sintetizan y califican la evidencia usando un estándar
enfoque oscuro. Hay varios sistemas de clasificación diferentes disponibles; sin embargo,
Página 104
La calificación de las recomendaciones Evaluación, desarrollo y evaluación

El sistema (GRADE) está siendo adoptado cada vez más por los desarrolladores de guías del mundo.
amplio [40 , 41 ]. Este método utiliza enfoques estructurados para recopilar, analizar y
resumir la evidencia relevante y usar esa evidencia para producir y calificar
recomendaciones
La metodología GRADE se basa en la evaluación de la evidencia de acuerdo con seis
categorías: (1) riesgo de sesgo, (2) inconsistencia, (3) indirecta, (4) imprecisión, (5)
sesgo de publicación y (6) otros criterios, seguidos de una evaluación del saldo
entre beneficio y daño, valores y preferencias de los pacientes, costo y recursos, y
viabilidad y aceptabilidad de la intervención [41 - 46] GRADO clasifica la calidad
de evidencia como alta, moderada, baja o muy baja. También permite la calidad de evi-
dence derivado de datos de observación para actualizar de bajo a moderado o alto
las categorías y la calidad de la evidencia proveniente de los ensayos aleatorios para disminuir
calificado según los detalles de diseño y ejecución de los estudios. Esta
El enfoque para determinar la calidad de la evidencia requiere un juicio subjetivo y
invita así a las diferencias de opinión.
Una recomendación fuerte refleja la opinión colectiva del desarrollo de la directriz
grupo de opciones que los efectos deseables de la intervención (por ejemplo, salud beneficiosa
resultados, menos carga para el personal y los pacientes, y ahorros de costos) claramente superarán
los efectos indeseables (por ejemplo, daños, más carga y mayores costos) [ 47]
Alternativamente, una recomendación débil sugiere que los efectos deseables superarán
pesar los indeseables, pero el panel no está seguro acerca de las compensaciones. Esta situación
se produce cuando la evidencia clave es de baja calidad o los beneficios y desventajas son
muy igualados [ 47]
Con el fin de explorar el alcance y la distribución de las opiniones sostenidas por la guía SSC-
grupo de desarrollo de línea dentro del marco GRADE, una cuadrícula GRADE fue
diseñado e implementado. Esta cuadrícula permite a los miembros del panel registrar sus
puntos de vista sobre el equilibrio entre los beneficios y las desventajas de la interacción específica
convenios, después de la revisión de la evidencia disponible. Esta evaluación luego se asigna a
La fuerza de la recomendación para cada intervención, que debe asignarse en
La base de la evaluación de la evidencia, beneficios y daños, consistencia, clínica
efecto y generalización y aplicabilidad, así como las preferencias del paciente. Claro
identificación de la calidad de la evidencia y la solidez de las recomendaciones clínicas
aumenta la confiabilidad y mejora la implementación de la guía clínica
líneas [ 48- 50 ].
Los grupos de desarrollo de guías evalúan si los efectos deseables de la adherencia
superan los efectos indeseables, y la fuerza de una recomendación refleja la
grado de confianza en esa evaluación del equilibrio. Una fuerte recomendación a favor
de una intervención transmite la certeza de los efectos deseables de la adhesión a una recomendación
la corrección claramente superará los efectos indeseables [51] Una recomendación débil
La acción a favor de una intervención indica la conclusión de que los efectos deseables de
El cumplimiento de una recomendación probablemente superará los efectos indeseables. Esta
se produce debido a la evidencia de baja calidad y, por lo tanto, persiste la incertidumbre con respecto al beneficio
efectos y riesgos, o los beneficios y desventajas están estrechamente equilibrados. En el SSC
directrices, una recomendación fuerte está redactada como "recomendamos" y una débil
Page 105
Tabla 7.1 Factores que determinan recomendaciones fuertes versus débiles
Lo que debe considerarse Proceso recomendado
Calidad alta o moderada Cuanto mayor sea la calidad de la evidencia, más probable será
de evidencia recomendación
Certeza sobre el - Una mayor diferencia entre lo deseable y lo indeseable
balance de beneficios vs. consecuencias y la certeza en torno a esa diferencia, la
daños y cargas más probablemente una recomendación fuerte
- Cuanto menor es el beneficio neto y menor es la certeza para
ese beneficio, lo más probable es una recomendación débil
Certeza en, o similar, A mayor certeza o similitud en valores y preferencias, el
valores más probablemente una recomendación fuerte
Implicaciones de recursos Cuanto menor sea el costo de una intervención en comparación con la alternativa
y otros costos relacionados con la decisión (es decir, menos recursos
consumido), más probable es una recomendación fuerte
recomendación como "sugerimos". Hay varios factores diferentes que deben

ser considerado al determinar recomendaciones fuertes versus débiles, como la calidad
prueba de evidencia, certeza sobre el equilibrio de beneficios versus daños y cargas,
certeza en los valores y las implicaciones de los recursos (Tabla 7.1)
Describir una recomendación como fuerte implica que muchos pacientes aceptarían
esa intervención y la mayoría de los médicos deberían usarla en la mayoría de las situaciones.
Pueden existir circunstancias en las que una recomendación fuerte no puede o no debe ser
seguido para un individuo debido a las preferencias o el carácter clínico de ese paciente
estadísticas que hacen que la recomendación sea menos aplicable. Una recomendación fuerte
no implica el estándar de cuidado. Además, las declaraciones de mejores prácticas (BPS) representan
envía recomendaciones sólidas sin clasificar y se utilizan bajo estrictos criterios. Un
La instancia en la que un BPS sería apropiado incluye situaciones en las que el beneficio o
el daño es inequívoco, pero la evidencia es difícil de resumir o evaluar con GRADE
metodología [ 52]
7.4 Pauta de la campaña para sobrevivir a la sepsis

Recomendaciones
7.4.1 Utilización de paquetes de campaña de sepsis sobrevivientes
Las recomendaciones de las directrices internacionales rara vez se integran en la práctica en un

de manera oportuna. Para superar esta impedancia, las pautas de SSC recomiendan
El uso de paquetes para simplificar los complejos procesos de atención en pacientes con sepsis
y shock séptico. Este desarrollo de un plan de trabajo práctico tiene como objetivo más fácilmente
convertir recomendaciones en práctica [53] Paquetes como conjunto de elementos de cuidado,
cuando se destila de las directrices basadas en evidencia y se implementa en un grupo, tiene
un efecto en los resultados más allá de la implementación de los elementos individuales solos [54 ]. los
Los paquetes de SSC son un vehículo importante para ayudar y rastrear la implementación de
Pautas de SSC. Los paquetes SSC han sufrido revisiones a lo largo del tiempo en función de
La mejor evidencia disponible. La actualización más reciente se muestra en la Tabla 7.2.
Page 106
Tabla 7.2 Los paquetes de la Campaña Sepsis sobreviviente
Para completar dentro de 3 h Para completar dentro de las 6 h

Medir el nivel de lactato Aplicar vasopresores (para hipotensión que no responde a
reanimación inicial con líquidos) para mantener una media arterial
presión ≥ 65 mmHg
Obtener hemocultivo antes de En caso de hipotensión persistente después del líquido inicial
antibióticos administración (MAP <65 mmHg) o si el lactato inicial fue
≥4 mmol / L, reevaluar el estado del volumen y la perfusión tisular y
documentar los hallazgos de acuerdo con la tabla adjunta
Administrar amplio espectro Vuelva a medir el lactato si el lactato inicial está elevado
antibióticos
Administrar 30 ml / kg.
cristaloide para hipotensión o
nivel de lactato ≥ 4 mmol / L
El mayor cumplimiento de los paquetes de sepsis en los Estados Unidos está asociado con
una disminución de la mortalidad por sepsis y shock séptico a menos del 10% [ 55]
Los investigadores han mostrado resultados comparables en otros países desarrollados como
el Reino Unido y España [56 , 57 ]. El SSC publicó recientemente los resultados de
implementación del paquete durante un período de 7,5 años y demostró que la participación en el
SSC solo mejoró la mortalidad [58 ] Además, hospitales con mayor directriz
el cumplimiento también había reducido la estancia hospitalaria y en la UCI [58 ] Estos resultados
reveló la sostenibilidad de mejores resultados con un mayor cumplimiento. Similar
los resultados se ven en países en desarrollo como India, Brasil y China [ 59- 61]
También se ha demostrado que el cumplimiento de los paquetes SCC reduce los costos de atención hospitalaria,
con una reducción de hasta $ 5000 por paciente en los Estados Unidos [ 62] Consistente
La adherencia a los paquetes de SSC puede extrapolarse aún más para ahorrar costos en el bil-
Leones de dólares en todos los pacientes con sepsis y shock séptico. Sin embargo, la adherencia a
las pautas siguen siendo bajas, específicamente entre la medicina interna y la sala de emergencias
médicos a la vanguardia en el manejo de pacientes con sepsis y shock séptico [ 63]
Las barreras bien descritas para la implementación de pautas basadas en evidencia incluyen
falta de familiaridad, falta de acuerdo e incapacidad para superar la inercia de
comportamiento existente [ 64] La utilización de un programa de mejora del rendimiento es
fuertemente asociado con un mejor cumplimiento del paquete [65 ]. Además, iniciativas
tales como programas educativos, herramientas de apoyo para la toma de decisiones clínicas y medios dedicados
Se ha introducido personal de todo el mundo, que ha aumentado el cumplimiento de
implementación de paquete [ 65] Un enfoque multifacético que utiliza la estrategia de reconocimiento temprano
egies, sesiones educativas multidisciplinarias y evaluación continua del desempeño
ment puede tener un valor exponencial [ 66, 67 ].
7.4.2 Programas educativos
Los programas educativos pueden variar según las prácticas institucionales, pero deberían
incluir capacitación de médicos y personal de enfermería en las definiciones de sepsis y séptico
shock, su reconocimiento temprano y los beneficios de la gestión oportuna. El objetivo de tal
Page 107
los procesos educativos deben ser para afectar un cambio cultural para apoyar lo inmediato
tratamiento de sepsis y shock séptico de la misma manera que un trauma, accidente cerebrovascular o
infarto de miocardio. Dicha capacitación se puede impartir de varias formas innovadoras:
de un paquete de aprendizaje electrónico a cursos basados en simulación [ 68, 69] Su eficacia debería
se evaluará midiendo las tasas de cumplimiento del paquete. Los refuerzos regulares deberían
ser programado para asegurar la sostenibilidad del programa y evitar una disminución gradual en
conciencia del proveedor de atención médica. Medidas de resultado y variables del proceso de atención
(p. ej., el cumplimiento del paquete) debe evaluarse periódicamente para determinar la eficacia
ness de cada programa educativo. Implementación de programas educativos basados
en las directrices de SCC amplía la conciencia, mejora la colaboración interdisciplinaria
ción, mejora el cumplimiento del paquete y también conduce a una mejor mortalidad [ 57, 70 ].
7.4.3 Herramientas de soporte de decisiones clínicas
La detección temprana de sepsis a menudo es difícil, ya que su presentación puede ser sutil y
insidioso. Incluso después de la implementación de programas educativos, el diagnóstico puede
estar retrasado. Factores adicionales como carga de trabajo excesiva, agudeza del paciente y alta
Las responsabilidades de atención al paciente son barreras bien definidas para la detección temprana y el CCE.
adherencia a la directriz [71 ]. El deterioro fisiológico a menudo precede al deterioro clínico.
ración, y el reconocimiento de este concepto ha llevado al desarrollo de alertas tempranas
Sistemas para mejorar la identificación temprana de pacientes con alto riesgo de
descompensación [ 72] Uso de un sistema de alerta temprana y respuesta que monitorea
Se ha demostrado que los valores de laboratorio en tiempo real y los signos vitales mejoran la sepsis temprana
cuidado y puede reducir la mortalidad por sepsis [ 73] Un sistema de alerta temprana que trae un
equipo interdisciplinario a la cabecera debe integrar los signos vitales del paciente y
valores de laboratorio en el registro médico electrónico y establecer un umbral para
disparando la alerta. El puntaje nacional de alerta temprana (NOTICIAS) incorpora respi-
tasa de ración, saturación de oxígeno, temperatura, presión arterial sistólica, frecuencia del pulso y
nivel de conciencia y se utiliza en el departamento de emergencias para identificar rápidamente
pacientes con sepsis y shock séptico [ 72] La detección prehospitalaria de sepsis temprana
El puntaje (PRESEP) evalúa los signos vitales y los niveles de azúcar en la sangre y puede utilizarse en
el entorno prehospitalario [74 ]. En el departamento de emergencias o en las salas del hospital, com
Los puntajes de advertencia temprana utilizados de manera simple pueden ser más precisos que las herramientas de cabecera como
qSOFA o SIRS para predecir la mortalidad hospitalaria y la transferencia de UCI en pacientes con
sospecha de infección [ 75] La implementación de un sistema de alerta temprana mejora
atención temprana de sepsis y tiene un papel importante en la optimización del cumplimiento oportuno de la
Paquetes SSC [71 , 74 ]. Sin embargo, no hay estudios comparativos de alerta temprana.
sistemas que demuestran una diferencia clara y significativa entre ellos.
7.4.4 Personal médico dedicado
La identificación temprana y el manejo estandarizado de la sepsis es la piedra angular de la

Se deben establecer pautas de SSC y sistemas hospitalarios para facilitar
108
identificación rápida de estos pacientes [ 76] El apoyo institucional es crucial en el cultivo.

Evaluar un ambiente de reconocimiento temprano y manejo de pacientes con sepsis
[ 76] Las plataformas de infraestructura deben ser habilitadas por los administradores e implementadas
por proveedores de servicios de salud [ 77] Desarrollo de mejoras de calidad y desempeño
Los proyectos de iniciativa de mance deben utilizarse para proporcionar retroalimentación continua a
trabajadores de la salud. En última instancia, esto puede conducir a una reducción de la mortalidad relacionada con la sepsis.
ity, la duración de la estancia en la UCI y un aumento en el ahorro de costos [78 ,79 ]. Una vez que un paciente con
se ha identificado la sepsis, se puede implementar un equipo de respuesta dedicado a la sepsis
Mejorar el cumplimiento de los paquetes SSC. Este equipo de respuesta a la sepsis es esencialmente
un equipo especializado de respuesta rápida , organizado y equipado para proporcionar objetivos tempranos
terapia dirigida [ 80] El equipo de respuesta a la sepsis puede estar equipado con fluidos, antibióticos.
otics, y los medios para obtener acceso venoso para acelerar el manejo oportuno
de estos pacientes Estos equipos pueden brindar atención protocolizada en sepsis temprana y plomo
a la utilización adecuada del paquete de reanimación de sepsis. Tal equipo debería
ser multidisciplinario e incluir un médico de cuidados críticos, médico hospitalista y
personal de enfermería. Si los recursos institucionales lo permiten, la adición de un farmacéutico respondedor
también se ha demostrado que mejora el cumplimiento del paquete [ 81]]
Conclusión
Las guías de práctica clínica son propuestas desarrolladas metodológicamente para ayudar
el médico y el paciente en sus decisiones sobre la idoneidad de
atención en un entorno clínico determinado. Pueden aplicarse a la prevención, el procedimiento de diagnóstico
duras, tratamientos o políticas de seguimiento de una determinada enfermedad o grupo de enfermedades.
La GPC evalúa el estado actual del conocimiento de un entorno clínico particular,
basado en la evaluación crítica de los datos científicos y el juicio de un grupo de
expertos, y delinear estrategias de manejo para los pacientes involucrados. Ellos
conducir a una mejora en los resultados de salud al avanzar la calidad de la clínica
decisiones, ya que facultan a los médicos para elegir tratamientos de beneficio comprobado
y abandonar aquellos que pueden no causar ningún beneficio o daño.
Las pautas de SSC se desarrollaron para proporcionar orientación a los médicos que cuidan
para pacientes adultos con sepsis o shock séptico. Están destinados a ser la mejor práctica
tice y no se crean para representar el estándar de atención. El SCC más reciente
Las pautas recomiendan la implementación de paquetes para mejorar la calidad
de cuidado de pacientes. Lograr el cumplimiento de las pautas depende de
apoyo institucional y puede incluir programas educativos, sistemas de alerta temprana
utilización de equipos temáticos y equipos de respuesta a sepsis.
Referencias
1. Fervers B, Carretier J, Bataillard A. Guías de práctica clínica. J Visc Surg. 2010;

147 (6): e341–9.
2. McGlynn EA, Asch SM, Adams J, Keesey J, Hicks J, DeCristofaro A, et al. La calidad de
atención médica brindada a adultos en los Estados Unidos. N Engl J Med. 2003; 348 (26): 2635–45.
3. Grol R. Éxitos y fracasos en la implementación de guías basadas en evidencia para la clínica
práctica. Med Care. 2001; 39 (8 Supl. 2): II46–54.
Page 109
4. De Backer D, Dorman T. Directrices para sobrevivir a la sepsis: un movimiento continuo hacia una mejor atención de
pacientes con sepsis. JAMA 2017; 317 (8): 807–8.
5. Cantante M, Deutschman CS, Seymour C, et al. Las terceras definiciones de consenso internacional para
sepsis y shock séptico (sepsis-3). JAMA 2016; 315 (8): 801-10.
6. Slade E, Tamber PS, Vincent JL. La campaña de sepsis sobreviviente: sensibilización para reducir
mortalidad. Cuidado crítico. 2003; 7 (1): 1–2.
7. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, et al. Sobrevivir en septiembre
Pautas de la campaña sis para el manejo de sepsis severa y shock séptico. Crit Care Med.
2004; 32 (3): 858–73.
8. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Sobrevivir a la sepsis
campaña: directrices internacionales para el manejo de la sepsis severa y el shock séptico, 2012.
Cuidados Intensivos Med. 2013; 39 (2): 165–228.
9. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Sepsis sobreviviente
Campaña: directrices internacionales para el tratamiento de la sepsis severa y el shock séptico: 2012.
Crit Care Med. 2013; 41 (2): 580–637.
10. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Sobrevivir a la sepsis
campaña: directrices internacionales para el manejo de la sepsis severa y el shock séptico: 2008.
Crit Care Med. 2008; 36 (1): 296–327.
11. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Sobrevivir a la sepsis
campaña: directrices internacionales para el manejo de la sepsis severa y el shock séptico: 2008.
Care Med. 2017; 43 (3): 304–77.
campaña: directrices internacionales para el manejo de la sepsis y el shock séptico: 2016. Crit Care
Medicina. 2017; 45 (3): 486–552.
14. Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, Pilcher D, Bellomo R. Mortalidad relacionada con septos severos
sis y shock séptico entre pacientes críticos en Australia y Nueva Zelanda, 2000–2012.
JAMA 2014; 311 (13): 1308-16.
15. Levy MM, Rhodes A, Phillips GS, Townsend SR, Schorr CA, Beale R, et al. Sobrevivir a la sepsis
campaña: asociación entre métricas de rendimiento y resultados en un estudio de 7,5 años. Crit
Care Med. 2015; 43 (1): 3–12.
16. Comité del Instituto de Medicina (EE. UU.) Para asesorar al Servicio de Salud Pública sobre la práctica clínica
Pautas Introducción y Antecedentes. En: Field MJ, Lohr KN, editores. Práctica clinica
Pautas: instrucciones para un nuevo programa. Washington, DC: The National Academies Press;
1990. p. 19-32.
17. ACUERDO Colaboración. Desarrollo y validación de un instrumento de evaluación internacional.
para evaluar la calidad de las guías de práctica clínica: el proyecto AGREE. Qual Saf Health
Cuidado. 2003; 12 (1): 18–23.
18. Owens DK. Actualización de columna vertebral. Preferencias del paciente y el desarrollo de guías de práctica.
Columna vertebral (Phila Pa 1976). 1998; 23 (9): 1073–9.
19. Grimshaw J, Russell I. Lograr un aumento de salud a través de pautas clínicas. I: desarrollo de la ciencia
Directrices específicamente válidas. Atención de salud de calidad. 1993; 2 (4): 243–8.
20. Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J. Pautas clínicas: potencial ben-
efectos, limitaciones y daños de las guías clínicas. BMJ. 1999; 318 (7182): 527–30.
21. Isaac CA, Franceschi A. EBM: evidencia para practicar y práctica para evidencia. J Eval Clin Pract.
2008; 14 (5): 656–9.
22. Nease RF Jr, Owens DK. Un método para estimar la rentabilidad de incorporar
preferencias del paciente en pautas de práctica. Med Decis Mak. 1994; 14 (4): 382–92.
23. Fretheim A, Schunemann HJ, Oxman AD. Mejora del uso de la evidencia de investigación en la guía
desarrollo de línea: 3. Composición del grupo y proceso de consulta. Sistema de política de res. De salud.
2006; 4:15.
Page 110
24. Hutchings A, Raine R. Una revisión sistemática de los factores que afectan los juicios producidos
por métodos formales de desarrollo consensuados en la atención de la salud. J Política de servicios de salud.
2006; 11 (3): 172–9.
25. Kahan JP, Park RE, Leape LL, Bernstein SJ, Hilborne LH, Parker L, et al. Variaciones por spe-
La calificación de los médicos sobre la idoneidad y la necesidad de indicaciones para los procedimientos.
Med Care. 1996; 34 (6): 512-23.
26. Murphy E, Dingwall R, Greatbatch D, Parker S, Watson P. Métodos de investigación cualitativa en
evaluación de tecnologías sanitarias: una revisión de la literatura. Health Technol Evaluation. 1998; 2 (16): iii–
X. 1–274.
27. Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Guías clínicas: desarrollo de guías.
BMJ. 1999; 318 (7183): 593–6.
28. Pagliari C, Grimshaw J, Eccles M. La influencia potencial de los procesos de grupos pequeños en la guía
desarrollo de linea. J Eval Clin Pract. 2001; 7 (2): 165–73.
29. Comité de Conflicto de Intereses del Instituto de Medicina (EE. UU.) En Investigación Médica, Educación,
y practica. Conflicto de intereses y desarrollo de guías de práctica clínica. En lo
B, Field MJ, editores. Conflicto de intereses en investigación médica, educación y práctica.
Washington, DC: The National Academies Press; 2009. p. 189-215.
30. Jorgensen AW, Hilden J, Gotzsche PC. Revisiones Cochrane en comparación con el apoyo de la industria
metaanálisis portados y otros metanálisis de los mismos fármacos: revisión sistemática. BMJ.
2006; 333 (7572): 782.
31. Choudhry NK, Stelfox HT, Detsky AS. Relaciones entre autores de práctica clínica.
directrices y la industria farmacéutica. JAMA 2002; 287 (5): 612–7.
32. Shekelle PG, Schriger DL. Evaluar el uso del método de adecuación en la Agencia
para la política de atención de salud y el proceso de desarrollo de guías de práctica clínica de investigación. Salud
Serv Res. 1996; 31 (4): 453–68.
33. Fink A, Kosecoff J, Chassin M, Brook RH. Métodos de consenso: características y directrices.
para usar. Soy J Salud Pública. 1984; 74 (9): 979-83.
34. Fretheim A, Schunemann HJ, Oxman AD. Mejorando el uso de evidencia de investigación en la guía
desarrollo: 5. Procesos grupales. Sistema de política de res. De salud. 2006; 4: 17.
35. Woolf SH. Guías de práctica, una nueva realidad en medicina. II Métodos de desarrollo de guías
líneas. Arch Intern Med. 1992; 152 (5): 946-52.
36. Comité de Normas del Instituto de Medicina (EE. UU.) Para el desarrollo clínico confiable
Pautas de práctica. Mejores prácticas y estándares actuales para el desarrollo de confianza
GPC: Parte II, Recorriendo el proceso. En Graham R, Mancher M, Miller Wolman D, et al.,
editores Pautas de práctica clínica en las que podemos confiar. Washington, DC: las academias nacionales
Prensa; 2011. p. 109-44.
37. Freeman AC, Sweeney K. Por qué los médicos generales no implementan evidencia: cualitativa
estudiar. BMJ. 2001; 323 (7321): 1100–2.
38. Shiffman RN, Dixon J, Brandt C, Essaihi A, Hsiao A, Michel G, et al. La guía
Evaluación de implementabilidad (GLIA): desarrollo de un instrumento para identificar obstáculos para
implementación de la directriz. BMC Med Inform Decis Mak. 2005; 5: 23.
39. Grol R, Grimshaw J. De la mejor evidencia a la mejor práctica: implementación efectiva del cambio
en la atención de pacientes. Lanceta. 2003; 362 (9391): 1225–30.
40. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al. Calificación de calidad de evi-
dence y fuerza de las recomendaciones. BMJ. 2004; 328 (7454): 1490.
41. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADO: un
Consenso emergente sobre la calificación de la calidad de la evidencia y la solidez de las recomendaciones. BMJ.
2008; 336 (7650): 924–6.
42. Schunemann HJ, Jaeschke R, Cook DJ, Bria WF, El-Solh AA, Ernst A, et al. Un ATS oficial
declaración: calificar la calidad de la evidencia y la solidez de las recomendaciones en las pautas ATS
y recomendaciones Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174 (5): 605–14.
43. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ, et al. ¿Qué es "qual-
prueba de evidencia ”y ¿por qué es importante para los médicos? BMJ. 2008; 336 (7651): 995–8.
Página 111
44. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Yendo de evi-
dence a las recomendaciones. BMJ. 2008; 336 (7652): 1049–51.
45. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, et al. Calificación calificada
La evidencia y la fuerza de las recomendaciones para las pruebas y estrategias de diagnóstico. BMJ.
2008; 336 (7653): 1106-10.
46. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Jaeschke R, Helfand M, Liberati A, et al. Incorporando
consideraciones sobre el uso de recursos en las recomendaciones de calificación. BMJ. 2008; 336 (7654):
1170-3.
47. Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, Schunemann H, Levy MM, Kunz R, et al. Uso de GRADO
cuadrícula para tomar decisiones sobre las guías de práctica clínica cuando el consenso es difícil de alcanzar. BMJ.
2008; 337: a744.
48. Ansari MT, Tsertsvadze A, Moher D. Calificación de la calidad de la evidencia y solidez de la recomendación
daciones: una perspectiva. PLoS Med. 2009; 6 (9): e1000151.
49. Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, et al. Métodos actuales
de la Fuerza de Tarea de Servicios Preventivos de EE. UU .: una revisión del proceso. Am J Prev Med. 2001; 20 (3
Supl): 21–35.
50. Kavanagh BP. El sistema GRADE para calificar las guías clínicas. PLoS Med.
2009; 6 (9): e1000094.
51. van der Weijden T, Boivin A, Burgers J, Schunemann HJ, Elwyn G. Guías de práctica clínica
y ayudas para la decisión del paciente. Una relación inevitable. J Clin Epidemiol. 2012; 65 (6): 584–9.
52. Guyatt GH, Schunemann HJ, Djulbegovic B, Akl EA. Los paneles de pautas no deben CALIFICAR
declaraciones de buenas prácticas. J Clin Epidemiol. 2015; 68 (5): 597–600.
53. Thomas KW. Adopción de paquetes de sepsis en la sala de emergencias y en la unidad de cuidados intensivos: a
modelo de mejora de calidad. Crit Care Med. 2007; 35 (4): 1210–2.
54. Levy MM, Pronovost PJ, Dellinger RP, Townsend S, Resar RK, Clemmer TP, et al. Septicemia
paquetes de cambio: convertir las pautas en un cambio significativo en el comportamiento y el resultado clínico
ven. Crit Care Med. 2004; 32 (11 Supl.): S595–7.
55. Miller RR 3rd, Dong L, Nelson NC, Brown SM, Kuttler KG, Probst DR, et al. Multicéntrico
implementación de un paquete de tratamiento de sepsis severa y shock séptico. Soy J Respir Crit Care
Medicina. 2013; 188 (1): 77–82.
56. Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. El impacto del cumplimiento de 6 horas y
Paquetes de sepsis de 24 horas sobre mortalidad hospitalaria en pacientes con sepsis grave: una perspectiva
estudio observacional Cuidado crítico. 2005; 9 (6): R764–70.
57. Ferrer R, Artigas A, Levy MM, Blanco J, González-Díaz G, Garnacho-Montero J, et al.
Mejora en el proceso de atención y resultados después de una sepsis severa multicéntrica educativa
programa en España. JAMA 2008; 299 (19): 2294–303.
58. Levy MM, Rhodes A, Phillips GS, Townsend SR, Schorr CA, Beale R, et al. Sepsis sobreviviente
Campaña: asociación entre métricas de rendimiento y resultados en un estudio de 7,5 años.
59. Khan P, Divatia JV. Fardos de sepsis severa. Indio J Crit Care Med. 2010; 14 (1): 8–13.
60. Shiramizo SC, Marra AR, Durao MS, Paes AT, Edmond MB, Pavao dos Santos OF. Decreciente
mortalidad en pacientes con sepsis grave y shock séptico mediante la implementación de un paquete de sepsis en un hospital
ajuste vital. Más uno. 2011; 6 (11): e26790.
61. Li ZQ, Xi XM, Luo X, Li J, Jiang L. Implementing Surviving Sepsis Campaign bundles in
China: un estudio de cohorte prospectivo. Chin Med J. 2013; 126 (10): 1819–25.
62. Shorr AF, Micek ST, Jackson WL Jr, Kollef MH. Implicaciones económicas de una evidencia basada
protocolo de sepsis: ¿podemos mejorar los resultados y reducir los costos? Crit Care Med. 2007; 35 (5): 1257–62.
63. Djurkovic S, Baracaldo JC, Guerra JA, Sartorius J, Haupt MT. Una encuesta de la dirección de los médicos
El enfoque para el manejo de la sepsis severa y el shock séptico en los Estados Unidos. J
Cuidado crítico. 2010; 25 (4): 658.e1–6.
64. Cabana MD, Rand CS, Powe NR, y col. ¿Por qué los médicos no siguen la guía de práctica clínica?
¿líneas? Un marco para la mejora. JAMA 1999; 282 (15): 1458–65.
112
65. Damiani E, Donati A, Serafini G, Rinaldi L, Adrario E, Pelaia P, et al. Efecto del desempeño
programas de mejora en el cumplimiento de los paquetes de sepsis y mortalidad: una revisión sistemática
y metaanálisis de estudios observacionales. Más uno. 2015; 10 (5): e0125827.
66. Noritomi DT, Ranzani OT, Monteiro MB, Ferreira EM, Santos SR, Leibel F, et al.
Implementación de un programa educativo multifacético sobre sepsis en un país emergente:
Resultados clínicos y rentabilidad en un estudio de seguimiento a largo plazo. Cuidados Intensivos Med.
2014; 40 (2): 182–91.
67. Schorr C, Odden A, Evans L, Escobar GJ, Gandhi S, Townsend S, et al. Implementación de
Un programa de mejora del rendimiento multicéntrico para la detección temprana y el tratamiento de enfermedades graves.
sepsis en salas médico-quirúrgicas generales. J Hosp Med. 2016; 11 (Supl. 1): S32–9.
68. Davis A, Henderson J, Langmack G. Desarrollo de un paquete de aprendizaje electrónico para la atención de sepsis. Br
J Nurs. 2016; 25 (6): 292–6.
69. Nguyen HB, Daniel-Underwood L, Van Ginkel C, Wong M, Lee D, Lucas AS, et al. Un
curso educativo que incluye simulación médica para terapia temprana dirigida a objetivos y la
paquete de reanimación para sepsis grave: una evaluación para la formación de estudiantes de medicina. Resucitación.
2009; 80 (6): 674–9.
70. Owen JA, Brashers VL, Littlewood KE, Wright E, Childress RM, Thomas S. Designing y
evaluar un programa de educación interprofesional continuo basado en la teoría para mejorar
atención de sepsis al mejorar la colaboración del equipo de atención médica. J Interprof Care. 2014; 28 (3): 212–7.
71. Sinuff T, Cook D, Giacomini M, Heyland D, Dodek P. Facilitar la adhesión del médico
a las pautas en la unidad de cuidados intensivos: un estudio multicéntrico y cualitativo. Crit Care Med.
2007; 35 (9): 2083–9.
72. Corfield AR, Lees F, Zealley I, Houston G, Dickie S, Ward K, et al. Utilidad de un solo temprano
puntaje de advertencia en pacientes con sepsis en urgencias. Emerg Med J. 2014; 31 (6): 482.
73. Umscheid CA, Betesh J, VanZandbergen C, Hanish A, Tait G, Mikkelsen ME, et al.
Desarrollo, implementación e impacto de un sistema automatizado de alerta temprana y respuesta
tem por sepsis. J Hosp Med. 2015; 10 (1): 26–31.
74. Bayer O, Schwarzkopf D, Stumme C, Stacke A, Hartog CS, Hohenstein C, et al. Uno de los primeros
sistema de puntuación de advertencia para identificar pacientes sépticos en el entorno prehospitalario: el PRESEP
Puntuación. Acad Emerg Med Off J Soc Acad Emerg Med. 2015; 22 (7): 868–71.
75. Churpek MM, Snyder A, Han X, Sokol S, Pettit N, Howell MD, et al. Sepsis rápida relacionada
evaluación de falla orgánica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y puntajes de advertencia temprana
para detectar el deterioro clínico en pacientes infectados fuera de la unidad de cuidados intensivos. Soy j
Respir Crit Care Med. 2017; 195 (7): 906–11.
76. Funk D, Sebat F, Kumar A. Un enfoque de sistemas para el reconocimiento temprano y la administración rápida
ción de la mejor práctica terapéutica en sepsis y shock séptico. Curr Opin Crit Care. 2009; 15 (4): 301–7.
77. Liu VX, Morehouse JW, Marelich GP, Soule J, Russell T, Skeath M, et al. Implemento multicéntrico
mentación de un paquete de tratamiento para pacientes con sepsis y valores intermedios de lactato. Soy j
78. Nguyen HB, Corbett SW, Steele R, Banta J, Clark RT, Hayes SR, et al. Implementación de
un conjunto de indicadores de calidad para el tratamiento temprano de la sepsis grave y el shock séptico es
asociado con disminución de la mortalidad. Crit Care Med. 2007; 35 (4): 1105–12.
79. Judd WR, Stephens DM, Kennedy CA. Impacto clínico y económico de una mejora de calidad.
iniciativa para mejorar el reconocimiento temprano y el tratamiento de la sepsis. Ann Pharmacother.
2014; 48 (10): 1269–75.
80. Rivers E, Amponsah D, Coba V. Sepsis equipos de respuesta. En: De Vita M, Hillman K, Bellomo
R, editores. Libro: libro de texto de sistemas de respuesta rápida. 1ª ed. Nueva York: Springer; 2011
pag. 245-52.
81. Flynn JD, McConeghy KW, Flannery AH, Nestor M, Branson P, Hatton KW. Utilización de
farmacéutico respondedores como un componente de un paquete multidisciplinario de sepsis. Ann Pharmacother.
2014; 48 (9): 1145–51.
113
Fluidos en sepsis
James R. Anstey, Adam M. Deane y Rinaldo Bellomo

8
A pesar de ser considerado uno de los pilares del tratamiento, muchos aspectos de
La administración de líquidos por vía intravenosa a pacientes con sepsis sigue siendo controvertida. Mientras
datos recientes han proporcionado considerables conocimientos, sigue habiendo incertidumbre en cuanto a la
tipo, tasa y volumen de líquido que se debe administrar. Además, la apropia-
comió equilibrio entre fluidos y vasopresores para lograr un rendimiento adecuado de los órganos terminales
La discusión en varias etapas del insulto séptico está abierta a debate. No obstante, hay
evidencia creciente de que el volumen, la naturaleza y el momento del fluido administrado pueden tener un
influencia significativa sobre el resultado del paciente. Finalmente, los paradigmas convencionales.
con respecto a la administración de fluidos y la terapia de bolo con fluidos son cada vez más un desafío
prestado por nuevas pruebas.
JR Anstey, MBBS, FRACP, FCICM ( ✉ )

Unidad de Cuidados Intensivos, Royal Melbourne Hospital, Parkville, VIC, Australia
correo electrónico: James.Anstey@mh.org.au
AM Deane, MBBS, Ph.D., FRACP ( ✉ ) · R. Bellomo, MBBS, MD, FRACP

Unidad de Cuidados Intensivos, Royal Melbourne Hospital, Parkville, VIC, Australia
Universidad de Melbourne, Parkville, VIC, Australia

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_8
114
114 JR Anstey y col.
8.1 Definiciones
La reanimación con líquidos puede definirse como el líquido intravenoso administrado porque
El médico juzga que hay una perfusión inadecuada del órgano final. Esto es distinto de
los fluidos de mantenimiento en curso administrados, por vía intravenosa o enteral, para cumplir
necesidades continuas del paciente. A veces la línea entre los dos puede difuminarse.
8.2 Causas de disfunción orgánica en el paciente séptico
La comprensión de varios aspectos clave de la disfunción orgánica de la sepsis ha aumentado
notablemente en los últimos 20 años, reflejado en el Consenso Internacional actualizado
Definiciones de sepsis y choque séptico publicadas en 2016 [ 1 ].
En pacientes expuestos a una infección grave, la liberación endógena de citocinas.
(p. ej., factor de necrosis tumoral, interleucinas, etc.), eicosanoides y otros mediadores acti-
detecta una cascada inflamatoria, y la disfunción orgánica puede deberse tanto a la circulación
y anormalidades celulares que siguen. En particular, varios mecanismos de células letales.
ahora se han descrito lesiones (necroptosis [2 ], apoptosis [ 3], ferroptosis [ 4]) que son
independiente de la perfusión y mucho más estrechamente relacionado con inmunológica y meta-
eventos bolicos. Estas observaciones hacen que sea incierto si la lesión orgánica en la sepsis es un
fenómeno inmune dependiente de lesiones o un evento inducido por hipoxia tisular o ambos.
La razón fundamental de un enfoque 'liberal fluido' es que la disfunción orgánica es
principalmente relacionado con la hipoperfusión y, por lo tanto, reversible con líquido. Un fluido positivo
Sin embargo, el equilibrio cuando se aplica más allá de las primeras 24 h se ha asociado con
peores resultados [5 5, 6]
Aquí, revisamos brevemente algunas de las principales causas de trastornos circulatorios y
disfunción orgánica en sepsis.
8.2.1 Trastornos circulatorios en sepsis
El agotamiento absoluto del volumen puede estar presente debido a una ingesta deficiente o pérdidas excesivas (p. Ej.,
de diarrea, vómitos). La pérdida continua de líquido por fuga capilar puede
exacerbar el agotamiento del volumen más allá de esta etapa inicial [ 7 ].
Vasodilatación, mediada por una mayor producción de óxido nítrico por inflamación
mediadores, contribuye a la relajación del músculo liso vascular, produciendo el llamado
vasoplejia de sepsis, que se presenta en su forma más extrema como shock séptico. El tercero
Definición de consenso internacional para sepsis y shock séptico (Sepsis-3) shock definido
como requisito de vasopresor para lograr una presión arterial media de al menos 65 mmHg,
acompañado de un nivel sérico de lactato> 2 mmol / L, a pesar de una adecuada reanimación con líquidos
[1] Debe reconocerse que la reanimación con líquidos 'adecuada' es difícil de definir.
Depresión séptica del miocardio, un fenómeno de disminución disminuida mediada por citoquinas
contractilidad ventricular derecha e izquierda, respuesta alterada al llenado y reversibilidad
con resolución de sepsis [ 8 ], es frecuente en pacientes con sepsis y shock séptico [ 9]]
En 1 serie de 67 pacientes sépticos ventilados mecánicamente sin antecedentes conocidos
enfermedad cardíaca, se informó en el 60% de los pacientes dentro de los primeros 3 días de
115 de 1189.
8 fluidos en sepsis 115
admisión [ 10] En su forma más extrema, la depresión del miocardio séptico puede conducir a
profundo shock cardiogénico coexistente.
8.2.2 Disfunción orgánica en sepsis
Cualquiera de las alteraciones circulatorias anteriores puede afectar la perfusión y función del órgano terminal
ción en sepsis. Se acompañan de cambios a nivel celular, que son solo
parcialmente entendido, probablemente impulsado por mediadores inflamatorios, así como cambios en
La microcirculación.
Dado que muchos médicos usan concentraciones de lactato en sangre y oliguria para guiar
reanimación fluida, estas dos áreas requieren una discusión específica.
Primero, las concentraciones aumentadas de lactato en sangre que ocurren con sepsis son generalmente
no debido a hipoxia celular por hipoperfusión [ 11], aunque esto a veces
sea el caso si hay una disminución significativa del volumen intravascular. Lactato sérico
la concentración puede verse mejor como un indicador inespecífico de células o meta-
"estrés" bolic [12 ]. Esto no es para minimizar su importancia como marcador de enfermedad
gravedad, con incrementos fuertemente asociados con la mortalidad. Sin embargo, los intentos de
aumentar el gasto cardíaco usando fluidos o inotrópicos, simplemente en respuesta a un electrodo
La concentración sérica de lactato en la sepsis puede no ser efectiva para mejorar
resultados del paciente [ 13 , 14]
En segundo lugar, modelos animales de disfunción renal inducida por sepsis en el contexto de una hiper-
La circulación dinámica sugiere que el flujo sanguíneo renal en realidad aumenta en lugar de
disminuido - con oliguria y daño renal agudo que se desarrolla en paralelo con aumento
flujo sanguíneo renal [15- 17 ]. Por lo tanto, se presume que la redistribución del flujo sanguíneo
dentro de la microvasculatura renal, con vasodilatación arteriolar eferente, podría explicar
La reducción asociada en la tasa de filtración glomerular observada [18 años, 19] En consecuencia,
bolos de líquido para oliguria, si se administran para aumentar el flujo sanguíneo renal, que ya puede estar
mejorado durante la sepsis, es lógicamente improbable que se beneficien y bien puede causar daño.
Tal enfoque arriesga la acumulación de líquido y puede explicar la asociación entre
Resultados favorables y regímenes restrictivos de líquidos observados en varios estudios. por
ejemplo, el reciente escandinavo CLÁSICO (enfoque conservador versus liberal para
El ensayo de terapia fluida de choque séptico en cuidados intensivos informó que el empeoramiento de
la lesión renal ocurrió con menos frecuencia en pacientes sépticos que recibieron un tratamiento conservador
enfoque para el manejo de fluidos después de su reanimación inicial (con bolos de fluidos solo si
hubo signos de hipoperfusión grave), en comparación con los bolos de líquido en curso como
siempre y cuando el paciente pareciera continuar respondiendo al llenado (odds ratio para empeoramiento
lesión renal aguda 0.46, 0.23–0.92, p = 0.03) [20] La señal de esta viabilidad
El estudio, que incluyó a 151 pacientes, requiere mayor investigación.
8.3 El bolo fluido
Administración rápida de líquido intravenoso con el objetivo de mejorar la circulación

las perturbaciones constituyen el "bolo fluido", descrito alrededor del nacimiento de la crítica moderna
Cuidado médico por Max Harry Weil hace más de 50 años. Su efecto puede ser juzgado; él
116
escribió, "por cambios objetivos en la circulación, como la presión arterial, alerta mental-
ness, flujo de orina, relleno venoso periférico y apariencia y textura de la piel '
[ 21] La reanimación con líquidos intravenosos data incluso más atrás, a la década de 1830, cuando
Las fuerzas que restauran la vida de un bolo fluido se describieron de manera elocuente durante la colonia.
epidemia de la era [ 22] Por lo tanto, sus orígenes son del shock hipovolémico.
La razón fundamental de la administración de un bolo líquido es lograr un
aumento de la perfusión del órgano terminal rápidamente y, por lo tanto, minimiza la duración del final
hipoperfusión de órganos. Las pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis 2016 fuertemente
recomendar que 'en la reanimación inicial de la hipoperfusión inducida por sepsis, en
se administrarán al menos 30 ml / kg de líquido cristaloide IV en las primeras 3 h ', aunque
reconocemos que la calidad de la evidencia que respalda esto es baja [23] Interesante, un
análisis retrospectivo de 49,331 pacientes que reciben atención de emergencia obligatoria para
la sepsis descubrió que el tiempo para completar un primer bolo de líquidos intravenosos era irreparable
relacionado con la mortalidad (Fig. 8.1 ) (odds ratio 1.01, IC 95% 0.99–1.02), un resultado que
requiere evaluación prospectiva [ 24] Es nuestra opinión que la administración de menor
volúmenes, particularmente en aquellos pacientes con enfermedades coexistentes importantes como
La insuficiencia cardíaca congestiva y la enfermedad renal crónica pueden ser prudentes. En todos los pacientes
La reevaluación frecuente del estado hemodinámico después de la reanimación inicial es
modificado [ 23 ].
La fisiología de Guyton convencional enseña que si un bolo fluido mejora
perfusión de órganos, debe aumentar el volumen estresado de la circulación y por lo tanto
retorno venoso y gasto cardíaco [25 ] Si se administra un bolo líquido y el paciente está
no es un "respondedor" (es decir, no produce un aumento significativo en el gasto cardíaco,
que podría definirse arbitrariamente como> 10–15% [26 ]), solo puede producir tejido
edema, exacerbando así la disfunción orgánica. Hay un número creciente de
estudios que asocian un balance positivo de líquidos y una mayor mortalidad en la sepsis [ 27,
28] Si bien esta asociación puede representar que se asocia una mayor gravedad de la enfermedad
Bolo inicial de fluidos intravenosos

35
Crudo
Fig. 8.1 Datos de un gran
base de datos retrospectiva de Riesgo ajustado
49,331 pacientes mirando
30
tiempo de tratamiento y
mortalidad durante el mandato
atención de emergencia para sepsis.
Tiempo para completar el
25
bolo inicial de intravenoso
el fluido no estaba relacionado con
ajustado al riesgo en el hospital
mortalidad. Noventa y cinco Mortalidad
20 hospitalaria (%)
porcentaje de confianza
se muestran los intervalos (O 55
1.01, IC 95% 0.99–1.02)
00
[24] (Con permiso,
01 2 3 45 66 78 9 10 11 12
New England Journal of
Medicina) Tiempo para completar el bolo (hr)
Página 117
con mayores volúmenes de líquido para tratar trastornos hemodinámicos más sustanciales,
Una explicación alternativa es la administración de menos líquido y, por extensión,
mayor uso de vasopresores para corregir la hipotensión, puede tener mérito.
Un análisis reciente de un gran conjunto de datos retrospectivos de aproximadamente 23,000 sépticos
pacientes informaron una asociación con mayor mortalidad para aquellos pacientes que
recibió más de 5 L de líquido en las primeras 24 h, después de ajustar la gravedad de la enfermedad
[ 29] Para volúmenes menores, la mortalidad no se vio afectada por el volumen.
En el reciente estudio de FENICE que describió las prácticas de desafío de fluidos en 2213
pacientes en 46 países, la mediana del volumen de líquido administrado fue de 500 ml (IQR 500–
1000 ml), durante un tiempo medio de 24 min (IQR 40–60 min) [30 ] Los más comunes
la indicación para su administración fue hipotensión, presente en el 59% de los pacientes [ 30]
Aproximadamente la mitad de los pacientes con una respuesta negativa al líquido recibió un pelaje
otro bolo fluido, la misma proporción que en los que respondieron. Un relativamente bajo
proporción de respondedores, entre 54.4 y 60.5% (dependiendo del volumen y
tasa de administración), también se encontró en una reciente revisión sistemática grande y meta-
análisis de la técnica de desafío de fluidos [31 ] Esto sugiere que la toma de decisiones
los bolos de fluido circundantes siguen siendo algo arbitrarios, o al menos no guiados por
Enseñanza clásica sobre la respuesta fluida. Se ha sugerido que
la toma de decisiones puede estar impulsada por una cultura clínica donde existe el temor de no dar
ing suficiente líquido, más que cualquier otra cosa [ 32]
Si un bolo líquido es realmente la mejor manera de resucitar a un paciente séptico tiene
sido desafiado por las observaciones de la histórica expansión de fluidos como
Estudio de terapia de apoyo (FEAST) [ 33] Este ensayo comparó el uso de fluidos
bolos con albúmina al 5% o solución salina al 0.9% versus reanimación sin bolos, en
Niños africanos con enfermedad febril severa y perfusión alterada. De nota, chil-
Todos los pacientes con hipotensión severa recibieron inicialmente bolos de líquido inicialmente. Estos datos revelados
mortalidad significativamente mayor a las 48 h en aquellos pacientes a los que se les asignó un bolo líquido: 10,6%
y 10.5% de mortalidad con bolos de albúmina y 0.9% de bolos salinos, respectivamente,
comparado con 7.3% sin bolo ( p = 0.004). La diferencia en la supervivencia fue
aparente incluso después de 4 h. Análisis posteriores sugirieron que el mecanismo de la muerte
en el grupo de bolo de fluidos fue probable colapso cardiovascular, en lugar de neurológico
o eventos respiratorios. Esto ha llevado a la sugerencia de cardiotoxicidad o isquemia.
la reperfusión como mecanismo de estas muertes [34 , 35]
Si bien estos pacientes generalmente tenían entre 1 y 3 años, en regiones que
tenía una capacidad limitada para atención cardiorrespiratoria de apoyo avanzada que sería
considerado
anemia estándar
severa, en muchosson
estos resultados países, y muchosPara
estimulantes. sufrían de malaria
resumir, somosyinciertos
Tenga en cuenta que el enfoque convencional de la terapia de bolo fluido liberal conduce a una óptima
resultados.
8.4 Indicaciones para la administración de fluidos
Al considerar si administrar líquido a un paciente con sepsis o séptico

choque, creemos que varios factores pueden ser relevantes.
118
1. Un bolo de líquido (es decir, la administración de líquido sin ninguna prueba predictiva previa de
capacidad de respuesta), es apropiado inicialmente si hay evidencia de hipoperfusión
(p. ej., relleno capilar retardado, moteado, oliguria) y / o hipotensión (p. ej.,
MAPA <60 mmHg).
2. La etapa de sepsis es una consideración importante con respecto a la administración de fluidos.
ción Tenga en cuenta que un balance de fluidos positivo continuo más allá de la fase temprana, particularmente
más allá de las 24 h, se asocia con daño, en lugar de beneficio [5 5, 6] Esto permanece
solo una asociación, sin embargo.
3. Predictores dinámicos de la capacidad de respuesta de los fluidos (p. Ej., Elevación pasiva de piernas, presión del pulso)
variación segura) son más sensibles que las medidas estáticas (p. ej., presión venosa central
claro), que son menos confiables [26 , 36- 40 ].
4. Una respuesta fisiológica aguda al fluido no garantiza que el fluido administrado
ción conducirá a mejores resultados centrados en el paciente.
5. Si bien la presión arterial óptima es incierta, el uso juicioso de los vasopresores
en lugar de la persistencia con grandes volúmenes de líquido debe considerarse.
6. La oliguria y la lesión renal aguda pueden ser un epifenómeno y no son absolutas.
indicaciones para más líquido.
7. La evaluación adicional (p. Ej., Mediante ecocardiograma) puede tener un papel importante
cuando se trata de comprender los mecanismos de shock en pacientes que no responden
Bien al tratamiento inicial.
Puede ser útil predecir la capacidad de respuesta de los fluidos, especialmente al decidir
entre la administración continua de líquidos y la introducción o aumento de vasopresores.
Existen varios métodos para predecir si un paciente responderá con fluidez. los
El método más apropiado utilizado dependerá de la disponibilidad local, experiencia, personal
preferencia y factores del paciente. Algunos de los métodos más comúnmente empleados son
resumido en la Tabla 8.1 .
Los estudios que incorporan la capacidad de respuesta de fluidos como guía para la reanimación de fluidos han
ha sido pequeño y escaso en número, con resultados contradictorios [ 41, 42 ]. Como ha sido
observado, este enfoque puede llevar a que el gasto cardíaco sea 'maximizado' en lugar de
que 'optimizado', dependiendo del algoritmo utilizado [43 ] En otras palabras, continuando
administrar líquidos hasta que un paciente ingrese a la parte plana de la curva de Frank-Starling
puede no estar optimizando su estado hemodinámico en absoluto. Por el contrario, el potencial
El beneficio de incorporar una respuesta fluida en la gestión sería que aquellos
es improbable que se identifique la respuesta, evitando así el potencial deletéreo
carga de fluidos [ 41]
Además, cuando se administra un bolo fluido, su efecto real puede no ser sostenido.
El conocimiento sobre la duración del efecto de un bolo fluido parece limitado: un sistema reciente
La revisión temática del desafío de los líquidos encontró que solo en 5 de 85 estudios fue
efecto hemodinámico en realidad evaluado más allá de 10 min [ 44] Un estudio de 26 postoperatorio
pacientes quirúrgicos, post cirugía general y cardiotorácica, que recibieron 250 ml
el bolo fluido de la solución de Hartmann durante 5 minutos sugirió que incluso en esos pacientes
que tuvo un aumento inicial en el gasto cardíaco a 1 min según lo evaluado por un litio
sistema calibrado de dilución (LiDCOplus), los efectos hemodinámicos tuvieron esencialmente
disipado después de solo 10 min [ 44] Otro estudio de 20 pacientes con predominio
Page 119
Tabla 8.1 Medios comunes para predecir la capacidad de respuesta de fluidos
Método de Precondiciones para

predicción Principio subyacente utilizar Comentarios
La presión del pulso Cambios cíclicos en VPP: línea arterial Falsos positivos si:
variación (PPV) presión intratorácica SVV — continuo i arritmias
O volumen de trazo con mecánica salida cardíaca ii respiración espontánea
variación (SVV) ventilación alter RV dispositivo de monitoreo (especialmente si es alta
y precarga LV y o carga de trabajo respiratorio)
poscarga ecocardiografía iii disfunción del VD
Evaluar latido a latido Paciente bien Los falsos negativos pueden ocurrir si:
variación en el accidente cerebrovascular
adaptado para i Volúmenes de marea más bajos
volumen reflejado por mecánico <8 ml / kg (insuficiente
presión de pulso arterial ventilación (a menudo cambio en cardíaco
variación (PPV) o por sedado, en un precarga)
estimación directa de modo obligatorio) ii Relación de frecuencia cardíaca /
volumen sistólico (cardíaco Ausencia de frecuencia respiratoria> 3,6 [ 26 ]
monitoreo de salida arritmias Por lo tanto, solo se puede utilizar
dispositivo [ 46] o en un número limitado de
ecocardiografía pacientes
LVOT VTI)
Pasiva bilateral La precarga cardíaca es Puede tener Aplicable a pacientes con
levantamiento de piernas [38,
aumentado
47] transitoriamente disminuido arritmias y si
reclutando sobre sensibilidad en respirando espontáneamente o
200 a 300 ml de sangre presencia de ventilado mecánicamente [ 38 ]
desde las piernas hasta el intraabdominal Evaluar aumento en cardíaco
circulación central (a hipertensión salida después de 1 minuto de pierna
fluido reversible aumentar por:
desafío) cambio en arterial
presión
ii Incremento en el volumen sistólico
medido por
ecocardiografía (LVOT
VTI) o gasto cardíaco
dispositivo de monitoreo
Aplicabilidad generalizada
lo hace potencialmente útil,
con alta sensibilidad y
especificidad, aunque puede
no sea práctico en absoluto
pacientes
Evitar si es intracraneal
hipertensión
Desafío fluido Dar una pequeña cantidad de Sin predicción antes de fluidos
(o mini fluido fluido, por ejemplo, 250 ml, están infundidos
desafío) durante 5–10 min y Permite evaluar el efecto
[48 -50 ] buscar cambio en antes de dar más
gasto cardíaco antes volumen
comprometerse a mayor Puede requerir gasto cardíaco
volúmenes dispositivo de monitoreo o
(Mini fluido ecocardiografía repetida
desafío = 100 ml para evaluar el efecto (aunque un
más de 1 minuto ha sido El aumento de MAP puede ser un
más recientemente sustituto del aumento de CO)
propuesto)
(continuado)
120
Método de Precondiciones para

predicción Principio subyacente utilizar Comentarios
Ecocardiografía Variación respiratoria Variación de la respiración en IVC
[39 ,40 ] de la IVC y SVC diámetro (TTE) o en SVC
puede ser utilizado en diámetro (TOE)
mecánicamente Los cambios de SVC son más
pacientes ventilados específico de los dos [39], pero
la medida requiere TOE
La interpretación puede ser
limitado por significativo
respiración espontánea
esfuerzos, disminución de pulmón
cumplimiento y ventilador
ajustes (por ejemplo, marea baja
volúmenes)
Ecocardiografía también
permite la evaluación de otros
causas importantes de shock
NB Un aumento en el gasto cardíaco o el volumen sistólico de más del 10-15% en respuesta al líquido rápido
la administración es una definición estándar de "respuesta fluida" [ 26]
Nota 1. Existen varias definiciones de capacidad de respuesta de fluidos
RV ventrículo derecho, LV ventrículo izquierdo, LVOT VTI velocidad del tracto de salida del ventrículo izquierdo tiempo integral,
TTE ecocardiograma transtorácico, TOE ecocardiograma transesofágico, vena inferior IVC
cava, SVC superior vena cava
shock séptico que recibió 500 ml de bolo cristaloide durante 30 minutos, después del inicio
fase de reanimación (más de 6 h de uso de vasopresores), de manera similar se encontró que
la salida diac había vuelto a la línea de base dentro de 1 h en respondedores [ 45] Mientras estos sementales
Si se centran en los resultados fisiológicos, se podrían extrapolar estas observaciones a
favorecer el uso de vasopresores en lugar de más bolos de líquidos más allá de la reanimación temprana
período de acción
8.5 Puntos finales de la reanimación inicial con líquidos
El criterio de valoración fisiológico agudo elegido para guiar la administración de líquidos puede ser clínico
cal (p. ej., presión arterial, frecuencia cardíaca, cognición, producción de orina, recarga capilar y piel
temperatura) o una investigación (que varía en sofisticación e invasividad,
desde un lactato sérico hasta estimar cambios en el gasto cardíaco y la perfusión tisular).
Cada punto final tiene varias fortalezas y limitaciones y solo cuenta parte de un complejo
Imagen circulatoria. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente, el lactato sérico es un buen
marcador de gravedad de la enfermedad, pero no es específico y no es confiable como marcador de órgano
perfusión en sepsis.
Un enfoque conocido como terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT), donde la reanimación temprana
La orientación de los pacientes sépticos se guió dirigiéndose a las saturaciones de oxígeno venoso central
> 70%, logrado mediante una combinación de fluidos intravenosos, vasopresores, inotro-
pes, y transfusión de sangre, se ha demostrado en tres ECA grandes de los Estados
Page 121
Estados (PROCESO) [51 ], Australia / Nueva Zelanda (ARISE) [ 52] y los Estados
Reino (PROMESA) [ 53] no ser superior a la "atención habitual", donde el tratamiento fue
guiado por evaluación clínica. Además, EGDT condujo a más intervenciones y
mayor costo
8.6 Elección de fluido
Un fluido ideal para el paciente séptico sería uno que fuera económico y fácil
disponible; no se acumuló, causó toxicidad o alteraciones metabólicas; y era
asociado con un efecto intravascular sostenido [ 54]
Los cristaloides son soluciones que contienen iones libremente permeables, mientras que los coloides son
suspensiones de moléculas en solución. Es importante reconocer que no hay
Se ha demostrado que el tipo de líquido mejora los resultados centrados en el paciente, aunque el almidón
Se ha informado que los coloides que contienen empeoran algunos resultados importantes [ 55,
56] La falta de un tipo de líquido superior comprobado puede explicar la amplia variación en
prescripción de fluidos internacionalmente [ 57]
8.6.1 Coloides
Los coloides semisintéticos, como el almidón y las gelatinas, fueron populares debido a su
Disminución del costo en comparación con la albúmina. Dos ECA emblemáticos recientes tienen
redujo el uso de almidones a cristaloides en pacientes de UCI. El ensayo 6S comparado
hidroxietilalmidón (130 / 0.42, Tetraspan) a acetato de Ringer en 798 pacientes admitidos
Ted a la UCI con sepsis. Este ensayo informó un mayor riesgo de muerte y un aumento
uso de terapia de reemplazo renal en pacientes que recibieron almidón [56 ] El pecho
estudio comparó hidroxietilalmidón (130 / 0.4, Voluven) con 0.9% de NaCl en 6651
Pacientes de la UCI. De estos, 1937 (29%) fueron sépticos. Aumento de la lesión renal y renal
fracaso se informó en pacientes que recibieron almidón [55 ] Gelatinas, otra semi-
coloide sintético, puede ser igualmente tóxico [58 ] Por lo tanto, recomendamos
evitación de almidones y gelatinas.
Un coloide alternativo es la albúmina. En 2004, un análisis de subgrupos preplanificado de
pacientes sépticos en el estudio SAFE de Australia y Nueva Zelanda (la solución salina versus
Estudio de evaluación de fluidos de albúmina [SAFE]), que comparó 4% de albúmina con 0.9%
solución salina como reemplazo de líquidos en pacientes críticos, sugirió que el riesgo de muerte
puede ser menor con albúmina que con solución salina en la sepsis [59 ] Dentro de la limitación de un
análisis de subgrupos, esta observación es sugerente, con un meta- posterior
El análisis sugiere una asociación entre el uso de soluciones que contienen albúmina
en sepsis y menor mortalidad [60 ].
Más recientemente, los resultados del ALBIOS (Albumin Italian Result Sepsis)
ensayo, que incluyó a 1795 pacientes con sepsis, que fueron asignados al azar para recibir
albúmina diaria al 20% con el objetivo de una concentración de albúmina de 30 g / L en comparación
a la atención estándar, no fueron superiores en términos de tasas de insuficiencia orgánica, según lo medido por
Puntuaciones SOFA o en la tasa de mortalidad [ 61] Sin embargo, un análisis post hoc reportó un
Page 122
reducción de la mortalidad en el subgrupo de pacientes con shock séptico, que requiere

evaluación adicional Mientras que la albúmina parece no ser dañina en la sepsis, excepto en
pacientes con lesiones cerebrales traumáticas [62 ], no tiene ningún beneficio establecido sobre
cristaloide.
La idea de que los coloides podrían tener un beneficio dramático para ahorrar volumen en la crítica
enfermo grave (como podría suponerse de los estudios en salud) no se observó en el SAFE
estudio de albúmina al 4%, ni los dos estudios de almidón anteriores, donde la relación observada de
coloide a cristaloide fue 1: 1.3 [55 , 56, 59 ]. Daño al glicocalix endotelial
capa en sepsis juega un papel importante en el aumento de la permeabilidad de la membrana, de modo que el
el aumento de la vida media intravascular del coloide se pierde en gran medida [ 63]
8.6.2 Cristaloides
Soluciones cristaloides equilibradas (p. Ej., Solución de Hartmann / lactato de Ringer y

Plasma-Lyte) intuitivamente tienen beneficios potenciales en comparación con 0.9% NaCl, par-
ticularmente ya que su composición suele ser representativa de las concentraciones de electrolitos
Inhumanos. Otros problemas asociados con 0.9% de NaCl, incluyendo un acido metabólico
dosis de la carga de cloruro y el potencial de nefrotoxicidad inducida por cloruro,
son preocupaciones, pero es más probable que sean problemáticas cuando el volumen administrado es
más grande Un estudio antes y después sugirió que evitar los fluidos ricos en cloruro podría
conducen a una disminución de las tasas de lesión renal aguda y la necesidad de reemplazo renal
apy [ 64] Sin embargo, el subsiguiente 'SPLIT' (Efecto de un cristaloide tamponado
Solución versus solución salina en la lesión renal aguda entre pacientes en tratamiento intensivo
El estudio de la Unidad de Atención) no pudo demostrar ningún efecto renoprotector al evitar
0.9% NaCl, similar a la SALT (cristaloides balanceados versus solución salina en el
Estudio de la Unidad de Cuidados Intensivos) que también abordó esta cuestión [ 65, 66] Ensayos adicionales
en esta área están en curso [ 67, 68] Reanimación de pacientes sépticos con hipertonía.
la solución salina tiene una base de evidencia insuficiente y, como tal, no se puede recomendar.
Los autores actualmente apoyarían el uso de un cristaloide equilibrado, o 4% (o
5%) de albúmina para el llenado de pacientes sépticos, y para evitar la colitis semisintética
Loides (almidón, gelatinas). En ausencia de evidencia adicional, queda 0.9% de NaCl
Una alternativa aceptable y económica a la solución cristaloide equilibrada, aunque
Puede ser problemático si se usa en volúmenes muy grandes. 4% de albúmina es razonable
alternativa donde esté fácilmente disponible, siempre que el paciente no tenga un trauma
daño cerebral.
Conclusiones
La administración de líquidos es una intervención frecuente en pacientes sépticos, con un aumento
evidencia de que puede influir considerablemente en el resultado. Las consideraciones deberían
incluir el equilibrio de líquidos acumulativo del paciente, la capacidad de respuesta de los fluidos y la precocidad
uso de un vasopresor para evitar la administración excesiva de líquidos más allá de la inicial
fase de reanimación.
Si bien no hay evidencia convincente para un cristaloide sobre otro, hay
el potencial de que los cristaloides equilibrados puedan estar asociados con menos daño, en parte
123
en particular si se administra una cantidad significativa de líquido. Coloides semisintéticos (almidones

y gelatinas) deben evitarse, mientras que 4% de albúmina parece segura en ausencia
de lesión cerebral traumática.
Se necesitan más datos para determinar si el líquido administrado como un bolo es
perjudicial en el entorno de cuidados críticos para adultos, para explorar el equilibrio óptimo entre
fluidos y vasopresores en la fase de soporte del shock séptico, y para
determinar si ciertos cristaloides conducen a mejores resultados centrados en el paciente.
Referencias

2016; 315 (8): 801-10.
2. Linkermann A, Stockwell BR, Krautwald S, Anders HJ. Muerte celular regulada e inflamación
mación: un bucle de autoamplificación causa insuficiencia orgánica. Nat Rev Immunol. 2014; 14 (11):
759-67.
3. Chang KC, Unsinger J, Davis CG, Schwulst SJ, Muenzer JT, Strasser A, et al. Gatillo múltiple
gers de muerte celular en sepsis: receptor de muerte y apoptosis mediada por mitocondrias. FASEB J.
2007; 21 (3): 708–19.
4. Dixon SJ, Stockwell BR. El papel de las especies de hierro y oxígeno reactivo en la muerte celular. Nat Chem
Biol. 2014; 10 (1): 9–17.
5. Acheampong A, Vincent JL. Un balance de líquidos positivo es un factor pronóstico independiente en
pacientes con sepsis. Cuidado crítico. 2015; 19: 251.
6. de Oliveira FS, Freitas FG, Ferreira EM, de Castro I, Bafi AT, de Azevedo LC, et al. Positivo
balance hídrico como factor pronóstico de mortalidad y daño renal agudo en sepsis severa y
shock séptico. J Crit Care. 2015; 30 (1): 97-101.
7. Siddall E, Khatri M, Radhakrishnan J. Síndrome de fuga capilar: etiologías, fisiopatología,
y gestión. Riñón Int. 2017; 92 (1): 37–46.
8. Kumar A, Haery C, Parrillo JE. Disfunción miocárdica en shock séptico. Crit Care Clin.
2000; 16 (2): 251–87.
9. Zanotti-Cavazzoni SL, Hollenberg SM. Disfunción cardíaca en sepsis severa y shock séptico.
Curr Opin Crit Care. 2009; 15 (5): 392–7.
10. Vieillard-Baron A, Caille V, Charron C, Belliard G, Página B, Jardin F. Incidencia real de
hipocinesia ventricular izquierda global en shock séptico en adultos. Crit Care Med. 2008; 36 (6): 1701–6.
11. Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R. Hiperlactaemia de estrés: comprensión actual y
controversia. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (4): 339–47.
12. Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R. Hiperlactatemia asociada a sepsis. Cuidado crítico.
2014; 18 (5): 503.
13. Bakker J, de Backer D, Hernández G. La reanimación guiada por lactato salva vidas: no estamos seguros.
14. Monnet X, Delaney A, Barnato A. La reanimación guiada por lactato salva vidas: no. Cuidados intensivos
Medicina. 2016; 42 (3): 470–1.
15. Zafrani L, Payen D, Azoulay E, Ince C. La microcirculación del riñón séptico. Semin
Nephrol 2015; 35 (1): 75–84.
16. Martensson J, Bellomo R. Lesión renal aguda inducida por sepsis. Crit Care Clin.
2015; 31 (4): 649–60.
17. Maiden MJ, Otto S, Brealey JK, Finnis ME, Chapman MJ, Kuchel TR, et al. Estructura y
función del riñón en shock séptico. Un estudio experimental prospectivo controlado. Soy j
18. Lipcsey M, Bellomo R. Lesión renal aguda séptica: síndrome hemodinámico, inflamatorio
desorden, o ambos? Cuidado crítico. 2011; 15 (6): 1008.
Page 124
19. Gómez H, Ince C, De Backer D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J, et al. Una teoría unificada de
lesión renal aguda inducida por sepsis: inflamación, disfunción microcirculatoria, bioenergética
ics, y la adaptación de las células tubulares a la lesión. Conmoción. 2014; 41 (1): 3–11.
20. Hjortrup PB, Haase N, Bundgaard H, Thomsen SL, Winding R, Pettila V, et al. Restringiendo
volúmenes de líquido de reanimación en adultos con shock séptico después del tratamiento inicial: el
Ensayo de factibilidad CLÁSICO aleatorizado, de grupos paralelos y multicéntrico. Cuidados Intensivos Med.
2016; 42 (11): 1695–705.
21. Weil MH, Shubin H, Rosoff L. Reposición de líquidos en shock circulatorio: presión venosa central
y otras guías prácticas. JAMA 1965; 192: 668–74.
22. Casos de Latta T. Dr Latta de inyecciones venosas en el cólera. Lanceta. 1832; 18 (460): 370-3.
23. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Sepsis sobreviviente
Campaña: Directrices internacionales para el manejo de la sepsis y el shock séptico: 2016.
24. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, et al. Hora
al tratamiento y la mortalidad durante la atención de emergencia obligatoria para sepsis. N Engl J Med.
2017; 376 (23): 2235–44.
25. Funk DJ, Jacobsohn E, Kumar A. El papel del retorno venoso en las enfermedades críticas y el shock: parte I:
fisiología. Crit Care Med. 2013; 41 (1): 255–62.
26. Carsetti A, Cecconi M, Rhodes A. Terapia de bolo con fluidos: monitoreo y predicción de la respuesta de fluidos
sividad Curr Opin Crit Care. 2015; 21 (5): 388–94.
27. Boyd JH, Forbes J, Nakada TA, Walley KR, Russell JA. Reanimación con líquidos en shock séptico: a
el balance positivo de líquidos y la presión venosa central elevada se asocian con un aumento de la morbilidad
Tality. Crit Care Med. 2011; 39 (2): 259–65.
28. Sadaka F, Juárez M, Naydenov S, O'Brien J. Reanimación con líquidos en shock séptico: el efecto de
aumento del equilibrio de líquidos en la mortalidad. J Cuidados Intensivos Med. 2014; 29 (4): 213–7.
29. Marik PE, Linde-Zwirble WT, Bittner EA, Sahatjian J, Hansell D. Administración de fluidos en
sepsis severa y shock séptico, patrones y resultados: un análisis de una gran base de datos nacional.
30. Cecconi M, Hofer C, Teboul JL, Pettila V, Wilkman E, Molnar Z, et al. Desafíos de fluidos
en cuidados intensivos: el estudio FENICE: un estudio de cohorte de inicio global. Cuidados Intensivos Med.
2015; 41 (9): 1529–37.
31. Toscani L, Aya HD, Antonakaki D, Bastoni D, Watson X, Arulkumaran N, et al. Cuál es el
impacto de la técnica de desafío de fluidos en el diagnóstico de la capacidad de respuesta de fluidos? Una sistemática
revisión y metaanálisis. Cuidado crítico. 2017; 21 (1): 207.
32. Perner A, Vieillard-Baron A, Bakker J. Reanimación con líquidos en pacientes de UCI: ¿quo vadis? Intensivo
Care Med. 2015; 41 (9): 1667–9.
33. Maitland K, Babiker A, Kiguli S, Molyneux E, Grupo FT. El ensayo FEAST del bolo fluido en
Niños africanos con infección severa. Lanceta. 2012; 379 (9816): 613. respuesta del autor −4
34. Maitland K, George EC, Evans JA, Kiguli S, Olupot-Olupot P, Akech SO, et al. Explorador
mecanismos de exceso de mortalidad con reanimación temprana con líquidos: ideas del ensayo FEAST.
BMC Med. 2013; 11: 68.
35. Myburgh J, Finfer S. Causas de muerte después de la reanimación con bolo fluido: nuevas ideas de
BANQUETE. BMC Med. 2013; 11: 67.
36. Magder S. Estado de fluidos y capacidad de respuesta de fluidos. Curr Opin Crit Care. 2010; 16 (4): 289–96.
37. Marik PE, Baram M, Vahid B. ¿La presión venosa central predice la capacidad de respuesta de los fluidos?
Una revisión sistemática de la literatura y el cuento de siete yeguas. Cofre. 2008; 134 (1):
172–8.
38. Mesquida J, Gruartmoner G, Ferrer R. Levantamiento pasivo de piernas para la evaluación de la respuesta de volumen.
siveness: una revisión. Curr Opin Crit Care. 2017; 23 (3): 237–43.
39. Vignon P, Repesse X, Begot E, Leger J, Jacob C, Bouferrache K, et al. Comparación de eco
Índices cardiográficos utilizados para predecir la capacidad de respuesta de fluidos en pacientes ventilados. Am J Respir
Crit Care Med. 2017; 195 (8): 1022–32.
40. Charron C, Caille V, Jardin F, Vieillard-Baron A. Medición ecocardiográfica de fluidos
sensibilidad. Curr Opin Crit Care. 2006; 12 (3): 249–54.
125
41. Richard JC, Bayle F, Bourdin G, Leray V, Debord S, Delannoy B, et al. Precarga de dependencia
índices para valorar la expansión del volumen durante el shock séptico: un ensayo controlado aleatorio. Crit
Cuidado. 2015; 19: 5.
42. Ver KC, Mukhopadhyay A, Lau SC, Tan SM, Lim TK, Phua J. Shock en las primeras 24 h de
estancia en unidad de cuidados intensivos: estudio observacional del manejo de fluidos basado en protocolos. Conmoción.
2015; 43 (5): 456–62.
43. Saugel B, Vincent JL, Wagner JY. Manejo hemodinámico personalizado. Curr Opin Crit
Cuidado. 2017; 23 (4): 334–41.
44. Aya HD, Ster IC, Fletcher N, Grounds RM, Rhodes A, Cecconi M. Análisis farmacodinámico
de un desafío fluido. Crit Care Med. 2016; 44 (5): 880–91.
45. Nunes TS, Ladeira RT, Bafi AT, de Azevedo LC, Machado FR, Freitas FG. Duración del hemo
Efectos dinámicos de los cristaloides en pacientes con shock circulatorio después de la reanimación inicial. Ana
Cuidados intensivos. 2014; 4:25.
46. Geisen M, Rhodes A, Cecconi M. Enfoques menos invasivos para la hemodinámica perioperatoria
mejoramiento. Curr Opin Crit Care. 2012; 18 (4): 377–84.
47. Boyd JH, Sirounis D. Evaluación de la adecuación del volumen de reanimación. Curr Opin Crit Care.
2016; 22 (5): 424–7.
48. Biais M, de Courson H, Lanchon R, Pereira B, Bardonneau G, Griton M, et al. Mini fluido
El desafío de 100 ml de cristaloide predice la capacidad de respuesta de fluidos en la sala de operaciones.
Anestesiología 2017; 127: 450–6.
49. Guinot PG, Bernard E, Deleporte K, Petiot S, Dupont H, Lorne E. Lata de desafío de mini fluido
predecir la respuesta de la presión arterial a la expansión del volumen en pacientes que respiran espontáneamente
bajo anestesia espinal. Anaesth Crit Care Pain Med. 2015; 34 (6): 333–7.
50. Marik PE. Fluidoterapia en 2015 y más allá: el desafío mini-fluido y el bolo mini-fluido
Acercarse. Fr. J Anaesth. 2015; 115 (3): 347–9.
51. Pro CI, Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, Barnato AE, Weissfeld LA, et al. Un ensayo aleatorizado
de la atención basada en el protocolo para el shock séptico temprano. N Engl J Med. 2014; 370 (18): 1683–93.
52. Investigadores A, Grupo ACT, Peake SL, Delaney A, Bailey M, Bellomo R, et al. Dirigido a un objetivo
reanimación para pacientes con shock séptico temprano. N Engl J Med. 2014; 371 (16): 1496–506.
53. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, Harrison DA, Sadique MZ, Grieve RD, et al. Juicio de
Reanimación temprana dirigida al objetivo para el shock séptico. N Engl J Med. 2015; 372 (14): 1301–11.
54. Myburgh JA, Mythen MG. Fluidos de reanimación. N Engl J Med. 2013; 369 (25): 2462-3.
55. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D, et al. Hidroxietil almidón o
solución salina para reanimación con líquidos en cuidados intensivos. N Engl J Med. 2012; 367 (20): 1901–11.
56. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Aneman A, et al. Hidroxietilo
almidón 130 / 0.42 versus acetato de Ringer en sepsis severa. N Engl J Med. 2012; 367 (2): 124–34.
57. Hammond NE, Taylor C, Finfer S, Machado FR, An Y, Billot L, et al. Patrones de intravenosa
Uso de reanimación con líquidos en pacientes adultos de cuidados intensivos entre 2007 y 2014: un internacional
estudio transversal. Más uno. 2017; 12 (5): e0176292.
58. Pisano A, Landoni G, Bellomo R. ¿El riesgo de infundir gelatina? Ideas falsas y duras
Verdades olvidadas (o ignoradas). Minerva Anestesiol. 2016; 82 (10): 1107–14.
59. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R, et al. Una comparación de albúmina
y solución salina para reanimación con líquidos en la unidad de cuidados intensivos. N Engl J Med. 2004; 350 (22): 2247–56.
60. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, Finfer S. El papel de la albúmina como fluido de reanimación para
pacientes con sepsis: una revisión sistemática y metaanálisis. Crit Care Med. 2011; 39 (2): 386–91.
61. Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, et al. Reemplazo de albúmina
ment en pacientes con sepsis severa o shock séptico. N Engl J Med. 2014; 370 (15): 1412–21.
62. Myburgh J, Investigators SS, Ensayos clínicos de la Sociedad de Cuidados Intensivos de Australia, Nueva Zelanda G,
Cruz Roja Australiana Sangre S, George Institute for International H, et al. Solución salina o albúmina para
reanimación con líquidos en pacientes con lesión cerebral traumática. N Engl J Med. 2007; 357 (9): 874–84.
63. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis y permeabilidad endotelial. N Engl J Med. 2010; 363 (7): 689–91.
64. Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C, Story D, Ho L, Bailey M. Asociación entre un cloruro-
estrategia de administración intravenosa de líquidos liberales versus restrictivos con cloruro y daño renal en
adultos críticamente enfermos. JAMA 2012; 308 (15): 1566–72.
Page 126
65. Young P, Bailey M, Beasley R, Henderson S, Mackle D, McArthur C, et al. Efecto de un buffer
solución cristaloide versus solución salina en la lesión renal aguda entre pacientes en la unidad de cuidados intensivos:
el ensayo clínico aleatorizado SPLIT. JAMA 2015; 314 (16): 1701–10.
66. Semler MW, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, Stollings JL, Self WH, Siew ED, et al. Equilibrado
cristaloides versus solución salina en la unidad de cuidados intensivos. El ensayo aleatorizado SALT. Am J Respir
Crit Care Med. 2017; 195 (10): 1362–72.
67. Zampieri FG, Azevedo LCP, Correa TD, Falavigna M, Machado FR, Assuncao MSC, et al.
Protocolo de estudio para la solución equilibrada versus solución salina en el estudio de cuidados intensivos (BaSICS): a
ensayo aleatorizado factorial. Crit Care Resusc. 2017; 19 (2): 175–82.
68. Semler MW, Self WH, Wang L, Byrne DW, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, et al. Equilibrado
cristaloides versus solución salina en la unidad de cuidados intensivos: protocolo de estudio para un grupo aleatorizado,
prueba cruzada múltiple. Juicios 2017; 18 (1): 129.
Page 127
Vasopresores en sepsis
99
Julián Arias Ortiz y Daniel De Backer
El shock séptico es la forma más severa de sepsis en la cual la circulación circulatoria profunda
se producen anormalidades lulares y metabólicas [ 1 ,2 ] Se identifica clínicamente por persistencia.
hipotensión arterial de la tienda a pesar de la reanimación óptima con líquidos que requiere vasopresor
agentes y asociados con signos de perfusión tisular alterada (perfusión cutánea alterada
sion, oliguria, estado mental alterado) y confirmado por niveles elevados de lactato en sangre
que refleja el metabolismo anormal del oxígeno [ 3] Las alteraciones hemodinámicas del sept.
el shock tic se caracteriza por una función endotelial deteriorada que resulta en una profunda
alteraciones en el tono vascular que conducen a dilatación arterial y venular, asociada
con hipotensión severa, hipovolemia (pérdida de volumen debido al deterioro del endotelio
función de barrera y aumento de la permeabilidad y redistribución de volumen relacionada con
dilatación del reservorio venoso) y distribución alterada del flujo sanguíneo entre los órganos
y dentro de los órganos (nivel microcirculatorio). Además, depresión miocárdica
ocurre con frecuencia En la mayoría de los casos, la depresión miocárdica tiene un impacto mínimo en
gasto cardíaco y perfusión tisular, pero en algunos casos puede provocar una insuficiencia
gasto cardíaco cuántico. Estas alteraciones hemodinámicas son típicas de las de la enfermedad.
choque tributivo [ 4 ].
Los vasopresores se administran para corregir la hipotensión, con el objetivo de restaurar el tejido
perfusión. En este capítulo revisaremos las indicaciones para el uso de vasopresores, el
objetivo de la presión arterial, los efectos hemodinámicos y otros efectos de los vasopresores, y el
diferentes tipos de vasopresores
JA Ortiz, MD
Unidad de Cuidados Intensivos Quirúrgicos, Hospital Calderón Guardia, Universidad de Costa Rica,
San José, Costa Rica
correo electrónico: julian.ariasortiz@gmail.com
D. De Backer, MD, Ph.D. ( ✉ )

Departamento de Cuidados Intensivos, Hospitales CHIREC, Université Libre de Bruxelles,
Bruselas, Belgica
correo electrónico: ddebacke@ulb.ac.be

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_9
Page 128
128 JA Ortiz y D. De Backer
9.1 Indicaciones y objetivos
9.1.1 La hipotensión puede contribuir al deterioro del órgano

y perfusión tisular
El shock séptico se caracteriza por una disminución del tono vascular que conduce a hipoten-
sión y empeoramiento de la perfusión tisular. Varios mecanismos contribuyen a la
disminución del tono vascular e incluye activación de guanilato ciclasa, plomo
ing a la vasodilatación, o sensibilidad disminuida a las sustancias vasoconstrictoras tales como
catecolaminas, vasopresina y angiotensina (Fig. 9.1 ) [ 5] Entre los medios
tors implicados en la vasodilatación, óxido nítrico (NO) a través de la activación de induc-
el óxido nítrico sintasa ible (iNOS) y las prostaglandinas vasodilatadoras pueden jugar un papel clave
papel. La disminución de la sensibilidad a las catecolaminas, vasopresina y angiotensina es
relacionado tanto con una reducción en el número de los receptores respectivos como con el desacoplamiento
plegamiento del receptor de sus efectores intracelulares [6 6- 8 ]. Curiosamente, el desen-
La sitización puede variar según el tipo de receptor, entre pacientes, así como
con el tiempo, lo que puede tener implicaciones para la selección de los agentes vasopresores. UN
el paciente que no responde a un agente puede responder a un agente de otra clase.
Además, la insuficiencia suprarrenal relativa también puede contribuir en algunos casos [9 ]
La hipotensión generalmente se considera como presión arterial sistólica <90 mmHg o un
presión arterial media (PAM) <65 mmHg [1, 2] Si bien uno puede considerar ingenuamente
Dañado
Despolarización
sensibilidad a
de membrana
vasoconstrictores Ca ++
AG II Nítrico
a1 óxido
V1
Membrana externa
Voltaje cerrado
Canal Ca ++
cGMP
Proteína G
Liso vascular
celula muscular
calcio intracelular Vasodilatación

en células vasculares del músculo liso
Vasoconstricción
Fig. 9.1 Mecanismos que conducen a la contracción arteriolar.
Page 129
9 Vasopresores en sepsis 129 129
que la hipotensión no debería ser un problema mientras se mantenga el flujo sanguíneo, hipoten-
sion es la presión impulsora de los diferentes órganos. En cerdos sépticos, manteniendo MAP
50-60 se asoció con un mayor grado de deterioro en la función de la función renal
en comparación con 75–85 mmHg, aunque no hubo diferencias en el gasto cardíaco
[ 10] En pacientes con shock séptico, la corrección de la hipotensión severa está asociada
con mejora en el aclaramiento de creatinina y lactato [11 ]
La hipotensión profunda y persistente representa un riesgo independiente de muerte [ 12,
13] Incluso la hipotensión no sostenida (<60 min) se asocia con un mal resultado
y no debe ser descuidado [ 14]
9.1.2 Especificidades de algunos órganos (riñón, cerebro, etc.)
Los principales mecanismos autorreguladores que controlan el flujo sanguíneo regional

La distribución y la perfusión de la microcirculación son la cuestión autonómica global.
trol, relaciones de flujo de presión global y local y control autoregulatorio local (a través de
vías neuroendocrinas, paracrinas y mecanosensoriales). Normalmente diferente
los lechos vasculares tienen diferentes relaciones presión-flujo (P / Q regional) [ 15], y ellos
también tienen diferentes capacidades de extracción de O 2 (VO 2 regional / DO 2 ) [16 ] Estos meca-
Los nismos adaptan el transporte de oxígeno a los tejidos locorregionales a las necesidades metabólicas. Modificación
de estos procesos en sepsis se debe principalmente a una disminución de la capacidad de respuesta adrenérgica
y un desequilibrio patológico entre vasoconstrictores locales y medios vasodilatadores.
tors (NO, endotelina, tromboxano A 2 , etc.) que conducen a la heterogeneidad del flujo sanguíneo
dentro de los órganos, con la consiguiente disociación entre el flujo sanguíneo y el metabolismo
demanda.
La disfunción endotelial en la sepsis induce cambios en la distribución del flujo sanguíneo.
entre los diferentes órganos Estos afectan de manera variable los diferentes lechos vasculares.
La circulación mesentérica se altera típicamente como resultado del aumento de la simpatía
tono y activación de renina-angiotensina induciendo vasoconstricción del mesenterio
territorio, mientras que la regulación negativa de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) puede
disminuir la vasodilatación dependiente del endotelio. En humanos, el flujo hepático genera
el aliado aumenta en paralelo con el gasto cardíaco, pero la saturación venosa hepática (Sho 2 )
puede disminuir [ 17 ]. El flujo sanguíneo renal generalmente aumenta en los modelos hipercinéticos.
pero la distribución entre el flujo medular y cortical se altera probablemente en gran medida
debido a una mayor liberación de NO. Como se mencionó anteriormente, la hipotensión es también
ciado con el desarrollo de AKI [ 18 ]. El flujo sanguíneo cerebral generalmente se conserva,
incluso en modelos hipocinéticos. Sin embargo, la autorregulación de la perfusión cerebral puede ser
alterado en sepsis [19], y el flujo sanguíneo cerebral puede depender de la presión sanguínea
seguro a niveles de MAP entre 65 y 85 mmHg e incluso puede verse afectado por cambios
en el gasto cardíaco [ 20 ]. Hallazgos de autopsia y estudios de resonancia magnética nuclear.
sugieren que pueden ocurrir lesiones isquémicas en pacientes con shock séptico [ 21 ]. Estos datos
sugieren que la preservación de la presión de perfusión es particularmente importante en la sepsis,
pero que el nivel de presión de perfusión ideal para un individuo determinado es difícil
para predecir
130
9.1.3 Implicaciones para la microcirculación
La microcirculación es responsable del ajuste fino de la distribución del flujo en el

nivel de órgano Se ha asociado la disfunción endotelial generalizada de sepsis.
con alteraciones microcirculatorias severas en sepsis. estos se caracterizan por capilar
rara rarefacción y heterogeneidad de perfusión, con capilares sin flujo cercanos
Viscinidad a capilares bien perfundidos [22 ,23 ].
Los efectos de los vasopresores sobre la perfusión microvascular no son sencillos.
Por un lado, los vasopresores vasoconstrictores de los esfínteres precapilares y las venas.
flujo, lo que puede afectar la perfusión microvascular. Por otro lado, corrección de
La hipotensión puede restablecer la presión de conducción de los capilares. En consecuencia, los efectos
de los vasopresores en la microcirculación se espera que sean muy variables y
depende de la condición del paciente.
9.2 Momento de la introducción
La terapia con vasopresores se usa para contrarrestar la hipotensión potencialmente mortal. Es importante
Tant a considerar introducir un vasopresor temprano en la fase de reanimación de séptico
shock (fase de recuperación [ 4 ]), incluso cuando la hipovolemia no ha sido completamente
resuelto.
El inicio temprano de los vasopresores puede estar asociado con varios efectos beneficiosos.
en shock séptico. Al restaurar el tono vascular en las venas de capacitancia, noradrenalina
aumenta la precarga cardíaca Esto da como resultado un aumento del gasto cardíaco en la precarga.
pacientes dependientes y reduce el grado de dependencia de precarga [24 ]. Esto podría
Ayuda a limitar el equilibrio positivo de líquidos y a prevenir la sobrecarga de líquidos nocivos.
La administración de noradrenalina con restauración del MAP también mejora la
microcirculación, reclutamiento de microvasos y mejora de la oxigenación de los tejidos [25 ]
La corrección temprana de la hipotensión probablemente se asocie con un mejor resultado.
Tanto la duración como el grado de hipotensión se han asociado con un aumento de la morbilidad.
Tality en pacientes con shock séptico [ 12, 13 ] para que suene atractivo corregir rápidamente
hipotensión Si bien es difícil realizar ensayos aleatorios que retrasen la introducción
de la terapia con vasopresores, los ensayos observacionales han demostrado que el retraso en la corrección
La hipotensión grave se asocia con una mayor tasa de mortalidad [26 ] En total
Estos datos sugieren que la hipotensión debe corregirse sin demora.
9.3 Objetivo de la presión arterial
El objetivo de un MAP de 65–70 mmHg se considera un buen objetivo inicial [ 27]

Los ensayos observacionales mostraron que un MAP por debajo de 65 mmHg estaba asociado con un
aumento de la tasa de mortalidad en pacientes con shock séptico. Curiosamente, estos ensayos no pudieron
muestran diferencias en el resultado entre 65 y 70 mmHg y valores más altos. En un
modelo experimental de sepsis, se han observado resultados contradictorios: dirigidos a
La PAM de 50-60 mmHg se asoció con una mayor incidencia de riñón agudo.
lesión (IRA) en comparación con un MAP más alto de 75–85 mmHg, pero no se tradujo en
131
9 Vasopresores en sepsis 131
un beneficio de supervivencia, tal vez porque apuntar al nivel más alto de MAP también estaba asociado
con un balance de fluidos más positivo y una mayor carga vasopresora [ 10]
Los vasopresores causan vasoconstricción, y la vasoconstricción excesiva puede causar dos
problemas principales: (1) puede alterar la microcirculación e interferir con la mecánica
nismos que regulan la distribución del flujo sanguíneo en la periferia, y (2) vasocon-
la estricción puede aumentar la poscarga y provocar una alteración de los ventrículos derecho e izquierdo
función. Además, los agentes vasopresores están asociados con su lado intrínseco.
efectos (es decir, arritmias con agentes adrenérgicos, alteración de la perfusión esplácnica
con vasopresina) que dependen de la dosis y alcanzan niveles más altos de MAP
requiere dosis más altas de vasopresores.
Ensayos intervencionistas de tamaño limitado evaluaron los efectos de diferentes niveles de MAP en
diversos índices de perfusión tisular y función renal en pacientes con shock séptico [28,
29 ] En general, estos ensayos no pudieron mostrar un beneficio significativo para un MAP más alto
nivel pero demostró una importante respuesta individual. En un ensayo aleatorizando 776
pacientes con shock séptico a un MAP más alto (80–85 mmHg) o más bajo (65–70 mmHg),
no hubo diferencias en la mortalidad a los 28 o 90 días entre los dos grupos [30] Sin embargo, el
un objetivo de MAP más alto se asoció con una función renal mejorada y menos requerimiento
ment que el objetivo bajo MAP. Este efecto beneficioso potencial fue mitigado por un
aumento de la incidencia de arritmias y de infarto de miocardio.
Aunque aumentar el MAP a valores superiores a 65 mmHg podría ser beneficioso
En algunos pacientes, también puede asociarse con efectos nocivos. Para cada paciente un
es necesario hacer un balance entre lograr una presión arterial adecuada y limitar
ing efectos adversos asociados con la administración de líquidos y vasopresores.
Es muy difícil identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de un mayor valor de MAP.
Algunos factores como la edad y el historial de hipertensión sugieren que un valor de MAP más alto
puede desearse, pero incluso en estos casos aún se ha observado una alta variabilidad individual
observado. Uno de los problemas clave para definir la presión arterial "óptima" en el indi
El nivel visual es que las medidas globales de perfusión (gasto cardíaco, central o mixto
saturación venosa de oxígeno) no siempre reflejan lo que ocurre a nivel tisular, ambos
en términos de perfusión regional (es decir, perfusión renal) y perfusión microvascular. Uno
por lo tanto, puede considerar el uso de sustitutos de perfusión de órganos o microvascular (es decir, orina
salida, lactato, diferencia venoarterial en PCO2) y realizar un desafío MAP durante
que se evalúan los cambios en estas variables. En caso de ausencia de mejora
en un objetivo de MAP más alto, probablemente sea más sabio volver al objetivo de 65 mmHg.
Entonces, después de alcanzar un valor inicial de al menos 65 mmHg, el nivel de MAP debe ser
ajustado teniendo en cuenta varios índices de perfusión tisular, incluido el mental
estado, perfusión de la piel (moteado y tiempo de llenado capilar), producción de orina, niveles de lactato,
y gradientes venoarteriales de PCO 2 .
9.4 ¿Qué vasopresor?
Se pueden considerar diferentes clases de agentes vasopresores. se debe notar que

aunque los agentes alfa-adrenérgicos, la vasopresina y la angiotensina estimulan diferentes
receptores ent (Fig. 9.1), el mecanismo subyacente que conduce a la constricción es identi-
cal: después de la activación del receptor de superficie, el aumento de fosfolipasa C y
Page 132
Tabla 9.1 Efectos principales de los vasopresores
Receptor
Agente estímulo Efecto
Adrenérgico Efecto vasopresor alfa-adrenérgico
Beta-adrenérgico + Perfusiones inotrópicas, esplácnicas y microvasculares
/ - / Taquicardia y arritmias metabólicas
Dopaminérgico + Perfusiones esplácnicas y renales (cuestionable en
pacientes críticamente enfermos)
/ - / Taquicardia y arritmias, inmunológicas, impacto en
eje pituitario
Vasopresina V1 Efecto vasopresor, tasa de filtración glomerular mejorada,
disminución de la permeabilidad, inhibición de los canales KATP
V2 Anti-diuresis, agregación plaquetaria
V3 Lanzamiento de ACTH
Octreotida Vasodilatación
receptor
Angiotensina Angiotensina + Efecto Vasopresor
II
/ - / Efecto antidiurético (liberación de ADH)
+ efecto positivo, / - / efecto negativo
Tabla 9.2 Estimulación de los diferentes receptores adrenérgicos.
Alfa Beta Dopaminérgico

Dopamina ++ ++ +
Norepinefrina ++++ + /-/
Epinefrina ++++ ++++ /-/
Fenilefrina ++++ /-/ /-/
la proteína quinasa C conduce a la movilización de las reservas de calcio y a la entrada de calcio en el

célula que induce vasoconstricción. La respuesta diferente a estos agentes surge
debido a la densidad y localización de los diferentes receptores (la densidad varía en
los diferentes lechos vasculares, lo que resulta en una diferencia en las perfusiones regionales),
regulación de estos receptores en la sepsis (la regulación negativa de los vasopreses adrenérgicos
pecado y angiotensina II varía individualmente), y la estimulación asociada de otros
receptores (es decir, beta-adrenérgicos, dopaminérgicos, vasopresina 2 y 3, etc.) con sus
consecuencias hemodinámicas y metabólicas propias (tabla 9.1)
Cabe señalar que todos los agentes vasopresores conllevan el riesgo de dañar el corazón
función: el corazón séptico es muy sensible a un aumento en la poscarga; restaurar sangre
por lo tanto, la presión puede desenmascarar la depresión y el control del miocardio asociados con sepsis
mise el gasto cardíaco y, por tanto, la perfusión tisular.
9.4.1 Agentes adrenérgicos
Los agonistas adrenérgicos son los vasopresores de primera línea debido a su rápido inicio de
acción, alta potencia y vida media corta, lo que permite una fácil titulación de la dosis.
Page 133
Cada vasopresor (dopamina, noradrenalina, fenilefrina y epinefrina)

tiene efectos hemodinámicos, metabólicos e inmunomoduladores específicos (Tabla 9.2) Mientras
la noradrenalina, la fenilefrina y la epinefrina tienen efectos vasopresores similares (a
Se logra un aumento similar en la presión arterial mediante la administración de una dosis similar de
estos agentes), la dopamina es menos potente. Los otros efectos dependen del adicional
estimulación de receptores beta-adrenérgicos y / o dopaminérgicos. Estimulación de cada
El tipo de receptores adrenérgicos tiene ventajas y desventajas. Por ejemplo, el estímulo adrenérgico α
aumentará el tono vascular y la presión arterial, pero podría aumentar la poscarga
hacia el ventrículo izquierdo y derecho, lo que puede disminuir el gasto cardíaco y regional
los flujos sanguíneos, especialmente en la región hepatoesplancnica; por estas razones, fenilef
Rino (agente alfa-adrenérgico puro) rara vez se indica. En el otro extremo, beta-
La estimulación adrenérgica puede aumentar los flujos sanguíneos regionales al aumentar el ritmo cardíaco
salida, pero también aumenta el riesgo de isquemia miocárdica, promueve arritmias,
y se asocia con inmunodepresión y efectos metabólicos (hiperglucemia,
hiperlactatemia). La epinefrina tiene un efecto adrenérgico alfa y beta combinado. Como
la dosis del agente es impulsada por la respuesta en la presión arterial (y, por lo tanto, el alfa-
efecto adrenérgico), la epinefrina a dosis bajas tiene un efecto metabólico mínimo y
aumenta la perfusión tisular, mientras que a dosis más altas este agente se asocia con fuertes
efectos metabólicos A dosis altas, la epinefrina disminuyó el flujo sanguíneo esplácnico y
aumento de los niveles de lactato en sangre en comparación con la noradrenalina en pacientes con shock séptico
[ 31] La epinefrina también tiene taquicardia y una mayor incidencia de arritmia.
En un ensayo controlado aleatorio que compara norepinefrina y epinefrina en
pacientes con shock séptico, la epinefrina se asoció con arritmia y meta-
efectos bólicos que resultaron en la retirada del 13% de los pacientes del estudio, pero no
no hubo diferencias en el logro en objetivos hemodinámicos [32] Es difícil
Determinar el impacto de estos efectos sobre la mortalidad, ya que se evaluó solo en uno
estudio aleatorizado de baja potencia que mostró un aumento no significativo en el día 28
mortalidad con epinefrina en comparación con norepinefrina [33 ]
La dopamina se consideró inicialmente como una combinación beneficiosa de alfa-,
Efectos beta y dopaminérgicos. Sin embargo, se hizo rápidamente evidente que el potencial
Efectos beneficiosos de la estimulación dopaminérgica sobre el perfusión esplácnica y renal
Las lesiones se reducen en pacientes con shock, mientras que el impacto negativo en la frecuencia cardíaca y
eje pituitario todavía se observan. Como resultado, la dopamina se asocia con taquicardia.
y una mayor incidencia de arritmias [ 34] Más importante aún, la dopamina es
asociado con un mayor riesgo de muerte en comparación con la noradrenalina (riesgo relativo:
1,1 (1,01–1,20); p = 0,035) [ 35] Por lo tanto, la dopamina ya no se recomienda para
El tratamiento de pacientes con shock séptico.
La norepinefrina tiene predominantemente propiedades adrenérgicas α, pero es modesta
El efecto β-adrenérgico ayuda a mantener el gasto cardíaco. Su administración en general
da como resultado un aumento clínicamente significativo de la presión arterial media, con pocos cambios
en frecuencia cardíaca o gasto cardíaco. La dosis habitual es de 0.1 a 2.0 mcg / kg min.
Dadas sus favorables comparaciones directas con otros vasopres adrenérgicos,
Por lo tanto, la noradrenalina se considera el vasopresor de elección en el shock séptico.
pacientes [36 ] La epinefrina puede considerarse, en el mejor de los casos, como un agente de segunda línea para
casos severos [36 ] Los autores consideran que si la noradrenalina no puede aumentar
Page 134
MAP al objetivo deseado, es mejor usar vasopresina o angiotensina que son

actuando sobre receptores alternativos que dar un agente alfa-adrenérgico adicional
con efectos potencialmente más adversos.
9.4.2 Agentes no adrenérgicos
En casos de shock séptico que no responde satisfactoriamente a la noradrenalina, se agrega

puede considerarse otro vasopresor con un mecanismo de acción diferente. No-
los vasopresores adrenérgicos pueden considerarse como una alternativa a los adrenérgicos
agentes para limitar sus posibles efectos adversos (arritmias y metabolismo
efectos) o como agentes adicionales en caso de respuesta limitada a alfa-adrenérgicos
agentes Tanto la vasopresina como la angiotensina II pueden considerarse para este propósito.
9.4.2.1 Vasopresina
La vasopresina y sus análogos terlipresina ejercen sus efectos por medio de vasculares V1 una
receptores y receptores tubulares renales V2. V1 una estimulación del receptor conduce a arterial
La vasoconstricción y la estimulación V2 aumentan la reabsorción de agua libre de riñones.
La terlipresina tiene una mayor afinidad por los receptores vasculares que la vasopresina según lo evaluado por
una relación V1 a / V2 más alta en comparación con la vasopresina (2.2 vs. 1, respectivamente). Mientras que la
El efecto vasopresor está relacionado con la estimulación del receptor V1, la estimulación del otro vaso-
los receptores de presina pueden generar otros efectos menos deseados (Tabla 9.1) A altas dosis
La vasopresina deteriora la perfusión esplácnica y puede provocar isquemia intestinal y hepática.
La vasopresina se ha convertido en un complemento de las catecolaminas para pacientes que tienen
shock séptico severo. La razón de su uso es la deficiencia relativa de vasopresina,
descrito en shock séptico, especialmente cuando no responde a la noradrenalina, pero
La desensibilización del receptor de vasopresina también debe considerarse. Administración de
La vasopresina generalmente aumenta el tono vascular y la presión arterial, ayudando a reducir
La necesidad del uso de vasopresores adrenérgicos. Cabe destacar que la vasopresina puede disminuir
flujo sanguíneo en el corazón, riñones e intestino, por lo que debe administrarse solo en
pacientes con un alto nivel de gasto cardíaco.
En el ensayo de vasopresina y choque séptico (VASST), los investigadores encontraron que
La adición de dosis bajas de vasopresina a la noradrenalina en el tratamiento de pacientes
con shock séptico fue seguro, se salvó la infusión de noradrenalina y pudo haber sido asociado
citado con un beneficio de supervivencia para pacientes que reciben dosis limitadas de noradrenalina
[ 26] El ensayo VANISH evaluó el impacto del uso temprano de vasopresina versus norepi-
nefrina en insuficiencia renal en pacientes con shock séptico; El uso temprano de vasopresina
no mejoró la cantidad de días sin insuficiencia renal [37 ] Más importante aún, esto
el estudio no pudo confirmar la hipótesis de que los pacientes menos severos pueden beneficiarse de
vasopresina en comparación con noradrenalina, ya que las tasas de supervivencia fueron idénticas a las
dos agentes
En total, estos ensayos demostraron que (1) se puede usar una dosis baja de vasopresina
a dosis adicionales de noradrenalina o para ayudar a restaurar la presión arterial en pacientes con
respuesta limitada a la noradrenalina; (2) una dosis baja de vasopresina es segura y está asociada
con efectos adversos mínimos; (3) una dosis baja de vasopresina tiene efectos neutrales sobre
Page 135
mortalidad en comparación con la noradrenalina y, por lo tanto, puede usarse como una alternativa segura /
adjunto a este agente.
Las recomendaciones actuales sugieren agregar vasopresina a la noradrenalina como
vasopresor de segunda línea, con la intención de aumentar la presión arterial media para apuntar
y / o para disminuir la dosis de norepinefrina [ 36] La vasopresina no debe usarse en
dosis superiores a 0.03–0.04 U por minuto.
La terlipresina, un análogo de la vasopresina, tiene una duración de acción de varias horas,
en comparación con los minutos de vasopresina. Por esta razón, no ofrece un
ventaja sobre la vasopresina en la UCI. La dosis ideal de terlipresina sigue siendo
determinado.
Nuevos derivados de V1 (selepresina, etc.) están actualmente bajo investigación en humanos
y han mostrado efectos prometedores en condiciones experimentales.
9.4.2.2 Angiotensina
La angiotensina II es un péptido vasoconstrictivo fuerte que puede ayudar a restaurar la sangre.
presión en casos de shock séptico que no responde a la noradrenalina. En sepsis, un
También se ha informado una disminución de la sensibilidad a la angiotensina II. Sin embargo, la experiencia
Los estudios mentales han demostrado que la administración de angiotensina II puede ayudar a mantener
presión arterial con efectos metabólicos mínimos. En un ensayo reciente, la angiotensina II fue
demostrado que aumenta la presión arterial y ahorra dosis de noradrenalina [ 38]
Curiosamente, la administración de angiotensina II se asoció con una tendencia hacia un
Disminuir la mortalidad en el día 28 (46 frente a 54%, p = 0,12) lo que puede justificar la conducción
de ensayos adicionales para garantizar la seguridad y efectividad de este agente. En esta etapa y
en ausencia de ensayos a gran escala que evalúen los efectos de la angiotensina II en
Vamos, probablemente sea prematuro usar este prometedor agente fuera de la investigación clínica.
9.4.2.3 Inhibidores de óxido nítrico (NO)

El óxido nítrico juega un papel fundamental en el desarrollo de la vasodilatación durante la fase séptica.
conmoción. En el estado saludable, el óxido nítrico se produce continuamente a bajas concentraciones.
de una sintasa de óxido nítrico dependiente de calcio (NOS1 y NOS3, cNOS) de
el sustrato l-arginina. Esta enzima reside en las células endoteliales vasculares y
juega un papel importante en el control del tono vascular normal. Endotoxina y cito-
Las cinas liberadas durante la respuesta del huésped a la infección inducen un calcio independiente
NOS (NOS2, iNOS). La inducción de iNOS puede resultar en la producción sostenida de
óxido nítrico durante un período prolongado de tiempo (hasta 10 h), a pesar de la presencia de nega-
mecanismos de retroalimentación activa. El aumento de la producción de óxido nítrico ha sido asociado
citado con hipotensión, disminución de la capacidad de respuesta a los vasoconstrictores, y
desarrollo de disfunción orgánica múltiple. Inhibiendo la producción de óxido nítrico
o se pensó que la modulación de sus efectos era beneficiosa en pacientes con shock séptico.
Se han utilizado varios agentes como inhibidores de la NOS en la sepsis, como la metilaginina.
(1-NMMA) y nitroarginina (1-NNA). El estudio realizado por Lopez et al., Un estudio múltiple
centro, aleatorizado, controlado con placebo, que utiliza una sincronización no selectiva de óxido nítrico
El inhibidor de la thase (1-NMMA) en pacientes con shock séptico mostró un efecto perjudicial
con un aumento en la mortalidad [39 ]. En consecuencia, la administración de la no selectiva
Los inhibidores de NOS actualmente no se recomiendan en pacientes con shock séptico.
Page 136
El azul de metileno inhibe la guanilato ciclasa y, por lo tanto, modula los efectos de
óxido nítrico. Ensayos clínicos de tamaño limitado han demostrado que este compuesto puede afectar
Aumentar la presión arterial sin efectos perjudiciales sobre la función cardíaca [ 40].],
pero se requieren ensayos a gran escala para garantizar la seguridad y efectividad de este agente.
9.4.2.4 Esteroides
Los corticosteroides han sido investigados durante más de 60 años en el tratamiento de
pacientes con shock séptico. Sin embargo, su uso en la práctica sigue siendo controvertido. Mientras
la llamada hidrocortisona en dosis bajas puede ayudar a restaurar la capacidad de respuesta al vasocon-
sustancias estrictas y acortar la duración del choque, su impacto en el resultado sigue siendo
polémico. Las pautas actuales sugieren agregar hidrocortisona IV para tratar el séptico
sorprender a los pacientes si la reanimación con líquidos adecuada y la terapia con vasopresores no pueden
restaurar la estabilidad hemodinámica La dosis recomendada de hidrocortisona es de 200 mg.
por día, eventualmente como una infusión continua para mejorar el control glucémico, y es
sugerido por Surviving Sepsis Campaign como una recomendación débil, con baja
calidad de la evidencia [ 27] Dos ensayos aleatorizados doble ciego a gran escala en curso
proporcionará nueva información en un futuro cercano y puede aclarar estas controversias sobre
El uso de hidrocortisona en el shock séptico.
Conclusiones
La corrección inmediata de la hipotensión parece deseable ya que tanto la gravedad como la duración
de hipotensión están asociados con un mal resultado. Norepinefrina, un alfa-
agente adrenérgico, se considera como agente vasopresor de primera línea. Cuando el paciente
no responde a la noradrenalina, agentes alternativos que actúan en diferentes receptores
Los tors deben considerarse como agentes de segunda línea en lugar de agregar otros adren- tes.
agente ergico. La vasopresina en dosis bajas es un excelente agente de segunda línea. El papel
de angiotensina II requiere más investigaciones.
Referencias

2016; 315 (8): 801-10.
2. Cecconi M, De Backer D, Antonelli M, Beale RJ, Bakker J, Hofer C, et al. Consenso sobre cir-
shock regulatorio y monitorización hemodinámica. Grupo de trabajo de la Sociedad Europea de Intensivos
Cuidado de la medicina. Cuidados Intensivos Med. 2014; 40 (12): 1795–815.
3. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, et al.
Desarrollar una nueva definición y evaluar nuevos criterios clínicos para el shock séptico: para el
Terceras definiciones del Consenso Internacional para sepsis y shock séptico (Sepsis-3). JAMA
2016; 315 (8): 775–87.
4. Vincent JL, De Backer D. Choque circulatorio. N Engl J Med. 2013; 369 (18): 1726–34.
5. De BD, Scolletta S. Manejo clínico de la falla cardiovascular en sepsis. Curr Vasc
Pharmacol 2013; 11 (2): 222–42.
6. Bucher M, Kees F, Taeger K, Kurtz A. Las citocinas regulan negativamente el receptor alfa1-adrenérgico
expresión durante la endotoxemia. Crit Care Med. 2003; 31 (2): 566–71.
137
7. Bucher M, Hobbhahn J, Kurtz A. Regulación descendente dependiente de óxido nítrico de angiotensina II

receptores tipo 2 durante la sepsis experimental. Crit Care Med. 2001; 29 (9): 1750–5.
8. Bucher M, Hobbhahn J, Taeger K, Kurtz A. Regulación descendente de vasopresina mediada por citoquinas
Receptores V (1A) durante la endotoxemia aguda en ratas. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2002; 282 (4): R979–84.
9. Annane D, Bellissant E, Sebille V, Lesieur O, Mathieu B, Raphael JC, et al. Presor deteriorado
sensibilidad a la noradrenalina en pacientes con shock séptico con y sin insuficiencia suprarrenal
reservación Br J Clin Pharmacol. 1998; 46: 589–97.
10. Correa TD, Vuda M, Takala J, Djafarzadeh S, Silva E, Jakob SM. Media arterial creciente
presión arterial en sepsis: efectos sobre el equilibrio de líquidos, la carga vasopresora y la función renal. Crit
Cuidado. 2013; 17 (1): R21.
11. Albanese J, Leone M, Garnier F, Bourgoin A, Antonini F, Martin C. Efectos renales de norepi-
nefrina en pacientes sépticos y no sépticos. Cofre. 2004; 126 (2): 534–9.
12. Dunser MW, Takala J, Ulmer H, Mayr VD, Luckner G, Jochberger S, et al. Presencia de sangre arterial
seguro durante la sepsis temprana y el resultado. Cuidados Intensivos Med. 2009; 35 (7): 1225–33.
13. Varpula M, Tallgren M, Saukkonen K, Voipio-Pulkki LM, Pettila V. Variables hemodinámicas
relacionado con el resultado en shock séptico. Cuidados Intensivos Med. 2005; 31 (8): 1066–71.
14. Marchick MR, Kline JA, Jones AE. La importancia de la hipotensión no sostenida en emergencias
pacientes del departamento de gency con sepsis. Cuidados Intensivos Med. 2009; 35 (7): 1261–4.
15. Magder SA. Los altibajos de la presión arterial: hacia objetivos clínicos significativos en
pacientes con shock. Crit Care Med. 2014; 42 (5): 1241–51.
16. Schlichtig R, DJ Kramer, Pinsky MR. La redistribución del flujo durante la hemorragia progresiva es una
determinante de entrega crítica de O2. J Appl Physiol. 1991; 70: 169–78.
17. De Backer D, Creteur J, Noordally O, Smail N, Gulbis B, Vincent JL. ¿La hepatoesplácnica
¿Existe dependencia de VO2 / DO2 en pacientes sépticos gravemente enfermos? Am J Respir Crit Care Med.
1998; 157: 1219–25.
18. Izawa J, Kitamura T, Iwami T, Uchino S, Takinami M, Kellum JA, et al. Cúmulo de fase temprana
duración de la hipotensión tiva y progresión en etapa grave en la lesión renal aguda oligúrica con y
sin sepsis: un estudio observacional. Cuidado crítico. 2016; 20 (1): 405.
19. Taccone FS, Castanares-Zapatero D, Peres-Bota D, Vincent JL, Berre 'J, Melot C. Cerebral
La autorregulación está influenciada por los niveles de dióxido de carbono en pacientes con shock séptico. Neurocrit
Cuidado. 2010; 12 (1): 35–42.
20. Berre J, De Backer D, Moraine JJ, Melot C, Kahn RJ, Vincent JL. La dobutamina aumenta el cerebro
velocidad del flujo sanguíneo y saturación de la hemoglobina del bulbo yugular. Crit Care Med. 1997; 25: 392–8.
21. Sharshar T, Gray F, Lorin dG, Hopkinson NS, Ross E, Dorandeu A, et al. Apoptosis de neuronas.
en centros cardiovasculares autónomos provocados por la óxido nítrico sintasa inducible después de la muerte
de shock séptico. Lanceta. 2003; 362 (9398): 1799–805.
22. De Backer D, Creteur J, Preiser JC, Dubois MJ, Vincent JL. El flujo sanguíneo microvascular es
alterado en pacientes con sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 98–04.
23. De Backer D, Donadello K, Sakr Y, Ospina-Tascon GA, Salgado DR, Scolletta S, et al.
Alteraciones microcirculatorias en pacientes con sepsis severa: impacto del tiempo de evaluación y
relación con el resultado. Crit Care Med 2013; 41 (3): 791–9.
24. Monnet X, Jabot J, Maizel J, Richard C, Teboul JL. La norepinefrina aumenta la precarga cardíaca
y reduce la dependencia de precarga evaluada mediante elevación pasiva de piernas en pacientes con shock séptico. Crit
Care Med. 2011; 39 (4): 689–94.
25. Georger JF, Hamzaoui O, Chaari A, Maizel J, Richard C, Teboul JL. Restaurando la presión arterial
con noradrenalina mejora la oxigenación del tejido muscular evaluada por espectros de infrarrojo cercano
copia en pacientes sépticos severamente hipotensos. Cuidados Intensivos Med. 2010; 36: 1882–9.
26. Bai X, Yu W, Ji W, Lin Z, Tan S, Duan K, et al. Administración temprana versus tardía de norepi-
nefrina en pacientes con shock séptico. Cuidado crítico. 2014; 18 (5): 532.
Care Med, 2017; 43 (3): 304–77.
Page 138
28. Thooft A, Favory R, Salgado DR, Taccone FS, Donadello K, De Backer D, et al. Efectos de
cambios en la presión arterial en la perfusión de órganos durante el shock séptico. Cuidado crítico. 2011; 15: R222.
29. Deruddre S, Cheisson G, Mazoit JX, Vicaut E, Benhamou D, Duranteau J. Renal arterial
resistencia en shock séptico: efectos del aumento de la presión arterial media con noradrenalina
en el índice de resistencia renal evaluado con ecografía Doppler. Cuidados Intensivos Med.
2007; 33 (9): 1557–62.
30. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, Grelon F, Megarbane B, Anguel N, et al. Sangre alta versus baja
objetivo de presión en pacientes con shock séptico. N Engl J Med. 2014; 370 (17): 1583–93.
31. De Backer D, Creteur J, Silva E, Vincent JL. Efectos de la dopamina, noradrenalina y
epinefrina en la circulación esplácnica en shock séptico: ¿cuál es el mejor? Crit Care Med.
2003; 31: 1659–67.
32. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, Lipman J, Ramakrishnan N, Santamaria J. Acom
parison de epinefrina y noradrenalina en pacientes críticos. Cuidados Intensivos Med.
2008; 34 (12): 2226–34.
33. Annane D, Vignon P, Renault A, Bollaert PE, Charpentier C, Martin C, et al. Norepinefrina
más dobutamina versus epinefrina sola para el tratamiento del shock séptico: un ensayo aleatorizado.
Lanceta. 2007; 370 (9588): 676–84.
34. De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, Aldecoa C, et al. Comparación de
dopamina y norepinefrina en el tratamiento del shock. N Engl J Med. 2010; 362 (9): 779–89.
35. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamina versus noradrenalina en el tratamiento
ment del shock séptico: un metaanálisis. Crit Care Med. 2012; 40: 725–30.
36. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hebert PC, Cooper DJ, et al. Vasopresina versus
infusión de noradrenalina en pacientes con shock séptico. N Engl J Med. 2008; 358 (9): 877–87.
37. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, et al.
Efecto de la vasopresina temprana frente a la noradrenalina en la insuficiencia renal en pacientes con shock séptico:
El ensayo clínico aleatorizado VANISH. JAMA 2016; 316 (5): 509-18.
38. Khanna A, SW inglés, Wang XS, Ham K, Tumlin J, Szerlip H, et al. Angiotensina II para el
tratamiento del shock vasodilatador. N Engl J Med. 2017; 377 (5): 419–30.
39. López A, Lorente JA, Steingrub J, Bakker J, McLuckie A, Willatts S, et al. Centro múltiple,
estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego del inhibidor de la óxido nítrico sintasa
546C88: efecto sobre la supervivencia en pacientes con shock séptico. Crit Care Med. 2004; 32: 21-30.
40. Myburgh JA, Webb RK, Worthley LIG. La P50 se reduce en pacientes críticos. Intensivo
Care Med. 1991; 17: 355–8.
Page 139
Manejo de la falla multiorgánica

en sepsis
10
Ithan D. Peltan y Samuel M. Brown
10.1 La historia del fracaso multiorgánico
La disfunción orgánica resultante de una respuesta del huésped desadaptativa a la infección define
el síndrome de sepsis [1 ] Para muchos pacientes, la falla simultánea o secuencial
de múltiples sistemas de órganos provocados por la infección plantea una mayor amenaza para la vida y
salud que la infección primaria.
La aparición de falla multiorgánica (MOF) como un síndrome reconocido complica
La aparición de múltiples enfermedades agudas fue paralela al surgimiento de la moderna unidad de cuidados intensivos (UCI)
en la década de 1970 [ 2 , 3 ]. Avances en la atención temprana de enfermedades médicas y quirúrgicas
Se combinó con el desarrollo de métodos para apoyar la insuficiencia de órganos, incluyendo
vasopresores, hemodiálisis, masaje cardíaco cerrado del tórax y presión positiva
ventilación: MOF desenmascarado en muchos pacientes [4 4] En otras palabras, MOF representaba
Un nuevo estado de existencia biológica hecho posible por la UCI: pacientes que
una vez que estuvieron muertos ahora estaban vivos, aunque en un estado de disfunción orgánica profunda.
MOF se ha definido comúnmente como "función alterada del órgano en un enfermo agudo
paciente de modo que la homeostasis no pueda mantenerse sin intervención "[5 5] MOF es
también se define como falla o disfunción significativa de dos o más sistemas de órganos [6 6]
Algunos abogan por sustituir el "síndrome de disfunción orgánica múltiple" (MODS) por
MOF porque la homeostasis de órganos deteriorada existe en un continuo y para enfatizar
La necesidad de interrumpir la progresión de la disfunción al fracaso [ 5, 6 ]. En uso actual,
sin embargo, MOF / MODS comúnmente se refieren a insuficiencia severa de un solo órgano o disfunción más leve
función que afecta a múltiples órganos. La sepsis III agregó otro giro, ya que el término sep-
sis ahora incorpora MOF [1] Independientemente de la definición, el concepto MOF es
robusto, con buena construcción y validez predictiva [ 7 ] (Cuadro 10.1 ). Para mayor claridad, usamos
aquí "MOF asociado a sepsis" en lugar del término más ambiguo "sepsis".
ID Peltan, MD, M.Sc. · SM Brown, MD, MS ( ✉ )

Intermountain Medical Center, Murray, UT, EE. UU.
Facultad de medicina de la Universidad de Utah, Salt Lake City, UT, EE. UU.
correo electrónico: samuel.brown@hsc.utah.edu

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_10
140
140 ID Peltan y SM Brown
Recuadro 10.1: Terminología aplicada a la falla multiorgánica

Órgano múltiple o falla multiorgánica
Falla de sistemas múltiples
Sistema progresivo (s) falla
Falla de sistema (s) secuencial (es)
Falla aguda del sistema de órganos.
Falla orgánica en varios sistemas
Falla remota de órganos
Síndrome de disfunción orgánica múltiple
Disfunción orgánica en la UCI
10.2 Criterios MOF y sistemas de puntuación
Si bien MOF puede ser fácil de reconocer clínicamente, los criterios de diagnóstico explícitos fueron
necesario para la investigación. Existen múltiples puntajes [ 8 ], con la mayoría de las calificaciones pulmonares, car-
función diovascular y renal, y muchos también califican la función neurológica, hepática y hema-
función tologic (Tabla 10.1 ). Los sistemas de puntuación describen principalmente la extensión del órgano
disfunción en lugar de predecir los resultados del paciente [9 9] Sin embargo, e independientemente
de los criterios específicos, el número de fallas orgánicas predice la mortalidad [ 10, 11 ].
Las tres puntuaciones MOF asociadas a la sepsis más utilizadas evalúan las mismas seis
sistemas de órganos: la puntuación de disfunción orgánica múltiple (MODS), el órgano logístico
Tabla 10.1 Sistemas de órganos incluidos en criterios y puntajes seleccionados de falla multiorgánica
CV Pulm Renal Neuro GI Heme Hepático Otro sistema (s)

Baue [ 2 ] • • • • • • • Páncreas/
endocrino
Goris y col. [ 15] • • • • • • •
Fry y col. [dieciséis] • • • •
Stevens [ 17 ] • • • • • • •
Knauss y col. [ 18] • • • • •
Caricco y col. [19] • • • • • • Metabólico,
general
Marshall y col. [ 20] • • • • • • Metabólico,
inmunológico
Hébert y col. [10] • • • • • • •
Kollef [ 21 ] • • • • • • •
Fagon y col. [22] • • • • • • Infección
Moore y col. [23 ] • • • •
Marshall y col. [ 6 ] • • • • • •
Le Gall y col. [12] • • • • • •
Vincent y col. [13] • • • • • •
Levy y col. [24 ] • • • • • • • Metabólico
Howell y col. [ 25 ] • • • •
Abreviaturas: CV cardiovascular, GI gastrointestinal, Heme hematológico, Neuro neurológico,
Pulm pulmonar
141
10 Manejo de la falla multiorgánica en sepsis 141
Tabla 10.2 Puntaje de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica a
Puntuación SOFA 1 2 3 44
Respiración <400 <300 <200 <100
PaO 2 / FiO 2 , mmHg ——— con soporte respiratorio ———
Coagulación <150 <100 <50 <20
Plaquetas × 10 3 / mm 3
Hígado 1.2–1.9 2.0–5.9 6.0–11.9 (102–204)> 12.0 (<204)
Bilirrubina, mg / dL (20–32) (33-101)
(μmol / L)
Cardiovascular MAPA Dopamina ≤5 Dopamina> 5 o Dopamina> 15 o
Hipotensión <70 mmHg o dobutamina epinefrina ≤0.1 o epinefrina> 0.1
(cualquier dosis) noradrenalina o noradrenalina
≤0.1 > 0.1
Nervioso central 13-14 10-12 6–9 <6
sistema
Glasgow Coma
Puntuación
Renal 1.2–1.9 2.0–3.4 3,5–4,9 (300–440) > 5.0
Creatinina, mg / dL (110-170) (171-299) o <500 ml / día (> 440)
(μmol / L) u orina o <200 ml / día
salida
Sistema de disfunción (LODS) y la evaluación secuencial de falla orgánica

(SOFA) puntaje (Tabla 10.2) [ 6 , 12 , 13] A pesar de su desarrollo informal, el SOFA
simplicidad de puntaje y validación predictiva (ciertamente modesta) [11 , 14] condujo a su
adopción amplia, incluida su incorporación a las definiciones de Sepsis III [1, 11]
Sepsis III también introdujo el qSOFA, un puntaje SOFA simplificado que solo mide
función pulmonar, cardiovascular y neurológica [11 ] Validaciones externas de la
qSOFA ha sido mixto, dependiendo del entorno de atención, el resultado clínico y
prioridades modelo [ 26, 27 ].
10.3 Epidemiología
10.3.1 Incidencia
La incidencia de MOF asociada a sepsis depende de los criterios empleados y de la población.

ula investigado [ 28] En pacientes infectados ingresados en ED franceses, el 34% tenía un
SOFA ≥2 [ 26] En una cohorte de 184,000 pacientes de UCI con sospecha de infección, 90%
tenía un SOFA ≥2 [ 27] En un estudio multinacional ( N = 8353), el 34% de los pacientes en el
La UCI al menos 24 h tenía infección al ingreso en la UCI, y el 50% tenía MOF [ 29]
10.3.2 Genética
La evidencia apunta a un riesgo hereditario de muerte por infección no atribuible al riesgo

de adquirir infección. Entre los adoptados, la muerte prematura por infección aumenta en
Página 142
un factor de seis si el padre biológico, pero no el adoptivo, murió temprano por infección
ción [ 30] Si el adoptado murió por infección, el riesgo de muerte de los hermanos biológicos por
la infección fue dramáticamente más alta (HR 9.36, IC 95% 2.94–29.8) [31 ] Similar,
el riesgo familiar de mortalidad por influenza parece independiente de factores virales o compartido
medio ambiente [ 32] Porque MOF es el modo habitual por el cual la infección aguda causa
muerte, estos hallazgos indican que el riesgo de MOF por infección tiene un componente genético
nent. A pesar de las limitaciones metodológicas y los desafíos planteados por el het-
erogeneidad [33 ], se han relacionado polimorfismos relacionados con TLR4, TNF e IL-1
al desarrollo y trayectoria del fallo orgánico [ 34]]
10.3.3 Historia natural y resultados
La distribución de las fallas de los órganos sépticos depende del entorno de atención, los criterios de diagnóstico.
terias y métodos de identificación de casos. En una cohorte española de UCI ( N = 2619), la mayoría
pacientes (56%) tenían 2-3 fracasos de órganos al momento del diagnóstico de sepsis [ 35] Pulmonar
la falla fue más común (75%), seguida de cardiovascular (59%) y renal
(40%). Las primeras descripciones enfatizaban una secuencia característica de fallas orgánicas,
comenzando con respiración y progresando a insuficiencia hepática, neurológica y cardíaca
ure [ 2 , 4, 36], pero estudios posteriores dejaron de enfatizar este concepto. Independientemente, MOF es el
causa más común de muerte en sepsis: entre 1201 muertes en cinco ensayos de sepsis,
la muerte por MOF (43%) fue más común que el colapso cardiovascular (23%) o
hipoxemia refractaria (13%) [37 ]
10.4 Fisiopatología y heterogeneidad de la sepsis

MOF asociado
La fisiopatología de la MOF asociada a sepsis implica la superposición múltiple

vías influenciadas por el insulto fisiológico y ambas fijas (p. ej., genéticas) y
Características del huésped variables (p. ej., estado nutricional). La sepsis puede iniciar una auto-
cascada de falla orgánica sostenida tal que la eliminación de la infección infecciosa incitante
estímulo no conduce a la resolución MOF. Las vías relevantes incluyen microvascu-
hipoperfusión lar, lesión celular directa, inflamación e hibernación / aturdimiento celular
[ 38 ] La conversación cruzada entre sistemas de órganos, crucial para la propagación de MOF, es medi
comedido por hormonas, citocinas, irregularidades de perfusión, oxigenación y producción
ción, liberación o acumulación de toxinas.
Ninguna vía aislada domina la progresión de la infección a
MOF La MOF asociada a sepsis es en sí misma una amalgama de múltiples fenotipos (clínica-
cal) y endotipos (biológicos), cada uno de los cuales puede tener un pronóstico diferente
y gestión óptima [39] Un estudio multicéntrico de 2533 pacientes sépticos.
empleando una forma de redes neuronales identificó cuatro fenotipos: (a) mínimo
MOF, (b) disfunción hepática predominante, (c) shock con hipoxemia y
estado mental alterado, y (d) shock con disfunción renal aislada [ 40 ]. Racimos
no fueron sinónimos de sepsis, etiología, condiciones preexistentes o sepsis
Page 143
severidad pero sin embargo predijo distintos patrones de mortalidad. Mientras tanto, el
el transcriptoma de leucocitos muestra dos "firmas de respuesta a la sepsis" distintas, una
de los cuales se caracteriza por tolerancia inmune, “agotamiento” de células T y mayor
mortalidad [ 41 ].
Es importante destacar que la respuesta del huésped a la infección se comporta como un sistema no lineal complejo.
tem [ 42] La progresión de la infección a MOF está determinada por una red dinámica de
interacciones de alta dimensión. Tal complejidad puede explicar por qué los tratamientos de
MOF asociada a sepsis dirigida a un mecanismo fisiopatológico plausible
han fracasado casi de manera uniforme en ensayos clínicos [43 ] En ausencia de un simple
cadena lineal desde la infección hasta MOF, el fracaso terapéutico puede resultar del objetivo
insuficiencia de la vía para el desarrollo o progresión de la insuficiencia orgánica, su inactividad
en el momento del tratamiento, o efectos impredecibles de la perturbación terapéutica en
otras vías [ 44]
10.5 Prevención y tratamiento de MOF
10.5.1 Tratamientos globales contra la sepsis
Docenas de agentes farmacológicos dirigidos a los mecanismos fisiopatológicos de MOF

han sido probados en ensayos clínicos. Hasta ahora, ninguno tiene una eficacia clara, incluso cuando
restringido a subgrupos identificados con biomarcadores. Tratamientos de sepsis dirigidos a inmuno-
modulación se discuten en detalle en el cap. 13 .
10.5.2 Atención de apoyo de alta calidad
El cuidado de la sepsis desafía la fácil protocolización [ 45] La optimización de resultados requiere indi-
manejo vidualizado además de antibióticos tempranos y apropiados y, cuando
aplicable, control de fuente [46 , 47] Mientras que el manejo de antibióticos se discute más
donde, enfatizamos que la administración tardía de antibióticos se asocia con peor
MOF [48 , 49]
Las UCI existen en gran medida para tratar o prevenir la progresión de MOF. Sin embargo, qué pacientes
El beneficio de la admisión en la UCI no está claro. Mientras que las pautas de tratamiento para la comunidad
neumonía adquirida ubicación directa de la atención, falta orientación para otras infecciones
iones Puntuaciones de riesgo de neumonía validadas explícitamente [ 50] favorecer la gestión ambulatoria
para algunos pacientes con neumonía a pesar de la disfunción orgánica que califica para sepsis. Incluso
cuando se diagnostican tanto la infección como la insuficiencia orgánica, al menos el 2% de los pacientes con sepsis
son dados de alta en casa [ 51] La investigación adicional sobre triaje para pacientes con sepsis es
indicado.
Los pacientes sépticos hospitalizados merecen una atención cuidadosa para la prevención de complicaciones.
Los componentes de la atención óptima probablemente incluyen:
• Profilaxis de trombosis venosa profunda [52 ]

• Retirada de catéteres invasivos tan pronto como sean innecesarios [ 53]
Page 144
• Medidas para prevenir la neumonía asociada al ventilador, aunque algunas intervenciones
recientemente se cuestionan [ 54]
• Atención al paciente como persona, incluida la participación de pacientes y familias en
cuidado [ 55, 56 ]
10.5.3 Tratamientos dirigidos a sistemas de órganos específicos
Si bien las intervenciones en la UCI pueden ayudar a restaurar la fisiología de los órganos "normales", tales
Las intervenciones también pueden revertir una respuesta adaptativa a la infección, dañar el objetivo
órgano más de lo que lo ayudan, o desencadenan efectos adversos en órganos distantes a través del órgano
charla cruzada [57 ] Como resultado, muchos, aunque no todos, enfoques basados en la evidencia para
La MOF inducida por sepsis refleja la desadaptación de intervenciones dañinas o inútiles.
10.5.3.1 Sistema pulmonar

La quintaesencia de la insuficiencia pulmonar asociada a sepsis, la dificultad respiratoria aguda
síndrome (SDRA), se define por el inicio de la hipoxemia (PaO 2 / FIO 2 ≤ 300 mmHg
a pesar de al menos 5 cmH 2 0 presión espiratoria final positiva (PEEP)) y aire bilateral
Las opacidades del espacio no se explican completamente por la hipertensión auricular izquierda dentro de 1 semana de un
insulto conocido [58] La infección es, con mucho, la causa más común de SDRA [ 59]
La ventilación con protección pulmonar (LPV) es el estándar de atención para el SDRA. LPV
implica la administración de pequeños volúmenes de marea, titulación de PEEP en paralelo con FIO 2 ,
y mantener una presión de meseta <30 cmH 2 O para reducir el ventilador progresivo
lesión pulmonar inducida El ensayo ARMA demostró que el cuerpo ideal bajo (6–8 ml / kg
peso [IBW]) versus los volúmenes corrientes tradicionales (10–12 ml / kg IBW) aumentaron el volumen corriente
Vival y la resolución de la insuficiencia orgánica pulmonar [60 ]. LPV debe comenzar en intu-
bation, ya que los volúmenes corrientes iniciales más altos al inicio del tratamiento se asocian con un aumento
mortalidad [ 61]
Estrategias de "pulmón abierto", que aumentan la PEEP antes de FIO 2 para mantener el objetivo
PaO 2 : pacientes con beneficios probables con una ración de PaO 2 / FIO 2 ≤200 mmHg [62 ]. Recientemente,
El estudio ART ( N = 1010) informó un aumento de la mortalidad en pacientes asignados al azar a un
estrategia de pulmón abierto, pero maniobras de reclutamiento demasiado agresivas y alto en general
la mortalidad parece limitar la generalización de estos hallazgos [ 63]] Aproximadamente dos
tercios de los pacientes con SDRA asociado a sepsis exhiben un subtipo asociado con un
perfil inflamatorio de citocinas, MOF prolongado, mayor mortalidad y mejoría
viene con una estrategia de pulmón abierto [64 ]. El efecto del fluido restrictivo versus liberal
la gestión también puede variar según los subtipos de SDRA [65 ].
El posicionamiento propenso mejora la ventilación de las unidades pulmonares dependientes y es probable
mejora los resultados del SDRA [66] El ensayo más reciente e influyente de pronación
estudiaron 466 pacientes con SDRA al menos moderado, lo que demuestra una menor mortalidad
(16% vs. 33%, p <0.001) con pronación [ 67 ]. Muchos clínicos e investigadores
Siento que se ha perdido el equilibrio en la cuestión de la pronación de al menos moderado
ARDS [68]
El bloqueo neuromuscular (NMB) es la única terapia farmacológica que cura
Rently tiene evidencia razonable de eficacia en SDRA. En 340 pacientes con SDRA
Page 145
aleatorizado a una infusión de 48 horas de cisatracurio o placebo, el grupo de NMB tuvo

32% menor mortalidad ajustada a los 90 días [ 69] La eficacia parecía mayor en pacientes
con línea de base PaO 2 / FIO 2 ≤ 120 mmHg. Debido a las preocupaciones de generalización relacionadas con
sedación profunda protocolizada de pacientes control, un estudio grande y multicéntrico que compara
NMB a la atención estándar (es decir, sedación ligera y movilización temprana cuando sea posible)
para SDRA grave está en marcha [ 70]
El momento de la intubación también puede ser importante. Ventilación no invasiva (NIV)
para "proteger" al paciente de la intubación y la ventilación mecánica con NIV puede
influir negativamente en los resultados [ 59, 71 ]. Si esto refleja la dinámica de ARDS distinta
ics o "lesión pulmonar autoinfligida" relacionada con la NIV [72 ] de alto volumen de marea respira-
no puede determinarse a partir de datos de observación.
Numerosas otras intervenciones relacionadas con el ventilador han fallado en la investigación de la ruta
Aplicación de dientes en ARDS. Es importante destacar que casi ningún dato informa la terapia de "rescate" para
el raro paciente con SDRA con hipoxemia refractaria. Las terapias fallidas incluyen altas
ventilación oscilatoria de frecuencia (que incluso puede aumentar la mortalidad frente a LPV)
[ 73] y vasodilatadores pulmonares inhalados [ 74 , 75 ]. Consenso reciente de múltiples sociedades
las pautas recomiendan contra el uso rutinario de VAFO [ 76] Mientras que la vida extracorpórea
El soporte (ECLS) permite una ventilación radicalmente protectora de los pulmones mientras preserva la vida en
SDRA grave, la evidencia que respalda su uso rutinario para SDRA es deficiente, incluyendo
datos de observación de la pandemia de gripe H1N1 [77 ] y metodológicamente
ensayo limitado que sugirió derivación a un centro con capacidad ECLS mejoró los resultados
[ 78- 80 ]. Los ensayos aleatorios actualmente en curso deberían mejorar la evidencia de ECLS
base en los próximos años.
Muchas oportunidades para mejorar los resultados del SDRA implican una mayor utilización de
terapias probadas. Casi 15 años después de la publicación de ARMA, el LUNG-SAFE
estudio de 3022 pacientes con SDRA de 50 países encontró que solo el 60% eran clínicamente
diagnosticado con SDRA y el 35% recibió volúmenes corrientes> 8 ml / kg IBW [59 ] Entre
pacientes con SDRA grave, solo el 38% recibió bloqueo neuromuscular y el 16%
se sometió a un posicionamiento propenso. Mejoras adicionales en la falla del órgano pulmonar
probablemente requerirá enfoques científicos de implementación para investigar por qué la evidencia
las terapias basadas no se aplican, las razones por las que las terapias refutadas continúan siendo uti
y métodos para ayudar a la adopción y desadoptación de terapias basadas en evidencia [ 81]]
Prevención de SDRA
La mayoría (aunque no todos) los expertos ven la prevención del SDRA como un objetivo que vale la pena [ 82, 83]
La aplicación temprana de LPV en pacientes en riesgo probablemente reduce la progresión a SDRA
[ 84] En contraste con estudios más antiguos (en la era anterior al LPV) en los que los esteroides IV no
prevenir el SDRA [ 85, 86], un metanálisis sugirió que los corticosteroides IV pueden reducir
Desarrollo de SDRA en pacientes que presentan neumonía severa adquirida en la comunidad
Monia [ 87] Hasta la fecha, ninguna otra terapia farmacológica ha demostrado ser efectiva para
Prevención del SDRA [ 83] Administración temprana de aspirina para pacientes con riesgo de SDRA
(incluido el 78% con sospecha de sepsis), por ejemplo, recientemente no logró reducir el SDRA
incidencia en un ensayo notablemente poco potente [88 ] Agentes de posible interés futuro
incluyen corticosteroides inhalados y agonistas β, vitamina D, vitamina C e inhibidores
del eje renina-angiotensina-aldosterona [ 89]
Page 146
Objetivos de oxigenación
La dissoxia tisular es común en MOF, lo que hace que la suplementación con oxígeno sea atractiva
terapia. Sin embargo, dada la biología de la hemoglobina, la hiperoxia hace poco para aumentar
suministro de oxígeno y puede aumentar la formación de especies reactivas de oxígeno. High FIO 2
También es tóxico para el pulmón, empeora la ventilación / perfusión y está asociado
con peores resultados en muchos otros síndromes críticos [ 90]
Dos estudios recientes sugieren daños por objetivos de mayor oxigenación en sepsis.
MOF asociado. Un ensayo de FIO 2 1,0 frente a FIO 2 titulada para SpO 2 88-95% en 442
los pacientes intubados con shock séptico se detuvieron temprano por posible daño por
hiperoxia (mortalidad a los 28 días 45% frente a 35%, p = 0,12) [ 91] Una prueba de centro único
( N = 480), detenido temprano por inscripción lenta, también sugirió una menor mortalidad y
MOF mejorado entre pacientes asignados al azar a SpO 2 94–98% versus 97–100% [ 92]
10.5.3.2 Sistema cardiovascular

La insuficiencia cardiovascular es común en la MOF asociada a sepsis. Puntuaciones actuales de MOF
medir el shock distributivo, que se asocia con un peor pronóstico [93 ] y es
cubierto en cap. 9 9. Aquí, consideramos otras formas de cardiopatía asociada a sepsis
disfunción.
Disfunción miocárdica
La disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo (VI) afecta hasta un 60-70%
de pacientes con sepsis, según los criterios utilizados y la población estudiada [ 94]
Mientras que la fracción de eyección del VI deprimida no presagia claramente un mal pronóstico
y a menudo se normaliza con el tiempo, el vínculo con una mayor mortalidad es más fuerte para el VI
tensión y disfunción diastólica. Toxicidad por sobreestimulación adrenérgica (ambos
endógeno y exógeno) puede ser más importante que las citocinas inflamatorias
como causa de disfunción microvascular en general y de toxicidad por cardiomiocitos
específicamente [ 95]
El soporte inotrópico para la miocardiopatía séptica tiene una larga historia pero un soporte deficiente.
Evidencia ing. Agonismo adrenérgico para soporte inotrópico dirigido a ScvO 2 > 70%
fue consagrado en la terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT) [ 96], pero el entusiasmo tiene
disminuyó ya que EGDT falló la validación en ensayos posteriores [45 ] El no adrenérgico
El inótropo, levosimendán, es un agente sensibilizador de calcio que también se probó en el shock séptico. En
En un ensayo con 516 pacientes con shock séptico, el tratamiento con levosimendán puede empeorar.
ened MOF en comparación con placebo [ 97]
Aunque aparentemente contradictorio, análogo a los beneficios de reducir
tono adrenérgico en la insuficiencia cardíaca sistólica, el bloqueo β puede mejorar el shock séptico
viene reduciendo el trabajo ventricular, interrumpiendo los cardiomiocitos adrenérgicos tóxicos
ity, y mejorar la función diastólica y endovascular [98 , 99] Infusión de la
El esmolol β-bloqueante de acción corta parece seguro en el shock séptico. Sin embargo, mientras uno
ensayo aleatorizado de esmolol beneficio sugerido, su interpretación está limitada por la falta
del control con placebo, mortalidad del grupo de control extremadamente alta y gran dependencia de
levosimendan [100] Por lo tanto, se están realizando ensayos para aclarar el papel de este agente en
shock séptico.
Page 147
Disritmias cardíacas
Casi un tercio de los pacientes con sepsis experimentan fibrilación auricular de inicio reciente [101]
La fibrilación auricular incidente se asocia con peores resultados, incluida la mortalidad,
aunque la causalidad no está clara. El tratamiento óptimo tampoco está claro, como observacional
datos que sugieren mejores resultados con el tratamiento con bloqueadores β en lugar de digoxina o
La amiodarona sufre confusión por indicación [ 102 ].
10.5.3.3 Sistema renal

Hasta el 50% de los pacientes de la UCI sufren daño renal agudo (IRA), siendo la sepsis la mayor parte
causa común [103] AKI es el elemento más común de MOF asociado a sepsis,
y AKI en sepsis confiere mayor mortalidad [104] Prevención y tratamiento de
Las IRA asociadas a sepsis son, por lo tanto, de alta prioridad.
Agonistas del receptor de dopamina

Aunque las dosis bajas de dopamina (≤5 μg / kg / min) aumentan el flujo sanguíneo renal y la orina
salida, la infusión de dopamina no es efectiva para la prevención o el tratamiento de la IRA [105]
Si bien los datos son más alentadores para el agonista del receptor D1 fenoldopam, su aplicación
El catión en la sepsis sigue sin estar claro y puede estar limitado por su antihipertensión prominente.
efecto sive [ 106 ].
Terapia de reemplazo renal

El manejo de la IRA asociada a sepsis es en gran medida expectante hasta el reemplazo renal
Se inicia la terapia (RRT). El momento, el modo y la intensidad (o dosis) de RRT son todos
preguntas importantes
• Modo: mientras que la RRT continua (CRRT) tiene menos consecuencias hemodinámicas
que la hemodiálisis intermitente (HD), los ensayos aleatorios no han mostrado un beneficio
para CRRT sobre HD [107] La hemofiltración con cartuchos de polimixina B también tiene
eficacia no demostrada en ensayos aleatorios [ 108 ].
• Momento: en un ensayo, iniciar RRT al inicio de la AKI en estadio III de KDIGO en lugar de
esperando las indicaciones tradicionales de TSR no mostró beneficio de mortalidad, pero solo
El 51% de los sujetos con estrategia retrasada de RRT finalmente recibieron RRT [109] Por con-
por el contrario, en un ensayo que compara el inicio de RRT en KDIGO estadio II versus estadio III (o
cualquier indicación de RRT tradicional), el 90% de los pacientes con RRT retrasado recibieron RRT, y
La estrategia de inicio temprano redujo la mortalidad a los 90 días (39% vs. 55%, p = 0.03)
y mejoría en la recuperación renal [110] La interpretación de este estudio es desafiante, ya que
el brazo de tratamiento retrasado no representa la atención estándar en los Estados Unidos.
• Dosis: en ensayos multicéntricos que reclutan poblaciones de UCI generales (49–63% de sepsis),
el aumento de la intensidad de RRT no mejoró los resultados [111 ,112 ].
10.5.3.4 Sistema hematológico

La disfunción hematológica en pacientes con sepsis puede manifestarse como intravas diseminadas.
coagulación cular (CID), tromboembolismo venoso (TEV) o anemia por hueso
supresión de la médula o sangrado.
148 de 1189.
Vías trombóticas
El sistema de coagulación ayuda a combatir la infección, pero también puede contribuir a
respuesta del huésped desregulada (Fig. 10.1 ) [ 113 ]. Múltiples agentes anticoagulantes tienen
probado en sepsis sin evidencia duradera de eficacia.
Proteína C activada
La proteína C activada (APC) fue el único agente dirigido aprobado para tratar sep-
sis en los Estados Unidos. En complejo con proteína S, APC desactiva la coagulación
factores V y VIII y exhibe propiedades antiinflamatorias [ 114] El original
gran estudio APC, PROWESS, se detuvo temprano para determinar la eficacia de la mortalidad a los 28 días
(25% frente a 31%, p = 0,005) [115] Los análisis post hoc sugirieron el beneficio observado
comenzó solo después de la modificación del protocolo / agente a la mitad del ensayo y fue
restringido a pacientes más gravemente enfermos [ 116] Aprobación reglamentaria así limitada
Indicación de APC a pacientes con sepsis con un puntaje APACHE II ≥ 25 y obligatorio
ensayos adicionales, que arrojaron resultados nulos en adultos con enfermedades menos graves y en niños
Dren [ 117, 118 ]. En última instancia, PROWESS-SHOCK aleatorizó el shock séptico de 1697
pacientes sin evidencia de beneficio APC [ 119 ]. El fabricante posteriormente
retiró APC del mercado.
Fibrina
Antitrombina
Fibrinógeno
Trombina
Heparinas FX
FVa FXa
ordenador personal FVIIa
FVII
aPC
Protrombina TFPI
Trombina
Trombomodulina EPCR
TF TF
Fig. 10.1 Vías trombóticas implicadas en la sepsis y el tratamiento anticoagulante candidato asociado.
objetivos de ment. Las líneas punteadas indican anticoagulantes endógenos evaluados como objetivos de tratamiento para
septicemia. Abreviaturas: un receptor de proteína C endotelial EPCR activado, factor FV V, factor FX X,
Factor VII FVII , proteína C de PC , factor tisular TF , inhibidor de la vía del factor tisular TFPI
Page 149
Otros anticoagulantes
• La antitrombina es un anticoagulante circulante que se une e inactiva la trombina.

y otros procoagulantes. Tratamiento de pacientes con sepsis con exógenos
la antitrombina aumentó el sangrado pero no mejoró la mortalidad [120, 121]
• La trombomodulina es una proteína endotelial unida a la membrana que activa el pro-
teína C de su zimógeno después de unir trombina. Un ensayo de fase II ( N = 741) de
El tratamiento con trombomodulina en la sepsis sugirió una mejora no significativa en
mortalidad, especialmente en pacientes más enfermos con DIC abierta [122] Un estudio de fase III en
esta población está en marcha [ 123 ].
• El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) se une e inhibe el factor tisular, una clave
iniciador de la coagulación relacionada con sepsis. Ensayos en neumonía y sepsis general
no mostró ningún beneficio con el tratamiento exógeno de TFPI, y el ensayo de sepsis demostró
sangrado incrementado [124, 125]
• Los heparinoides actúan uniendo antitrombina y aumentando su eficiencia y actividad. UN
el metanálisis de los ensayos que probaron la heparina versus un comparador sugirió signos límite
reducción significativa de la mortalidad con heparina (RR 0,88; IC del 95%: 0,77 a 1,00; p = 0,05)
[126], pero el análisis estuvo dominado por un estudio en el que la heparina profiláctica estaba con-
dibujado en pacientes control. Basado en la evidencia actual, quimioprofilaxis para venosa
El tromboembolismo es razonable, pero los datos no respaldan dosis más altas.
Anemia y Transfusiones
Los niveles de hemoglobina en pacientes con sepsis comúnmente comienzan bajos y caen aún más debido a la inflamación.
supresión de la médula ósea, flebotomía en serie y procedimientos invasivos [127]
Además, los trastornos comunes en la sepsis, incluida la acidemia y la fiebre, afectan
La afinidad por el oxígeno de la hemoglobina y puede reducir la eficacia del transporte de oxígeno de los eritrocitos
ciency. La transfusión a la hemoglobina objetivo> 10 g / dL en sepsis fue una vez común
sobre la fisiología del suministro de oxígeno y un ensayo en un solo centro de resucitación protocolizada
ción [96], pero el beneficio no se confirmó en ensayos grandes [ 45 ]. Transfusión para mantener
la hemoglobina> 7 g / dL parece prudente en la MOF asociada a sepsis.
10.5.3.5 Sistema endocrino y metabolismo

El sistema endocrino en la sepsis se analiza en detalle en el cap. 5 . Aquí destacamos
datos sobre vitaminas, micronutrientes y moduladores del metabolismo mitocondrial como
tratamientos de sepsis.
• Vitamina D: además de regular los niveles de calcio, la vitamina D ejerce pleiotropic

efectos sobre el sistema inmune innato y la función pulmonar. Una dosis masiva de vita-
min D puede reducir la mortalidad hospitalaria en pacientes críticos con vita-
min D ≤ 12 ng / dL [128] Una gran prueba de altas dosis de vitamina D en pacientes en riesgo
para el SDRA (comúnmente debido a sepsis) está en marcha [ 129 ].
• Inhibición del óxido nítrico (NO): el aumento de la producción de NO en la sepsis puede contribuir
al choque distributivo y al daño tisular por especies reactivas de oxígeno.
Desafortunadamente, las terapias que intentan reducir la producción de NO o eliminan el NO
han demostrado ser perjudiciales [ 130 , 131 ].
Page 150
• Tiamina: tiamina, un cofactor importante para la respiración mitocondrial y

producción de antioxidantes, a menudo es baja en pacientes sépticos [ 132 ]. Una prueba de centro único
de tiamina en shock séptico no mostró beneficios en general, pero puede haber reducido
mortalidad entre el tercio de pacientes con deficiencia de tiamina [ 133 ].
• Selenio: el selenio es un nutriente traza esencial integrado en enzimas con
papeles antioxidantes importantes que se agotan en la sepsis [134] Un gran ECA incluido
1089 pacientes con sepsis grave o shock séptico no encontraron diferencias en la morbilidad
Tality con suplementos de selenito de sodio [135]
• Vitamina C: un pequeño estudio observacional de un solo centro sugirió una mejoría de la supervivencia.
Vival y MOF en pacientes con sepsis tratados con un cóctel de altas dosis de vitamina C,
tiamina e hidrocortisona [ 136 ]. Estos y los relacionados con la generación de hipótesis
las observaciones han creado equilibrio para ensayos aleatorios de vitamina C
cócteles en sepsis.
10.5.3.6 Sistema gastrointestinal

Aunque no ha figurado en los sistemas de puntuación estándar, falla intestinal, manifestada por
"Íleo" (intolerancia alimentaria, distensión intestinal, ausencia de ruidos intestinales, vómitos o
residuos gástricos elevados), hemorragia gastrointestinal y diarrea, pueden presagiar peor
pronóstico entre pacientes de UCI [137] Perturbaciones en las funciones de barrera intestinal,
aumento de la virulencia del microbioma intestinal y abrogación post-antibiótica del intestino
La capacidad del microbioma para promover la autorregulación inmune puede desempeñar un papel en el
desarrollo y progresión de MOF [138] Tanto la descongestión gastrointestinal selectiva
tamización y reposición del microbioma no patógeno con probióticos
han mostrado efectos positivos [139, 140] Tratamiento de la sepsis persistente asociada
MOF con trasplante de microbiota fecal (después de la erradicación de la infección incitadora) es
un concepto intrigante que necesita más evaluación [141, 142]
Aunque es un elemento de la puntuación SOFA y otras puntuaciones MOF, las implicaciones
de la colestasis asociada a sepsis son poco conocidos [ 143 ]. La gestión es con-
Servativo La insuficiencia hepática de Frank es rara como resultado de MOF asociada a sepsis y
debería generar preocupación por un diagnóstico alternativo.
10.5.3.7 Sistema nervioso

La encefalopatía asociada a sepsis (SAE) es una manifestación angustiosamente común
de MOF asociado a sepsis y probablemente representa una mezcla de MOF y efectos iatrogénicos
de medicamentos Los pacientes con SAE pueden manifestar deterioro que varía de leve
desaceleración cognitiva al coma. Los pacientes con SAE corren el riesgo de tener problemas cognitivos a largo plazo.
deterioro y otros resultados adversos [ 144] Los tratamientos para SAE aún no son
basado en evidencia. Las estrategias para minimizar la sedación y aumentar la movilidad temprana pueden ser
servicial [145, 146 ]. Evidencia temprana de utilidad de N-acetil cisteína (NAC) en enfermedades crónicas
el deterioro cognitivo puede sugerir la necesidad de seguir estudiando NAC en SAE.
Más allá del deterioro cognitivo, los sobrevivientes de sepsis comúnmente sufren psicopatías graves.
discapacidad lógica, incluido el trastorno de estrés postraumático, la ansiedad y la depresión.
Si estos resultados están directamente relacionados con SAE o la experiencia psicológica
de inmovilización y terapias de soporte vital aún no se conoce.
Page 151
10.6 La insuficiencia orgánica como resultado
La necesidad de eficiencia en los ensayos de cuidados críticos, especialmente en y antes de la fase 2, tiene
interés motivado en resultados sustitutos y / o compuestos. Para sepsis, MOF puede
ser un objetivo atractivo para tales resultados sustitutos. El compuesto más conocido.
El resultado en la investigación de cuidados críticos son los días sin ventilador (la puntuación VFD). El VFD
la puntuación combina un resultado primario (mortalidad) y un resultado sustituto propuesto
(duración de la ventilación mecánica) en un solo compuesto [147 ]. Esta sin unidad
puntuación: que refleja la probabilidad de muerte y la duración de la ventilación entre los sobrevivientes
vors: se ha utilizado ampliamente en ensayos ARDS. Más en general, la trayectoria del fallo orgánico
tory representa un resultado sustituto atractivo (incluso como componente de un
resultado compuesto) en ensayos de sepsis porque es la causa final más común de
muerte por este síndrome. De hecho, en un metaanálisis reciente de ensayos aleatorios, el
efecto de un tratamiento sobre la trayectoria de SOFA, pero no la gravedad de MODS medida por
la puntuación SOFA medida en un punto fijo en el tiempo se correlacionó fuertemente con
El efecto observado del tratamiento probado sobre la mortalidad [ 148 ]. Desafíos para enrutar
Sin embargo, la aplicación de días libres de insuficiencia orgánica como resultado sustituto incluye
variación persistente de los criterios y validación limitada hasta la fecha de las estadísticas del resultado
propiedades cal.
Conclusión
MOF es un síndrome habilitado por la UCI moderna, que hizo posible la supervivencia
después de insultos fisiológicos previamente fatales, como infección abrumadora o seri
ous trauma. Actualmente, prevención y manejo de MOF asociado a sepsis
centrarse en la atención integral y de apoyo y evitar las terapias tóxicas. Lo mas
Los sistemas de órganos familiares afectados por la MOF, el pulmón y el riñón, tienen valores razonables.
tratamientos, que incluyen ventilación mecánica no perjudicial y reemplazo renal
terapia mental, incluso mientras persisten las controversias. Implementación expandida de probada
Es probable que las terapias y la desadoptación de tratamientos no comprobados mejoren la sepsis
resultados. La naturaleza compleja y no lineal de MOF y el número de endotipos
subyacente a este síndrome ha obstaculizado el desarrollo de terapias específicas
aun cuando la mortalidad ha mejorado en general. Mientras que la evaluación rápida de la sepsis endo-
Es probable que los tipos ayuden a la focalización terapéutica en el futuro, la evidencia confiable puede
requieren nuevos diseños de estudio y objetivos de resultados alternativos.
Referencias
para sepsis y shock séptico (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801–10.
2. Baue AE. Falla en sistemas múltiples, progresivos o secuenciales: un síndrome de la década de 1970. Arco
Surg. 1975; 110: 779-81.
3. Zapatero WC. Editorial: lesiones múltiples y falla orgánica múltiple. Crit Care Med.
1973; 1: 157.
4. Eiseman B, Beart R, Norton L. Insuficiencia orgánica múltiple. Surg Gynecol Obstet. 1977; 144: 323–6.
Página 152
5. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definiciones para sepsis e insuficiencia orgánica y pautas para
El uso de terapias innovadoras en la sepsis. Cofre. 1992; 101: 1644–55.
6. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, Bernard GR, Sprung CL, Sibbald WJ. Órgano múltiple
puntaje de disfunción: un descriptor confiable de un resultado clínico complejo. Crit Care Med.
1995; 23: 1638–52.
7. Seymour CW, Coopersmith CM, Deutschman CS, et al. Aplicación de un marco para evaluar
La utilidad de los criterios alternativos de sepsis. Crit Care Med. 2016; 44: e122–30.
8. Baue AE. MOF, MODS y SIRS: ¿qué hay en un nombre o acrónimo? Conmoción. 2006; 26:
438-49.
9. Vincent JL, Moreno R. Revisión clínica: sistemas de puntuación en los pacientes críticos. Cuidado crítico.
2010; 14: 207.
10. Hébert PC, Drummond AJ, Cantante J, Bernard GR, Russell JA. Un simple sistema múltiple
El sistema de puntuación de insuficiencia orgánica predice la mortalidad de los pacientes con síndrome de sepsis. Cofre.
1993; 104: 230-5.
11. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ y col. Evaluación de criterios clínicos para sepsis: para
Las terceras definiciones de consenso internacional para sepsis y shock séptico (Sepsis-3). JAMA
2016; 315: 762–74.
12. Le Gall JR, Klar J, Lemeshow S, et al. El sistema logístico de disfunción orgánica: una nueva forma de
evaluar la disfunción orgánica en la unidad de cuidados intensivos. JAMA 1996; 276 (10): 802-10.
puntuación para describir disfunción / falla orgánica. Cuidados Intensivos Med. 1996; 22: 707-10.
14. Peres Bota D, Melot C, Lopes Ferreira F, Nguyen BV, Vincent JL. El órgano múltiple
Puntaje de disfunción (MODS) versus el puntaje de la Evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA) en
predicción de resultados Cuidados Intensivos Med. 2002; 28: 1619–24.
15. Goris RJ, te Boekhorst TP, Nuytinck JK, Gimbrère JS. Insuficiencia multiorgánica: generalizada
inflamación autodestructiva? Arch Surg. 1985; 120: 1109–15.
16. Fry DE, Pearlstein L, Fulton RL, Polk HC. Falla de múltiples órganos del sistema: el papel de incon-
infección controlada Arch Surg. 1980; 115: 136–40.
17. Stevens LE. Medir la gravedad de la sepsis quirúrgica. Arch Surg. 1983; 118: 1190–2.
18. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. Pronóstico en fallo agudo del sistema orgánico.
Ann Surg. 1985; 202: 685–93.
19. Carrico CJ, Meakins JL, Marshall JC, Fry D, Maier RV. Síndrome de insuficiencia orgánica múltiple.
Arch Surg. 1986; 121: 196–208.
20. Marshall JC, Christou NV, Horn R, Meakins JL. La microbiología de la falla de múltiples órganos
ure. El tracto gastrointestinal proximal como reservorio oculto de patógenos. Arch Surg.
1988; 123: 309–15.
21. Kollef MH. Neumonía asociada al ventilador: un análisis multivariante. JAMA
1993; 270: 1965–70.
22. Fagon JY, Chastre J, Novara A, Medioni P, Gibert C. Caracterización de la unidad de cuidados intensivos
pacientes que usan un modelo basado en la presencia o ausencia de disfunciones y / o infecciones de órganos
ción: el modelo ODIN. Cuidados Intensivos Med. 1993; 19: 137–44.
23. Moore FA, Sauaia A, Moore EE, Haenel JB, Burch JM, Lezotte DC. Órgano múltiple posterior a la lesión
fracaso: un fenómeno bimodal. J Trauma. 1996; 40: 501-10. discusión 510–2.
24. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS internacional
conferencia de definiciones de sepsis. Crit Care Med. 2003; 31: 1250–6.
25. Howell MD, Talmor D, Schuetz P, Hunziker S, Jones AE, Shapiro NI. Prueba de principio:
la predisposición, infección, respuesta, falla del órgano sistema de estadificación de sepsis. Crit Care Med.
2011; 39: 322–7.
26. Freund Y, Lemachatti N, Krastinova E, et al. Precisión pronóstica de los criterios de Sepsis-3 para
mortalidad hospitalaria entre pacientes con sospecha de infección que se presentan a la emergencia
Departamento. JAMA 2017; 317: 301–8.
27. Raith EP, Udy AA, Bailey M, y col. Precisión pronóstica de la puntuación SOFA, criterios SIRS y
Puntuación de SOFA para la mortalidad hospitalaria entre adultos con sospecha de infección admitidos en el
unidad de Cuidados Intensivos. JAMA 2017; 317: 290–300.
Page 153
28. Sauaia A, Moore EE, Johnson JL, Ciesla DJ, Biffl WL, Banerjee A. Validación de la lesión posterior
puntajes múltiples de falla orgánica. Conmoción. 2009; 31: 438–47.
29. Alberti C, Brun-Buisson C, Chevret S, et al. Respuesta inflamatoria sistémica y progresión
sión a sepsis severa en pacientes infectados críticamente enfermos. Am J Respir Crit Care Med. 2005;
171: 461–8.
30. Sørensen TI, Nielsen GG, Andersen PK, Teasdale TW. Influencias genéticas y ambientales.
sobre muerte prematura en adoptados adultos. N Engl J Med. 1988; 318: 727–32.
31. Petersen L, Andersen PK, Sørensen TIA. Influencias genéticas en la incidencia y letalidad de
enfermedad infecciosa. Más uno. 2010; 5: e10603.
32. Albright FS, Orlando P, Pavia AT, Jackson GG, Cannon Albright LA. Evidencia de un hereditario
predisposición a la muerte por influenza. J Infect Dis. 2008; 197: 18–24.
33. Clark MF, Baudouin SVA. Revisión sistemática de la calidad de los estudios de asociación genética en
sepsis humana Cuidados Intensivos Med. 2006; 32: 1706–12.
34. Sutherland AM, Walley KR. Revisión de banco a cabecera: asociación de variación genética con
septicemia. Cuidado crítico. 2009; 13: 210.
35. Blanco J, Muriel-Bombín A, Sagredo V, et al. Incidencia, disfunción orgánica y mortalidad en
sepsis severa: un estudio multicéntrico español. Cuidado crítico. 2008; 12: R158.
36. Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP. Falla del sistema secuencial después de la ruptura de la aorta abdominal.
aneurismas: un problema no resuelto en la atención postoperatoria. Ann Surg. 1973; 178: 117–22.
37. Vincent JL, Nelson DR, Williams MDI. El empeoramiento de la insuficiencia orgánica múltiple es la causa de la muerte.
en pacientes con sepsis severa? Crit Care Med. 2011; 39: 1050–5.
38. Graetz TJ, Hotchkiss RS. Sepsis: prevención de insuficiencia orgánica en la sepsis: la búsqueda continúa. Nat
Rev Nephrol. 2017; 13: 5–6.
39. Prescott HC, Calfee CS, Thompson BT, Angus DC, Liu VX. Hacia bultos más inteligentes y
división más inteligente: repensar las estrategias para la sepsis y el síndrome de dificultad respiratoria aguda
Diseño de prueba de cal. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 194: 147–55.
40. Knox DB, Lanspa MJ, Kuttler KG, Brewer SC, Brown SM. Grupos fenotípicos dentro de sepsis
síndrome de disfunción orgánica múltiple asociado. Cuidados Intensivos Med. 2015; 41: 814–22.
41. Davenport EE, Burnham KL, Radhakrishnan J, et al. Paisaje genómico del individuo.
ual respuesta del huésped y resultados en sepsis: un estudio de cohorte prospectivo. Lancet Respir Med.
2016; 4: 259–71.
42. Seely AJ, Christou NV. Síndrome de disfunción orgánica múltiple: explorando el paradigma de la compresión
plex sistemas no lineales. Crit Care Med. 2000; 28: 2193–200.
43. Vincent JL. Deberíamos abandonar los ensayos controlados aleatorios en la unidad de cuidados intensivos. Crit
Care Med. 2010; 38: S534–8.
44. Carlet J, Cohen J, Calandra T, Opal SM, Masur H. Sepsis: hora de reconsiderar el concepto. Crit
Care Med. 2008; 36: 964–6.
45. Investigadores PRISM, Rowan KM, Angus DC, et al. Terapia temprana dirigida al objetivo para el séptico
shock: un metanálisis a nivel del paciente. N Engl J Med. 2017; 376: 2223–34.
46. Kalil AC, Johnson DW, Lisco SJ, Sun J. Terapia temprana dirigida a objetivos para la sepsis: una solución novedosa
para resultados discordantes de supervivencia en ensayos clínicos. Crit Care Med. 2017; 45: 607–14.
47. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, et al. Tiempo de tratamiento y mortalidad durante el mandato.
atención de emergencia para sepsis. N Engl J Med. 2017; 376: 2235–44.
48. Mientras BB, Deis AS, Simpson SQ. Aumento del tiempo de administración inicial de antimicrobianos.
La ración se asocia con la progresión a shock séptico en pacientes con sepsis grave. Crit Care Med.
2017; 45: 623–9.
49. Leisman D, Huang V, Zhou Q, et al. Retraso en la segunda dosis de antibióticos para pacientes ingresados
del servicio de urgencias con sepsis: prevalencia, factores de riesgo y resultados. Cuidado crítico
Medicina. 2017; 45: 956–65.
50. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, y col. Sociedad de enfermedades infecciosas de América /
Directrices de consenso de la sociedad torácica estadounidense sobre el manejo de la comunidad
neumonía en adultos. Clin Infect Dis. 2007; 44 (supl. 2): S27–72.
51. Strehlow MC, Emond SD, Shapiro NI, Pelletier AJ, Camargo CA. Estudio nacional de emergencias
visitas al departamento de gency para sepsis, 1992 a 2001. Ann Emerg Med. 2006; 48: 326–31.
Page 154
52. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevención de TEV en pacientes no quirúrgicos: antitrombóticos
terapia y prevención de trombosis, novena edición: evidencia del Colegio Americano de médicos de tórax
Pautas basadas en la práctica clínica. Cofre. 2012; 141: e195S – 226S.
53. Pronovost P, Needham D, Berenholtz S, et al. Una intervención para disminuir el catéter relacionado
infecciones del torrente sanguíneo en la UCI. N Engl J Med. 2006; 355: 2725–32.
54. Klompas M. ¿Qué hay de nuevo en la prevención de la neumonía nosocomial en la UCI? Curr Opin
Cuidado crítico. 2017; 23 (5): 378–84.
55. Brown SM. A través del valle de las sombras: testamentos en vida, cuidados intensivos y hacer medicina
humano. Oxford: Oxford University Press; 2016
56. Brown SM, Rozenblum R, Aboumatar H, y col. Definir el compromiso del paciente y la familia en el
unidad de Cuidados Intensivos. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 358–60.
57. Quílez ME, López-Aguilar J, Blanch L. Diafonía de órganos durante lesión pulmonar aguda, respiración aguda
síndrome de angustia ratoria y ventilación mecánica. Curr Opin Crit Care. 2012; 18: 23–8.
58. Ranieri VM, Rubenfeld GD, ARDS Definition Task Force, et al. Dificultad respiratoria aguda
síndrome: la definición de Berlín. JAMA 2012; 307: 2526–33.
59. Bellani G, Laffey JG, Pham T, y col. Epidemiología, patrones de atención y mortalidad para pacientes.
con síndrome de dificultad respiratoria aguda en unidades de cuidados intensivos en 50 países. JAMA
2016; 315: 788–800.
60. La red de síndrome de dificultad respiratoria aguda. Ventilación con volúmenes corrientes más bajos como
en comparación con los volúmenes corrientes tradicionales para la lesión pulmonar aguda y la dificultad respiratoria aguda
síndrome. N Engl J Med. 2000; 342: 1301–8.
61. Needham DM, Yang T, Dinglas VD, y col. Momento de ventilación e intensidad de bajo volumen corriente.
Mortalidad de la unidad de atención siva en el síndrome de dificultad respiratoria aguda: estudio de cohorte prospectivo Soy j
Respir Crit Care Med. 2015; 191: 177–85.
62. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Presión positiva al final de la espiración mayor versus menor en
pacientes con lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda: revisión sistemática y
metaanálisis JAMA 2010; 303: 865–73.
63. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Grupo de redacción para el reclutamiento alveolar de agudos
Investigadores del ensayo de síndrome de dificultad respiratoria (ART), et al. Efecto del reclutamiento pulmonar y
presión positiva al final de la espiración (PEEP) titulada frente a baja PEEP sobre mortalidad en pacientes con
síndrome de dificultad respiratoria aguda: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2017; 318: 1335–45.
64. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, et al. Subfenotipos en sintomatología de dificultad respiratoria aguda
drome: análisis de datos de clase latente de dos ensayos controlados aleatorios. Lancet Respir Med.
2014; 2: 611–20.
65. Famoso KR, Delucchi K, Ware LB, et al. Subfenotipos del síndrome de dificultad respiratoria aguda
responder de manera diferente a la estrategia aleatoria de manejo de fluidos. Am J Respir Crit Care Med.
2017; 195: 331–8.
66. Munshi L, Del Sorbo L, Adhikari NKJ, et al. Posición propensa a la dificultad respiratoria aguda
drome: una revisión sistemática y metaanálisis. Ann Am Thorac Soc. 2017; 14: S280–8.
67. Guérin C, Reignier J, Richard JC, et al. Posicionamiento propenso en dificultad respiratoria aguda grave
68. Fan E, Cheek F, Chlan L, et al. Una guía oficial de práctica clínica de la American Thoracic Society.
línea: el diagnóstico de debilidad adquirida en la unidad de cuidados intensivos en adultos. Soy J Respir Crit Care
Medicina. 2014; 190: 1437–46.
69. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, y col. Bloqueadores neuromusculares en las vías respiratorias agudas tempranas
síndrome de angustia N Engl J Med. 2010; 363: 1107–16.
70. Reevaluación del bloqueo neuromuscular precoz sistémico (ROSE). ClinicalTrials.gov .
2015.:NCT02509078. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02509078 . Consultado el 6 de agosto
2017
71. Frat JP, Thille AW, Mercat A, y col. Oxígeno de alto flujo a través de la cánula nasal en hipoxia aguda
insuficiencia respiratoria emica. N Engl J Med. 2015; 372: 2185–96.
72. Brochard L, Slutsky A, Pesenti A. Ventilación mecánica para minimizar la progresión del pulmón
lesión en insuficiencia respiratoria aguda. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195: 438–42.
155 de 1189.
73. Young D, Lamb SE, Shah S, et al. Oscilación de alta frecuencia para dificultad respiratoria aguda
74. Taylor RW, Zimmerman JL, Dellinger RP, et al. Dosis bajas de óxido nítrico inhalado en pacientes con
lesión pulmonar aguda: un ensayo controlado aleatorio. JAMA 2004; 291: 1603–9.
75. Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J, Afshari A. Óxido nítrico inhalado para dificultad respiratoria aguda
síndrome (SDRA) en niños y adultos. Cochrane Database Syst Rev.2016; 6: CD002787.
76. Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC, et al. Una sociedad torácica estadounidense oficial / europea
Guía de práctica clínica de la Sociedad de Medicina de Cuidados Intensivos / Sociedad de Medicina Crítica
línea: ventilación mecánica en pacientes adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Soy j
Respir Crit Care Med. 2017; 195: 1253–63.
77. Davies A, Jones D, Oxigenación por membrana extracorpórea de Australia y Nueva Zelanda (ANZ
ECMO) Investigadores de Influenza, et al. Oxigenación de membrana extracorpórea para el influjo 2009
Síndrome de dificultad respiratoria aguda enza A (H1N1). JAMA 2009; 302: 1888-1895.
78. Zapol WM, Snider MT, Hill JD, y col. Oxigenación por membrana extracorpórea en pacientes agudos severos
insuficiencia respiratoria: un estudio prospectivo aleatorizado. JAMA 1979; 242: 2193–6.
79. Morris AH, Wallace CJ, Menlove RL, et al. Ensayo clínico aleatorizado de presión controlada
ventilación de relación inversa y eliminación extracorpórea de CO2 para la sintomatología de dificultad respiratoria en adultos
drome Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149: 295–305.
80. Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al. Eficacia y evaluación económica de conven-
soporte ventilatorio nacional versus oxigenación por membrana extracorpórea para adultos severos
insuficiencia respiratoria (CESAR): un ensayo controlado aleatorio multicéntrico. Lanceta. 2009; 374:
1351–63.
81. Weiss CH, Krishnan JA, Au DH, y col. Un estado de investigación oficial de la American Thoracic Society
ment: ciencia de implementación en pulmonar, cuidados críticos y medicina del sueño. Am J Respir
Crit Care Med. 2016; 194: 1015–25.
82. Rubenfeld GD. ¿A quién le importa prevenir el síndrome de dificultad respiratoria aguda? Am J Respir
Crit Care Med. 2015; 191: 255–60.
83. Beitler JR, Schoenfeld DA, Thompson BT, Preventing ARDS. progreso, promesa y trampas.
Cofre. 2014; 146: 1102–13.
84. Serpa Neto A, Cardoso SO, Manetta JA, et al. Asociación entre el uso de ven de protección pulmonar
dilatación con volúmenes corrientes más bajos y resultados clínicos entre pacientes sin respiración aguda
Síndrome de angustia tory: un metanálisis. JAMA 2012; 308: 1651–9.
85. Luce JM, Montgomery AB, Marks JD, Turner J, Metz CA, Murray JF. Ineficacia de alta-
dosis de metilprednisolona para prevenir la lesión pulmonar parenquimatosa y mejorar la mortalidad en
pacientes con shock séptico. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: 62–8.
86. Weigelt JA, Norcross JF, Borman KR, Snyder WH. Terapia con esteroides temprana para insuficiencia respiratoria
ure. Arch Surg. 1985; 120: 536–40.
87. Wan YD, Sun TW, Liu ZQ, Zhang SG, Wang LX, Kan QC. Eficacia y seguridad de corti-
Costeroides para la neumonía adquirida en la comunidad: una revisión sistemática y un metanálisis. Cofre.
2016; 149: 209–19.
88. Kor DJ, Carter RE, Park PK, et al. Efecto de la aspirina en el desarrollo de ards en pacientes en riesgo
presentando al servicio de urgencias: el ensayo clínico aleatorizado LIPS-A. JAMA
2016; 315: 2406–14.
89. Levitt JE, Matthay MA. Revisión clínica: tratamiento temprano de la lesión pulmonar aguda: cambio de paradigma
hacia la prevención y el tratamiento previo a la insuficiencia respiratoria. Cuidado crítico. 2012; 16: 223.
90. Damiani E, Adrario E, Girardis M, et al. Hiperoxia arterial y mortalidad en pacientes críticos.
pacientes: una revisión sistemática y metaanálisis. Cuidado crítico. 2014; 18: 711.
91. Asfar P, Schortgen F, Boisramé-Helms J, y col. Hiperoxia y solución salina hipertónica en pacientes.
con shock séptico (HYPERS2S): un factorial de dos por dos, multicéntrico, aleatorizado, clínico
juicio. Lancet Respir Med. 2017; 5: 180–90.
92. Girardis M, Busani S, Damiani E, et al. Efecto de la terapia de oxígeno conservadora versus convencional
sobre mortalidad entre pacientes en una unidad de cuidados intensivos: la clínica aleatorizada OXYGEN-UCI
juicio. JAMA 2016; 316: 1583–9.
Page 156
93. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al. Desarrollar una nueva definición y evaluar nuevas
Criterios clínicos para el shock séptico: para la tercera definición de consenso internacional para sepsis
y shock séptico (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 775–87.
94. Beesley SJ, Weber G, Sarge T, et al. Miocardiopatía séptica. Crit Care Med. https: // doi.
org / 10.1097 / CCM.0000000000002851.
95. Landesberg G, Levin PD, Gilon D, et al. Disfunción miocárdica en sepsis severa y septicemia
shock tic: no hay correlación con las citocinas inflamatorias en el entorno clínico de la vida real. Cofre.
2015; 148: 93-102.
96. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Terapia temprana dirigida a objetivos en el tratamiento de enfermedades graves.
sepsis y shock séptico. N Engl J Med. 2001; 345: 1368–77.
97. Gordon AC, Perkins GD, Singer M, et al. Levosimendán para la prevención de órganos agudos
disfunción en sepsis. N Engl J Med. 2016; 375: 1638–48.
98. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel JP. Efectos clínicos de beta-
bloqueo adrenérgico en la insuficiencia cardíaca crónica: un metanálisis de doble ciego, placebo
ensayos controlados aleatorios. Circulación. 1998; 98: 1184–91.
99. Reuter DA, Russell JA, Mekontso Dessap A. Betabloqueantes en shock séptico para optimizar la hemo-
¿dinámica? Si. Cuidados Intensivos Med. 2016; 42: 1607–9.
100. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, y col. Efecto del control de la frecuencia cardíaca con esmolol sobre la hemodiálisis.
Resultados clínicos y clínicos en pacientes con shock séptico: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA
2013; 310: 1683–91.
101. Walkey AJ, Hammill BG, Curtis LH, Benjamin EJ. Resultados a largo plazo después del desarrollo
ment de nueva fibrilación auricular durante la sepsis. Cofre. 2014; 146: 1187–95.
102. Walkey AJ, Evans SR, Winter MR, Benjamin EJ. Patrones de práctica y resultados del tratamiento
Mentones para la fibrilación auricular durante la sepsis: un estudio de cohorte compatible con la propensión. Cofre.
2016; 149: 74–83.
103. Hoste EAJ, Bagshaw SM, Bellomo R, et al. Epidemiología de la lesión renal aguda en estado crítico
pacientes enfermos: el estudio multinacional AKI-EPI. Cuidados Intensivos Med. 2015; 41: 1411–23.
104. Poukkanen M, Vaara ST, Pettila V, et al. Lesión renal aguda en pacientes con sepsis severa en
Unidades de cuidados intensivos finlandeses. Acta Anaesthesiol Scand. 2013; 57: 863–72.
105. Friedrich JO, Adhikari N, Herridge MS, Beyene J. Metaanálisis: dosis bajas de dopamina
aumenta la producción de orina pero no previene la disfunción renal o la muerte. Ann Intern Med.
2005; 142: 510–24.
106. Landoni G, Biondi-Zoccai GGL, Tumlin JA, et al. Impacto beneficioso del fenoldopam en la crítica
pacientes enfermos con riesgo de insuficiencia renal aguda o en riesgo: un metanálisis de estudios clínicos aleatorizados
juicios. Am J Kidney Dis. 2007; 49: 56–68.
107. Vinsonneau C, Camus C, Combes A, et al. Hemodiafiltración venovenosa continua versus
hemodiálisis intermitente para insuficiencia renal aguda en pacientes con disfunción multiorgánica
síndrome: un ensayo aleatorizado multicéntrico. Lanceta. 2006; 368: 379–85.
108. Payen DM, Guilhot J, Launey Y, et al. Uso temprano de la hemoperfusión de polimixina B en pacientes
con shock séptico debido a peritonitis: un ensayo de control aleatorio multicéntrico. Cuidados intensivos
Medicina. 2015; 41: 975–84.
109. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al. Estrategias de iniciación para la terapia de reemplazo renal en
La unidad de cuidados intensivos. N Engl J Med. 2016; 375: 122–33.
110. Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, y col. Efecto del inicio temprano versus tardío del reemplazo renal
terapia mental sobre mortalidad en pacientes críticos con daño renal agudo: el rango ELAIN
ensayo clínico dominado. JAMA 2016; 315: 2190–9.
111. Palevsky PM, Zhang JH, VA / NIH Red de prueba de insuficiencia renal aguda, et al. Intensidad de renal
apoyo en pacientes críticos con lesión renal aguda. N Engl J Med. 2008; 359: 7–20.
112. Bellomo R, Cass A, Investigadores del estudio de terapia de reemplazo RENAL, et al. Intensidad de con-
terapia de reemplazo renal continua en pacientes críticos. N Engl J Med. 2009; 361: 1627–38.
113. Fourrier F. Sepsis severa, coagulación y fibrinólisis: ¿callejón sin salida o unidireccional? Crit Care Med.
2012; 40: 2704–8.
114. Levi M, van der Poll T. Proteína C humana activa recombinante: información actual sobre su
mecanismo de acción. Cuidado crítico. 2007; 11 (Supl 5): S3.
Page 157
115. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Eficacia y seguridad de la actividad humana recombinante.
Proteína C impuesta para sepsis severa. N Engl J Med. 2001; 344: 699–709.
116. Warren HS, Suffredini AF, Eichacker PQ, Munford RS. Riesgos y beneficios de pro- activado
tratamiento con teína C para sepsis severa. N Engl J Med. 2002; 347: 1027–30.
117. Abraham E, Laterre PF, Garg R y col. Drotrecogina alfa (activada) para adultos con enfermedad severa
sepsis y bajo riesgo de muerte. N Engl J Med. 2005; 353: 1332–41.
118. Nadel S, Goldstein B, Williams MD, et al. Drotrecogina alfa (activada) en niños con enfermedad severa
sepsis: un ensayo aleatorizado controlado multicéntrico de fase III. Lanceta. 2007; 369: 836–43.
119. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al. Drotrecogina alfa (activada) en adultos con séptico
conmoción. N Engl J Med. 2012; 366: 2055–64.
120. Warren BL, Eid A, Singer P, et al. Dosis altas de antitrombina III en sepsis grave: un aleatorizado
ensayo controlado. JAMA 2001; 286: 1869-1878.
121. Hoffmann JN, Wiedermann CJ, Juers M, et al. Perfil de beneficio / riesgo de dosis altas de antitrom-
bin en pacientes con sepsis grave tratados con y sin heparina concomitante. Thromb
Haemost 2006; 95 (5): 850–6.
122. Vincent JL, Ramesh MK, Ernest D, et al. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
Estudio de fase 2b para evaluar la seguridad y eficacia del trombo- humano recombinante soluble
modulina, ART-123, en pacientes con sepsis y sospecha de coagulación intravascular diseminada
ción Crit Care Med. 2013; 41: 2069–79.
123. Estudio de seguridad y eficacia de fase 3 de ART-123 en sujetos con sepsis grave y
Coagulopatía ClinicalTrials.gov . 2012. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01598831 .
Consultado el 28 de octubre de 2017.
124. Abraham E, Reinhart K, Opal S, et al. Eficacia y seguridad de la tifacogina (tis recombinante
inhibidor de la vía del factor de demanda) en sepsis severa: un ensayo controlado aleatorio. JAMA
2003; 290: 238–47.
125. Wunderink RG, Laterre PF, François B, y col. Inhibidor de la vía del factor tisular recombinante
en neumonía grave adquirida en la comunidad: un ensayo aleatorizado. Am J Respir Crit Care Med.
2011; 183: 1561–8.
126. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Kanji S, et al. La eficacia y seguridad de la heparina en pacientes.
con sepsis: una revisión sistemática y metaanálisis. Crit Care Med. 2015; 43: 511–8.
127. Goyette RE, Key NS, Ely EW. Cambios hematológicos en la sepsis y sus implicaciones terapéuticas.
iones Semin Respir Crit Care Med. 2004; 25: 645–59.
128. Amrein K, Schnedl C, Holl A y col. Efecto de altas dosis de vitamina D3 en la duración de la estancia hospitalaria
en pacientes críticos con deficiencia de vitamina D: el ensayo clínico aleatorizado VITdAL-UCI.
JAMA 2014; 312: 1520–30.
129. Vitamina D para mejorar los resultados al aprovechar el tratamiento temprano (VIOLET). ClinicalTrials.gov .
2017.:NCT03096314. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03096314 . Consultado el 5 de agosto de 2017.
130. López A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Múltiples centros, aleatorizados, controlados con placebo,
estudio doble ciego del inhibidor de la óxido nítrico sintasa 546C88: efecto sobre la supervivencia en pacientes
con shock séptico Crit Care Med. 2004; 32: 21-30.
131. Vincent JL, Privalle CT, Singer M, et al. Fase multicéntrica, aleatorizada, controlada con placebo
III estudio de polioxietileno de hemoglobina piridoxalada en shock distributivo (PHOENIX).
Crit Care Med. 2015; 43: 57–64.
132. Donnino MW, Carney E, Cocchi MN, et al. Deficiencia de tiamina en pacientes críticos con
septicemia. J Crit Care. 2010; 25: 576–81.
133. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, y col. Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
ensayo de tiamina como resucitador metabólico en shock séptico: un estudio piloto. Crit Care Med.
2016; 44: 360–7.
134. Sakr Y, Reinhart K, Bloos F, et al. Curso temporal y relación entre el selenio plasmático
concentraciones, respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y falla multiorgánica. Fr. J Anaesth.
2007; 98: 775–84.
135. Bloos F, Viajes E, Nierhaus A, et al. Efecto de la administración de selenito de sodio y procalcitonina.
terapia guiada sobre mortalidad en pacientes con sepsis grave o shock séptico: una clínica aleatorizada
juicio cal. JAMA Intern Med. 2016; 176: 1266–76.
Page 158
136. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, Vitamina C,
y tiamina para el tratamiento de sepsis severa y shock séptico: un retrospectivo antes-después
estudiar. Cofre. 2017; 151: 1229–38.
137. Reintam Blaser A, Poeze M, Malbrain MLNG, et al. Síntomas gastrointestinales durante el
La primera semana de cuidados intensivos se asocia con un mal resultado: un posible multicéntrico
estudiar. Cuidados Intensivos Med. 2013; 39: 899–909.
138. Klingensmith NJ, Coopersmith CM. El intestino como motor de la disfunción de múltiples órganos en
enfermedad crítica. Crit Care Clin. 2016; 32: 203–12.
139. Price R, MacLennan G, Glen J, SuDDICU Collaboration. Digestivo selectivo o orofaringe
descontaminación de las gelas y clorhexidina orofaríngea tópica para la prevención de la muerte en
cuidados intensivos generales: revisión sistemática y metaanálisis de red. BMJ. 2014; 348: g2197.
140. Manzanares W, Lemieux M, Langlois PL, Wischmeyer PE. Terapia probiótica y simbiótica
en enfermedad crítica: una revisión sistemática y metaanálisis. Cuidado crítico. 2016; 20: 1–19.
141. Wei Y, Yang J, Wang J, et al. Tratamiento exitoso con trasplante de microbiota fecal en
pacientes con síndrome de disfunción orgánica múltiple y diarrea después de sepsis severa. Crit
Cuidado. 2016; 20: 332.
142. Klingensmith NJ, Coopersmith CM. Trasplante de microbiota fecal para disfunción multiorgánica
síndrome de función Cuidado crítico. 2016; 20: 398.
143. Jenniskens M, Langouche L, Vanwijngaerden YM, Mesotten D, Van den Berghe
G. Función hepática colestásica (dys) durante la sepsis y otras enfermedades críticas. Cuidados intensivos
Medicina. 2016; 42: 16–27.
144. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, et al. Deterioro cognitivo a largo plazo después de la crítica
enfermedad cal. N Engl J Med. 2013; 369: 1306–16.
145. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al. Guías de práctica clínica para el manejo de
dolor, agitación y delirio en pacientes adultos en la unidad de cuidados intensivos. Crit Care Med.
2013; 41: 263–306.
146. Schweickert WD, Pohlman MC, Pohlman AS, y col. Terapia física y ocupacional temprana
APY en pacientes críticamente ventilados, enfermos críticos: un ensayo aleatorizado controlado. Lanceta.
2009; 373: 1874-1882.
147. Schoenfeld DA, Bernard GR, Red ARDS. Evaluación estadística de días sin ventilador.
como medida de eficacia en ensayos clínicos de tratamientos para el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Crit Care Med. 2002; 30: 1772–7.
148. de Grooth HJ, Geenen IL, Girbes AR, Vincent JL, Parienti JJ, Oudemans-van Straaten
HM SOFA y criterios de valoración de mortalidad en ensayos controlados aleatorios: una revisión sistemática y
Análisis de meta-regresión. Cuidado crítico. 2017; 21:38.
Page 159
Manejo de sepsis: importancia

del patógeno 11
Russell J. McCulloh y Steven M. Opal
11.1 Introducción
11.1.1 ¿Identidad y naturaleza del patógeno causal realmente

¿Materia en sepsis?
La sepsis se define ahora como "disfunción orgánica potencialmente mortal causada por un trastorno
respuesta tardía del huésped a la infección ”[ 1 ]. Esta definición se enfoca apropiadamente en el
respuesta nociva y desregulada del huésped como el evento fisiopatológico principal
en sepsis Sin embargo, esta definición parece implicar que, si bien la infección podría ser la
factor iniciador que causa sepsis, los patógenos juegan poco o ningún papel en la generación de
la secuencia potencialmente fatal de eventos en curso en pacientes sépticos. Con algo
organismos altamente patógenos, el microorganismo causante puede dañar directamente
hospedar tejidos y desempeñar un papel activo en la patogénesis de la sepsis.
¿El médico tratante realmente necesita saber la identidad precisa de la causa?
organismo vivo y sus propiedades de virulencia para resucitar y prevenir eficazmente
daño irreversible a los sistemas de órganos en pacientes sépticos? Probablemente no, pero ignorando
La contribución del patógeno a la perfusión de tejido microcirculatorio en curso
Las anormalidades y la disfunción orgánica serían imprudentes. Quizás el más duradero,
intervención urgente en numerosos estudios clínicos de sepsis es la urgente administración
ción de agentes antimicrobianos apropiados [ 1 - 4 ]. Elegir los antibióticos iniciales correctos
RJ McCulloh, MD
Enfermedades infecciosas, Universidad de Missouri-Kansas City, Kansas City, MO, EE. UU.
Centro de Coordinación Clínica Ocean State del Hospital de Rhode Island, Providence, Rhode Island, EE. UU.
SM Opal, MD ( ✉ )
Centro de Coordinación Clínica Ocean State del Hospital de Rhode Island, Providence, Rhode Island, EE. UU.
División de Enfermedades Infecciosas, Alpert Medical School of Brown University,

Providence, RI, EE. UU.
correo electrónico: Steven_Opal@brown.edu

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_11
160 de 1189.
160 RJ McCulloh y SM Opal
requiere algún conocimiento de los posibles patógenos responsables de la sepsis, incluso si el

la identidad final del microorganismo real en el laboratorio de microbiología podría tomar
muchas horas o días para definir con precisión. Antibióticos de amplio espectro que cubren
los patógenos más probables generalmente se emplean para asegurar una probabilidad razonable de que
El microorganismo (s) infractor se trata de manera efectiva. Diagnóstico molecular rápido para
Identificar el microorganismo causante y determinar su susceptibilidad antimicrobiana
El perfil en el manejo de la sepsis es muy necesario para adaptar los agentes antimicrobianos a
el patógeno identificado [ 5 ]. Conocer el patógeno causante de sepsis en individuos
los pacientes también pueden ayudar a dirigir los esfuerzos de diagnóstico para identificar el sitio de origen de la infección
ción (p. ej., Streptococcus pyogenes , sitios de piel y tejidos blandos, Bacteroides fragi-
lis (abscesos anaerobios en el abdomen). Además, encontrar el patógeno y
comenzar una terapia específica de manera expedita puede limitar el microbiano continuo
crecimiento, producción de toxinas y lesiones de órganos al controlar la biomasa microbiana total
(es decir, carga bacteriana) dentro del huésped antes de que los niveles de patógeno potencialmente letales tengan
acumulada [6 6]
11.2 Características microbianas que contribuyen a la patogenicidad
La invasión microbiana del huésped humano a través de las barreras epiteliales a la infección es un
evento poco común y solo ocurre con un patógeno altamente virulento, un significativo
ruptura en la barrera integumental, o un defecto importante en el sistema inmune innato o adquirido
defensas Este capítulo se centrará en las características especiales necesarias para permitir un
invasor microbiano para cruzar con éxito barreras físicas, evadir las defensas del huésped y
diseminar dentro del anfitrión.
Los patógenos capaces deben poseer una serie de propiedades de virulencia para invadir y
replicar a una velocidad mayor que la capacidad impresionante del huésped humano para limpiar
microorganismos de la circulación sistémica [ 7 ,8] Si un patógeno ha tenido éxito en
encontrando una brecha en las barreras físicas a la infección, el microorganismo es inmediato
se encuentra en un entorno inhóspito y está siendo atacado por innatos
defensas del huésped Péptidos antimicrobianos, estrés oxidativo, estrés por calor, limitaciones severas de hierro.
ción, actividad opsónica y lítica complementaria, reconocimiento de patrones asociados a patógenos
unión al receptor de acción, anticuerpos opsonofagocíticos y fagocitosis y muerte
por células inmunes innatas del linaje mieloide, neutrófilos, células dendríticas y
Las células de monocitos / macrófagos esperan la oportunidad de eliminar los patógenos.
La amenaza más inmediata para los patógenos invasores cuando ingresan al plasma
es probable que se separe a sí mismo [ 9 , 10] Complemento (C ') fijación por cualquiera de los
El sistema C 'alternativo o la vía de la lectina que se une a la manosa puede matar rápidamente los gramos
bacterias negativas en pocos minutos mediante el ensamblaje de la membrana mediada por C '
complejo de ataque Las bacterias grampositivas también son susceptibles al patrón mediado por C '
reconocimiento, opsonización y lisis dentro de las células fagocíticas. Si el host ha previamente
estado expuesto a este patógeno específico, memoria inmunológica en términos de preexistencia
ing, los anticuerpos específicos se unirán, fijarán el complemento y matarán rápidamente bacterias, hongos y
virus por la vía clásica C '. El complejo de ataque de membrana terminal (C5b-C9)
crea poros a través de las membranas externas e internas de organismos gramnegativos y
Page 161
11 Manejo de sepsis: importancia del patógeno 161
lisa rápidamente la bacteria. Con la excepción de bacteriemia asociada con

catéteres intravasculares infectados, esencialmente todas las cepas bacterianas que causan
la infección de la corriente expresa "resistencia al suero", la capacidad de prevenir la lisis rápida de
componentes de circulación C '. La mayoría de las cepas urinarias e intestinales de E. coli y otras
Las bacterias entéricas no tienen la capacidad de evitar la lisis mediada por C '. Solo cierto
Los subconjuntos virulentos de bacilos gramnegativos y cocos pueden prevenir la lisis de C 'y
seminar en el torrente sanguíneo [9 9- 11]
La prevención del aclaramiento del complemento por bacterias generalmente se lleva a cabo por uno
de tres mecanismos: (1) cubriendo la membrana externa bacteriana con anticomplemento
factores, (2) inhibición estérica de los componentes C 'de llegar a la membrana interna a través de
síntesis de cadenas laterales específicas de O 'excesivamente largas y complejas de lipopolisac
membrana externa de charide (LPS) (ver Fig. 11,1), o (3) síntesis de secreción de específico,
gruesas capas de polisacárido exocapsular que protegen a las bacterias del ataque del complemento [10]
Expresión bacteriana de sitios de unión para inhibidores específicos del complemento (como fac-
tor H) se encuentra en algunos patógenos bacterianos gramnegativos y gramnegativos. los
síntesis de cadenas laterales específicas de O 'excesivamente largas y complejas de lipopolisac
La membrana externa de charide (LPS) es una característica de los bacilos gramnegativos
cocos negativos (ver Fig. 11.1 ). Las exocápsulas son defensas anti-C 'comúnmente empleadas
tanto por patógenos grampositivos como gramnegativos [10, 11]
Adhesinas Superficiales
Polar
flagelos Pili
Porin
Peritrichous Plásmidos R
flagelos
Citoplasma
Membrana interna
Espacio periplásmico
Capa de peptidoglicano
Capa de fosfolípidos
Capa de lipopolisacárido
Toxina (endotoxina)
Cromosoma
entrega
Exo-cápsula de polisacárido
Secreción tipo 3
sistemas
Fig. 11.1 Morfología básica de un bacilo gramnegativo. Las bacterias son 0.5–5 μm, unicelulares
organismos que tienen una membrana interna simple de di-fosfolípidos y una membrana externa compleja de múltiples capas
membrana. El cromosoma suele ser una molécula de ADN única, cerrada covalentemente, sin his-
tonos o una membrana nuclear. Electrodo de ADN extracromosómico separado, que se replica autónomamente
Los mecanismos conocidos como plásmidos son sitios frecuentes para los genes de resistencia a los antibióticos. Los plásmidos pueden transmitir
genes de resistencia horizontalmente a otras bacterias. Las bacterias se comunican entre sí por quórum
sistemas de detección para actuar como un equipo de patógenos en la formación de biopelículas y durante la invasión microbiana
Sion. Las bacterias móviles usan flagelos polares (p. Ej., Pseudomonas aeruginosa ) o múltiples peritri-
Chous flagella (bacilos entéricos) para la locomoción. La secreción de exotoxinas y enzimas extracelulares es
logrado por sistemas de secreción multicomponente
Page 162
Cuando se detectan bacterias adecuadamente opsonizadas en el torrente sanguíneo, son

eliminado rápida y eficientemente de la circulación por el hígado. El hígado es un enorme
órgano (aproximadamente 1500 g en un humano adulto), y su superficie endotelial recibe aproximadamente
25% del gasto cardíaco total. Los sinusoides hepáticos están fuertemente invertidos con Kupffer
Células que se unen ávidamente a las bacterias y matan a los organismos invasores, con la ayuda de neutrófilos.
desde el interior de la microcirculación hepática [ 7 ,8] Los sinusoides esplénicos son los más capaces
sitios para eliminar bacterias mal opsonizadas en las primeras etapas del torrente sanguíneo
infección. Esto explica el conocido riesgo de repentino y a veces devastador
infecciones sistémicas después de esplenectomía o con esplénico congénito o adquirido
hipofunción (p. ej., enfermedad de células falciformes y otras hemoglobinopatías, congénitas
asplenia, enfermedad de injerto contra huésped, etc.) [12 ].
11.3 Virulencia microbiana, regiones genómicas de diversidad,

Islas de patogenicidad e integrones
Los microorganismos patógenos expresan una serie de factores de virulencia que les permiten
invadir, evitar las defensas del huésped, causar enfermedades y replicarse rápidamente para superar al antimicrobiano
mecanismos de aclaramiento bial del sistema inmunitario innato y adaptativo del huésped.
Los análisis genómicos comparativos encuentran que muchos grampositivos y gramnegativos
los patógenos a menudo organizan sus cromosomas con un conjunto común de genes centrales intrínsecos
a cada especie bacteriana y regiones discretas donde se agrupan los genes de virulencia. los
Los componentes genómicos centrales consisten en productos genéticos esenciales para el hogar celular normal.
estasis, genes metabólicos y estructurales, y productos génicos para transcripción, traducción
ción y replicación. Intercalados entre el genoma central hay regiones de diversidad
(RD) y son reconocidos por regiones fuertemente compactadas de genes de invasión, toxinas,
adhesinas y elementos antifagocíticos o anticomplementos. Estos RD de 10–100 kb son
parte del "acervo genético flexible" distinguible de las regiones centrales más estables que
constituyen el resto del cromosoma del patógeno. Es importante destacar que las secuencias RD significan
difieren mucho en su relación guanina-citosina (G + C) y / o en diferentes patrones de uso de codones
Tern de regiones centrales, lo que sugiere que estos genes han sido relativamente recientes.
heredado por transferencia horizontal de ADN de otras especies bacterianas [13 - 15 ]. Ellos
también se conocen como "islas de patogenicidad", "islas genómicas" o "genéticas móviles
elementos (MGE) "para enfatizar su adquisición genética reciente y extrínseca a lo largo de
El cromosoma bacteriano. Estas regiones también presentan acumulaciones de genes de toxinas.
originalmente derivado de restos de bacteriófagos lisogénicos y otros genéticos móviles
elementos como secuencias de inserción y transposones [15] Los genomas bacterianos retienen
regiones centrales pero son sorprendentemente móviles y toleran la variabilidad y el cromosoma
reordenamientos dentro del acervo genético flexible que se encuentra en las islas genómicas.
Esta plasticidad genómica proporciona a los microorganismos una ventaja evolutiva en un
entorno rápidamente cambiante y a menudo tóxico como se ve en una UCI donde los pacientes
a menudo reciben múltiples agentes antibacterianos durante su estadía en el hospital. Esta variabilidad
en islas genómicas permite eventos de recombinación rápida y herencia de grandes
secuencias de ADN de especies relacionadas, que involucran muchos genes funcionales, todos en el
Mismo tiempo. Esta propiedad permite que las bacterias se adapten rápidamente a los cambios ambientales,
un proceso denominado "evolución por saltos cuánticos" [ 16] Esta capacidad tiene
Page 163
Esfuerzos confusos para eliminar los patógenos bacterianos por los modernos antimicrobianos.
agentes terapéuticos y fomenta la evolución de múltiples farmacorresistentes (MDR)
patógenos bacterianos.
Otra ventaja evolutiva para las bacterias es la facilidad para adquirir y
muestra de ADN exógeno para genes potencialmente ventajosos como los que median
Resistencia antibiótica. Tal sistema genético se usa ampliamente, particularmente en
especies bacterianas entéricas, y conocidas como integrones [13 , 17] Los integrones son a menudo
ubicado en cromosomas bacterianos y son especialmente comunes en accesorios extra
Elementos genéticos cromosómicos conocidos como plásmidos (Fig. 11.1 ). Los integrones tienen un
enzima integrasa que permite la escisión transitoria de la cadena de ADN y la absorción de nuevos
secuencias derivadas de ADN extraño que ha entrado en la célula desde el medio ambiente
ment. Estas nuevas secuencias se ubican estratégicamente en sitios de archivos adjuntos y se vinculan
junto con otras secuencias de ADN adyacentes como una serie de casetes insertados. UN
El sitio del promotor de alta frecuencia existe en el extremo 5 'de los integrones, lo que facilita
Transcripción y traducción eficiente del casete de ADN recién adquirido.
Si este ADN recién adquirido pasa a codificar un gen para una resistencia a los antibióticos
mecanismo, este evento genético proporciona a la bacteria huésped una enorme supervivencia
ventaja en un entorno hospitalario lleno de pacientes que reciben una variedad de antibióticos.
Los integrones son comunes dentro de los genomas o plásmidos de los patógenos MDR. UN
Se puede encontrar un grupo de diferentes genes de resistencia a varias clases de antibióticos revestidos
uno tras otro como casetes de genes integron. Si tales integrones se encuentran en trans-
plásmidos ferables, múltiples genes de resistencia pueden propagarse rápidamente como un solo conyugal
evento por un plásmido portador de integrones que transfiere genes MDR a un receptor susceptible
bacterias Los plásmidos de resistencia que llevan integrones y elementos transponibles son regu-
compartido ampliamente entre bacterias, incluso entre especies y géneros, ayudando a la rápida
evolución de los patógenos MDR. Esta capacidad es altamente favorecida y se suma a la aptitud de
microorganismos en un mundo inundado de antibióticos. Como un ejemplo reciente, la investigación de
Se encontró un gen recientemente descubierto para la resistencia a la colistina ( mcr-3 ) en China
plásmido conjugado que codifica otros 18 genes de resistencia a antibióticos [18 años] El flexible
El conjunto genético de genes de resistencia a antibióticos a menudo se encuentra en los plásmidos que pueden leerse.
ganaron o perdieron independientemente de los genes centrales predominantemente encontrados a lo largo del bac-
cromosoma terial [15] Estos genes de resistencia derivados de plásmidos son desechables para
bacterias en un ambiente libre de antibióticos cuando ya no se necesitan. Tales plásmidos
convertirse en una carga metabólica innecesaria desperdiciando sustratos de ADN para la replicación si
Los genes de resistencia ya no son necesarios para proteger al huésped bacteriano de los antibióticos.
Las bacterias pueden volver a adquirir rápidamente genes de resistencia mediante transferencia horizontal continua
de plásmidos R en lugares ricos en antibióticos como las salas de hospital.
11.4 Patógenos bacterianos comunes que causan sepsis
Una descripción general de los tipos actuales de patógenos bacterianos que se consideran responsables de
en la Tabla se proporciona la causa de sepsis en ensayos recientes de sepsis 11.1 [19- 32 ]. Este resumen
incluye más de 11,000 pacientes de 14 ensayos recientes en los que solo un poco más de la mitad
( n = 6105) tenía un patógeno causal identificable definido como probable o definitivo
patógeno responsable de la sepsis por el médico tratante. Presumiblemente temprano
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Tabla 11.1 Frecuencia de los tipos de patógenos que causan sepsis en ensayos intervencionistas recientes
Total n = 2701 Total n = 3404

(% de gramo- (% de gramo-
Patógenos Gram-positivos bacterias positivas) patógenos gramnegativos bacterias negativas)
steotococos neumonia 890 (32,9%) Escherichia coli 1460 (42,3%)
Staphylococcus aureus 849 (31,4%) Klebsiella spp. 491 (14,4%)
Enterococcus spp. 326 (12,1%) Pseudomonas aeruginosa 329 (9,7%)
Streptococcus pyogenes 158 (5,8%) Enterobacter spp. 327 (9,6%)
(Estreptococos del grupo A)
Coagulasa negativa 120 (4,4%) Bacteroides spp. 301 (8,8%)
estafilococos
Streptococcus agalactiae 98 (3,6%) Haemophilus influenzae 270 (7,9%)
(Estreptococos del grupo B)
Otros grampositivos 260 (9,6%) Otros gramnegativos 226 (6,6%)
bacterias que incluyen: bacterias que incluyen:
Clostridium , Serratia , Proteus ,
Corynebacterium , Acinetobacter , Legionella ,
Listeria , Lactobacillus , Citrobacter , Mycoplasma ,
Propionibacterium spp. Chlamydophila ,
estreptococos anaerobios, Fusobacterium , Neisseria
otro grampositivo spp., otros gramnegativos
anaerobios anaerobios
Resumen de distribución de microorganismos determinados por los investigadores clínicos como el problema
patógeno causante o co-patógeno capaz o definido en pacientes con sepsis. Estos datos fueron derivados
de grandes estudios de intervención de sepsis realizados en los últimos 20 años (Refs. [ 18- 31]). Estas
Los estudios incluyeron un total de 11.848 pacientes en los que se determinó un patógeno definitivo o probable.
en 6105 de estos pacientes (51.5%). Un total de 44.2% eran bacterias grampositivas, y el 55.8% eran
patógenos bacterianos gramnegativos. Candida spp. representaron 209 infecciones adicionales en
estos estudios (1.7% de la población séptica total en este resumen)
la terapia antimicrobiana obstaculizó los intentos de cultivar el patógeno causante en casi

la mitad de la población séptica. Con suerte, método genómico no dependiente de la cultura.
Las ologías nos permitirán identificar más a fondo la respuesta precisa del agente etiológico.
posible como causa de sepsis y shock séptico [33 ]
Dentro de los pacientes con organismos bacterianos causantes identificables, gramnegativos
las bacterias superaron ligeramente en número a las bacterias grampositivas (55.8% vs. 44.2%), mientras que la diversión-
los organismos gal (también exclusivamente especies de Candida ) representaron un pequeño (1.7% de
población séptica total en este resumen) pero un grupo importante de pacientes con un
mortalidad excesivamente alta Solo alrededor de un tercio de los pacientes sépticos de estos pacientes
los ensayos de sepsis convencional tuvieron hemocultivos positivos que se cree que representan la causa
microorganismo. Una vez más, los sistemas de diagnóstico basados en PCR que no son de cultivo podrían ser más
útil para detectar patógenos del torrente sanguíneo que ya no se pueden cultivar como resultado de empíricos
terapia antibiótica [ 32, 33 ].
11.5 Sistemas de comunicación bacteriana
Una amplia variedad de patógenos bacterianos patógenos se comunican entre sí a través de

Moléculas de señalización de moléculas pequeñas y receptores específicos (ver Tabla 11.2) Estas
Las redes de señalización se denominan sistemas de detección de quórum, ya que informan
Page 165
Tabla 11.2 Sistemas de detección de quórum en comunidades bacterianas y su papel en la patogénesis
La detección de quórumEspecies bacterianas

tipo usando este sistema Moléculas de señalización básicas Funciones primarias
Autoinducer 1 Vibrio spp . , Lactonas de acil homoserina Concentraciones crecientes
(AI-1) Pseudomonas de diferente longitud libremente de bacterias alcanza
aeruginosa , otro difuso a través de las membranas umbral de AI-1 y
gramnegativo a receptores receptores a activa la expresión de
bacilos activar operones objetivo genes de virulencia para
diseminación
Oligopéptido S. aureus y Los péptidos cortos cíclicos son Transcripción de la agr
autoinducción otro gramo transportado fuera del el locus activa la virulencia
péptidos (AIP) bacterias positivas pared celular y ligada a genes (toxina alfa,
sensor de superficie histidina proteasas, superantígenos)
quinasas que en S. aureus mientras limita
fosforilato formación de biopelículas
factores de transcripción
Autoinducer 2 P. aeruginosa , Molécula pequeña compleja V. cholerae expresa
(AI-2) Vibrio spp. entérico estructuras de señalización factores de virulencia (cólera
gramnegativo derivado de SAM- toxina, mucinasas, biofilm
patógenos, EHEC borato de furanona mediado formación a baja
formaciones anulares. AI-2 es concentración) y cierra
secretada por específico fuera de virulencia durante
transportistas fase de diarrea a
diseminar
Autoinducer 3 Bacterias entéricas, Moléculas tipo catecol, Expresión completa de E. coli
(AI-3) EHEC epinefrina y apego y borrado
norepinefrina requiere lesiones en el colon durante
receptores adrenérgicos a diarrea con sangre y
señal entre celdas urémica hemolítica
síndrome
Autoinductor AI , péptidos autoinductores AIP , regulador genético accesorio agr , SAM S -adenosilmetionina,
EHEC Escherichia coli enterohemorrágica (ver Refs. [34 - 36 ])
bacterias sobre la cantidad y densidad de cepas de bacterias altamente relacionadas dentro

su vecindad inmediata [ 34] Una vez que un umbral crítico de bacterias relacionadas alcanza un
quórum predesignado, el nivel de densidad de la población cambia el pro- transcripcional
archivos de los patógenos microbianos de manera específica. Usualmente cuando hay poca población
las densidades están presentes, esto indica que las bacterias permanecen inactivas y no se expresan
factores de virulencia en un intento de evitar la detección mediante el reconocimiento de la vértebra
host brate. Sin embargo, cuando se han acumulado grandes concentraciones de organismos similares
luego, se ha reunido el quórum necesario para activar los genes de virulencia y
atacar al anfitrión [ 35] La detección de quórum juega un papel en la dirección de poblaciones bacterianas
en muchos comportamientos cooperativos, como la formación de biopelículas complejas y estables,
ulación, producción de toxinas, sistemas de entrega de secreciones y diseminación con total
genes de invasión activados. Algunas bacterias no hacen que el quórum detecte efector mol-
ecules pero todavía expresan receptores para otras moléculas de señalización bacteriana, tal vez
"Escuchando" qué otras bacterias competidoras podrían estar cerca.
Una impresionante variedad de señales químicas están involucradas en la detección de quórum [ 34- 36]
Las bacterias gramnegativas dependen principalmente de las señales de homoserina lactona, mientras que la mayoría
Las bacterias grampositivas utilizan moléculas de señalización de péptidos cíclicos cortos. El sig-
Los sistemas receptores de anidación recuerdan mucho la señalización del receptor en eucariotas.
Page 166
con un receptor extracelular unido a una molécula de quinasa intracelular que fos-
activadores transcripcionales de phorylates para cambiar la expresión bacteriana del crecimiento, viru-
lence, defensas bacterianas y secreción de toxinas. Experimentalmente, natural y sintético.
Se han descubierto inhibidores de la detección del quórum y se les ha ofrecido cierto nivel de pro-
tection en algunos estudios experimentales con animales. Si el tipo de intervención podría ser
desplegado con éxito en infecciones humanas o no, sigue siendo una pregunta abierta que vale la pena
investigación adicional [ 36]
11.6 Rasgos seleccionados del gramo común del torrente sanguíneo

Patógenos negativos que causan sepsis
11.6.1 Escherichia coli
E. coli sigue siendo el bacilo gramnegativo más común que causa sepsis severa
o shock séptico en numerosos estudios clínicos en sepsis en los últimos 20 años [19-
33 ] Un subconjunto altamente seleccionado de clones de E. coli es capaz de causar sangre
infecciones por corrientes [ 9 ,10 ,37 ] Estos clones virulentos que son capaces de la circulación sanguínea.
la invasión se llama E. coli patógena extraintestinal (exPEC) [ 38] Usando molec-
sistemas de tipificación ular de polimorfismo de nucleótido simple pirosecuenciación a
secuenciación del genoma completo, un tipo de secuencia multilocus (MLST) ahora puede ser
generado para definir la relación de clones bacterianos de E. coli en el cromosoma
nivel [ 39 ].
Encuestas recientes de aislados de sangre de E. coli en América del Norte y varios
Los países europeos revelan que más de la mitad de estas cepas pertenecen a solo tres, altamente
adaptado, tipos de secuencia conocidos como ST131, ST73 y ST69 [38 , 40 , 41 ]. Típicamente
los aislados sanguíneos de E. coli tienen más probabilidades de transportar una serie de factores de virulencia (pro-
Tección contra el complemento y la muerte de neutrófilos, adhesinas, producción de toxinas, hierro
sistemas de adquisición, fimbrias de fijación, etc.) que los aislamientos comensales de E. coli
traído desde el tracto gastrointestinal o urinario [40 - 43] Suero y neutrófilos
La resistencia a la fagocitosis se encontró en la mayoría de los aislados de sangre. Estos viru
rasgos lencia eran menos frecuentes cuando la cepa bacteriémica de E. coli se aisló
de pacientes con catéteres intravenosos o pacientes con infecciones nosocomiales o
con estados severamente inmunocomprometidos [ 41, 43 , 44]
El papel emergente de E. coli ST131 (serotipo O25b: H4) como una causa dominante de
infección del torrente sanguíneo extraintestinal es un desarrollo inquietante que destaca la
interacción entre el estado físico, la virulencia y las presiones de selección de antibióticos existentes en el
entorno y dentro del paciente que reside dentro y fuera del entorno hospitalario [45-
47 ] Esta cepa de bacterias contiene una impresionante variedad de factores de virulencia en su
genoma y expresa una gran cantidad de genes de resistencia a antibióticos, generalmente codificados
en plásmidos R, para emplear comúnmente compuestos antimicrobianos. La mayoría de iso-
dentro de este clon lleva un espectro extendido de beta-lactamasa bla CTX-M-15, a lo largo
con dos o más mutaciones de ADN girasa que dan como resultado una resistencia a fluoroquinolona de alto nivel
Tance La mayoría de las cepas también presentan genes de resistencia al trimetoprim-sulfametoxazol.
e incluso varios aminoglucósidos.
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El resultado final es que un paciente ingresó con una E. coli aparentemente sin complicaciones
infección del tracto urinario, tratada con un régimen antibiótico aparentemente apropiado con
una cefalosporina o ciprofloxacina de tercera generación, podría enfermarse cada vez más
durante las primeras 8 h de ingreso hospitalario por una infección sistémica aún no tratada
de este patógeno MDR. Mientras espera los resultados de la prueba de cultivo y susceptibilidad,
el clínico astuto podría detectar una falla en la respuesta a la elección de antibiótico original
y decida agregar un aminoglucósido o trimetoprim-sulfametoxazol. Esta
el paciente aún no estaría recibiendo un antibiótico efectivo durante otras 12–36 h mientras
esperando los resultados de susceptibilidad. Terapia antibiótica efectiva retrasada durante bac-
la sepsis teremica es bien conocida por estar asociada con malos resultados en el tratamiento de la sepsis
[ 1 - 4 ]. Tratamiento con carbapenems o betalactámicos de espectro extendido con beta-
los inhibidores de lactamasa funcionarían contra la mayoría de las manchas de E. coli ST131, pero
los agentes se reservan habitualmente y de manera adecuada para tratar con dificultad nosocomialmente
infecciones adquiridas Lamentablemente, el clon ST131 ahora está siendo aislado del entorno.
ronon y productos alimenticios comerciales, incluso pollos cultivados orgánicamente, supongamos
Edly no expuesto a antibióticos [ 46]
Otra tendencia adversa en la epidemiología de E. coli ST131 es el aumento
prevalencia de infecciones del torrente sanguíneo con este patógeno virulento MDR en ancianos
pacientes expuestos a múltiples ciclos de antibióticos durante hospitalizaciones prolongadas
iones El modesto costo de aptitud para E. coli ST131 de la carga metabólica necesaria para
mantener múltiples genes de resistencia en los plásmidos R podría valer la pena en un hospital
entorno donde se administran ciclos repetidos de antibióticos a lo largo del tiempo [ 47-
50] Se necesitará una detección molecular rápida y pruebas de resistencia para corregir correctamente
detectar y tratar esta amenaza microbiana emergente [ 47]
11.6.2 Klebsiella pneumoniae
Este patógeno nosocomial ingenioso y a menudo recalcitrante es el segundo más

patógeno bacteriano gramnegativo común que causa sepsis en ensayos clínicos recientes
(Tabla 11.1) Infecciones humanas con Klebsiella spp. son cada vez más frecuentes
más virulento, más resistente a los antibióticos y más ampliamente diseminado que en pre
décadas viciosas [ 51, 52] La epidemiología de K. pneumoniae está cambiando con más
infecciones virulentas adquiridas en la comunidad en personas previamente sanas y más
diseminación pronunciada de múltiples genes de resistencia dentro de infecciones nosocomiales
en todo el mundo [51 - 54] Un grupo de clones altamente virulentos de K. pneumoniae
Se han identificado exo-polisacáridos que expresan hipermucovicosidad en invasivos
comunidad de infección adquirida en Taiwán, otras regiones del sudeste asiático y sur
África durante las últimas tres décadas. Estas infecciones están asociadas con pio- primario.
abscesos genéticos del hígado, infecciones del torrente sanguíneo y complicaciones ocasionales de septos
Endoftalmitis y meningitis. Estas infecciones agudas son generalmente comunitarias.
adquirido y a menudo se encuentran en personas previamente sanas o pacientes diabéticos [ 53]
Son causadas por cepas hiperviscosas y muy mucosas de K. pneumoniae pri-
marily perteneciente al serotipo K1 o K2 (tipos de secuencia preferidos ST23, ST25, 65,
y 231). Su virulencia se atribuye a la producción de polisacáridos capsulares pesados,
Page 168
sideróforos de adquisición de hierro, y quizás otros factores de virulencia [ 52, 53 , 55]

Estas infecciones ahora se están extendiendo y ahora se informan en varios países europeos.
intenta junto con informes de América del Norte y Australia [ 56- 59 ].
Otra amenaza separada pero emergente con K. pneumoniae dentro del hospital
medio ambiente es la diseminación de clones favorecidos de Klebsiella spp. (como
ST258) que poseen una notable propensión a evolucionar rápidamente por la horizontal
diseminación de genes de resistencia a antibióticos, incluidas las carbapenemasas (KPC). Estas
Los clones se adaptan rápidamente a las nuevas amenazas de antibióticos por la propagación de la resistencia a los antibióticos
genes por plásmidos y elementos transponibles de otras Klebsiella spp. o incluso
otros géneros de bacterias (incluyendo Nueva Delhi metalo-beta-lactamasa-1 [NDM-1],
oxacilinasa-48 [oxa-48] y otros) [ 51, 52] Afortunadamente, el hígado altamente invasivo
Las cepas adquiridas en la comunidad que forman abscesos aún no han adquirido muchas resistencias.
genes de tance con cepas nosocomiales MDR de K. pneumoniae . Esta eventualidad
podría ser solo cuestión de tiempo y soportar un cuidadoso monitoreo.
11.6.3 Pseudomonas aeruginosa
El tercer patógeno bacteriano gramnegativo más frecuentemente reconocido que causa

La sepsis en grandes ensayos clínicos recientes es Pseudomonas aeruginosa (ver Tabla 11.1)
Además de su apariencia similar en la tinción de Gram de rutina, P. aeruginosa comparte
poco en común con E. coli , K. pneumoniae u otras especies bacterianas entéricas.
Las bacterias entéricas son parte de la microbiota residente normal de los humanos en todo
vida. Pseudomonas aeruginosa , por otro lado, reside principalmente en agua dulce
y ambientes del suelo y solo son patógenos accidentales y oportunistas de los humanos
[ 60] El gran contenido de pangenoma de P. aeruginosa difiere notablemente del entérico
bacterias, y compartir genes de resistencia y genes de virulencia es relativamente poco frecuente
Lun. La transferencia horizontal de genes ocurre entre Pseudomonas spp. y otra
las bacterias y las islas de patogenicidad genómica son identificables en los cromosomas
y plásmidos de estos organismos. Se comunican entre sí a través de quo-
sistemas de detección de ron (ver Tabla 11.2 ) pero generalmente solo se comunican con quórum
moléculas de detección reconocidas entre otros miembros de su propia especie [ 34, 36]
P. aeruginosa es conocida entre los microbiólogos y médicos por su notable
capacidad de resistir intrínsecamente las acciones de muchos antibióticos comunes. Además,
Pseudomonas spp. poseen la capacidad angustiante de volverse más resistentes a los anti
bióticos, a los que inicialmente fueron susceptibles, durante el período de tratamiento real
sí mismo. La resistencia intrínseca y de rápido desarrollo a los antibióticos en esta especie es
logrado principalmente por mutaciones puntuales que alteran las características de permeabilidad de
sus genes de porina de la pared celular (por ejemplo, opr D), la desrepresión de los genes de resistencia existentes
por acumulación de mutaciones en genes reguladores y regulación positiva de las acciones de
bombas de eflujo múltiple [50, 60] También pueden adquirir y expresar genes de resistencia.
de la transferencia conyugal de plásmidos R de especies bacterianas relacionadas. MDR cepas y
incluso las cepas XDR (resistencia extrema a los medicamentos) son cada vez más frecuentes con el tiempo en
P. aeruginosa y existen en clones específicos de alto riesgo, como los tipos de secuencia ST111,
ST175 y ST235 [ 60 ].
Page 169
Además del desarrollo intrínseco y adquirido de resistencia a antibióticos, P. aerugi-

nosa tiene la capacidad potencial de expresión de virulencia de alto nivel durante la diseminación
nación de patógenos en un huésped comprometido. Esta capacidad está relacionada con dos grandes
factores: (1) expresión de PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) y (2)
Expresión y secreción de una miríada de exotoxinas altamente potentes. PAMP de P. aeru-
ginosa incluye lipopolisacárido de la pared celular (toll-like receptor TLR-4) TLR2 ago-
nistas (p. ej., lipopéptidos, peptidoglucanos) y agonistas de TLR5 (flagelos polares). Cuando
estos PAMP se liberan sistémicamente, activan la señalización innata de las células inmunes
y actividad procoagulante que induce shock séptico [ 4 , 5] Un segundo factor crítico en
La patogenia de la enfermedad de Pseudomonas aeruginosa es su síntesis y secreción
liberación de múltiples exotoxinas altamente nocivas.
Estas exotoxinas se entregan al microambiente que rodea el órgano.
ismo por una serie de ingeniosas estructuras de nanomáquinas que requieren energía conocidas como
sistemas de secreción bacteriana (tipos 1–7 SS) [ 61] Otros bac- gramnegativos comunes
Las terias también emplean sistemas de secreción de toxinas, pero P. aeruginosa es quizás la más
patógeno bacteriano competente en la creación de estos sistemas de administración de toxinas para dañar al huésped
células. Por microscopía electrónica, estos sistemas de secreción aparecen como estructuras de jeringas.
que pasan de la membrana interna bacteriana a través de la membrana externa del
bacteria. Este suele ser un evento de una etapa, aunque los sistemas de secreción de dos pasos
existen (T2SS y T5SS). La toxina o proteasa se puede liberar a la célula extracelular.
espacio o directamente en el citoplasma de las células anfitrionas, dando un golpe fatal a
las células del paciente sin advertencia o reconocimiento inmunitario (p. ej., tipo 3 SS). los
Las características de los siete sistemas de secreción de bacterias actualmente identificados son
se describe con más detalle en la Tabla 11.3 y se muestra esquemáticamente en la Fig. 11.1.
P. aeruginosa posee al menos cinco de los sistemas de secreción conocidos por
Riólogos en la actualidad [ 61 ]. El tipo 1 SS se utiliza para administrar proteasas, citotoxinas,
adquisición de hierro y proteínas de unión al grupo hemo al ambiente extracelular durante
Infección para adquirir hierro y dañar las células durante la infección. Tipo 2 SS se utiliza
para administrar la proteasa elastasa altamente nociva, una serie de fosfolipasas y
fosfatasas, y la exotoxina A críticamente importante, el ADP de dos componentes
ribosilante, inhibidor letal de la transcripción de células humanas en el microambiente
ment que rodea a P. aeruginosa [61] El sistema de secreción tipo 3 directamente
administra cuatro toxinas importantes en las células humanas, incluida la inhibición del citoesqueleto
tor de fagocitosis ExoS, las citotoxinas exoU y exoT, y el adenilato
inhibidor de la fagocitosis ciclasa, exoY, para dañar las defensas de las células inmunes innatas
contra la infección invasiva [62]
El sistema de secreción tipo 4 es ampliamente utilizado por muchas bacterias gramnegativas para
Intercambio de ADN durante la transformación y conjugación bacteriana, pero no aparece
para ser expresado o encontrado en el genoma de P. aeruginosa [63 , 64] Secreción tipo 5
P. aeruginosa utiliza sistemas para la liberación de proteasas inflamatorias y para
entregar los sustratos necesarios para el ensamblaje de fimbria en la membrana externa bacteriana
[ 61] El sistema tipo 6 despliega la proteína celular corregida por la hemolisina de la toxina celular para
el espacio extracelular para P. aeruginosa [ 65- 68 ]. El tipo 7 recientemente descrito
El sistema es importante en la patogenia de las infecciones por micobacterias, pero no hay homogeneización
Se han identificado registros de este sistema en Pseudomonas spp. [ 69, 70 ].
170 de 1189.
Tabla 11.3 Sistemas de secreción bacteriana y su papel en el suministro de toxinas y la virulencia.
Secreción
sistema Especies bacterianas
tipo usando este sistema Estructura basica Funciones primarias
TISS Pseudomonas Forma una cadena de 12 Entrega proteasas alcalinas a OM
aeruginosa , otro beta-barril OMP, alimentado proteína de unión a superficie y hemo
bacilos gramnegativos por un transportista ABC adquirir hierro, hemolisinas, citotoxinas
TIISS Ampliamente expresado en Transporte bifásico Secreción de enzimas líticas, proteasas,
gramnegativo sistema para cruzar el IM elastasa y A / B exoA en P.
bacterias y luego el OM aeruginosa , lipasas, fosfolipasas,
fosfatasas
TIIISS P. aeruginosa , Vibrio Estructura de aguja que ExoS interfiere con el citoesqueleto
spp. entérico entrega toxinas directamente deteriora la fagocitosis, exoU y
gramnegativo en el citosol de eucariotas ExoT son citotóxicos, exoY adenilato
patógenos células ciclasa, deteriora la fagocitosis, TIIISS
es reconocido por el inflamasoma
TIVSS Bacterias entéricas, Pilus como, forma de apareamiento
Entrega de toxina intracelular en
Legionella , Neisseria , puente para la transformación, células humanas, transferencia de ADN, deterioro
y Brucella spp. conjugación, citotoxina fusión de fago-lisosoma para
entrega supervivencia intracelular para Legionella ,
Brucella spp.
TVSS Pseudomonas , otro Transporte bifásico Exporta materiales para fimbrias
gramnegativos sistema para cruzar el IM síntesis, también entrega una proteasa que
y luego el OM activa NF k B a través de PAR-1
TVISS Pseudomonas spp. Tipo bacteriófago Puede entregar toxinas a las células humanas,
otro gramnegativo estructura tubular, papel principal es eliminar
bacterias perfora las células huésped, y competidores dentro de bacterias
otras bacterias comunidades (heridas, vías aéreas, GI
tracto)
TVIISS Mycobacterium spp. Estructura tubular Secreta los factores de virulencia ESAT-6
y algo de gramo extendiéndose a través de IM y y CFP-10 en el espacio extracelular,
bacterias positivas ácido micólico que contiene que puede dañar y matar
capa macrófagos
Segundo Gram-negativo y Sistema de tres partes: Transportes desplegados (SecA) o plegados
Gram positivas focalización de proteínas, motor proteínas (SecB) a través de IM. Común
bacterias proteína, canal IM mecanismo para transportar proteínas
Translocase SecYEG a través de IM (CM para gram positivos)
SecA2 L. monocytogenes , C. Faltan proteínas más pequeñas Entrega de adhesión de la pared celular,
difficile , MTB, S. el dominio helicoidal del ala hemolisinas (incluida la neumolisina),
aureus , algunos encontrado en otras secretasas facilitar la formación de biopelículas
Streptococcus spp.
Hacer encaje P. aeruginosa , E. 2-3 subunidades (TatA, B, C) Transporta varias proteínas a través de mensajería instantánea
coli , MTB, formulario de expansión de mensajería
(CM para
instantánea
gram positivos)
Gram positivas canal
Sortase La mayoría de los grampositivos
Transpeptidasa de cisteína Ancla proteínas de superficie a la pared celular,
organismos con transmembrana incluyendo proteína A, factores de agrupamiento
dominio A y B, proteína de unión a fibronectina
OMP poro de la membrana externa; Casete de unión a trifosfato de adenosina ABC ; Membrana externa OM ; SOY
membrana interna (ver Fig. 11.1); MTB Mycobacterium tuberculosis ; Membrana citoplasmática de CM ; A / B
toxinas binarias con un dominio activo (A) y un dominio de unión (B), exo-exotoxina; exoA en P. aeruginosa
usa la subunidad B para unirse a las membranas celulares y un componente A al factor de alargamiento de ribosilato ADP
2, inhibiendo la síntesis de proteínas eucariotas que mata las células; NF k B factor nuclear kappa B cell es un tran-
factor descriptivo para la activación de proteínas de fase aguda por células inmunes innatas; Proteasa PAR-1 activada
el receptor 1 activa las células humanas para secretar citocinas y mediadores inflamatorios; ESAT-6 secretado temprano
blanco antigénico de 6 kDa; CFP-10 , proteína filtrada de cultivo de 10 kDa (ver Refs. [ 61- 70, 145])
Página 171
Armado con esta formidable variedad de toxinas y una serie de secreciones complejas
sistemas para administrar estas toxinas, no sorprende que la P. resistente a múltiples fármacos
Las infecciones por aeruginosa son patógenos temidos en pacientes inmunocomprometidos.
Ahora se están realizando esfuerzos considerables para encontrar nuevas formas de lidiar eficazmente
interactivamente con este microorganismo mediante estrategias de vacuna, anticuerpos monoclonales, quo-
inhibidores de detección de ron y un espectro de otros enfoques terapéuticos novedosos contra
P. aeruginosa [ 50, 60 , 61]
11.7 Rasgos seleccionados del gramo común del torrente sanguíneo

Patógenos positivos que causan sepsis
11.7.1 Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus es uno de los patógenos grampositivos más comunes que causan
sepsis severa, particularmente entre pacientes hospitalizados [ 71- 73 ]. S. aureus es de lejos
La especie más virulenta del género Staphylococcus , en parte debido a su capacidad para
adquirir e integrar elementos genéticos que confieren virulencia [ 74] Estos móviles
elementos genéticos (MGE), que incluyen plásmidos, transposones, profágicos (genes
insertado por bacteriófagos), y las islas de patogenicidad, pueden contener una inmensa
conjunto de factores de virulencia y genes de resistencia a los antimicrobianos. Además, S. aureus
posee una sofisticada red de mecanismos reguladores que permiten diferenciales
Expresión génica de toxinas, proteínas de superficie y polisacáridos capsulares dependiendo
sobre estresores ambientales externos [ 75]
Al igual que muchos cocos grampositivos, muchos aislados de S. aureus clínicamente relevantes
duce una cápsula de polisacárido, de la cual se han identificado al menos 13 serotipos
[ 76] Los serotipos 5 y 8 parecen ser más prevalentes en la infección humana, aunque el
Las razones de este hallazgo siguen siendo inciertas [ 77], 78] Encapsulación, como en otro órgano
ismos, protege al organismo de la opsonofagocitosis, aunque puede reducir la adherencia
sion a las superficies de las células endoteliales y puede alterar la virulencia in vivo. Conjugado capsular
Las vacunas de polisacáridos se han desarrollado y probado para los serotipos 5 y 8, pero
ninguna prueba hasta la fecha ha alcanzado sus puntos finales exitosos predeterminados [79 ].
Varias proteínas de superficie expresadas en S. aureus pueden desempeñar un papel en la patogénesis.
Las adhesinas reconocen las moléculas de la matriz extracelular de los mamíferos y sirven a un factor crítico
papel en la colonización bacteriana [80 ]. La coagulasa se une a la protrombina del huésped, formando
estafilotrombina, que cataliza la formación de fibrina a partir de fibrinógeno. Esta
la función oculta a S. aureus de la detección del sistema inmunitario y facilita la intravasculación
infección lar. Los factores de agrupamiento A y B facilitan esta actividad y también juegan un papel en
adherencia intravascular y superficial de la piel y agrupamiento de bacterias que flotan libremente en
plasma [ 81] La proteína A (una adhesina) juega un papel poderoso en la activación inmune.
ción / sepsis y se une a la porción Fc de la inmunoglobulina humana, facilitando la inmunidad
evasión del sistema [82 ].
S. aureus elabora muchas proteínas para facilitar la adquisición de nutrientes y tejidos
invasión y juega un papel poderoso en la patogénesis debido a la infección. Varios hemo-
Las lisinas, especialmente la α-hemolisina, inducen hemólisis de eritrocitos y también pueden causar
Page 172
necrosis de la piel, liberación de citocinas y shock [83 ]. Aislamientos que expresan γ-hemolisina
(a veces llamado γ-leucocidina) puede causar infecciones necrotizantes de la piel. Varias toxinas
ins, incluyendo γ-hemolisina y leucocidina Panton-Valentine (PVL), son bicompo-
toxinas secretas que se polimerizan en las superficies de las células huésped, formando poros en el
membranas citoplasmáticas de tipos específicos de células huésped [84 ]. Por ejemplo, formas PVL
de la combinación de las proteínas lukS-PV y lukF-PV. Estas toxinas también son
parte de un grupo de proteínas secretadas llamadas invasinas, que también incluyen matriz de metal
loproteasa, hialuronidasa y fosfolipasa C. Como grupo, estas proteínas facilitan
Tate invasión de tejidos y liberación de nutrientes vitales para el crecimiento continuo y la supervivencia.
Finalmente, S. aureus puede elaborar varias toxinas que pueden causar "mediación de toxinas"
enfermedades El síndrome de piel escaldada estafilocócica (SSSS) está mediado por exfoliativo
toxinas A y B (ETA y ETB) que escinden la glicoproteína desmogleína 1, por lo tanto
permitiendo que el organismo se extienda más efectivamente debajo del estrato córneo [ 85]
La enterotoxina estafilocócica A (SEA) es parte de una familia de enterotoxinas que pueden
causar intoxicación alimentaria, y algunos han sido estudiados como posibles armas biológicas
[ 86] Enterotoxinas estafilocócicas B y C (SEB y SEC) y sinc de choque tóxico
La toxina drome 1 (TSST-1) son las causas más comunes de shock tóxico estafilocócico
síndrome (TSS) y se discutirá con otros superantígenos, a continuación.
La resistencia a los antimicrobianos en S. aureus se deriva de la adquisición de genes tanto
de otras especies, a menudo menos patógenas, y de otros aislados de S. aureus [87 - 89]
La resistencia a la penicilina surgió rápidamente después de su introducción en la década de 1940 a través de
la elaboración de una beta-lactamasa y cepas que producen penicilina modificada
proteínas de unión, que confieren resistencia a las penicilinas resistentes a beta-lactamasas (p. ej.,
oxacilina, nafcilina) seguido décadas después. En las últimas décadas, las especies de S. aureus con
La resistencia a la vancomicina ha surgido, aparentemente a través de la transferencia de plásmidos.
de enterococos [ 87, 88] Producción de biopelículas, que se regula al menos en parte a través de
la detección de quórum y la disponibilidad de nutrientes también protegen a S. aureus de los antimicrobianos
actividad. Las bacterias profundas dentro de las biopelículas tienden a estar latentes y, por lo tanto, son menos sospechosas.
TABLE A LOS ANTIMICROBIANOS, Y LAS CONCRETAS DE ANTIMICROBICOS LOGRADAS EN BIO-
Las películas pueden ser significativamente más bajas que en los tejidos circundantes o intravascularmente.
11.7.2 Streptococcus pneumoniae
El patógeno bacteriano grampositivo más comúnmente reportado que causa septos severos
sis o shock séptico en la mayoría de los ensayos de intervención, particularmente entre pacientes con
sepsis de inicio comunitario, es Streptococcus pneumoniae [19 - 31] Un colo común
Al detectar la nasofaringe de individuos sanos, S. pneumoniae puede causar
enfermedad invasiva debido a la propagación contigua que progresa a bacteriemia, meningitis,
y sepsis. El factor de virulencia más prominente de los neumococos es su polisaca-
montar cápsula, de los cuales al menos 90 tipos distintos dentro de 45 serogrupos han sido
identificado [ 90] La enfermedad neumocócica invasiva (DPI) sigue más comúnmente a la coloración.
nización con un nuevo serotipo. Los serotipos específicos (en particular 1, 2, 7F, 9, 14, 16) son
con mayor probabilidad de causar IPD, muchos de los cuales ahora están incluidos en el neumotipo de 13 serotipos
vacuna conjugada mococal. La vacunación ha resultado en disminuciones en IPD de hasta
80% en algunas poblaciones [91 ]. Losaislados de S. pneumoniae no encapsuladospueden
Page 173
crean biopelículas y están asociadas con tasas más altas de resistencia a los antimicrobianos que
sus contrapartes encapsuladas [92 ].
Otros factores de virulencia expresados por S. pneumoniae pueden incluir adhesinas CbpA y
fosforilcolina que promueve la adhesión e invasión miocárdica a través de interacciones
con receptores de la superficie endotelial vascular [ 93 ]. La neumolisina, un colesterol dependiente
La toxina formadora de poros que puede lisar una variedad de tipos de células, promueve la invasión de tejidos / represas
edad y se secreta a través del sistema Sec accesorio [94] Otros factores de virulencia facilitan
evasión inmune al prevenir la unión mediada por el complemento (factor de alargamiento Tu
[Tuf]) y promoviendo la formación de biopelículas (transportador de poliaminas [potABCD]) [95, 96 ].
11.7.3 Streptococcus pyogenes
Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A, GAS) causa enfermedad grave a través de
Una combinación de tres mecanismos principales: inflamación inmunomediada, liberación
de toxinas y supuración / formación de pus [97 ] Un factor de virulencia primario de GAS es
la proteína de superficie M, que está anclada a la superficie de manera similar a la
del gen sortase en S. aureus [98 ] La proteína M, junto con la fibronectina, facilita
adherencia e internalización en las células epiteliales del huésped [99 ]. Pili, que son ensamblados
desangrado e insertado en la pared celular por las gaseosas, facilita el apego y la adhesión a
epitelio amigdalar, un lugar primario para la colonización inicial [100]
Una vez que se establece la colonización, varios factores facilitan la invasión de tejidos.
La exotoxina pirogénica estreptocócica B (SpeB), una cisteína proteasa, degrada completamente
protegen proteínas, inmunoglobulinas y citocinas, inhibiendo así las respuestas del huésped a
infección invasiva [ 101 - 103 ]. Las proteínas M se unen al complemento y la porción Fc de
inmunoglobulinas y, cuando se liberan de la superficie celular, forman complejos con
fibrinógeno que induce la activación de neutrófilos y la fuga capilar y potencia
el desarrollo del shock séptico [104] Además, la proteína M, en concierto con
estreptoquinasa, se une al plasminógeno del huésped y lo activa a la plasmina, creando un
superficie celular bacteriana recubierta de proteolítico que facilita la invasión de tejidos [105]
El GAS también secreta una variedad de proteínas que sirven como toxinas potentes para una variedad de
tipos de células Las estreptolisinas S y O (SLS y SLO) inducen la lisis celular a través de los poros
formación y facilitar la invasión de tejidos [ 106 , 107 ]. A concentraciones más bajas SLO
inhibe la fagocitosis de neutrófilos y la actividad de explosión oxidativa [ 108] La hiperinva-
sive GAS clon M1T1 también elabora un potente inhibidor sérico del complemento
(SIC), que promueve la evasión inmune innata y Sda1, una proteína codificada por fagos que
previene el reconocimiento del receptor de tipo toll que resulta en una respuesta de citoquinas disminuida y
actividad bactericida de macrófagos [109, 110 ]. También se elaboran varios superantígenos.
calificado por GAS, incluidos SpeA y SpeC, que se analizan a continuación.
11.7.4 Streptococcus agalactiae
Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B, GBS) es la causa más común
de sepsis neonatal
demandar infecciónenque
el mundo desarrollado
conduce a sepsis en yadultos,
una causa común de piel
particularmente enydiabéticos
tejido blando
o médicamente
Page 174
pacientes debilitados [111, 112 ]. Un componente normal del microbioma intestinal en

hasta el 20% de los pacientes, GBS, a menudo se considera un "patobionte", un patógeno potencial
especies colonizadoras genicas que generalmente coexisten con el huésped pero que son capaces de causar
enfermedad invasiva y / o grave [113] Similar al GAS, los factores de virulencia son críticos para
El establecimiento de infección invasiva incluye adhesión, invasión y evasión inmune.
La proteína de unión a fibrinógeno FbsA promueve la adhesión, mientras que FbsB media en el tejido
invasión [114] Los pili facilitan la adhesión a las superficies de las células epiteliales y la translocación.
ción a través de la barrera hematoencefálica [ 115 , 116 ]. El complejo clonal hipervirulento
ST-17 del serotipo III GBS expresa una adhesina (HvgA) que facilita la colonización
e invasión de tejidos y tiene tropismo por meninges [117]
La invasión de tejidos se ve facilitada por ambas proteínas de la superficie (especialmente las proteínas alfa C)
y beta-hemolisinas [118, 119] De relevancia diagnóstica previa, la cohemolisina
El factor CAMP puede facilitar la invasión y la supervivencia, pero es probable que juegue un papel menor.
en el desarrollo de infección sistémica grave [120 ]. Polisacáridos capsulares pre
vent opsonofagocitosis y se han estudiado como posibles objetivos de vacuna [121]
La peptidasa estreptocócica C5a de GBS (SCPB) inhibe la respuesta del complemento, y
los factores H y BibA (adhesina bacteriana inmunogénica del GBS) inhiben la unión del complemento
En g [122, 123 ].
A diferencia del GAS, la respuesta inflamatoria sistémica grave de la infección por GBS, par-
ticularmente en neonatos, no se debe a toxinas secretadas sino a inmunidad desregulada
respuestas a la pared celular y componentes intracelulares. Los lipopéptidos bacterianos inducen
Formación y liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) a través de interacciones con toll-like
receptor 2 (TLR2) [ 124] El reconocimiento intracelular del ADN de GBS ocurre en un TLR-
moda independiente y resultados en la formación de interferón tipo I [ 125] Finalmente, el ARN es
reconocido a través de una vía TLR7 en células dendríticas y a través del receptor similar a NOD
dominio de pirina familiar que contiene tres (NLRP3) inflamasomas que resultan en macro-
fago y activación de células dendríticas [ 126] Esta activación resultante de la inmunidad innata
las células del sistema se exacerban en bebés pequeños por opsonofagocitosis inmadura / pobre
y muerte intracitoplasmática que permite que GBS persista en el huésped y dominado por Th2
respuestas inmunes adaptativas que contribuyen aún más a un estado hiperinflamatorio,
resultando en el rápido desarrollo de sepsis fulminante [113]
11.8 Superantígenos
S. aureus , GAS y algunas cepas de otros estreptococos beta-hemolíticos secretan pro-

teins de una familia de factores de virulencia llamados superantígenos [127] Superantígenos
son exoproteínas de bajo peso molecular no glicosiladas que se someten a N-terminal
escote y secreción a través de la vía Sec. Esta familia de exoproteínas incluye
24 superantígenos diferentes entre S. aureus y 11 proteínas serológicamente distintas
entre GAS. Para S. aureus , los superantígenos más comúnmente reconocidos clínicamente
incluyen TSST-1 y exotoxinas estafilocócicas; entre los estreptocócicos GAS pirogénicos
exotoxinas (SPEs), superantígeno estreptocócico (SSA) y estreptococo mitogénico
la exotoxina Z n (SMEZ n ) se discute más comúnmente [128] Superantígenos no
específicamente los receptores de células T de puente cruzado y el complejo principal de histocompatibilidad
175 de 1189.
moléculas de clase II (MHC II) en células presentadoras de antígeno, lo que induce la proliferación de células T
eration y activación de APC [129 129] Los superantígenos estimulan hasta el 50% de las células T (como
en comparación con la proporción típica de 1 en 10,000 de otros antígenos procesados convencionales),
inducir una respuesta inmune fuera de control a menudo se denomina "tormenta de citoquinas".
proceso de depuración de LPS (un imperativo continuo debido a la flora intestinal endógena)
cae precipitadamente, y la letalidad de LPS circulantes aumenta por 10 6 [-fold130]
Varios síndromes clínicos resultan de la exposición del huésped a superantígenos, con variaciones
debido en parte a factores del huésped, sitio de infección y superantígeno específico.
El TSS estafilocócico debido a TSST-1 se informó por primera vez comúnmente entre los que menstrúan
mujeres, donde el crecimiento de S. aureus en tampones intravaginales resultó en la elaboración de TSST-1
ración y el desarrollo de la enfermedad [131] Los síntomas de TSS en estos casos incluyen
fiebre alta, hipotensión, erupción eritematosa (eritrodermia) y disfunción multiorgánica
ción o falla. La diarrea y / o el vómito también son síntomas comunes al comienzo de la enfermedad,
Una característica común entre los síndromes de choque debido a otros superantígenos. En tono rimbombante,
para el TSS estafilocócico, la toxina a menudo es elaborada por bacterias que son extrínsecas a la
circulación, haciendo posible que el TSS estafilocócico ocurra como una complicación de
casi cualquier infección debido a S. aureus . Algunos superantígenos estafilocócicos (en particular
Larly SE) también produce una respuesta intensa cuando se ingiere, lo que resulta en episodios de
arcadas severas, vómitos y diarrea cada 15–30 min por hasta 48 h, una enfermedad
denominado intoxicación alimentaria estafilocócica. El TSS estreptocócico ha sido frecuentemente
descrito en asociación con infecciones de piel y tejidos blandos (un ejemplo clásico es
después de la infección por varicela en la infancia) y se observa con mayor frecuencia junto con
bacteriemia [ 132] La fascitis necrotizante es comúnmente complicada por estreptococo
TSS, y la imposibilidad de lograr un control rápido de la fuente (que puede requerir tejido extenso
resección o amputación) aumenta en gran medida el riesgo de mortalidad.
El tratamiento de la sepsis complicada por TSS o formas más leves de tormenta de citoquinas debido a
los superantígenos requieren una identificación y control de la fuente inmediata y la administración de antibióticos
istración El uso de clindamicina como parte de los regímenes de terapia con antibióticos en TSS puede reducir
producción de superantígeno, que puede mejorar el curso de los síntomas y el resultado clínico
[ 133] Se ha demostrado la reducción de las concentraciones circulantes de superantígenos.
a través de la administración de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) que ha sido
demostrado reducir la mortalidad entre pacientes con TSS estreptocócico [134] Monoclonal
Se han propuesto anticuerpos contra ciertos superantígenos, pero no se ha preparado
al mercado Los estudios de las estrategias de inmunización activa también están en marcha pero siguen
en etapas tempranas [135 ].
11.9 Rasgos de virulencia de especies de Candida que causan sepsis
De las muchas especies de hongos capaces de causar enfermedades invasivas y sepsis en humanos,
Las especies de Candida son, con mucho, las más prominentes. Las especies de Candida se han atribuido como
la causa de hasta el 7% de los casos de shock séptico en algunos informes [136 ]. Los más comunes
Las especies que causan infección incluyen C. albicans , C. glabrata , C. krusei , C. parapsilosis ,
y C. tropicalis [137] Más recientemente, la especie resistente a múltiples fármacos C. auris (primera
identificado a partir de cultivos del oído de un paciente en Japón) se ha convertido en un patógeno
Page 176
causando sepsis y enfermedad invasiva [ 138 ]. La candidiasis invasiva afecta más comúnmente
hospedadores severamente debilitados, incluidos los inmunocomprometidos y aquellos con morada interna
catéteres vasculares, y puede causar una miríada de síndromes de enfermedades invasivas, incluyendo
ing candidosis hepatoesplénica, endocarditis, endoftalmitis y nervio central
enfermedad del sistema [ 139 ]. La mortalidad por candidiasis invasiva puede superar el 30% [138 ].
La virulencia de las especies de Candida en la sepsis proviene en gran medida de la subyacente
estado debilitado del huésped, lo que requiere un diagnóstico rápido de la candidiasis invasiva
entre pacientes en riesgo para iniciar la terapia empírica lo antes posible
(Tabla 11.4 ). Los síntomas iniciales de la candidiasis invasiva son inespecíficos y micro-
Los cultivos biológicos pueden representar meramente la colonización en muchos casos. En general,
aislamiento de Candida spp. del fluido corporal normalmente estéril en pacientes críticos
confirma el diagnóstico [140] El cultivo de las secreciones del tracto respiratorio con mayor frecuencia representa
resiente la colonización y la demostración, con alguna excepción en el caso de inmunidad severa
sin compromiso. La candiduria puede representar colonización, infección urinaria o secundaria
candiduria por candidemia primaria. Los métodos de detección no basados en el cultivo tienen
tenido éxito variable, con reacción en cadena de la polimerasa y β-d-glucano (una pared celular
componente de Candida y otras especies de hongos) que han demostrado el mejor sen-
Sitividad y especificidad, dependiendo del sitio del cuerpo de la infección y la fuente de la muestra [141]
El control inmediato de la fuente y el tratamiento antifúngico de las infecciones invasivas por Candida es
críticamente importante, ya que los retrasos pueden dar lugar a aumentos significativos en el riesgo de mortalidad
[ 142 ] La terapia antifúngica difiere según las susceptibilidades asociadas a las especies. C.
se supone que albicans es universalmente susceptible a los triazoles (p. ej., fluconazol),
anfotericina B y equinocandinas. Para otras especies comunes, particularmente C. gla-
brata y C. krusei , la resistencia al fluconazol es común. C. auris en particular puede ser
resistente a la anfotericina B, fluconazol, voriconazol o equinocandinas, es necesario
tratamiento antimicótico de amplio espectro y pruebas de susceptibilidad confirmatorias
[ 143 ] Sospecha de candidiasis invasiva entre pacientes de la UCI, particularmente entre
pacientes con shock séptico, deben ser tratados agresivamente y temprano; la supervivencia excede
80% si los antifúngicos se inician dentro de las 2 h posteriores al inicio del shock séptico, pero informados por el proveedor
la práctica sugiere que los retrasos en la administración de antimicóticos pueden exceder las 30 h [144]
Finalmente, es importante evaluar los focos de infección metastásicos, particularmente entre
pacientes diagnosticados con candidemia, como identificación de candidiasis invasiva en
otros sitios requieren terapia antimicótica prolongada.
Tabla 11.4 Factores de riesgo de candidiasis invasiva y / o candidemia
Factores del paciente Factores de exposición

Diabetes Medicamentos inmunosupresores que incluyen:
Insuficiencia renal (incluida la hemodiálisis) (a) Corticosteroides
Cirugía previa (especialmente intraabdominal) (b) Medicamentos de rechazo anti-trasplante
Inmunocompromiso, que incluye: (c) Quimioterapia mieloablativa
(a) Malignidad Antibióticos de amplio espectro
(b) VIH Catéteres vasculares permanentes
(c) Inmunodeficiencia primaria HSCT o receptor SOT
Nacimiento prematuro (solo en bebés) Estancia prolongada en la UCI
Virus de inmunodeficiencia humana VIH , trasplante de células madre hematológicas HSCT , órgano sólido SOT
trasplante
Page 177
Conclusiones
Los médicos se enfrentan a muchos desafíos cuando tratan pacientes sépticos. Vasto
Conjunto de posibles organismos infecciosos responsables del desarrollo de sepsis
hace que la identificación de terapias dirigidas sea particularmente difícil. Cada patógeno
posee una variedad única y versátil de factores de virulencia y supervivencia que pueden ser
activado diferencialmente y expresado dependiendo de las exposiciones ambientales y
factores del huésped, lo que hace posible incluso que los organismos colonizadores de rutina causen
enfermedad potencialmente mortal. Comprender el papel que estos factores de virulencia, toxi-
ins, y los mecanismos de comunicación que juegan en la supervivencia de microorganismos está proporcionando
información valiosa sobre las funciones del sistema inmune humano y probablemente resultará crítica
Es muy importante para refinar el diagnóstico amplio y sindrómico de sepsis en más
entidades de enfermedades discretas que serán susceptibles de terapias específicas y específicas.
Referencias
1. Cantante M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar Hari M, Angus DC, Annane D, et al.
La tercera definición de consenso internacional para sepsis y choque séptico. J Am Med Assoc.
2016; 315 (8): 801-10.
2. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Sobrevivir en septiembre
Campaña sis: directrices internacionales para el manejo de la sepsis y el shock séptico: 2016.
3. Kumar A, Paladugu B, Haery C, Kumar A, Symeoneides A, Taiberg L, et al. Tiempo de anti
La administración biótica en relación con la duración del shock es un determinante crítico de la supervivencia en un
modelo murino de sepsis por E. coli : asociación con lactato sérico y citocinas inflamatorias. J
Infect Dis. 2006; 193: 251–8.
al tratamiento y la mortalidad durante la atención de emergencia obligatoria para sepsis. N Engl J Med.
2017; 376: 2235–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703058.
5. Cohen J, Vincent JL, Adhikari FR, Machado F, Angus D, Calandra T, et al. Sepsis: un camino
mapa para futuras investigaciones. Lancet Infect Dis. 2015; 15: 581–614.
6. Kumar A. Un paradigma fisiopatológico alternativo de sepsis y shock séptico: implicaciones
para optimizar la terapia antimicrobiana. Virulencia. 2014; 5 (1): 80–97.
7. Sullivan FL, Neckermann EF, Cannon PR. La localización y el destino de las bacterias en los tejidos.
J Immunol. 1934; 26: 46–67.
8. Ottenberg R. La tasa y ubicación de la eliminación de bacterias de la sangre en la enfermedad humana.
Arch Pathol. 1931; 11: 766–74.
9. Opal SM, Cross AS, Gemski PK. Antígeno y su efecto sobre la sensibilidad sérica de E. coli rugosa .
Infect Immun. 1982; 37 (3): 956–60.
10. Miajlovic H, Smith S. Defensa personal bacteriana: cómo Escherichia coli evade la muerte del suero.
FEMS Microbiol Lett. 2014; 354: 1–9.
11. Sarma JV, Ward PA. El sistema del complemento. Res. De tejido celular. 2011; 343: 227–35.
12. Opal SM. Esplenectomía y disfunción esplénica. En: Cohen J, Powderly W, Opal SM, editores.
Enfermedades infecciosas. 4ta ed. Edimburgo: Mosby, Times-Mirror International Publishers; 2016
pag. 775-9.
13. Opal SM, Pop-Vicas A. Mecanismos moleculares de resistencia a antibióticos en bacterias. En:
Bennett JE, Dolin R, Blaser M, editores. Principios y práctica de las enfermedades infecciosas. 8a ed.
Filadelfia, Pensilvania: Elsevier; 2014. p. 235–51.
14. Van der Poll T, Opal SM. La patogénesis molecular de la neumonía neumocócica. Lanceta.
2009; 374: 1543–56.
Page 178
15. Hacker J, Carniel E. Aptitud ecológica, islas genómicas y patogenicidad bacteriana: a

Visión darwiniana de la evolución en microbios. EMBO Rep. 2001; 2 (5): 371–81.
16. Finlay BB, Falkow S. Temas comunes en la patogenicidad microbiana revisados. Microbiol Mol
Biol Rev. 1997; 61: 136–69.
17. Rao AN, Barlow M, Clark LA, Boring JR, Tenover FC, McGowan JE. Clase 1 inte-
Gron en Escherichia coli resistente y Klebsiella spp. en hospitales de los Estados Unidos. Emerg Infect Dis.
2006; 12 (6): 1011-4.
18. Yin W, Li H, Shen Y, Liu Z, Wang S, Shen Z, et al. Novedosa resistencia a colistina mediada por plásmidos
gen tance mcr-3 en Escherichia coli . MBio. 2017; 8 (3): e00543-17.
19. Dellinger RP, Tomayko JF, Angus DC, Opal SM, Cupo MA, McDermott S, et al. Eficacia
y seguridad de una emulsión de fosfolípidos (GR270773) en sepsis grave gramnegativa: resultados de
un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y de búsqueda de dosis. Cuidado crítico
Medicina. 2009; 37 (11): 2929–38.
20. Tidswell M, Tillis W, LaRosa SP, Lynn M, Wittek AE, Kao R, et al. Prueba de fase 2 de eritoran
tetrasódico (E5564), un antagonista del receptor 4 tipo Toll, en pacientes con sepsis grave. Crit
Care Med. 2010; 38 (1): 72–83.
21. Wunderink RG, Laterre PF, Francois B, Perrotin D, Artigas A, Vidal LO, et al. Recombinante
inhibidor de la vía del factor tisular en la neumonía grave adquirida en la comunidad. Am J Respir Crit
Care Med. 2011; 183: 1561–8.
22. Abraham E, Reinhart K, Opal SM, Demeyer I, Doig C, Rodriguez AL, et al. Eficacia y
seguridad de tifacogina (inhibidor de la vía del factor tisular recombinante) en sepsis severa. JAMA
2003; 290 (2): 238–47.
23. Opal SM, Lim YP, Siryaporn E, Moldawer L, Pribble J, Palardy J, et al. Estudios longitudinales
de proteínas inhibidoras inter alfa en pacientes gravemente sépticos: un marcador clínico potencial y
mediador de sepsis severa. Crit Care Med. 2007; 35 (2): 387–92.
24. Opal SM, Laterre PF, Francois B, LaRosa SP, Angus D, Mira JP, et al. Efecto de erito-
corrió, un antagonista de MD2-TLR4, sobre la mortalidad en pacientes con sepsis severa. JAMA
2013; 309 (11): 1154–62.
25. Opal SM, Garber G, LaRosa SP, Maki D, Freebairn R, Kinasewitz G, et al. Host sistémico
respuestas en sepsis severa analizadas por microorganismos causales y efectos de tratamiento de
drotrecogina alfa (activada). Clin Infect Dis. 2003; 37: 50–8.
26. Schuster D, Metzler M, Opal S, Lowry S, Balk R, Abraham E, et al. Plaquetas recombinantes
factor activador acetilhidrolasa para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la mortalidad
en sepsis severa: fase IIb, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, ensayo clínico. Crit
Care Med. 2003; 31 (6): 1612–9.
27. Opal S, Scannon P, Vincent JL, White M, Carroll S, Palardy JE, et al. Relación entre
niveles plasmáticos de lipopolisacárido (LPS) y proteína de unión a LPS en pacientes con enfermedad severa
y shock séptico. J Infect Dis. 1999; 180: 1584–9.
28. Fisher CJ, Dhainaut JF, Opal SM, Pribble JP, Balk RA, Slotman GJ, et al. Recombinante
El antagonista del receptor de interleucina-1 humano reduce la mortalidad de los pacientes con sepsis
drome en función de la gravedad de la enfermedad: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
JAMA 1994; 271: 1836–43.
29. Warren B, Eid A, Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, et al. Dosis altas de antitrombina III en
sepsis severa JAMA 2001; 286 (15): 1869-1878.
30. Opal SM, Laterre PF, Abraham E, Francois B, Wittebole X, Lowry S, et al. Recombinante
acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas humano para el tratamiento de la sepsis grave: resultados de un
ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Crit
Care Med. 2004; 32 (2): 332–41.
31. Fisher CJ, Agosti J, Opal SM, Lowry S, Balk R, Sadoff J, et al. Tratamiento del shock séptico con
El receptor del factor de necrosis tumoral: proteína de fusión Fc. N Engl J Med. 1996; 334: 1697–702.
32. Vincent JL, Breasley D, Libert N, Abidi NE, O'Dwyer M, Zackarowski K, et al. Diagnosis rápida
nosis de infección en el paciente crítico, un estudio multicéntrico de detección molecular del torrente sanguíneo
infecciones, neumonía e infecciones del sitio estéril. Crit Care Med. 2015; 43 (11): 2285–93.
Page 179
33. Jordana-Lluch E, Giménez M, Quesada MD, Rivaya B, Marco C, Domínguez MJ, et al.
Evaluación de la tecnología de amplio rango de PCR / ESI-MS de muestras de sangre para la molecula
diagnóstico ular de infecciones del torrente sanguíneo. Más uno. 2015; 10 (10): e0140865.
34. Asad S, Opal SM. La detección de quórum y el papel de la comunicación de célula a célula en la pato-
génesis de infección invasiva. Cuidado crítico. 2008; 12 (6): 236–45.
35. Walters M, Sperandio V. Detección de quórum en Escherichia coli y Salmonella . Int J Med
Microbiol 2006; 296 (2–3): 125–31.
36. Rutherford ST, Bassler BL. Detección de quórum bacteriano: su papel en la virulencia y las posibilidades
por su control Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 (11): a012427.
37. Van der Poll T, Opal SM. Interacciones huésped-patógeno en sepsis. Lancet Infect Dis.
2008; 8: 32–43.
38. Mora-Rillo M, Fernández-Romero N, Francisco NS, Diez-Sebastian J, Romero-Gómez MP,
Fernández FA, et al. Impacto de los genes de virulencia en la severidad y supervivencia de la sepsis en Escherichia
bacteriemia por coli . Virulencia. 2015; 6 (1): 93–100. https://doi.org/10.4161/21505594.2014.9912
34.
39. Larsen MV, Cosentino S, Rasmussen S, Friis C, Hasman H, Marvig RL, et al. Multilocus
tipificación de secuencia de bacterias secuenciadas por genoma total. J Clin Microbiol. 2012; 50 (4): 1355–61.
40. Johnson J, Murray A, Kuskowski M, Schubert S, Prere M, Picard B, et al. Distribución y
características del grupo clonal A. Emerg Infect Dis. 2005; 11 (1): 141–294.
41. Miajlovic H, MacAogain M, Collins C, Rogers T, Smith S. Caracterización de Escherichia
Coli aislados del torrente sanguíneo asociados con la mortalidad. J Med Microbiol. 2016; 65: 71–9.
42. Skjot-Rasmussen L, Ejrnaes K, Lundgren B, Hammerum AM, Frimodt-Moller N. Virulencia
factores y agrupación filogenética de aislados de Escherichia coli de pacientes con bacteriemia
de origen del tracto urinario se relacionan con el sexo y el hospital versus el origen adquirido en la comunidad. Int J Med
Microbiol 2012; 302 (3): 129–34.
43. Cooke N, Smith S, Kelleher M, Rogers T. Existen grandes diferencias en las frecuencias de virulencia
factores y resistencia a múltiples fármacos entre la comunidad y la sangre nosocomial de Escherichia coli
corrientes aisladas. J Clin Microbiol. 2010; 48 (4): 1099-104.
44. Wang M, Tseng C, Chen C, Wu J, Huang J. El papel de la virulencia bacteriana y los factores del huésped
en pacientes con bacterias Escherichia coli que tienen colangitis aguda o tracto urinario superior
infección. Clin Infect Dis. 2002; 35 (15): 1161–6.
45. Johnson J, Porter S, Johnston B, Thuras P, Clock S, Crupain M, et al. Patología extraintestinal
Escherichia coli genica y antimicrobiana resistente , incluida la secuencia tipo 131 (ST131),
de pechugas de pollo al por menor: Estados Unidos, 2013. Appl Environ Microbiol. 2017. https: // doi.
org / 10.1128 / AEM.02956-16 .
46. Johnson JR, Johnston B, Clabots C, Kushowski MA, Castanheira M. Escherichia coli
secuencia tipo 131 como la principal causa de infecciones graves por E. coli resistentes a múltiples fármacos en el
Estados Unidos. Clin Infect Dis. 2010; 51 (3): 286–94.
47. van der Mee-Marquet NL, Blanc DS, Gbaguidi-Haore H, Dos Santos Borgess S, Viboud Q,
Bertrand X. Aumento marcado en la incidencia de infecciones del torrente sanguíneo debido a Escherichia coli ,
Un efecto secundario de la terapia antibiótica previa en los ancianos. Frente Microbiol. 2015; 6: 646–55.
48. Anderson D, Hughes D. La resistencia a los antibióticos y su costo: ¿es posible revertir la resistencia?
Nat Rev Microbiol. 2010; 8: 260–71.
49. Beceiro A, Tomas M, Bou G. Resistencia a los antimicrobianos y virulencia: un éxito o deleteri-
ous asociación en el mundo bacteriano? Clin Microbiol Rev. 2013; 26 (2): 185–230.
50. Geisinger E, Isberg R. Interacción entre la resistencia a los antibióticos y la virulencia durante la enfermedad.
promovido por bacterias resistentes a múltiples fármacos. J Infect Dis. 2017; 215 (1): S9 – S17.
51. Gómez-Simmonds A, Uhlemann AC. Implicaciones clínicas de la adaptación genómica y evo-
solución de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenem . J Infect Dis. 2017; 215 (1): S18–26.
52. Holt KE, Wertheim H, Zadoks RN, Baker S, Whitehouse CA, Dance D, et al. Genómica
Análisis de diversidad, estructura de la población, virulencia, resistencia a antibióticos en Klebsiella
pneumoniae , una amenaza urgente para la salud pública. Proc Natl Acad Sci US A. 2015: E3574–81.
https://doi.org/10.1073/pnas.1501049112 .
Page 180
53. VL Y, Hansen DS, Ko WC, Sagnimeni A, Klugman KP, von Gottberg A, et al. Virulencia char-
Acteristicas de Klebsiella y manifestaciones clínicas de las infecciones del torrente sanguíneo por K. pneumoniae .
Emerg Infect Dis. 2007; 13 (7): 986–93.
54. Logan L, Weinstein R. La epidemiología de las enterobacterias resistentes a carbapenem: el
impacto y evolución de una amenaza global. J Infect Dis. 2017; 215 (1): S28–36.
55. Nassif X, Fournier JM, Arondel J, Sansonetti PJ. Fenotipo mucoide de Klebsiella pneu-
moniae es un factor de virulencia codificado por plásmidos. Infect Immun. 1989; 57 (2): 546–52.
56. Decré D, Verdet C, Emirian A, Le Gourrierec T, Petit JC, Offenstadt G, et al. Emergente
infecciones graves y fatales debido a Klebsiella pneumoniae en dos hospitales universitarios en
Francia. J Clin Microbiol. 2011; 49 (8): 3012-4.
57. Fung CP, Chang FY, Lee SC, BS H, Kuo BI-T, Liu CY, et al. Una enfermedad emergente global
del absceso hepático de Klebsiella pneumoniae : el serotipo K1 es un factor importante para la complicación
endoftalmitis? Intestino. 2002; 50: 420-4.
58. Nadasy K, Domiati-Saad R, Tribble MA. Síndrome invasivo de Klebsiella pneumoniae en el norte
America. Clin Infect Dis. 2007; 45: e25–8.
59. Bilal S, Volz MS, Fiedler T, Podschun R, hígado inducido por Schneider T. Klebsiella pneumoniae
abscesos, Alemania. Emerg Infect Dis. 2014; 20 (11): 1939–40.
60. Juan C, Peña C, Oliver A. Biomarcadores del huésped y patógeno para Pseudomonas aeruginosa severa
infecciones J Infect Dis. 2017; 215 (1): S44–50.
61. Bleves S, Viarre V, Salacha R, Michel Gerard PF, Filloux A, Voulhoux R. Secreción de proteínas
sistemas en Pseudomonas aeruginosa : una gran cantidad de armas patógenas. Int J Med Microbiol.
2010: 534–43. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2010.8.005.
62. Hauser A. El sistema de secreción tipo III de Pseudomonas aeruginosa : infección por inyección.
Nat Rev Microbiol. 2009; 7: 654–65.
63. Fronzes R, Christie PJ, Waksman G. La biología estructural de los sistemas de secreción tipo IV. Nat
Rev Microbiol. 2009; 7: 703–14.
64. Backert S, Meyer TF. Sistemas de secreción tipo IV y sus efectores en la patogénesis bacteriana.
Curr Opin Microbiol. 2006; 9: 207–17.
65. Russell A, Petterson SB, Mougous JD. Efectores del sistema de secreción tipo VI: venenos con un
propósito. Nat Rev Microbiol. 2014; 12: 137–48.
66. Bingle LEH, Bailey CM, Pallen MJ. Secreción de tipo VI: una guía para principiantes. Curr Opin
Microbiol 2008; 11: 3–8.
67. Cascales E, Cambillau C. Biología estructural de los sistemas de secreción de tipo VI. Philos Trans R Soc
Lond B Biol Sci. 2012; 367: 1102–11.
68. Pukatzki S, McAuley SB, Miyata ST. El sistema de secreción tipo VI: translocación de efectores
y dominios efectores. Curr Opin Microbiol. 2009; 12: 11–7.
69. Daleke MH, Ummels R, Bawono P, Heringa J, Vandenbrouchke-Grauls CMJE, Luirink J,
et al. Señal de secreción general para la vía de secreción micobacteriana tipo VII. Proc Natl
Acad Sci US A. 2012; 109 (28): 11342–7.
70. Simone R, Bottai D, Brosch R. ESX / sistemas de secreción tipo VII y su papel en el huésped
interacción patógena. Curr Opin Microbiol. 2009; 12 (1): 4–10.
71. Artero A, Zaragoza R, Camarena JJ, Sancho S, González R, Nogueira JM. Factores pronósticos
de mortalidad en pacientes con infección del torrente sanguíneo adquirida en la comunidad con sepsis grave
y shock séptico. J Crit Care. 2010; 25 (2): 276–81.
72. Zahar JR, Timsit JF, Garrouste-Orgeas M, Français A, Vesin A, Descorps-Declere A, et al.
Resultados en sepsis severa y pacientes con shock séptico: especies patógenas e infección
los sitios no están asociados con la mortalidad. Crit Care Med. 2011; 39 (8): 1886-1895.
73. Puskarich MA, Trzeciak S, Shapiro NI, Arnold RC, Horton JM, Studnek JR, Kline JA, Jones
AE, Red de Investigación de Choques de Medicina de Emergencia (EMSHOCKNET). Asociación entre
momento de la administración de antibióticos y mortalidad por shock séptico en pacientes tratados con
protocolo de reanimación cuantitativa. Crit Care Med. 2011; 39 (9): 2066–71.
74. Malachowa N, DeLeo FR. Elementos genéticos móviles de Staphylococcus aureus . Cell Mol Life
Sci. 2010; 67 (18): 3057–71.
Página 181
75. Novick RP. La patogénesis estafilocócica y los factores de patogenicidad: genética y regulación.
En: Fischetti VA, Novick RP, Ferretti JJ, Portnoy DA, Rood JI, editores. Patógeno Gram-positivo
gens. Washington, DC: ASM Press; 2006. p. 496-516.
76. von Eiff C, Taylor KL, Mellmann A, Fattom AI, Friedrich AW, Peters G, Becker K. Distribución
de serotipos de polisacáridos capsulares y superficiales de Staphylococcus aureus . Diagnóstico Microbiol
Infect Dis. 2007; 58: 297–302.
77. Arbeit RD, Karakawa WW, Vann WF, Robbins JB. Predominio de dos recién descritos
tipos de polisacáridos capsulares entre aislados clínicos de Staphylococcus aureus . Diagnóstico
Microbiol Infect Dis. 1984; 2: 85–91.
78. O'Riordan K, Lee JC. Staphylococcus aureus polisacáridos capsulares. Clin Microbiol Rev.
2004; 17 (1): 218–34.
79. Shinefield H, Black S, Fattom A, Horwith G, Rasgon S, Ordonez J, et al. Uso de un
Vacuna conjugada contra Staphylococcus aureus en pacientes que reciben hemodiálisis. N Engl J Med.
2002; 346 (7): 491–6.
80. Jenkins A, Diep BA, Mai TT, Vo NH, Warrener P, Suzich J, et al. Expresión diferencial
y roles de los determinantes de virulencia de Staphylococcus aureus durante la colonización y la enfermedad.
MBio. 2015; 6 (1): e02272-14. Gilmore MS, editor
81. Crosby HA, Kwiecinski J, Horswill AR. Staphylococcus aureus agregación y coagula-
mecanismos y su función en las interacciones huésped-patógeno. Adv Appl Microbiol.
2016; 96: 1–41.
82. Falugi F, Kim HK, Missiakas DM, Schneewind O. Papel de la proteína A en la evasión del huésped
respuestas inmunes adaptativas por Staphylococcus aureus . MBio. 2013; 4 (5): e00575-13.
83. Vandenesch F, Lina G, Henry T. Staphylococcus aureus hemolisinas, leucocitos bicomponentes
dins y péptidos citolíticos: ¿un arsenal redundante de factores de virulencia que dañan la membrana?
Front Cell Infect Microbiol. 2012; 2:12.
84. Guillet V, Roblin P, Werner S, Coraiola M, Menestrina G, Monteil H, et al. Estructura cristalina
del componente de leucotoxina S: una nueva visión de la formación de poros beta-barril estafilocócicos
toxinas J Biol Chem. 2004; 279 (39): 41028–37. Epub 2004 18 de julio
85. Bukowski M, Wladyka B, Dubin G. Toxinas exfoliativas de Staphylococcus aureus. Toxinas
2010; 2 (5): 1148–65.
86. Pinchuk IV, Beswick EJ, Reyes VE. Enterotoxinas estafilocócicas. Toxinas 2010; 2 (8): 2177–
97. https://doi.org/10.3390/toxins2082177.
87. Weigel LM, Clewell DB, Gill SR, Clark NC, McDougal LK, Flannagan SE, et al. Genético
Análisis de un aislado de alto nivel resistente a la vancomicina de Staphylococcus aureus . Ciencias.
2003; 302 (5650): 1569–71.
88. Zhu W, Clark N, Patel JB. El plásmido similar a pSK41 es necesario para el plásmido vanA similar a Inc18
transferencia de Enterococcus faecalis a Staphylococcus aureus in vitro. Agentes antimicrobianos
Chemother 2013; 57 (1): 212–9. https://doi.org/10.1128/AAC.01587-12 . Epub 2012 22 de octubre
89. Hanssen AM, Ericson Sollid JU. SCCmec en estafilococos: genes en movimiento. FEMS
Immunol Med Microbiol. 2006; 46 (1): 8-20.
90. Geno KA, Gilbert GL, Song JY, Skovsted IC, Klugman KP, Jones C, et al. Neumococo
cápsulas y sus tipos: pasado, presente y futuro. Clin Microbiol Rev. 2015; 28 (3): 871–99.
91. Griffin MR, Zhu Y, Moore MR, Whitney CG, Grijalva CG. Hospitalizaciones de EE. UU. Por neumo-
nia después de una década de vacunación neumocócica. N Engl J Med. 2013; 369 (2): 155–63.
92. Keller LE, Robinson DA, McDaniel LS. Streptococcus pneumoniae no encapsulado : emer-
gence y patogénesis. MBio. 2016; 7 (2): e01792.
93. Brown AO, Mann B, Gao G, Hankins JS, Humann J, Giardina J, et al. Streptococcus pneu-
moniae se transloca en el miocardio y forma microlesiones únicas que alteran el corazón
función. PLoS Pathog. 2014; 10 (9): e1004383.
94. Bandara M, Skehel JM, Kadioglu A, Collinson I, Nobbs AH, Blocker AJ, et al. El accesorio
El sistema Sec (SecY2A2) en Streptococcus pneumoniae participa en la exportación de neumolisina
toxina, adhesión y formación de biopelículas. Los microbios infectan. 2017; 19 (7–8): 402–12. https: // doi.
org / 10.1016 / j.micinf.2017.04.003 . Epub 2017 abr 27
Page 182
95. Mohan S, Hertweck C, Dudda A y col. Tuf de Streptococcus pneumoniae es un trastorno superficial
jugó la proteína de unión del regulador del complemento humano. Mol Immunol. 2014; 62 (1): 249–64.
96. Rai AN, Thornton JA, Stokes J, et al. El transportador de poliaminas en Streptococcus pneumoniae es
esencial para evadir las respuestas inmunes innatas tempranas en la neumonía neumocócica. Sci Rep.
2016; 6: 26964.
97. Walker MJ, Barnett TC, McArthur JD, Cole JN, Gillen CM, Henningham A, et al. Enfermedad
manifestaciones y mecanismos patogénicos del estreptococo del grupo A. Clin Microbiol Rev.
2014; 27 (2): 264–301. https://doi.org/10.1128/CMR.00101-13.
98. Barnett TC, Scott JR. Reconocimiento diferencial de proteínas de superficie en Streptococcus pyogenes
por dos homólogos del gen sortase. J Bacteriol. 2002; 184 (8): 2181–91.
99. Rezcallah MS, Hodges K, Gill DB, Atkinson JP, Wang B, Cleary PP. Compromiso de CD46
y la integrina alpha5beta1 por estreptococos del grupo A es necesaria para la invasión eficiente del epíteto.
células liales. Cell Microbiol. 2005; 7 (5): 645–53.
100. Abbot EL, Smith WD, Siou GP, Chiriboga C, Smith RJ, Wilson JA, et al. Pili mediate
adhesión específica de Streptococcus pyogenes a la amígdala y la piel humanas. Cell Microbiol.
2007; 9 (7): 1822–33.
101. Honda-Ogawa M, Ogawa T, Terao Y, Sumitomo T, Nakata M, Ikebe K, et al. Cisteína pro
La teinasa de Streptococcus pyogenes permite la evasión de la inmunidad innata por degradación
de factores del complemento. J Biol Chem. 2013; 288 (22): 15854–64. https://doi.org/10.1074/jbc.
M113.469106. Epub 2013 abr 15
102. Collin M, Olsén A. EndoS, una nueva proteína secretada de Streptococcus pyogenes con endo-
actividad de glucosidasa en IgG humana. EMBO J. 2001; 20 (12): 3046–55.
103. Egesten A, Olin AI, Linge HM, Yadav M, Mörgelin M, Karlsson A, et al. SpeB de
Streptococcus pyogenes modula diferencialmente la activación antibacteriana y del receptor
propiedades de las quimiocinas humanas. Más uno. 2009; 4 (3): e4769.
104. Herwald H, Cramer H, Mörgelin M, Russell W, Sollenberg U, Norrby-Teglund A, et al. METRO
La proteína, un determinante clásico de virulencia bacteriana, forma complejos con fibrinógeno que
inducir fuga vascular. Célula. 2004; 116 (3): 367–79.
105. Chandrahas V, Glinton K, Liang Z, Donahue DL, Ploplis VA, Castellino FJ. Host directo
unión del plasminógeno a la proteína M de la superficie bacteriana en cepas de Streptococcus con patrón D
pyogenes es requerido para la activación por su proteína SK2b co-heredada natural. J Biol Chem.
2015; 290 (30): 18833–42.
106. Sumitomo T, Nakata M, Higashino M, Jin Y, Terao Y, Fujinaga Y, Kawabata S. Streptolysin
S contribuye a la translocación estreptocócica del grupo A a través de una barrera epitelial. J Biol Chem.
2011; 286 (4): 2750–61.
107. Hryniewicz W, Pryjma J. Efecto de estreptolisina S en linfocitos T y B humanos y de ratón.
Infect Immun. 1977; 16 (3): 730-3.
108. Uchiyama S, Döhrmann S, Timmer AM, Dixit N, Ghochani M, Bhandari T, et al. Estreptolisina
O deteriora rápidamente el estallido oxidativo de neutrófilos y las respuestas antibacterianas al Grupo A
Estreptococo. Frente Immunol. 2015; 6: 581.
109. Frick IM, Akesson P, Rasmussen M, Schmidtchen A, Björck L. SIC, un pro- secreto
Teína de Streptococcus pyogenes que inactiva péptidos antibacterianos. J Biol Chem.
2003; 278 (19): 16561–6. Epub 2003 5 de marzo
110. Uchiyama S, Andreoni F, Schuepbach RA, Nizet V, Zinkernagel AS. DNase Sda1 permite
Estreptococo invasivo del grupo A M1T1 para prevenir el reconocimiento dependiente de TLR9. PLoS
Pathog 2012; 8 (6): e1002736.
111. Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Sepsis neonatal de inicio temprano. Clin
Microbiol Rev. 2014; 27 (1): 21–47. https://doi.org/10.1128/CMR.00031-13.
112. Jackson LA, Hilsdon R, Farley MM, Harrison LH, Reingold AL, Plikaytis BD, et al. Riesgo
factores para la enfermedad estreptocócica del grupo B en adultos. Ann Intern Med. 1995; 123 (6): 415–20.
113. Landwehr-Kenzel S, Henneke P. Interacción de Streptococcus agalactiae y celular innato
inmunidad en colonización y enfermedad. Frente Immunol. 2014; 5: 519.
114. Jacobsson K. Una nueva familia de proteínas de unión a fibrinógeno en Streptococcus agalactiae . Veterinario
Microbiol 2003; 96 (1): 103-13.
Página 183
115. Lauer P, Rinaudo CD, Soriani M, Margarit I, Maione D, Rosini R, et al. Análisis del genoma
revela pili en estreptococos del grupo B Ciencias. 2005; 309 (5731): 105.
116. Konto-Ghiorghi Y, Mairey E, Mallet A, Duménil G, Caliot E, Trieu-Cuot P, et al. Doble función
para el pilus en adherencia a las células epiteliales y la formación de biopelículas en Streptococcus agalactiae .
PLoS Pathog. 2009; 5 (5): e1000422.
117. Tazi A, Disson O, Bellais S, Bouaboud A, Dmytruk N, Dramsi S, et al. La proteína de superficie
HvgA media la hipervirulencia de estreptococos del grupo B y el tropismo meníngeo en neonatos. J
Exp Med. 2010; 207 (11): 2313–22.
118. Bolduc GR, Madoff LC. La proteína alfa C estreptocócica del grupo B se une a alpha1beta1-
integrina a través de un nuevo motivo KTD que promueve la internalización de GBS en humanos
células epiteliales. Microbiología. 2007; 153 (Pt 12): 4039-49.
119. Doran KS, Chang JC, Benoit VM, Eckmann L, Nizet V. Grupo B estreptococo beta-
la hemolisina / citolisina promueve la invasión de las células epiteliales del pulmón humano y la liberación de
interleucina-8. J Infect Dis. 2002; 185 (2): 196–203.
120. Hensler ME, Quach D, Hsieh CJ, Doran KS, Nizet V. El factor CAMP no es esencial para el sistema.
virulencia temica de estreptococos del grupo B. Microb Pathog. 2008; 44 (1): 84–8.
121. Chen VL, Avci FY, Kasper DL. Una vacuna materna contra el estreptococo del grupo B: pasado, pres-
ent y futuro. Vacuna. 2013; 31 (Supl 4): D13–9.
122. Jarva H, Hellwage J, Jokiranta TS, Lehtinen MJ, Zipfel PF, Meri S. El grupo B strepto-
Las proteínas beta cocal y Hic neumocócica son moléculas de evasión inmune estructuralmente relacionadas.
ecules que se unen al factor inhibidor del complemento H de forma análoga. J Immunol.
2004; 172 (5): 3111–8.
123. Santi I, Scarselli M, Mariani M, Pezzicoli A, Masignani V, Taddei A, et al. BibA: una novela
adhesina bacteriana inmunogénica que contribuye a la supervivencia del estreptococo del grupo B en humanos
sangre. Mol Microbiol. 2007; 63 (3): 754–67.
124. Henneke P, Dramsi S, Mancuso G, Chraibi K, Pellegrini E, Theilacker C, et al. Lipoproteínas
son toxinas críticas que activan TLR2 en la sepsis estreptocócica del grupo B. J Immunol.
2008; 180 (9): 6149–58.
125. Charrel-Dennis M, Latz E, Halmen KA, Trieu-Cuot P, Fitzgerald KA, Kasper DL, et al. TLR-
Inducción de interferón tipo I independiente en respuesta a un patógeno bacteriano extracelular a través de
Reconocimiento intracelular de su ADN. Cell Host Microbe. 2008; 4 (6): 543–54.
126. Gupta R, Ghosh S, Monks B, DeOliveira RB, Tzeng TC, Kalantari P, et al. ARN y
La β-hemolisina del estreptococo del grupo B induce interleucina-1β (IL-1β) activando NLRP3
inflamasomas en macrófagos de ratón. J Biol Chem. 2014; 289 (20): 13701–5.
127. Spaulding AR, Salgado-Pabón W, Kohler PL, Horswill AR, Leung DY, Schlievert
PM. Exotoxinas de superantígenos estafilocócicos y estreptocócicos. Clin Microbiol Rev.
2013; 26 (3): 422–47. https://doi.org/10.1128/CMR.00104-12 .
128. McCormick JK, Yarwood JM, Schlievert PM. Síndrome de shock tóxico y superanti- bacteriano
gens: una actualización. Annu Rev Microbiol. 2001; 55: 77-104.
129. Li H, Llera A, Malchiodi EL, Mariuzza RA. La base estructural de la activación de células T por supe-
rantigens Annu Rev Immunol. 1999; 17: 435–66.
130. Dinges MM, Schlievert PM. Análisis comparativo del tumor inducido por lipopolisacáridos
actividad alfa del factor de necrosis en suero y letalidad en ratones y conejos pretratados con
la toxina del síndrome de shock tóxico superantígeno estafilocócico 1. Infect Immun. 2001; 69 (11):
7169–72.
131. Shands KN, Schmid GP, Dan BB, Blum D, Guidotti RJ, Hargrett NT, et al. Sincronización de choque tóxico
drome en mujeres que menstrúan: asociación con el uso de tampones y Staphylococcus aureus y
características clínicas en 52 casos. N Engl J Med. 1980; 303 (25): 1436–42.
132. Davies HD, McGeer A, Schwartz B, Green K, Cann D, Simor AE, et al. Grupo invasivo A
infecciones estreptocócicas en Ontario, Canadá. Grupo de estudio de estreptococos del Grupo A de Ontario. norte
Engl J Med. 1996; 335 (8): 547–54.
133. Stevens DL, Ma Y, Salmi DB, McIndoo E, Wallace RJ, Bryant AE. Impacto de los antibióticos en
expresión de genes de exotoxina asociados a virulencia en meticilina-sensible y meticilina-
Staphylococcus aureus resistente . J Infect Dis. 2007; 195 (2): 202-11.
Page 184
134. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, Kotb M, Schwartz B, O'Rourke K, et al. Intravenoso

terapia de inmunoglobulina para el síndrome de shock tóxico estreptocócico, una observación comparativa
estudio nacional El grupo de estudio estreptocócico canadiense. Clin Infect Dis. 1999; 28 (4): 800–7.
135. Inskeep TK, Stahl C, Odle J, Oakes J, Hudson L, Bost KL, et al. Formulaciones de vacunas orales
estimular las respuestas de anticuerpos sistémicos y de la mucosa contra la enterotoxina B estafilocócica en
Un modelo de lechón. Clin Vaccine Immunol. 2010; 17 (8): 1163–9.
136. Labbe AC, Pepin J, Patino C, Castonguar S, Restieri C, Laverdiere M. Un centro único
Experiencia de 10 años con infecciones del torrente sanguíneo por Candida. Can J Infect Dis Med Microbiol.
2009; 20: 45–50.
137. Pfaller M, Neofytos D, Diekema D, Azie N, Meier-Kriesche HU, Quan SP, et al. Epidemiología
y resultados de la candidemia en 3648 pacientes: datos de la terapia antifúngica prospectiva
(PATH Alliance ® ) registro, 2004–2008. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012; 74 (4): 323–31.
138. Vallabhaneni S, Kallen A, Tsay S, Chow N, Welsh R, Kerins J, et al. Investigación de la
primeros siete casos reportados de Candida auris , un fármaco invasivo, multidrogas, emergente a nivel mundial
hongo resistente: Estados Unidos, mayo de 2013 – agosto de 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
2016; 65 (44): 1234–7.
139. Skrobik Y, Laverdiere M. ¿Por qué la sepsis por cándida debería ser importante para los médicos de la UCI? Cuidado crítico
Clin. 2013; 29 (4): 853–64.
140. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T. Definiciones revisadas
de enfermedades fúngicas invasivas de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de
Grupo Cooperativo de Cáncer / Infecciones Fúngicas Invasoras y el Instituto Nacional de Alergia
y el Grupo de Consenso del Grupo de Estudio de Micosis de Enfermedades Infecciosas (EORTC / MSG). Clin Infect
Dis. 2008; 46: 1813–21.
141. Nguyen MH, Wissel MC, Shields RK, Salomoni MA, Hao B, Press EG, et al. Rendimiento de
Candida reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real, ensayo de beta-D-glucano y hemocultivos en el
diagnóstico de candidiasis invasiva. Clin Infect Dis. 2012; 54: 1240–8.
142. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Retrasar el tratamiento empírico del torrente sanguíneo de candida
infección hasta que se obtengan resultados positivos del hemocultivo: un factor de riesgo potencial para el hospital
mortalidad. Agentes antimicrobianos Chemother. 2005; 49: 3640–5.
143. Kathuria S, Singh PK, Sharma C, Prakash A, Masih A, Kumar A, et al. Resistente a múltiples fármacos
Candida auris mal identificada como Candida haemulonii : caracterización por matriz asistida
desorción láser ionización-tiempo de vuelo espectrometría de masas y secuenciación de ADN y su
Variabilidad del perfil de susceptibilidad antifúngica por Vitek 2, microdilución de caldo CLSI y Etest
método. J Clin Microbiol. 2015; 53 (6): 1823–30.
144. Kumar A, Skrobik I, Guzman J, Lapinsky S, Llaupland K, CATSS Database Research Group.
La alta mortalidad del shock séptico por cándida se explica por retrasos excesivos en el inicio de
Terapia antifúngica. Cartel K-2174, 47 ° ICAAC, Chicago, IL; 2007
145. Green E, Mecsas J. Sistemas de secreción bacteriana: una visión general. Microbiol Spectr.
2016; 4 (1): 1–32.
Page 185
Terapia antimicrobiana
12
Thierry Calandra y Benoît Guery
12.1 Introducción
El manejo de pacientes sépticos requiere un tratamiento integral y multidisciplinario.
enfoque basado en los cinco pilares fundamentales de la medicina contra la sepsis: reconocimiento temprano
ción de los síntomas y signos de sepsis, el uso de diagnósticos rápidos y rigurosos
herramientas, inicio inmediato de medidas de reanimación y atención de apoyo, oportuna
administración de terapia antimicrobiana y control de fuente. La sepsis es una contrarreloj.
Cualquier retraso en los cinco pasos de gestión se traducirá inexorablemente en un aumento
morbilidad y mortalidad. Toma de historia y un examen físico detallado
a menudo proporcionan pistas importantes para la identificación del sitio más probable de infección
ayuda y ayuda para evaluar rápidamente la gravedad del proceso infeccioso y la necesidad
para soporte hemodinámico y de órganos. Pruebas diagnósticas juiciosas, ante todo
muestreo de sangre, fluidos biológicos y tejidos relevantes para estudios microbiológicos
ies, deben realizarse de manera expedita y seguidos por la pronta administración
de agentes antimicrobianos de amplio espectro. Los estudios de imagen pueden ayudar a gobernar en el
fuente más probable de infección y decidir si las acciones de control de fuente son
necesario, como drenaje percutáneo o quirúrgico de un absceso o desbridamiento de
tejido infectado La actualización de 2016 de las directrices internacionales para la gestión
El tratamiento de la sepsis y el shock séptico de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis proporciona una muy
marco útil que guía a los médicos a los elementos multifacéticos del hombre
envejecimiento del paciente séptico [1] El objetivo de este capítulo es revisar la justificación,
Los conceptos básicos y las modalidades de la terapia antimicrobiana para pacientes con
sepsis o shock séptico.
T. Calandra, MD, Ph.D. ( ✉ ) · B. Guery

Servicio de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina, Hospital Universitario y
Universidad de Lausana, Lausana, Suiza
correo electrónico: Thierry.Calandra@chuv.ch ; Benoit.Guery@chuv.ch

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_12
Página 186
186 T. Calandra y B. Guery
12.2 Impacto de la terapia antimicrobiana apropiada
Numerosos estudios han demostrado que la pronta administración de antimicrobianos apropiados

La terapia bial mejoró el resultado en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo (revisado en
[ 2 , 3]). En los últimos 50 años, numerosos estudios retrospectivos de pacientes con
La bacteriemia gramnegativa indicó que la terapia antibiótica adecuada redujo
mortalidad en comparación con la terapia inadecuada, que se definió como el uso
de al menos un agente activo in vitro contra el patógeno infeccioso [4 4- 16 ]. Más
recientemente, también se han realizado hallazgos similares en pacientes con bacterias Gram-positivas
remia [ 17- 19 ] o candidemia [20 - 23] Sin embargo, uno debería reconocer que varias
Los estudios orales no encontraron una asociación entre la idoneidad del antibiótico
terapia y resultado del paciente [ 24- 28 ].
Varios factores de confusión potenciales o sesgos de selección pueden explicar
Estos resultados contradictorios. Estos estudios se caracterizaron por una gran cantidad de hetero
generosidad en términos de diseño del estudio (retrospectivo versus prospectivo), inclusión y exclusión
criterios de sesión, tamaño de la muestra, comorbilidades, gravedad de las enfermedades (sepsis o shock séptico),
tipo de infecciones (infecciones adquiridas en la comunidad frente a infecciones nosocomiales, incluidas las infecciones hospitalarias)
neumonías asociadas al ventilador o al tal, infecciones localizadas versus infecciones sistémicas), causales
microorganismos (Gram-negativos versus Gram-positivos, monomicrobianos versus polimicro-
infecciones biales), definiciones (basadas en la susceptibilidad in vitro con o sin consideración
eración de parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos), tiempo de evaluación
de idoneidad de la terapia antimicrobiana, tipo de terapia antimicrobiana (empírica
versus terapia
Se han dirigida)
propuesto y puntos finalesmetodológicas
recomendaciones (morbilidad versus mortalidad).
para mejorar la calidad de
estudios, para facilitar las comparaciones de resultados, y para facilitar la generalización de la
resultados [ 29 ]. Estudios que han integrado estas recomendaciones metodológicas.
han confirmado que la terapia inapropiada se asoció con una mayor mortalidad.
Por ejemplo, en un estudio prospectivo multicéntrico que incluyó 801 episodios de sangre.
infecciones corrientes en 756 pacientes, la terapia empírica inadecuada aumentó la mortalidad en
día 14 y día 30 (odds ratios 2.12, intervalo de confianza del 95%, 1.34–3.34 y 1.56,
IC 95%, 1.01–2.40, respectivamente) [30 ] Una revisión sistemática y metaanálisis de 70
Los estudios sobre la eficacia de la terapia antibiótica adecuada para la sepsis mostraron que los pacientes
con terapia inapropiada tuvo mayor sin ajustar (análisis univariante) y ajustado
(análisis multivariante) mortalidad por todas las causas (odds ratios 2.11, intervalo de confianza del 95%,
1.82–2.44 y 2.05, IC 95%, 1.69–2.49, respectivamente) [31 ] Un alto nivel de heteroge-
se observó neidad, y el tamaño de la muestra de estudio tuvo una influencia importante en lo observado
efecto de la idoneidad de la terapia. El shock séptico fue el único factor de confusión.
asociado positivamente con odds ratios en un análisis de metarregresión.
12.3 Terapia empírica
La terapia empírica se define como una terapia antimicrobiana probabilística iniciada en el

ausencia de una documentación microbiológica definitiva de la naturaleza de la infección
eso es antes de la identificación del microorganismo causante y, por lo tanto, en el
ausencia de datos de susceptibilidad antimicrobiana.
Page 187
12 Terapia antimicrobiana 187
Sincronización. La existencia de relaciones estadísticamente significativas entre cada hora

retrasos en la administración de antibióticos apropiados y resultado de sepsis severa
y el shock séptico se ha informado en varios estudios [ 7 , 8 , 15 , 16 , 32] Un fuerte
se observó asociación entre un tiempo más largo hasta la administración de antibióticos
y un aumento de la mortalidad hospitalaria ajustada por riesgo (odds ratio 1,04 por hora; 95%
CI, 1,03–1,06; P <0.001) en el estudio más reciente sobre el impacto de un paquete de 3 h de
cuidado de sepsis [ 16] Pero otros estudios no mostraron asociaciones similares [ 14, 26, 33 ]. En
un metaanálisis de 11 estudios que incluyeron 16,178 pacientes, administración de anti-
biótico dentro de las 3 h del triaje del departamento de emergencias o dentro de 1 h del reconocimiento de choque
no se asoció con un mejor resultado [ 34] Como se mencionó anteriormente, muchos estudios
son de baja calidad por una variedad de razones, como la naturaleza retrospectiva de
análisis, la agrupación de cohortes de pacientes, una imprecisión o falta de información respecto
La idoneidad de la terapia o los problemas relacionados con la selección de cero puntos de tiempo.
En las directrices internacionales de 2016 para el tratamiento de la sepsis y el shock séptico
publicado por la Surviving Sepsis Campaign (SSC), la recomendación es que el
"La administración de antimicrobianos IV se iniciará lo antes posible después de su reconocimiento
ión y dentro de una hora para sepsis y choque séptico (recomendación fuerte,
calidad de evidencia moderada; el grado se aplica a ambas condiciones) ” [ 1 ]. Esto es obvio
Por lo general, una recomendación muy razonable. Sin embargo, uno también debería reconocer
que las recomendaciones específicas sobre la duración de los antibióticos como medida de la calidad de la atención son
no es compatible con datos muy robustos.
Selección de agentes antimicrobianos. Factores a tener en cuenta al elegir
El régimen antimicrobiano inicial que se utilizará empíricamente en pacientes con sospecha de
infección se presentan en la Tabla 12.1. Los principios básicos que guían la selección de
Los agentes antimicrobianos están bien establecidos. El espectro de actividad debería ser suficiente.
ampliamente amplio para cubrir todos los patógenos probables con un margen razonable de seguridad.
Dada la gran variedad de elementos a tener en cuenta en el proceso de selección
En un régimen antimicrobiano empírico, es difícil hacer recomendaciones específicas.
La opción más adecuada puede consistir en uno (monoterapia) o más (multidrogas
o terapia combinada) agentes antimicrobianos elegidos entre varias clases de anti-
bioticos Estas son típicamente penicilinas de espectro extendido con o sin beta-
inhibidor de lactamasa, cefalosporinas de tercera o cuarta generación, carbapenems,
fluoroquinolonas, aminoglucósidos, glucopéptidos, lipopéptidos u oxazolidinonas.
Tabla 12.1 Elementos que guían la selección de agentes antimicrobianos en pacientes con sepsis
• Factores del huésped: enfermedades / comorbilidades subyacentes, inmunodeficiencias (primaria o

adquirido como terapia inmunosupresora, neutropenia, trasplante), viajes,
contacto con animales, hospitalización previa, historial médico pasado inmediato (reciente
exposición a agentes antimicrobianos, intolerancia a medicamentos), presencia de implantes u otros
dispositivos invasivos
• Ubicación del paciente al inicio de la infección (comunidad o entorno sanitario)
• Sitio de infección.
• Severidad del estado clínico (sepsis, shock séptico).
• Datos epidemiológicos, ecología local (general y específica de sala)
• Colonización con patógenos resistentes.
• Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos.
Page 188
Frente al aumento de la resistencia [35], sin embargo, los carbapenémicos deben considerarse como
medicamentos de segunda línea [36 , 37 ]. Siempre que sea posible, uno debe comenzar la terapia con micro-
agentes antimicrobianos bicidas en lugar de microbiostáticos. Para garantizar un amplio espectro
cobertura empírica contra los patógenos más probables, a menudo es necesario optar por
Una terapia multidrogas. En teoría, las combinaciones de antibióticos proporcionan un amplio espectro.
cobertura, puede ejercer efectos aditivos o sinérgicos, y puede reducir el riesgo de emergencia
inicio de cepas resistentes [2] Algunas clases de antibióticos también pueden ejercer inmunidad
efectos moduladores (macrólidos). La terapia con múltiples medicamentos es una opción terapéutica sensata
cuando los patógenos resistentes a múltiples fármacos (como los estafilococos resistentes a la meticilina)
[MRSA], Pseudomonas aeruginosa o especies de Acinetobacter ) son sospechosas. Un
mayor riesgo de toxicidad, superinfecciones con bacterias u hongos resistentes, y mayor
los costos son compensaciones clásicas de las terapias con múltiples fármacos. Históricamente, la combinación ther-
La apia consistió en una asociación de un betalactámico con un aminoglucósido. Hoy
a menudo se requiere una terapia empírica de agente triple o cuádruple para asegurar que todos
los patógenos potenciales están cubiertos particularmente en un ambiente donde los antimicrobianos
La resistencia es una preocupación importante.
Para la terapia empírica, las pautas de 2016 del SSC recomiendan “amplio-
terapia de espectro con uno o más antimicrobianos para pacientes que se presentan con sept
sis o shock séptico para cubrir todos los patógenos probables (incluso bacterianos y potencialmente
cobertura fúngica o viral) (recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) ".
En pacientes con shock séptico, se sugiere comenzar la “terapia de combinación empírica”.
(utilizando al menos dos antibióticos de diferentes clases de antimicrobianos) destinados a la mayoría
probable patógeno (s) bacteriano (s) para el tratamiento inicial del shock séptico (recomendación débil
enmienda, baja calidad de evidencia) " [1]
12.4 Farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD)

Parámetros
De acuerdo con las pautas de SSC de 2016, se recomienda que "las estrategias de dosificación de
los antimicrobianos se optimicen en función de la farmacocinética / farmacodinámica aceptada
principios y propiedades farmacológicas específicas en pacientes con sepsis o shock séptico (Mejor
Declaración de práctica) " [1 ] ¿Qué implica concretamente esa declaración general?
Los antibióticos pueden clasificarse según sus características de solubilidad como
hidrofílica o lipofílica [38 ] Moléculas hidrofílicas como betalactámicos, aminogly-
los cosidos o glucopéptidos se ven afectados por los cambios en los volúmenes de distribución y
de la función renal que ocurre con frecuencia en pacientes críticos. De lo contrario,
Las moléculas lipofílicas (fluoroquinolonas y macrólidos) están menos influenciadas por la
volúmenes de distribución pero más a menudo por aclaramiento renal. Los antibióticos también podrían ser
dividido artificialmente en dos grupos, dependiente de la concentración o dependiente del tiempo
ecules, aunque algunas moléculas comparten propiedades de ambos grupos. Para la concentración
moléculas dependientes, la concentración plasmática máxima (Cmax) sobre el mínimo
La concentración inhibitoria (MIC) del patógeno es el parámetro PK / PD asociado
con éxito clínico (Fig. 12.1a) Para moléculas dependientes del tiempo, el tiempo sobre el
MIC es el parámetro asociado con el resultado (Fig. 12.1b) Describiremos estos
Page 189
Fig. 12.1
un Dependencia de la concentración: Cmax / MIC
Farmacocinética /
farmacodinámica
C max
parámetros asociados con
cura clínica ( a )
Dependiente de la concentración
moléculas, ( b ) tiempo-
moléculas dependientes
Cmax plasmática máxima
concentración, MIC Concentración sérica MIC
inhibidor mínimo
concentración, área AUC
debajo de la curva Hora
24 h
si Depende del tiempo: C (T1-3)> MIC
metro
Seru
concentración MIC
Hora
t 1 > CMI t 2 > CMI t 3 > CMI 24 h
dos grupos que subrayan el papel de la dosis individual para la concentración dependiente
moléculas y la justificación de la infusión continua para moléculas dependientes del tiempo.
Dependencia de concentración y dosificación inicial. El mejor ejemplo de concentración.
Las moléculas dependientes son los aminoglucósidos. Un artículo seminal publicado en 1987
analizó la respuesta clínica a los aminoglucósidos en 236 pacientes con gramnegativos
infecciones bacterianas [39] Los autores mostraron un efecto gradual de dosis-respuesta entre
Una concentración máxima máxima creciente / concentración inhibitoria mínima (MIC)
relación y respuesta clínica. Una relación superior a 8 se asoció con más del 80%.
de curación clínica. De acuerdo con esos datos, cuando una Cmax / MIC igual o mayor
de 10 se logró dentro de las primeras 48 h de la terapia con aminoglucósidos, hubo una
90% de probabilidad de resolución de temperatura y recuento de leucocitos para el día 7 en pacientes
con neumonía nosocomial [40] Este efecto directamente relacionado con la relación Cmax / MIC
puede explicarse por el efecto post-antibiótico. La dosis una vez al día resultó en un alto
exposición a la concentración máxima y se asoció tanto con un post-antibiótico extendido
efecto ótico y una mayor destrucción bacteriana en comparación con la dosificación diaria múltiple
[ 41] Inicialmente descrito in vitro, este fenómeno de resistencia adaptativa fue entonces
confirmado in vivo en un modelo de endocarditis de conejo [42] Máxima resistencia adaptativa
ocurrió entre 8 y 16 h después de la exposición a la amikacina. Después de 24 h, las bacterias tenían par-
Tialmente recuperó su susceptibilidad a la amikacina. Por lo tanto, parece importante usar
dosis altas de aminoglucósidos especialmente en pacientes críticos. En pacientes con
Page 190
sepsis grave o shock séptico, se requirió una primera dosis de 11 mg / kg de gentamicina para
alcanzar una concentración plasmática máxima igual o superior a 30 mg / L [43 ] Esta
el aumento de la dosis está relacionado con la modificación del volumen de distribución ( V d ) en
pacientes sépticos Una clara relación entre aminoglucósido V d y gravedad de la enfermedad
medido por la puntuación APACHE 2 también se observó en un estudio de 42 pacientes sépticos
[ 44] Curiosamente, en la sepsis también debe enfatizarse que V d cambia con el tiempo. En
pacientes sépticos, la farmacocinética intra-paciente de gentamicina mostró que V d disminuyó
de 0.43 ± 0.12 L / kg a 0.29 ± 0.17 L / kg entre el primer y el séptimo día de
tratamiento [ 45] Incluso con una dosis de carga de 25 mg / kg de amikacina (la dosis clásica
es de 15 mg / kg), se alcanzó un objetivo terapéutico en solo el 70% de 74 pacientes con
sepsis severa y shock séptico [46] Todos estos datos confirman que altas dosis de amino-
los glucósidos deben administrarse durante 24 a 48 h (es decir, una o dos inyecciones) en pacientes con
sepsis o shock séptico. El objetivo es ser rápidamente bactericida sin toxicidad. los
la dosis inicial no debe disminuirse para obtener la relación Cmax / MIC más alta.
Las fluoroquinolonas pertenecen al grupo de moléculas con concentración dependiente
y características dependientes del tiempo. En 74 pacientes con enfermedad aguda tratados con varios
dosis de ciprofloxacina, el área de 24 h bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) /
La relación MIC (AUIC) fue el predictor más importante de eficacia, no la Cmax / MIC
relación o el tiempo por encima de MIC [ 47] Los resultados también mostraron que un AUIC por debajo de 125
se asoció con bajas curas microbiológicas y clínicas (26% y 42%, respec-
Tively). Análisis farmacodinámicos de ciprofloxacina realizados en 42 pacientes con
Las infecciones por el torrente sanguíneo de Enterobacteriaceae revelaron un umbral AUIC aún más alto
de lo sugerido previamente [48 ] La curación clínica se obtuvo en el 91,4% de los casos si
el AUIC estaba por encima de 250 y en solo 28.6% si estaba por debajo de este valor. Como amino-
glucósidos, la dosis es crítica para este grupo de moléculas a pesar de que el V d es
menos importante que para los aminoglucósidos. Simulaciones de dosificación de Monte Carlo indicadas
que el logro de exposiciones terapéuticas dependía de la función renal, la patogenicidad
gen, y MIC pero que no estaba relacionado con una enfermedad crítica per se [ 49]
Infusiones continuas y moléculas dependientes del tiempo . En pacientes gravemente enfermos, es
crítico para optimizar el uso de antibióticos en función de sus características PK / PD.
La terapia antibiótica personalizada puede aumentar la precisión de la dosificación antibiótica.
ing y la efectividad de la terapia y mejorar el resultado del paciente. Intermitente
la dosificación ya sea como inyecciones en bolo o infusiones cortas es el modo convencional de
administración de agentes antimicrobianos. Sin embargo, las infusiones continuas de tiempo dependiente
Los antibióticos como los betalactámicos pueden aumentar la exposición a los medicamentos y la actividad antimicrobiana.
y puede resultar en un mejor resultado. Una revisión de la literatura médica entre 2000
y 2016 respalda que las concentraciones de betalactámicos sean más de cinco veces superiores a la MIC
el 100% del tiempo podría maximizar la eficacia y minimizar la aparición de
resistencia [ 50]
De acuerdo con el trabajo previo de varios grupos de investigadores, una prospección
tive, multinacional, estudio de prevalencia farmacocinética puntual en ocho anti-betalactámicos
los antibióticos (es decir, antibióticos dependientes del tiempo) revelaron que el 16% de los pacientes no tenían
concentraciones de antibióticos libres por encima de la MIC del patógeno para al menos el 50% de la
intervalo de dosificación [51 ] Los puntos finales PK / PD del estudio (es decir, concentraciones de antibióticos
Página 191
por encima del MIC durante el 50% y el 100% de los intervalos de dosificación) se asociaron con un
resultado clínico positivo en modelos de regresión multivariante.
Tres ensayos de control aleatorio examinaron la influencia clínica de la continua
infusiones versus inyecciones en bolo intermitentes de betalactámicos [ 52] Influencia continua
siones resultaron en mayores concentraciones plasmáticas de piperacilina-tazobactam, merope-
nem, o clavulanato de ticarcilina que las infusiones intermitentes, que excedieron el MIC
del patógeno en un número mucho mayor de pacientes (82% vs. 29%, P = 0.001) y
resultó en una mejor respuesta clínica (70% frente a 43%, P = 0.037) en una perspectiva,
ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado [52 ]. En un estudio de seguimiento realizado en 25
UCI con los mismos antibióticos, el número de días vivos libres de UCI en el día 28 (el
criterio de valoración primario) fue similar en los grupos de tratamiento continuo e intermitente
[ 53] La duración de la bacteriemia, el número de días vivos sin falla de órganos vivos
14, las tasas de curación clínica 14 días después del cese de antibióticos, y la supervivencia de 90 días
también fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. En el tercer estudio realizado en
pacientes con sepsis severa que no estaban en terapia de reemplazo renal, clínica más alta
tasas de curación cal (56% versus 34%, P = 0.01) y logro de objetivo de PK / PD (día 1 97%
versus 70%, P <0,001; día 3 97% versus 68%, P <0.001) se obtuvieron en el
grupo de infusión continua que en el grupo de inyección de bolo intermitente [ 54] UN
El metanálisis de estos tres ensayos clínicos mostró que la infusión continua de beta-
lactamas se asoció con una reducción de la mortalidad hospitalaria (riesgo relativo 0,74, IC 95%
0,56–1,00, P = 0,045) [55 ] Infusiones prolongadas de carbapenémicos o piperacilina.
el tazobactam también se asoció con una mortalidad más baja (RR 0,59; IC del 95%: 0,41 a 0,83)
en un metanálisis de 14 estudios que comparan extendido (igual o mayor a 3 h)
o infusiones continuas (24 h) versus cortas (20-60 min) en pacientes gravemente enfermos [ 56]
Por el contrario, en dos metanálisis de 14 y 29 ensayos controlados aleatorios de tiempo-
dependiente (antibióticos betalactámicos) o dependiente del tiempo y de la concentración
antibióticos, las infusiones continuas no mejoraron el resultado [57 , 58] Método principal
Se observaron debilidades y sesgos ológicos, como la falta de información sobre el
proceso de aleatorización, el cegamiento del estudio, la dosificación de antibióticos y un tratamiento parcial o
informe selectivo sobre conjuntos de datos y resultados. No se puede hacer ninguna recomendación al respecto
Uso de la administración continua de antibióticos antes de una potencia adecuada.
Se realizan estudios clínicos aleatorizados.
Además de los betalactámicos, la vancomicina, como las fluoroquinolonas, también pertenece al lunar.
cules donde AUIC se asocia con curación clínica y microbiológica. El uso de
administraciones intermitentes o continuas todavía se debate [ 59 ]. Solo un estudio de metanfetamina
Las infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a la icilina mostraron que la infusión continua de
La vancomicina alcanzó los niveles de concentración objetivo más rápido y con una variabilidad más baja.
ity que infusiones intermitentes [60 60] La eficacia no fue diferente entre los dos.
grupos Al igual que para los betalactámicos, se requiere una dosis de carga de 35 mg / kg para la vancomicina
para alcanzar rápidamente una concentración específica de 20 mg / L si se administra en forma continua
infusiones en pacientes críticos. Para mantener las concentraciones objetivo, la dosis diaria
fue de 35 mg / kg para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 100 ml / min / 1.73 m 2 [61]
Dosificación de antimicrobianos. Las pautas del SSC 2016 recomiendan que "la dosificación
Las estrategias de los antimicrobianos se optimizarán en función de la farmacocinética /
192
principios farmacodinámicos y propiedades farmacológicas específicas en pacientes con sepsis o

shock séptico (declaración de mejores prácticas) ” [ 1 ]. Una gran cantidad de estudios mostraron que
Los enfoques basados en PK / PD para agentes antiinfecciosos son críticos en la unidad de cuidados intensivos
paciente y podría asociarse con una mejor curación clínica y microbiológica. Todos
Estos enfoques dependen de la concentración plasmática y de la MIC de la bacteria
presion. Todavía hay un debate sobre si medir la concentración plasmática es suficiente
cuando sabemos que solo las concentraciones de tejido libre en el sitio objetivo están asociadas
con el efecto terapéutico [62 ]. De hecho, las concentraciones plasmáticas a menudo sobrestiman
concentraciones objetivo del sitio. La dosificación de antimicrobianos puede estar motivada por varias reacciones
hijos: sin respuesta al tratamiento, evaluando la toxicidad (aminoglucósidos y glicopéptidos)
mareas sobre el riesgo de insuficiencia renal), interacciones farmacológicas (rifampicina e inmunosupresores),
y dirigido a una concentración plasmática (multirresistencia). Por ejemplo, en hemofil-
Tración, a menudo es difícil obtener la dosis correcta. Los niveles de antibióticos permitirán un
Mejor optimización del calendario terapéutico [63 ]. Las concentraciones séricas son
importante para la toxicidad, sin embargo, varios estudios han subrayado, por ejemplo, con amino-
glucósidos y vancomicina, un papel importante de las enfermedades subyacentes del paciente y
El efecto de la combinación de drogas tóxicas [64 , 65]
PK / PD y resistencia. Si la PK / PD se usó principalmente para optimizar la curación clínica, el
El reciente aumento en la aparición de resistencia llevó a varios autores a proponer el uso de
Parámetros PK / PD para minimizar el desarrollo de resistencia. La mayor parte de la inicial
los estudios se realizaron con fluoroquinolonas [ 66] La noción de selección mutante
La ventana se introdujo hace casi 20 años. La selección de resistentes a los antibióticos.
mutantes se produce en una concentración de fármaco que varía desde el mínimo inhibidor inhibidor
Centration (MIC) de células susceptibles a la MIC del paso único menos susceptible
mutantes bacterianos (que definen la concentración de prevención de mutantes, MPC) [67 ]. los
El rango de la ventana de selección mutante (relación MPC / MIC) varió en gran medida entre cada
par de drogas / bacterias que van desde 6 hasta 160. Este enfoque proporciona un concepto
base para usar drogas en concentraciones más altas que el MPC mutante o para usar combinaciones
terapia para permanecer más allá de la ventana de selección de mutantes. Si bien inicialmente descrito
in vitro, también hay datos in vivo que respaldan este concepto. En conejos neumocócicos
neumonía tratada con moxifloxacina, se suprimió la recuperación de los mutantes
cuando la concentración del fármaco excedió el MPC durante casi la mitad del período de dosificación
[ 68] La ventana de selección de mutantes tiene una gran cantidad de aplicaciones potenciales.
Una sería optimizar la monoterapia y también la terapia combinada. Esto también es
un parámetro crítico para nuevos medicamentos, y debería estar involucrado en el diseño y
detección de nuevos compuestos [ 69] Sin embargo, carecemos de estudios clínicos bien diseñados.
mostrando una mejora en la curación clínica y el pronóstico.
12.5 Terapia dirigida
Como su nombre lo indica, la terapia dirigida se define como el uso de uno o más antimicrobianos.
agentes biales activos contra los microorganismos identificados como patógenos causantes
basado en datos de susceptibilidad a los antimicrobianos.
Página 193
Monoterapia versus terapia combinada. ¿Hay evidencia que respalde el uso de

Más de un agente para la terapia definitiva en pacientes con sepsis, Gram-negativo
infecciones o infecciones documentadas microbiológicamente causadas por bacterias problemáticas
ria como Pseudomonas aeruginosa ? En un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con
shock séptico bacteriano, terapia combinada definida como dos antibióticos activos contra
el patógeno aislado se asoció con un mejor resultado [70] Asimismo, varios
Los estudios retrospectivos y observacionales indicaron que un beneficio de supervivencia puede ser
obtenido con terapia dual de betalactámicos y aminoglucósidos en pacientes con P. aeru-
infecciones del torrente sanguíneo ginosa (revisado en [ 2 , 71 ]). Sin embargo, método importante
limitaciones ológicas como el uso de diferentes antibióticos betalactámicos en experimentales
y los grupos de tratamiento de control y la falta de poder se observaron en muchos estudios. en un
análisis post-hoc de 593 episodios únicos de bacteriemia por P. aeruginosa con ajuste
En el caso de los factores de confusión, la mortalidad en el día 30 fue similar en los pacientes que recibieron
monoterapia o terapia combinada (razones de riesgo ajustadas para empírico o definitivo
la terapia tiva fue 1.17, IC 95% 0.70–1.96 y 1.34, IC 95% 0.73–2.47, respectivamente)
[ 72] Tampoco se observó beneficio de supervivencia en pacientes que recibieron terapia combinada
como terapia empírica o definitiva en un metanálisis de 19 estudios (incluidos ocho
ECA) que comparan betalactámicos administrados solos o en combinación con un amino-
glucósido o una fluoroquinolona para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa [ 73 ]. En
la última revisión Cochrane sobre este tema, mortalidad por todas las causas (riesgo relativo 1.01, 95%
IC 0,75–1,35) y el fracaso clínico (riesgo relativo 1,11; IC del 95%: 0,95–1,29) fueron similares
en estudios que usan el mismo betalactámico en estudios que comparan la monoterapia con betalactámico
con una combinación de betalactámicos y aminoglucósidos para el tratamiento de pacientes
con sepsis [71 ]. Se obtuvieron resultados similares cuando los análisis se limitaron a los pacientes.
con infecciones gramnegativas, bacteriemia gramnegativa o P. aeruginosa .
La monoterapia se asoció claramente con una tasa más baja de nefrotoxicidad (RR 0,30,
IC 95% 0.23-0.39). En contraste con las expectativas, la terapia combinada no previno
el desarrollo de resistencia bacteriana (riesgo relativo 0,88; IC del 95%: 0,5 a 1,45).
Las fluoroquinolonas también se han utilizado en asociación con antibióticos betalactámicos.
proporcionando terapia dual contra bacterias Gram negativas, incluida P. aeruginosa, mientras
evitando la toxicidad causada por los aminoglucósidos. Terapia combinada con merope
nem y fluoroquinolona (ciprofloxacina o moxifloxacina) no fueron superiores a
monoterapia con meropenem en dos estudios multicéntricos de terapia empírica para
neumonía asociada al ventilador o sepsis grave [74 , 75]
En resumen, revisiones sistemáticas y metanálisis de pacientes con Gram-
la sepsis negativa, incluidas las infecciones por P. aeruginosa , no indican que el resultado sea
mejorado cuando los pacientes son tratados con terapia de doble objetivo con antibióticos
perteneciente a diferentes clases de antimicrobianos. Por lo tanto, las pautas de sepsis de 2016
del SSC sugirió que "la terapia combinada no se use de manera rutinaria para
tratamiento de la mayoría de las otras infecciones graves, incluidas bacteriemia y sepsis sin
shock (recomendación de curación, baja calidad de evidencia) " [1] El panel también recomienda
reparado "contra la terapia combinada para el tratamiento de rutina del septo neutropénico
sis / bacteriemia (recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) " con un
comentar que "esto no impide el uso de la terapia multidrogas para ampliar
Página 194
terapia antimicrobiana ". Si la terapia combinada se usa inicialmente para el shock séptico, el
El panel recomendó la "reducción gradual con la interrupción de la terapia combinada
dentro de los primeros días en respuesta a la mejoría clínica y / o evidencia de
resolución de infección ". Esta recomendación se aplica a " ambos objetivos (cultivo-pos-
infecciones conjuntas) y terapia combinada empírica (para infecciones con cultivo negativo)
(declaración de mejores prácticas). ” Claramente, la controversia persistente sobre el lugar de
La terapia de doble objetivo en el tratamiento de pacientes con sepsis o shock séptico es
es poco probable que se resuelva a menos que se controle de forma aleatoria controlada adecuadamente
se llevan a cabo ensayos de centro.
Desescalada y duración de la terapia antimicrobiana. La terapia de desescalada es un
componente importante de los programas de administración de antimicrobianos dirigidos a la prevención
ción del desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos pero también a la reducción del fármaco
costo y eventos adversos. La evidencia existente en el ámbito clínico y microbiológico.
Los efectos de la reducción de la terapia antimicrobiana en pacientes con sepsis son más bien
limitado. Otra dificultad en la interpretación de la literatura disponible es la falta
de una definición estandarizada. La terapia de desescalada se ha definido como una reducción
en el número, el espectro o la duración de la terapia antimicrobiana. Adicionalmente,
Se han utilizado numerosos criterios clínicos y microbiológicos para evaluar los efectos.
de la terapia de desescalada. Los puntos finales han incluido la resolución del primario
infección, la aparición de una recaída de la infección, el desarrollo de superinfec-
iones, la aparición de patógenos resistentes como parte de la flora de colonización o como un
microorganismo infeccioso, la duración de la estancia en la UCI o en el hospital, y todas las causas o atributos
Mortalidad comestible.
Una revisión Cochrane publicada en 2013 concluyó que no había evidencia directa
derivado de un ensayo clínico aleatorizado publicado sobre la eficacia y seguridad de
terapia de escalada en pacientes con sepsis, sepsis grave o shock séptico [ 76] Otro
Los estudios han sido publicados mientras tanto. Un centro único, prospectivo, de observación.
El estudio nacional realizado en 712 pacientes de la UCI indicó que la terapia de desescalada significó
mortalidad significativamente reducida en el día 90 (OR 0.55, IC 95% 0.34–0.87, P = 0.011) [ 77]
En un estudio multicéntrico, no ciego, aleatorizado en UCI realizado en 116 pacientes con
sepsis severa, desescalada o continuación de la terapia antibiótica empírica fue también
citado con una mediana de duración de la estancia en la UCI comparable (9 versus 8 días, P = 0,71),
cuál fue el objetivo principal del estudio [ 78 ]. Pero la duración de la terapia con antibióticos
fue más largo (9 versus 7.5 días, P = 0.03), y la tasa de superinfección fue más alta
(27% versus 11%, P = 0.03) en el grupo de desescalada que en la continuación
grupo. Un pequeño tamaño de muestra, el proceso de selección de pacientes, un tratamiento sin cegamiento
asignación y desequilibrios significativos entre los grupos de tratamiento fueron algunos de los
limitaciones de ese estudio [79 ]. Una revisión sistemática de dos ensayos controlados aleatorios
als y 12 estudios de cohorte sobre la reducción de la concentración de antimicrobianos en la UCI confirmaron que
hubo un alto grado de variabilidad en la definición de terapia de desescalada.
La terapia de desescalada era más probable que se usara en pacientes de amplio espectro o
antibióticos apropiados y en pacientes no colonizados con micro- resistentes a múltiples fármacos
organismos [80 ]. La terapia de desescalada se asoció con un menor riesgo relativo de
mortalidad (0,68; IC del 95%: 0,52 a 0,88). Sin embargo, esta observación debe analizarse con
gran precaución debido a un alto grado de heterogeneidad con respecto a los parámetros clave
Página 195
como el diseño del estudio, las poblaciones de pacientes inscritos y la falta de ajustes
ment para confundir variables. La terapia de desescalada también se asoció con un
menor (OR 0.53, IC 95% 0.39–0.73) mortalidad por 30 días por todas las causas sin ajustar en un sistema
revisión temática y metaanálisis de infecciones del torrente sanguíneo y microbiológicamente
neumonía o sepsis documentada [ 81] Sin embargo, este efecto protector sobre el resultado
desapareció después del ajuste (OR 0,83; IC del 95%: 0,56–1,16). La desescalada no
impacto en el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos, pero este análisis fue limitado
a solo dos estudios que proporcionaron datos sobre la aparición de resistencia durante la terapia.
Por lo tanto, no es sorprendente que la recomendación de las pautas del SSC pueda
no vaya más allá de una "declaración de mejores prácticas" de evaluación diaria para reducir la escala de
terapia antimicrobiana en pacientes con sepsis y shock séptico [1 ]
El espectro de infecciones en pacientes con sepsis es bastante grande, y explica
Por qué pocos estudios han sido capaces de abordar la cuestión de lo que constituye un enfoque
Duración adecuada de la terapia antimicrobiana en una población de pacientes tan heterogénea.
Los datos disponibles se derivan de los estudios realizados en pacientes menos graves con
infecciones definidas En ese contexto, las directrices de la CSS de 2016 sugirieron que "un anti
La duración del tratamiento microbiano de 7 a 10 días es adecuada para la mayoría de las infecciones graves.
asociado con sepsis y shock séptico (recomendaciones débiles, baja calidad de evi-
dence) " con la advertencia de que " cursos más largos son apropiados en pacientes que tienen
una respuesta clínica lenta, focos de infección no drenables, bacteriemia con S. aureus,
algunas infecciones fúngicas y virales, o deficiencias inmunológicas, incluyendo neutrope-
nia. (recomendación débil, evidencia de baja calidad) ” [ 1 ]. Por el contrario, más corto
los cursos también pueden ser apropiados en pacientes que mejoran rápidamente o en quienes la fuente
El control fue efectivo.
Referencias
Care Med. 2017; 43 (3): 304–77.
2. Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Terapia antimicrobiana para pacientes con
sepsis severa y shock séptico: una revisión basada en evidencia. Crit Care Med. 2004; 32 (11
Supl): S495–512.
3. Ramphal R. Importancia de una adecuada terapia antimicrobiana inicial. Quimioterapia.
2005; 51 (4): 171–6.
4. Freid MA, Vosti KL. La importancia de la enfermedad subyacente en pacientes con gramnegativos
bacteriemia Arch Intern Med. 1968; 121 (5): 418–23.
5. Bryant RE, Hood AF, Hood CE, Koenig MG. Factores que afectan la mortalidad de la varilla gramnegativa
bacteriemia Arch Intern Med. 1971; 127 (1): 120–8.
6. Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Bacteremia gramnegativa. IV. Reevaluación de clínica
características y tratamiento en 612 pacientes. Am J Med. 1980; 68 (3): 344–55.
7. Barie PS, Hydo LJ, Shou J, Larone DH, Eachempati SR. Influencia de la terapia con antibióticos en
mortalidad de enfermedades quirúrgicas críticas causadas o complicadas por infección. Surg Infect (Larchmt).
2005; 6 (1): 41–54.
8. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duración de la hipotensión.
antes del inicio de una terapia antimicrobiana efectiva es el determinante crítico de la supervivencia en
shock séptico humano. Crit Care Med. 2006; 34 (6): 1589–96.
Página 196
9. Castellanos-Ortega A, Suberviola B, García-Astudillo LA, Holanda MS, Ortiz F, Llorca J,

et al. Impacto de los protocolos de la campaña de supervivencia de sepsis en la duración de la hospitalización y la morbilidad
Tality en pacientes con shock séptico: resultados de un estudio cuasi experimental de seguimiento de tres años. Crit
Care Med. 2010; 38 (4): 1036–43.
10. El Solh AA, Akinnusi ME, Alsawalha LN, Pineda LA. Resultado del shock séptico en adultos mayores
después de la implementación del "paquete" de sepsis. J Am Geriatr Soc. 2008; 56 (2): 272–8.
11. Ferrer R, Artigas A, Suárez D, Palencia E, Levy MM, Arenzana A, et al. Efectividad del tratamiento
para sepsis severa: un estudio prospectivo, multicéntrico, observacional. Soy J Respir Crit Care
Medicina. 2009; 180 (9): 861–6.
12. Gurnani PK, Patel GP, Crank CW, Vais D, Lateef O, Akimov S, et al. Impacto de los implemen-
tation de un protocolo de sepsis para el tratamiento del shock séptico refractario a fluidos: un solo centro,
estudio antes y después. Clin Ther. 2010; 32 (7): 1285–93.
13. Larsen GY, Mecham N, Greenberg R. Un protocolo de choque séptico del departamento de emergencias y
guía de cuidado para niños iniciados en el triaje. Pediatría. 2011; 127 (6): e1585–92.
14. Puskarich MA, Trzeciak S, Shapiro NI, Arnold RC, Horton JM, Studnek JR, et al. Asociación
entre el momento de la administración de antibióticos y la mortalidad por shock séptico en pacientes tratados
con un protocolo de reanimación cuantitativa. Crit Care Med. 2011; 39 (9): 2066–71.
15. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, Osborn TM, Townsend S, Dellinger RP, et al. Empírico
El tratamiento con antibióticos reduce la mortalidad en sepsis grave y shock séptico desde la primera hora: resultados
de un programa de mejora del rendimiento basado en pautas. Crit Care Med. 2014; 42 (8): 1749–55.
al tratamiento y la mortalidad durante la atención de emergencia obligatoria para la sepsis. N Engl J Med.
2017; 376 (23): 2235–44.
17. Kim SH, Park WB, Lee CS, Kang CI, Bang JW, Kim HB, et al. Resultado de inapropiado
antibiótico empírico en pacientes con bacteriemia por Staphylococcus aureus: analítico
estrategia utilizando puntajes de propensión. Clin Microbiol Infect. 2006; 12 (1): 13–21.
18. Shorr AF, Micek ST, Kollef MH. Terapia inadecuada para el estafilococo resistente a la meticilina
aureus: utilización de recursos e implicaciones de costos. Crit Care Med. 2008; 36 (8): 2335–40.
19. Paul M, Kariv G, Goldberg E, Raskin M, Shaked H, Hazzan R, et al. Importancia de la apropiación
comió antibióticos empíricos para la bacteriemia por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. J
Antimicrob Chemother. 2010; 65 (12): 2658–65.
20. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Retrasar el tratamiento empírico del torrente sanguíneo de candida
infección hasta que se obtengan resultados positivos del hemocultivo: un factor de riesgo potencial para el hospital
mortalidad. Agentes antimicrobianos Chemother. 2005; 49 (9): 3640-5.
21. Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, et al. Tiempo de iniciación de fluco-
La terapia con nazol impacta la mortalidad en pacientes con candidemia: un estudio multiinstitucional. Clin
Infect Dis. 2006; 43 (1): 25–31.
22. Labelle AJ, Micek ST, Roubinian N, Kollef MH. Factores de riesgo relacionados con el tratamiento para el hospital.
mortalidad en infecciones del torrente sanguíneo por Candida. Crit Care Med. 2008; 36 (11): 2967–72.
23. Zilberberg MD, Kollef MH, Arnold H, Labelle A, Micek ST, Kothari S, et al. Inapropiado
terapia antimicótica empírica para la candidemia en la UCI y la utilización de recursos hospitalarios: un retiro
Estudio de cohorte prospectivo. BMC Infect Dis. 2010; 10: 150.
24. Fang CT, Shau WY, Hsueh PR, Chen YC, Wang JT, Hung CC, et al. Glucopios empíricos tempranos
terapia de mareas para pacientes con bacteriemia por Staphylococcus aureus resistente a meticilina: impacto
en el resultado J Antimicrob Chemother. 2006; 57 (3): 511–9.
25. Osih RB, McGregor JC, Rich SE, Moore AC, Furuno JP, Perencevich EN, et al. Impacto de
terapia antibiótica empírica sobre los resultados en pacientes con bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2007; 51 (3): 839–44.
26. Corona A, Bertolini G, Lipman J, Wilson AP, Singer M. Uso de antibióticos e impacto en
provienen de una enfermedad bacteriana crítica: el estudio de bacteriemia en cuidados intensivos (BASIC). J
Antimicrob Chemother. 2010; 65 (6): 1276–85.
27. Cain SE, Kohn J, Bookstaver PB, Albrecht H, Al-Hasan MN. Estratificación del impacto de
terapia antimicrobiana empírica inadecuada para las infecciones del torrente sanguíneo gramnegativo por
pronóstico pronosticado Agentes antimicrobianos Chemother. 2015; 59 (1): 245–50.
Page 197
28. Fitzpatrick JM, Biswas JS, Edgeworth JD, Islam J, Jenkins N, Judge R, et al. Gram-negativo
bacteriemia; Una evaluación prospectiva multicéntrica de la terapia antibiótica empírica y el resultado
en ingles hospitales agudos. Clin Microbiol Infect. 2016; 22 (3): 244–51.
29. McGregor JC, Rich SE, Harris AD, Perencevich EN, Osih R, Lodise TP Jr, et al. Una sistemática
revisión de los métodos utilizados para evaluar la asociación entre la terapia antibiótica adecuada
y mortalidad en pacientes bacteriemicos. Clin Infect Dis. 2007; 45 (3): 329–37.
30. Retamar P, Portillo MM, López-Prieto MD, Rodríguez-López F, de Cueto M, García MV,
et al. Impacto de la terapia empírica inadecuada en la mortalidad de pacientes con sangre
infecciones de flujo: un análisis basado en puntaje de propensión. Agentes antimicrobianos Chemother.
2012; 56 (1): 472–8.
31. Paul M, Shani V, Muchtar E, Kariv G, Robenshtok E, Leibovici L. Revisión sistemática y
metaanálisis de la eficacia de la terapia antibiótica empírica adecuada para la sepsis. Antimicrobiano
Agentes Chemother. 2010; 54 (11): 4851–63.
32. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, Pines JM, Massone R, Furia FF, et al. Impacto del tiempo para
antibióticos para la supervivencia en pacientes con sepsis severa o shock séptico en quienes se dirigen a objetivos tempranos
La terapia se inició en el servicio de urgencias. Crit Care Med. 2010; 38 (4): 1045–53.
33. Kaasch AJ, Rieg S, Kuetscher J, Brodt HR, Widmann T, Herrmann M, et al. Retraso en la administración
istración de la terapia antimicrobiana adecuada en la infección del torrente sanguíneo por Staphylococcus aureus:
Un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico en el hospital. Infección. 2013; 41 (5): 979-85.
34. Sterling SA, Miller WR, Pryor J, Puskarich MA, Jones AE. El impacto del momento de los antibióticos
sobre los resultados en sepsis severa y shock séptico: una revisión sistemática y metanálisis. Crit
Care Med. 2015; 43 (9): 1907–15.
35. Carlet J, Rambaud C, Pulcini C, isotAClddBM-r W. WAAR (alianza mundial contra los antibióticos
resistencia): salvaguardar los antibióticos. Antimicrob Resist Infect Control. 2012; 1 (1): 25.
36. Pakyz AL, Oinonen M, Polk RE. Relación de restricción de carbapenem en 22 universidades
enseñanza de hospitales sobre el uso de carbapenem y Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenem.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2009; 53 (5): 1983–6.
37. Seah XF, Ong YL, Tan SW, Krishnaswamy G, Chong CY, Tan NW, et al. Impacto de un antimi-
programa de administración croata sobre el uso de carbapenems en un terciario de mujeres y niños
Hospital de Singapur. Farmacoterapia 2014; 34 (11): 1141–50.
38. Roberts JA, Lipman J. Cuestiones farmacocinéticas para antibióticos en el paciente crítico. Crit
Care Med. 2009; 37 (3): 840-51. quiz 59
39. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Respuesta clínica a la terapia con aminoglucósidos: impor-
de la relación entre la concentración máxima y la concentración inhibitoria mínima. J Infect Dis.
1987; 155 (1): 93–9.
40. Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr. Optimización de la terapia con aminoglucósidos
para la neumonía nosocomial causada por bacterias gramnegativas. Agentes antimicrobianos Chemother.
1999; 43 (3): 623–9.
41. Karlowsky JA, Zhanel GG, Davidson RJ, Hoban DJ. Efecto posantibiótico en Pseudomonas
aeruginosa después de exposiciones únicas y múltiples aminoglucósidos in vitro. J Antimicrob
Chemother 1994; 33 (5): 937–47.
42. Xiong YQ, Caillon J, Kergueris MF, Drugeon H, Baron D, Potel G, et al. Resistencia adaptativa
de Pseudomonas aeruginosa inducida por aminoglucósidos y que mata la cinética en un conejo endo-
modelo de carditis. Agentes antimicrobianos Chemother. 1997; 41 (4): 823-6.
43. Allou N, Charifou Y, Augustin P, Galas T, Valance D, Corradi L, et al. Un estudio para evaluar el
Se necesita la primera dosis de gentamicina para alcanzar una concentración plasmática máxima de 30 mg / l en pacientes
hospitalizado por sepsis severa. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016; 35 (7): 1187–93.
44. Marik PE. Volumen de distribución de aminoglucósidos y gravedad de la enfermedad en séptico gravemente enfermo
pacientes Anaesth Cuidados Intensivos. 1993; 21 (2): 172-3.
45. Triginer C, Izquierdo I, Fernández R, Rello J, Torrent J, Benito S, et al. Volumen de gentamicina de
distribución en pacientes sépticos gravemente enfermos. Cuidados Intensivos Med. 1990; 16 (5): 303–6.
46. Taccone FS, Laterre PF, Spapen H, Dugernier T, Delattre I, Layeux B, et al. Revisitando
la dosis de carga de amikacina para pacientes con sepsis severa y shock séptico. Cuidado crítico.
2010; 14 (2): R53.
Página 198
47. Forrest A, Nix DE, Ballow CH, Goss TF, Birmingham MC, Schentag JJ. Farmacodinámica
de ciprofloxacina intravenosa en pacientes gravemente enfermos. Agentes antimicrobianos Chemother.
1993; 37 (5): 1073–81.
48. Zelenitsky SA, Ariano RE. Soporte para mayores objetivos de ciprofloxacina AUC 24 / MIC en el tratamiento
Infección del torrente sanguíneo por enterobacterias. J Antimicrob Chemother. 2010; 65 (8): 1725–32.
49. Roberts JA, Cotta MO, Cojutti P, Lugano M, Della Rocca G, Pea F. ¿Cambia la enfermedad crítica?
farmacocinética de levofloxacina? Agentes antimicrobianos Chemother. 2015; 60 (3): 1459–63.
50. Delattre IK, Taccone FS, Jacobs F, Hites M, Dugernier T, Spapen H, et al. Optimizando beta-
Tratamiento de lactamas en pacientes críticos utilizando objetivos de farmacocinética / farmacodinámica:
¿Son efectivas las primeras dosis convencionales? Expert Rev Anti Infect Ther. 2017; 15 (7): 677–88.
51. Roberts JA, Paul SK, Akova M, Bassetti M, De Waele JJ, Dimopoulos G, et al. DALI: definitoria
Niveles de antibióticos en pacientes de la unidad de cuidados intensivos: ¿son suficientes las dosis actuales de antibióticos betalactámicos?
¿Ficción para pacientes críticamente enfermos? Clin Infect Dis. 2014; 58 (8): 1072–83.
52. Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, Webb SA, Bellomo R, Gomersall C, et al. Continuo
infusión de antibióticos betalactámicos en sepsis grave: un estudio multicéntrico doble ciego, aleatorizado
ensayo controlado. Clin Infect Dis. 2013; 56 (2): 236–44.
53. Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, Webb SA, Bellomo R, Gomersall C, et al. Un multicéntrico
ensayo aleatorizado de infusión de betalactámicos continua versus intermitente en sepsis grave. Soy j
54. Abdul-Aziz MH, Sulaiman H, Mat-Nor MB, Rai V, Wong KK, Hasan MS, et al. Beta-lactama
Infusión en sepsis severa (BLISS): un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de dos centros.
Ensayo controlado de infusión de betalactámicos continua versus intermitente en pacientes críticos con
sepsis severa Cuidados Intensivos Med. 2016; 42 (10): 1535–45.
55. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Davis JS, Dulhunty JM, Cotta MO, Myburgh J, et al. Continuo
versus infusión intermitente de betalactámicos en sepsis severa. Un metaanálisis de un paciente individual.
datos de ensayos aleatorios. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 194 (6): 681–91.
56. Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, Vardakas KZ. Resultados clínicos con extensión o con-
Infusión intravenosa de carbapenems y piperacilina / tazobactam a corto plazo versus a corto plazo: a
Revisión sistemática y metaanálisis. Clin Infect Dis. 2013; 56 (2): 272–82.
57. Roberts JA, Webb S, Paterson D, Ho KM, Lipman J. Una revisión sistemática sobre los beneficios clínicos
de administración continua de antibióticos betalactámicos. Crit Care Med. 2009; 37 (6): 2071–8.
58. Shiu J, Wang E, Tejani AM, Wasdell M. Infusiones continuas versus intermitentes de antibióticos
para el tratamiento de infecciones agudas graves. Base de datos Cochrane Syst Rev.2013; 3: CD008481.
59. Rybak MJ. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la vancomicina. Clin Infect
Dis. 2006; 42 (Supl. 1): S35–9.
60. Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, Rauss A, Pean Y, Misset B, et al. Continuo versus inter-
infusión mitutiva de vancomicina en infecciones estafilocócicas graves: prospectivo multicéntrico
estudio aleatorizado Agentes antimicrobianos Chemother. 2001; 45 (9): 2460–7.
61. Roberts JA, Taccone FS, Udy AA, Vincent JL, Jacobs F, Lipman J. Vancomycin dosificando en
pacientes críticos: métodos robustos para mejorar los regímenes de infusión continua. Antimicrobiano
Agentes Chemother. 2011; 55 (6): 2704–9.
62. Liu P, Muller M, Derendorf H. Dosificación racional de antibióticos: el uso de concentraciones plasmáticas
versus concentraciones de tejido. Int J Agentes antimicrobianos. 2002; 19 (4): 285–90.
63. Robatel C, Decosterd LA, Biollaz J, Eckert P, Schaller MD, Buclin T. Pharmacokinetics y
Adaptación de la dosis de meropenem durante la hemodiafiltración venovenosa continua en estado crítico
pacientes enfermos J Clin Pharmacol. 2003; 43 (12): 1329–40.
64. Jenkins A, Thomson AH, Brown NM, Semple Y, Sluman C, MacGowan A, et al. Amikacina
uso y monitoreo terapéutico de medicamentos en adultos: regímenes de dosis y exposiciones a medicamentos
afectar el resultado o los eventos adversos? Una revisión sistemática. J Antimicrob Chemother.
2016; 71 (10): 2754–9.
65. Ong LZ, Tambyah PA, Lum LH, Low ZJ, Cheng I, Murali TM, et al. Aminoglucósido
lesión renal aguda asociada en pacientes de edad avanzada con y sin shock. J Antimicrob
Chemother 2016; 71 (11): 3250–7.
Page 199
66. Blondeau JM, Hansen G, Metzler K, Hedlin P. El papel de los parámetros PK / PD para evitar la selección
y aumento de la resistencia: concentración de prevención mutante. J Chemother. 2004; 16 (Supl 3):
1–19.
67. Zhao X, Drlica K. Restringir la selección de bacterias mutantes resistentes a los antibióticos: medir-
ment y uso potencial de la ventana de selección mutante. J Infect Dis. 2002; 185 (4): 561–5.
68. Etienne M, Croisier D, Charles PE, Lequeu C, Piroth L, Portier H, et al. Efecto de bajo nivel
resistencia al enriquecimiento posterior de Streptococcus pneumoniae resistente a fluoroquinolona
en conejos J Infect Dis. 2004; 190 (8): 1472–5.
69. Drlica K, Zhao X. Hipótesis de la ventana de selección de mutantes actualizada. Clin Infect Dis.
2007; 44 (5): 681–8.
70. Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, Chateau D. Un beneficio de supervivencia de la combinación de antibióticos
la terapia para infecciones graves asociadas con sepsis y shock séptico depende solo de
riesgo de muerte: un estudio meta-analítico / meta-regresivo. Crit Care Med. 2010; 38 (8): 1651–64.
71. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L. Monoterapia con antibióticos betalactámicos ver-
Terapia combinada con sus betalactámicos y aminoglucósidos para la sepsis. Base de datos Cochrane
Syst Rev.2014; 1: CD003344.
72. Peña C, Suárez C, Ocampo-Sosa A, Murillas J, Almirante B, Pomar V, et al. Efecto de ade-
quate terapia antimicrobiana de fármaco único versus combinación sobre mortalidad en Pseudomonas aeru-
infecciones del torrente sanguíneo ginosa: un análisis post Hoc de una cohorte prospectiva. Clin Infect Dis.
2013; 57 (2): 208-16.
73. Vardakas KZ, Tansarli GS, Bliziotis IA, Falagas ME. beta-lactama más aminoglucósido o
combinación de fluoroquinolona versus monoterapia con betalactámicos para Pseudomonas aeruginosa
infecciones: un metanálisis. Int J Agentes antimicrobianos. 2013; 41 (4): 301–10.
74. Heyland DK, Dodek P, Muscedere J, Day A, Cook D, Canadian Critical Care Trials
G. Ensayo aleatorizado de combinación versus monoterapia para el tratamiento empírico de sustento
neumonía asociada al ventilador pectado. Crit Care Med. 2008; 36 (3): 737–44.
75. Brunkhorst FM, Oppert M, Marx G, Bloos F, Ludewig K, Putensen C, et al. Efecto de empírico
tratamiento con moxifloxacina y meropenem versus meropenem en disfunción orgánica relacionada con sepsis
ción en pacientes con sepsis severa: un ensayo aleatorizado. JAMA 2012; 307 (22): 2390–9.
76. Silva BN, Andriolo RB, Atallah AN, Salomao R. Desescalada del tratamiento antimicrobiano.
ment para adultos con sepsis, sepsis severa o shock séptico. Cochrane Database Syst Rev.
2013; 3: CD007934.
77. Garnacho-Montero J, Gutiérrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, Corcia-Palomo Y,
Fernández-Delgado E, Herrera-Melero I, et al. La reducción progresiva de la terapia empírica es asociada
con una menor mortalidad en pacientes con sepsis severa y shock séptico. Cuidados Intensivos Med.
2014; 40 (1): 32–40.
78. Leone M, Bechis C, Baumstarck K, Lefrant JY, Albanese J, Jaber S, et al. Desescalada versus
continuación del tratamiento antimicrobiano empírico en sepsis grave: un multicéntrico no cegado
ensayo aleatorizado de no inferioridad. Cuidados Intensivos Med. 2014; 40 (10): 1399–408.
79. Timsit JF, Harbarth S, Carlet J. Desescalada como una forma potencial de reducir el uso de antibióticos y
resistencia antimicrobiana en UCI. Cuidados Intensivos Med. 2014; 40 (10): 1580–2.
80. Tabah A, Cotta MO, Garnacho-Montero J, Schouten J, Roberts JA, Lipman J, et al. Un sistema
revisión temática de las definiciones, determinantes y resultados clínicos de la eliminación de antimicrobianos
escalada en la unidad de cuidados intensivos. Clin Infect Dis. 2016; 62 (8): 1009–17.
81. Paul M, Dickstein Y, Raz-Pasteur A. Desescalamiento de antibióticos para infecciones del torrente sanguíneo y
neumonía: revisión sistemática y metaanálisis. Clin Microbiol Infect. 2016; 22 (12): 960–7.
Página 200
Inmunoterapia adyuvante
13
G. P. Leijte, M. Kox y P. Pickkers
Puntos clave
• En general, no se ha encontrado que la terapia inmunosupresora mejore la sepsis

Salir.
• La amortiguación de la respuesta inmune puede ser beneficiosa en pacientes con sepsis seleccionados
con evidencia de hiperinflamación, por ejemplo, síndrome de activación de macrófagos.
• La sepsis misma induce una inmunosupresión, y esto se reconoce cada vez más.
como una causa importante de sepsis, morbilidad y mortalidad.
• Las citocinas que potencian el sistema inmune innato, GM-CSF e IFNγ han demostrado
promesa de tic en pequeños ensayos clínicos y series de casos.
• Las moléculas IL-7 y anti-PD-1 / PD-L1 que mejoran el sistema inmunitario adaptativo han demostrado
resultados beneficiosos en estudios preclínicos y actualmente están bajo investigación
ensayos en curso en pacientes con sepsis.
• La inmunoterapia complementaria se debe personalizar determinando la inmunidad
estado del paciente individual.
GP Leijte, MD · M. Kox, M.Sc. · P. Pickkers, MD ( ✉ )

Departamento de Medicina Intensiva, Radboud University Medical Center,
Nijmegen, Holanda
Centro Radboud para Enfermedades Infecciosas, Nijmegen, Países Bajos

correo electrónico: guus.leijte@radboudumc.nl ; matthijs.kox@radboudumc.nl ;
peter.pickkers@radboudumc.nl

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_13
201
202 GP Leijte y col.
13.1 Inmunoterapias complementarias
Además de antibióticos / control de fuente y medidas de apoyo, una sepsis específica

Falta tratamiento. Sin embargo, los avances en el manejo de la sepsis y
El mayor cumplimiento de las pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis ha llevado a
Grandes mejoras de calidad en el cuidado de la sepsis. Esto ha resultado en una reducción significativa
ción en el caso tasa de mortalidad de sepsis [ 1 ]. Es importante destacar que las tasas de mortalidad aún permanecen
alto, y como la incidencia de sepsis está en aumento, la mortalidad por sepsis absoluta en el último
décadas ha aumentado (cap. 2 y [2, 3 ]). Por lo tanto, todavía hay una necesidad insatisfecha de
tratamiento complementario para este síndrome letal [4 4- 8]
La búsqueda de una terapia específica dirigida al sistema inmune ha dominado el
campo científico por más de cuatro décadas. Durante estos años, nuestra comprensión de
La respuesta innata y adaptativa del huésped y la inmunopatología en la sepsis han mejorado
tremendamente En contraste con la creencia anterior de que los pacientes con sepsis predominantemente
sufre una respuesta proinflamatoria exagerada, ahora se ha vuelto evidente
que las respuestas pro y antiinflamatorias se montan simultáneamente y pueden
ser perjudicial para el paciente [ 5 , 8 - 10] Además, en muchos pacientes sépticos, incluso después de
tratamiento exitoso de la infección primaria, la respuesta del huésped sigue siendo disregu-
tardío, y puede producirse disfunción orgánica y resultados clínicos no deseados. Si
proinflamación o antiinflamación es el sistema inmunitario perjudicial primordial
la respuesta difiere entre pacientes y también evolucionará con el tiempo en individuos
pacientes [4 4] El papel destacado de la respuesta inmune desregulada ha sido
representado en la nueva definición de sepsis [11 ], definiendo la sepsis como una amenaza para la vida
disfunción orgánica causada por una respuesta del huésped desregulada a la infección. En paralelo
con nuestra mayor comprensión de la respuesta del huésped en sepsis, muchos complementos
Las inmunoterapias se han desarrollado y probado en las últimas décadas. Estas ter-
los apies se dirigen a mediadores o vías patológicas específicas que juegan un papel en el
respuesta inmune y fueron inicialmente destinados a reducir la inflamación excesiva pero
más tarde también se centró en prevenir o revertir la inmunosupresión. En este capítulo
Después, proporcionaremos una descripción general de las inmunoterapias complementarias más importantes.
que han sido estudiados para el tratamiento de la sepsis y discuten perspectivas futuras sobre
este tema.
13.2 Estrategias inmunosupresoras
Desde la década de 1970 hasta el cambio de siglo, se suponía comúnmente que un patógeno-
la respuesta proinflamatoria inducida por exceso de celo provocó la disfunción orgánica de
host como "daño colateral". Finalmente, se pensó que la mortalidad era la consecuencia.
de esta respuesta proinflamatoria demasiado pronunciada. Como resultado, la investigación terapéutica.
en el campo de la sepsis se centró casi exclusivamente en amortiguar o prevenir
inflamación excesiva para prevenir el daño tisular y mejorar la supervivencia. A continuación, nosotros
Discutir las terapias inmunosupresoras más estudiadas.
Página 202
13 inmunoterapia complementaria 203
13.2.1 Corticosteroides
El lugar de los corticosteroides en el tratamiento de la sepsis ha sido un tema importante.

de debate durante décadas. El primer ensayo que evalúa los efectos antiinflamatorios de
tisona durante una infección grave se remonta a 1950 [ 12], y a fines de la década de 1970, el uso
de dosis altas de corticosteroides en 172 pacientes con shock séptico mostraron una impresionante
reducción de la mortalidad [ 13] Estos hallazgos resultaron en el uso de dosis altas de metil-
prednisolona o dexametasona como tratamiento estándar para pacientes con shock séptico.
Sin embargo, posteriores ensayos clínicos prospectivos bien diseñados y más grandes arrojaron
resultados diferentes, ya que no revelaron ninguna ventaja del tratamiento con corti- dosis altas
costeroides en la mortalidad por sepsis [ 14- 16 ]. Sorprendentemente, varios estudios incluso demuestran
posible daño asociado al tratamiento con esteroides en dosis altas [ 17]- 20 ]. Como un
Como resultado, se abandonó el uso de corticosteroides en altas dosis como tratamiento para el shock séptico.
donado [ 21, 22 ]. Es importante destacar que el tratamiento con corticosteroides en dosis bajas (ampliamente discutido
en el cap. 5 ) actualmente se usa principalmente en pacientes con shock séptico refractario destinados a tratar
insuficiencia suprarrenal relativa y no modular la respuesta inmune, que es
por lo tanto fuera del alcance de este capítulo. Sin embargo, en el ensayo CORTICUS,
dosis bajas de hidrocortisona resultaron en una tasa más alta de hemocultivos positivos
ing sepsis y la aparición de infecciones secundarias, que ilustran efectos adversos
de supresión de la respuesta inmune incluso con corticosteroides en dosis bajas [23 ]. Un
un estudio en curso en 3800 pacientes sépticos con suerte resolverá el problema de larga data
troversia sobre los efectos del tratamiento con hidrocortisona en la sepsis (tabla 13.1 ).
13.2.2 Terapias dirigidas a citoquinas
Varios estudios preclínicos prometedores que usan anticuerpos dirigidos a factores de necrosis tumoral
tor (TNF) α allanó el camino para el desarrollo clínico de agentes dirigidos a pro-
citoquinas inflamatorias [24 , 25 ]. Sin embargo, debe reconocerse que estos
Los estudios en animales utilizaron la endotoxemia como modelo para la sepsis, y no más clínicamente
modelo relevante de sepsis polimicrobiana, como la ligadura y punción cecal, y en
En la mayoría de los estudios, el tratamiento dirigido a las citoquinas se administró antes de la endo
Infusión de toxinas. Tal enfoque no es clínicamente factible en pacientes con sepsis que
llegar al hospital con inflamación manifiesta antes de que se pueda iniciar el tratamiento.
La endotoxemia es un modelo estéril de inflamación sistémica inducida por la administración.
del componente bacteriano de la pared celular endotoxina (también conocido como lipopolisacárido
[LPS]), que produce una producción masiva de citocinas proinflamatorias como
TNFα, que a su vez conduce a inmunopatología e insuficiencia multiorgánica. Sin el
presencia de bacterias vivas en el modelo de endotoxemia, los animales solo sufren de
efectos perjudiciales de la respuesta proinflamatoria, y por lo tanto no es sorprendente
ing que la terapia anti-TNFα mostró efectos beneficiosos. Quizás debido a estas diferencias
entre los estudios preclínicos y la práctica clínica, el tratamiento con un
La proteína de fusión neutralizante de TNFα dio como resultado una mayor mortalidad en el shock séptico
pacientes [26 ] Un ensayo con un fragmento de anticuerpo monoclonal anti-TNFα mostró
mejoras leves en la supervivencia, pero solo en pacientes con niveles séricos elevados de
203 de 1189.
204 204 GP Leijte y col.
Identificador
NCT02588794
NCT01448109
NCT02647554
NCT02469857
NCT01598831
NCT02797431
NCT02576457
NCT02361528
NCT02867267
NCT02606526
-
Fecha de finalización
2017 2017 anticipada
2018 2019 2018 2017 2018 2018 2019 2020 Fecha de inicio: 2018
hay enfermedad en
Resultado
Lesión
primario
renal
Mortalidad
aguda
Mortalidad
inducida
por 90
Mortalidad
días
por
porpor
todas
Mortalidad
sepsis
cualquier
a los
las causas
28 adías
>causa
los
50%
a28
28de
días
días
aumento
Mortalidad
de linfocitos
por
UCI90
adquirió
días
+ mortalidad
por
Mortalidad
infecciones
cualquier
Sevpor
lascausa
en
primeras
todas
el día
Mortalidad
las2814
causas
semanas
por
a 2890
de
días
días
vidapor cualquier causa
9 células / L)
1.1 × 10
y: INR> 1.4)
Eran pacientes con sepsis Eran pacientes con sepsis antes de la sepsis (mHLA-DR <8000
Eran pacientes con sepsis
Población
124
de(IL-6>
sev
estudio
3800
1000
(estratificación)
pacientes
384
pg /pacientes
ml)con
290sepsis
pacientes
con
800sepsis
(coagulopath
sev
con infecciones
15 pacientes
necrotizantes
35con
sevsepsis 488
de tejidos
AB
sev / celda)
blandos
1106 pacientes
2200 pacientes
con sepsis
1200pediátricos
pacientes con sepsis (linfocitos ≤
y ensayos en pacientes con sepsis

eness de
e immunotherap es proliferación y
sí v sí
ersing agotamiento de células T por ersing agotamiento de células T por
BeneficioAbsorción
propuesto
Efectos
de citoquinas
Inhibidor
combinados
Inhibe
urinario
hemodinámicos
laEfectos
interacción
de tripsina
combinados
Restaurar
CD28
+ antiinflamatorios
yanticoagulantes
superantígenos
elRvdo
recuento
inhibición
deImpro
+
linfocitos
bacterianos
de
antiinflamatorios
función
la rutaAumento
de
PD-1
los fagocitos
/ Responsive
PD-L1
decélulas
mHLA-DRinmunes
Rvdo
mejorado
inhibición
innatasde la ruta PD-1 / PD-L1
Adjunto actual
CCUTE)
ALABAMA)
acusación
-123)
T
ymosin alpha 1
capaz 13.1
Agente
Estrategias
(estudio)
CytoSorb
antiinflamatorias.
Hidrocortisona
(CASAKI)
Ulinastatina
(ADREN
AB103 (A
Trombomodulina
Estrategias
IL-7 recombinante
(AR
inmunoestimuladoras
Anticuerpo
(IRIS-7a)
GM-CSF
anti-PD-L1
(ensayo
Th (Prueba
GRID)
BCGdev prueba)
Anticuerpo anti-PD-1
T
204 de 1189.
interleucina (IL) -6 [ 27] Este estudio relativamente temprano puede haber insinuado el futuro, ya que
sugiere que la terapia dirigida basada en el estado inmune podría ser el camino a seguir
en inmunoterapia para sepsis. Se podría hacer un caso similar para el tratamiento dirigido a IL-1
ment. Tras una prometedora investigación clínica preclínica y de fase II, un gran ensayo
publicado en 1997 informa que la administración del receptor recombinante de IL-1 humano
el antagonista no logró reducir la mortalidad a los 28 días en comparación con la terapia estándar
[ 28] Curiosamente, 19 años después, un análisis post hoc de este estudio identificó que
El 5.6% de la población de estudio presentó características de sincronización de activación de macrófagos
drome (sepsis con disfunción hepatobiliar concurrente / intravascular diseminada
coagulación), que es representativo de la hiperinflamación. En este subgrupo, mor-
la cantidad fue del 65% en los pacientes tratados con placebo y del 35% en el bloqueo del receptor de IL-1
ade pacientes ( p = 0,0006) [29 ] Naturalmente, este es un análisis post hoc y no es definitivo.
se pueden sacar conclusiones, pero sugiere que un subgrupo específico de "hiperin-
los pacientes con sepsis inflamada podrían beneficiarse de la inhibición de la respuesta inmune.
13.2.3 Terapia dirigida a endotoxinas (señalización)
El componente de la membrana celular del lipopolisacárido endotoxina que es reconocido por

el huésped a través de la señalización del receptor 4 tipo Toll (TLR4) se considera un inicio fundamental
tor de la respuesta hiperinflamatoria perjudicial en la sepsis gramnegativa. Por lo tanto,
varias terapias dirigidas a la endotoxina o sus efectos inmunológicos posteriores tienen
evaluado a lo largo de los años en varios ensayos grandes [30] El juicio de CHESS no
muestran un efecto del anticuerpo monoclonal humano que se une a LPS HA-1A en 14 días
mortalidad en pacientes con shock séptico gramnegativo [31 ] Un monoclonal murino
El anticuerpo dirigido contra la endotoxina (E5) tampoco mostró una mejoría a corto plazo
supervivencia [ 32] El estudio más reciente sobre este tema, el ensayo ACCESS, investigó
Los efectos de Eritoran, un lípido sintético A antagonista que bloquea la unión de LPS a su
receptor TLR4. De acuerdo con las terapias previas contra la endotoxina, Eritoran no
reducir la mortalidad en casi 2000 pacientes con sepsis severa [33 ]
13.2.4 Técnicas de purificación de sangre
La eliminación de mediadores inflamatorios usando técnicas de purificación de sangre tiene

También se ha abogado por corregir la respuesta desregulada del huésped en la sepsis. Aparte de
muchas series de casos, se realizaron algunos ensayos controlados aleatorios durante
la ultima decada. Un pequeño estudio con hemoperfusión de polimixina B tuvo como objetivo reducir
los niveles de endotoxina en sangre en pacientes con sepsis abdominal mostraron una hemodiálisis más rápida
estabilización namica y mortalidad reducida [ 34], pero el estudio se terminó antes de
Por cierto, no se midieron los niveles de endotoxina. En contraste con este estudio inicial, dos
Loslaensayos
de controlados
hemoperfusión aleatorios B
de polimixina más
enrecientes
pacientesycon
másshock
grandes no revelaron
séptico [35 , 36] un beneficio de supervivencia
205 de 1189.
13.2.5 Inmunoglobulinas intravenosas
Un metaanálisis reciente de 18 ECA en pacientes con sepsis mostró que la inmunización pasiva
utilizando inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) para mejorar la neutralización y la limpieza
La presencia de toxinas se asoció con una ligera reducción de la mortalidad [37] Sin embargo, la mayoría
de los estudios tuvieron limitaciones notables. Como tal, evidencia que respalde el uso de
las preparaciones policlonales estándar enriquecidas con IgG o IgM no están disponibles actualmente, y
Esta opción terapéutica no está clínicamente implementada en pacientes con sepsis no seleccionados.
13.3 Volver a la mesa de dibujo: hacia

Estrategias inmunoestimuladoras
Como se describió anteriormente, a lo largo de los años, docenas de ensayos han demostrado convincentemente
que la inhibición absoluta de la respuesta inmune no ejerce efectos beneficiosos generales en el
grupo heterogéneo de pacientes con sepsis. Durante la última década, los datos de observación sugieren
gest que no una respuesta proinflamatoria excesiva, sino más bien la supresión inmune,
puede ser la desregulación inmunitaria predominante en una proporción significativa de sepsis
pacientes Además, la mayoría de los pacientes no mueren en la fase aguda, sino que más tarde sufren
de infecciones no controladas primarias o secundarias (oportunistas) [38 ] Como resultado de
Estas ideas más recientes, la investigación de sepsis se centra cada vez más en inmunoestimula-
Tratamientos conservadores destinados a restaurar la respuesta suprimida del huésped en la sepsis. Los reprimidos
el estado inmune se caracteriza por respuestas inmunes innatas y adaptativas deterioradas,
incluyendo la función deteriorada de los fagocitos, producción de citocinas ex vivo alterada , menor nivel de niveles
Expresión de superficie de monocitos HLA-DR (mHLA-DR) y apoptosis mejorada
y disfunción de los linfocitos [5 5] Esto puede explicar la observación de que la sepsis
Es más probable que los pacientes desarrollen infecciones secundarias con bacterias u hongos oportunistas
[38], y hasta el 43% de los pacientes muestran reacciones positivas en cadena de la polimerasa viral (PCR)
para múltiples virus latentes en la sangre, incluidos CMV, EBV y HSV-1, lo que indica
reactivación de estos virus en los días o semanas posteriores a su infección bacteriana primaria
ción [ 39] Cabe destacar que dicho fenotipo normalmente se observa solo en pacientes trasplantados que
recibir medicación inmunosupresora [40 ], subrayando la gravedad de la inmunodepresión
presión en sepsis. El mismo estudio también mostró que la conversión de un negativo a un
El resultado positivo de la PCR del virus se asoció con hongos secundarios y bacterias oportunistas.
infecciones riales y que la duración de la estancia en la UCI fue dos veces mayor en los pacientes que se convirtieron
PCR positivo versus aquellos que permanecieron negativos [ 39 ]. Además, una autopsia seminal
estudio reveló supresión profunda de la función de las células inmunes en tejidos de pacientes
que murió de sepsis versus aquellos que murieron por otras razones [ 41] Aunque este fenómeno
Enon, conocido como "inmunoparálisis inducida por sepsis", es cada vez más reconocido como un
importante disfunción inmune en pacientes sépticos [ 42 ], se debate su relevancia clínica
[43, 44 ], especialmente la relevancia clínica de las infecciones secundarias para el paciente es cuestionable
mencionable, como un estudio reciente demostró que la mortalidad atribuible de secundaria
las infecciones en sepsis pueden no ser más del 10% [ 45 ]. Sin embargo, la mayoría está de acuerdo en que, en
206 de 1189.
Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Médula ósea ↓ Tolerancia inmune

↓ IL-10
↑ WBC
↑ fagocitosis
Regulador
+ célula T
Anti-PD-1 ↓ apoptosis de células T
Anti-PD-L1
GM-CSF
Neutrófilos
+ G-CSF ↑ HLA-DR Anti-CTLA-4
- -
↑ Asesinato
IFN γ + -
IL-7
↓ Anergia IL-15
PRR
PD1
APC
Las bacterias
PD-L1
+
célula T
PAMP
CD80 / 86 ↑ diversidad TCR
CTL-A4
+ ↑ fagocitosis
BCG ↑ Proliferación
β- glucano
↑ TNFα
↑ IFN γ
↑ IL-6
Fig. 13.1 Estrategias inmunoestimuladoras para la inmunoterapia complementaria en sepsis . Inducida por sepsis
La inmunosupresión se caracteriza por una función defectuosa de los fagocitos, una producción alterada de citocinas,
niveles más bajos de expresión superficial de HLA-DR, y apoptosis mejorada y disfunción de la linfa
Focitos Varias estrategias inmunoestimuladoras han demostrado revertir el fenotipo supresor
actuando sobre vías en la respuesta inmune innata y adaptativa. WBC de sangre blanca
recuento, especies de oxígeno reactivo ROS , receptor de reconocimiento de patrón PRR , asociado al patógeno PAMP
patrón molecular, antígeno leucocitario humano HLA-DR relacionado con antígeno D antígeno, presentación de antígeno APC
célula, ligando de muerte programada PD-L1 1, proteína de muerte programada PD1 1, CTLA-4 citotóxico
Proteína 4 asociada a linfocitos T, grupo de diferenciación CD , receptor de células T TCR , bacilo BCG
lus Calmette-Guérin, GM-CSF factor de granulocitos y macrófagos estimulante de colonias, G-CSF granuloma
factor estimulante de colonias de locitos, interferón γ de IFNγ , factor de necrosis tumoral de TNFα α, interleucina IL
menos en pacientes inmunosuprimidos cuidadosamente seleccionados, la terapia de inmunoestimulación representa

Resiente una estrategia de tratamiento viable y atractiva. Sin embargo, hasta la fecha, el número de clínicas
Los estudios que han investigado las terapias inmunoestimuladoras son muy limitados. Abajo,
los revisamos y discutimos las terapias experimentales que aún están en desarrollo preclínico
ment o ser investigado en ensayos actualmente en curso. Una visión general de los más importantes
Las estrategias inmunoestimulantes y su modo de acción se ilustran en la Fig. 13,1.
13.3.1 Citocinas proinflamatorias que potencian la innata

Inmunidad
Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos humanos recombinantes (GM-CSF)

ha sido estudiado en pacientes con sepsis ya que posee muchas propiedades inmunoestimuladoras
vínculos, por ejemplo, promueve la supervivencia, la proliferación y la fagocitosis bacteriana por neutro-
phils, monocitos y macrófagos [ 46, 47 ]. En uno de los pocos biomarcadores guiados
ensayos en sepsis, se inició el tratamiento con GM-CSF (4 μg / kg / d durante 8 días) en sepsis
pacientes con evidencia de inmunosupresión severa (caracterizada por mHLA-DR
207 de 1189.
<8000 anticuerpos por célula durante dos días). La terapia con GM-CSF aumentó significativamente
Expresión de mHLA-DR y citometría proinflamatoria inducida por LPS ex vivo mejorada
producción de cine, mientras que la liberación de la citocina antiinflamatoria IL-10 no fue
influenciado. Estos efectos se asociaron con una disminución más pronunciada de la enfermedad.
aliviar la gravedad (APACHE-II), menos días de ventilación mecánica y una tendencia
hacia una estancia más corta en la UCI [ 47] Con 38 pacientes incluidos, el ensayo tenía poco poder
para evaluar adecuadamente los puntos finales clínicos. En un ensayo pediátrico, el tratamiento con GM-CSF (en
pacientes con sepsis seleccionados con una producción de TNFα ex vivo de sangre total de menos de
200 ng / mL) restableció la producción de TNFα y redujo la incidencia de secundaria
infecciones [ 48] Pero nuevamente, el tamaño de la muestra (17 pacientes) fue muy pequeño.
El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) también es conocido por su papel crítico
en defensa del huésped al mejorar el recuento de glóbulos blancos, más específicamente al aumentar
números de neutrófilos y función. En un gran ensayo de sepsis en 701 pacientes con sepsis, G-CSF
el tratamiento (300 μg / día durante 5 días o hasta que los leucocitos> 75 * 10 9 / L) fuera seguro y aumentara
números de glóbulos blancos, pero no hubo efecto sobre la mortalidad a los 28 días [49 ]. Sumado
en un metanálisis de ensayos aleatorizados, tanto la terapia con G-CSF como con GM-CSF
mostró una mejora del aclaramiento microbiano, sin embargo, no hubo mejoras en
Se encontró mortalidad a 28 días en un total de 2380 pacientes [50 ].
El interferón (IFN) y es un potente activador del sistema inmune innato, y fue
demostrado que revierte la inmunosupresión restaurando la expresión de mHLA-DR y
producción de citocinas in vivo en un modelo humano experimental de sepsis inducida
inmunoparálisis [51 ] Hasta ahora, los datos clínicos en pacientes con sepsis se limitan a
series de casos, donde se demostró que revierte la disfunción de los monocitos [ 52],
aumentar la expresión de HLA-DR [52 - 54], y mejorar el aclaramiento bacteriano [ 55]
Aunque limitados, estos datos sugieren que IFNγ puede mejorar el resultado clínico en
inmunosupresión inducida por sepsis mediante la restauración de la función del sistema inmune innato
células, pero un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo con potencia adecuada es
necesario antes de que se pueda recomendar el uso clínico.
13.3.2 Terapias adaptativas para mejorar la inmunidad
Como la inmunosupresión también se caracteriza por apoptosis y disfunción de la linfa

Focitos [ 56], varias citocinas dirigidas a linfocitos están actualmente bajo investigación
gation IL-7 es una potente citocina antiapoptótica conocida por estimular los linfocitos.
diversidad del repertorio, así como la maduración y función de las células T, lo que podría mejorar
recuperación de linfocitos en pacientes con sepsis [ 57] Se ha demostrado que IL-7 recombinante
mejorar los defectos de las células T y aumentar la supervivencia en modelos murinos de sepsis [ 58]
Además, la función linfocitaria de pacientes sépticos fue restaurada por incuba ex vivo.
ción con IL-7 [58 ,59 ] Un ensayo clínico con IL-7 para la reconstitución de inmunocompromiso
Actualmente, la pertinencia en pacientes con sepsis está en curso (ver Tabla 13.1) IL-15 es otro
Citocina prometedora, ya que tiene efectos antiapoptóticos sobre las células T y el asesino natural (NK)
células, activa las células NK y las células T de memoria CD8, y mejora la conversación cruzada celular
[ 60] En dos modelos murinos de sepsis, la administración de IL-15 aumentó el IFNγ en plasma
niveles y también el número de células NK que produjeron IFNγ. IL-15 aumentó la supervivencia
Page 208
tanto en estos modelos de sepsis abdominal polimicrobiana como de neumonía por P. aeruginosa
[ 60] Los datos humanos no están disponibles actualmente.
Trabajos recientes describen paralelos importantes entre la inmunosupresión observada
en cáncer y enfermedades infecciosas, como un aumento en las células T reguladoras y
células supresoras derivadas de mieloides y expresión regulada al alza de co-negativos
moléculas estimuladoras [61 , 62] Por lo tanto, las terapias dirigidas que han sido evaluadas
En pacientes oncológicos también están surgiendo en el campo de la sepsis. Ejemplos intrigantes
son anticuerpos que se dirigen a puntos de control inmunitarios inhibitorios para mejorar la inmunidad
inmunidad a los focitos en la sepsis. Estos puntos de control inmunitarios inhibitorios son negativos
reguladores de la respuesta inmune que mantienen la auto tolerancia, evitando así
autoinmunidad y protección de tejidos contra lesiones inmunomediadas [5 5, 8, 9 ]. Un
La ventaja de estos anticuerpos inmunes dirigidos al punto de control es que muchos han sido
estudiado en pacientes oncológicos, por lo que se conoce la seguridad y la cinética, facilitando la
aplicación en pacientes con sepsis. De hecho, hay inquietudes sobre el sistema inmunitario.
eventos adversos, como el síndrome de liberación de citoquinas [63 ]. Los más conocidos
ejemplos de moléculas de punto de control inmunitario son los linfocitos T citotóxicos asociados
antígeno 4 (CTLA-4) y especialmente las moléculas de la muerte programada (PD)
vía: PD-1 y su ligando PD-L1 [ 64, 65 ]. Los pacientes con sepsis exhiben aumento
expresión de PD-1 en células T, así como expresión aumentada de PD-L1 en monocitos
y neutrófilos [66 , 67] Un trabajo preclínico reciente revela que los anticuerpos contra
PD-1 o PD-L1 inmunosupresión inversa y mejorar la supervivencia en modelos murinos
de bacteriana [ 65, 68] y sepsis micótica [ 65] Además, el tratamiento ex vivo de leu-
Kocitos obtenidos de pacientes sépticos con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1
revierte la anergia linfocitaria, reduce la apoptosis y disminuye la liberación de
antiinflamatorio IL-10 [67 , 69 , 70 ]. Ensayos clínicos que investigan ambos anti-PD-1
y anti-PD-L1 en pacientes con sepsis están actualmente en curso o planificados (Tabla 13.1)
CTLA-4 hasta ahora solo se ha investigado en sepsis murina, donde se demostró que
disminuir la apoptosis [ 71] y mejorar la supervivencia [ 65 ].
13.3.3 Inmunidad entrenada
Aprovechar los efectos inmunomoduladores no específicos de las vacunas puede ser otro
estrategia para mejorar la inmunidad en sepsis. Por ejemplo, la vacuna contra el tuberculo-
se ha demostrado que el bacilo Calmette-Guérin (BCG) protege contra la infancia
mortalidad, en particular sepsis neonatal, que no está relacionada con su efecto sobre la tuberculosis
losis [ 72] La evidencia reciente indica que los efectos observados se deben a un aumento
Mente de la respuesta inmune innata por un fenómeno llamado "inmunidad entrenada".
A través de este mecanismo, la vacuna BCG resulta en una reprogramación funcional de
monocitos a un fenotipo mejorado [73 ,74 ]. Tras la estimulación ex vivo posterior
con un patógeno no relacionado, las células entrenadas muestran una respuesta inmune aumentada,
incluso meses después de la administración de BCG [73 , 75] Solo un estudio hasta la fecha tiene
evaluó los supuestos efectos inmunoestimulantes de BCG en el sistema inmune in vivo
respuesta [ 76] En este estudio, voluntarios sanos fueron vacunados con inactivados
BCG irradiado con rayos gamma, porque la vacuna viva atenuada normal puede portar
Página 209
riesgo de infección diseminada por micobacterias en pacientes con sepsis inmunodeprimida.

El BCG irradiado no moduló la respuesta in vivo inducida por endo- endovenosa
administración de toxinas [ 76] Esto es posiblemente la consecuencia de un menos sostenido y
efecto extenso de la forma irradiada de BCG.
Un trabajo reciente indica que el β-glucano, otra molécula que induce inmunidad innata.
entrenamiento de la comunidad, revierte la tolerancia a la endotoxina in vitro y ex vivo [77 ]. En vista de
similitudes entre la tolerancia a la endotoxina y la inmunosupresión inducida por sepsis,
este hallazgo amerita más investigación también.
13.4 El futuro de la inmunoterapia complementaria
La mayoría de las terapias que se han investigado en grandes ensayos clínicos descritos en
Este capítulo que no logró mejorar el resultado en la sepsis se caracteriza por una similar
patrón de prometedores estudios preclínicos seguidos de decepcionantes fases II y
Grandes III ensayos. Como tal, la inmunoterapia, ya sea inmunosupresora o inmunosupresora.
timulatorio, está destinado a fallar en el paciente con sepsis indiferenciada y muy heterogénea
población. Además, la mortalidad puede no ser el punto final óptimo para establecer ben-
efectos
14) Por oficiales
ahora, la en estos
falta pacientes (el
de evidencia no diseño
respaldadeelensayos clínicos
uso rutinario defuturos
ningunosede
analizará en el cap.
los inmunoinmunes.
terapias supresoras o inmunoestimuladoras en pacientes con sepsis [ 50] Sin embargo
es concebible que subgrupos seleccionados de pacientes puedan beneficiarse de cualquiera de las formas de
terapia, dependiendo de su fenotipo inmunológico. Por lo tanto, está claro que dif
La ferenciación dentro de los pacientes con sepsis es necesaria para avanzar en este campo e inmutar
nophenotyping de pacientes puede allanar el camino hacia un enfoque más personalizado.
El tratamiento inmunoestimulador solo debe ofrecerse a aquellos pacientes que sufren
de un sistema inmunitario debilitado, y la terapia inmunosupresora podría ser un
opción efectiva en un grupo cuidadosamente seleccionado de pacientes con sepsis hiperinflamada.
Referencias
1. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, Linde-Zwirble WT, Marshall JC, Bion J, et al. los
Sobrevivir a la campaña de sepsis: los resultados de una mejora basada en las directrices internacionales mejoran el rendimiento
Programa de tratamiento dirigido a sepsis severa. Crit Care Med. 2010; 38 (2): 367–74.
3. Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ, Carr BG. Evaluación comparativa de la incidencia y mortalidad de
sepsis severa en los Estados Unidos. Crit Care Med. 2013; 41 (5): 1167–74.
4. Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: fisiopatología y manejo clínico. BMJ.
2016; 353: i1585.
5. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Inmunosupresión inducida por sepsis: a partir de dis-
funciones a la inmunoterapia. Nat Rev Immunol. 2013; 13 (12): 862–74.
6. Payen D, Monneret G, Hotchkiss R. Inmunoterapia: una posible nueva forma de avanzar en el
tratamiento de sepsis. Cuidado crítico. 2013; 17 (1): 118.
7. van der Poll T. Inmunoterapia de sepsis. Lancet Infect Dis. 2001; 1 (3): 165–74.
Página 210
9. Leentjens J, Kox M, van der Hoeven JG, Netea MG, Pickkers P. Inmunoterapia para el
Tratamiento complementario de la sepsis: desde la inmunosupresión hasta la inmunoestimulación. Tiempo para un
cambio de paradigma? Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187 (12): 1287–93.
10. Angus DC, van der Poll T. Sepsis severa y shock séptico. N Engl J Med. 2013; 369 (9): 840-51.
La tercera definición de consenso internacional para sepsis y shock séptico (sepsis-3). JAMA
2016; 315 (8): 801-10.
12. Hahn EO, Houser HB, Rammelkamp CH Jr, Denny FW, Wannamaker LW. Efecto de corti-
sone en infecciones estreptocócicas agudas y complicaciones poststreptococcal. J Clin Invest.
1951; 30 (3): 274–81.
13. Schumer W. Esteroides en el tratamiento del shock séptico clínico. Ann Surg. 1976; 184 (3): 333–41.
14. Grupo de Estudio Cooperativo de Sepsis Sistémica de la Administración de Veteranos. Efecto de altas dosis de gluco-
terapia con corticoides sobre mortalidad en pacientes con signos clínicos de sepsis sistémica. N Engl J Med.
1987; 317 (11): 659–65.
15. Lefering R, Neugebauer EA. Controversia de esteroides en sepsis y shock séptico: un metanálisis.
Crit Care Med. 1995; 23 (7): 1294–303.
16. Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, Pierce M, Gelbard MA, Long WM, et al. Los efectos de
dosis altas de corticosteroides en pacientes con shock séptico. Un estudio prospectivo y controlado. N Engl
J Med. 1984; 311 (18): 1137–43.
17. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, Allen GL, Thomas NJ, Bigham MT, et al. Desarrollando un
enfoque de medicina personalizada clínicamente factible para el shock séptico pediátrico. Am J Respir Crit
Care Med. 2015; 191 (3): 309–15.
18. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RAA. clínica controlada
ensayo de dosis altas de metilprednisolona en el tratamiento de sepsis severa y shock séptico. norte
Engl J Med. 1987; 317 (11): 653–8.
19. Sessler CN. Esteroides para shock séptico: ¿de vuelta de la muerte? (Estafa). Cofre. 2003; 123 (5
Supl): 482s – 9s.
20. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang MA, et al. Corticosteroides
tratamiento para la sepsis: una evaluación crítica y metaanálisis de la literatura. Crit Care Med.
1995; 23 (8): 1430–9.
21. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroides para graves
sepsis y shock séptico: una revisión sistemática y metaanálisis. BMJ. 2004; 329 (7464): 480.
22. Gibbison B, López-López JA, Higgins JP, Miller T, Angelini GD, Lightman SL, et al.
Corticosteroides en shock séptico: una revisión sistemática y metaanálisis de red. Cuidado crítico.
2017; 21 (1): 78.
23. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, et al. Hidrocortisona ter-
Apy para pacientes con shock séptico. N Engl J Med. 2008; 358 (2): 111–24.
24. Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, Manogue KR, Lee AT, Kuo GC, et al. Anti-caquectina / TNF mono-
Los anticuerpos clonales previenen el shock séptico durante la bacteriemia letal. Naturaleza. 1987; 330 (6149):
662-4.
25. Beutler B, Milsark IW, Cerami AC. Inmunización pasiva contra caquectina / necrosis tumoral
factor protege a los ratones del efecto letal de la endotoxina. Ciencia (Nueva York, NY). 1985; 229 (4716):
869-71.
26. Fisher CJ Jr, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, et al. Tratamiento de séptico
choque con el receptor del factor de necrosis tumoral: proteína de fusión Fc. El receptor de TNF soluble
Grupo de estudio de sepsis. N Engl J Med. 1996; 334 (26): 1697–702.
27. Panacek EA, Marshall JC, Albertson TE, Johnson DH, Johnson S, MacArthur RD, et al.
Eficacia y seguridad del fragmento de anticuerpo F (ab ') 2 del factor de necrosis antitumoral monoclonal
afelimomab en pacientes con sepsis grave y niveles elevados de interleucina-6. Crit Care Med.
2004; 32 (11): 2173–82.
28. Opal SM, Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Vincent JL, Brase R, Lowry SF, et al. Interleu confirmatorio
ensayo de antagonista del receptor kin-1 en sepsis grave: una fase III, aleatorizada, doble ciego, placebo-
ensayo controlado, multicéntrico. El Grupo Investigador de Sepsis Antagonista del Receptor de Interleucina-1.
Crit Care Med. 1997; 25 (7): 1115–24.
Página 211
29. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, et al. Interleucina-1
el bloqueo del receptor se asocia con una mortalidad reducida en pacientes con sepsis con características de
Síndrome de activación de macrófagos: reanálisis de un ensayo previo de fase III. Crit Care Med. 2016;
44 (2): 275–81.
30. Parrillo JE. Mecanismos patogénicos de choque séptico. N Engl J Med. 1993; 328 (20): 1471–7.
31. McCloskey RV, Straube RC, Sanders C, Smith SM, Smith CR. Tratamiento del shock séptico con
anticuerpo monoclonal humano HA-1A. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Grupo de estudio de ensayo CHESS. Ann Intern Med. 1994; 121 (1): 1–5.
32. Angus DC, Birmingham MC, Balk RA, Scannon PJ, Collins D, Kruse JA, et al. E5 murino
anticuerpo antiendotoxina monoclonal en sepsis gramnegativa: un ensayo controlado aleatorio. E5
Investigadores del estudio. JAMA 2000; 283 (13): 1723–30.
33. Opal SM, Laterre PF, Francois B, LaRosa SP, Angus DC, Mira JP, et al. Efecto de eritoran, un
antagonista de MD2-TLR4, sobre mortalidad en pacientes con sepsis severa: el ACCESS random-
prueba ized. JAMA 2013; 309 (11): 1154–62.
34. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, Foltran F, Brienza N, Donati A, et al. Uso temprano de poli-
hemoperfusión de la mixina B en el shock séptico abdominal: el ensayo aleatorizado controlado EUPHAS.
JAMA 2009; 301 (23): 2445–52.
35. Payen DM, Guilhot J, Launey Y, Lukaszewicz AC, Kaaki M, Veber B, et al. Uso temprano de poli-
hemoperfusión de mixina B en pacientes con shock séptico debido a peritonitis: un estudio multicéntrico aleatorio
ensayo de control ized. Cuidados Intensivos Med. 2015; 41 (6): 975–84.
36. Iba T, Fowler L. ¿La columna de fibra inmovilizada con polimixina B es ineficaz para el choque séptico? UN
discusión sobre el comunicado de prensa para el ensayo EUPHRATES. J Cuidados intensivos. 2017; 5: 40.
37. Busani S, Damiani E, Cavazzuti I, Donati A, Girardis M. Inmunoglobulina intravenosa en septiembre
shock tic: revisión de los mecanismos de acción y metaanálisis de la efectividad clínica.
Minerva Anestesiol. 2016; 82 (5): 559–72.
38. Otto GP, Sossdorf M, Claus RA, Rodel J, Menge K, Reinhart K, et al. La fase tardía de
La sepsis se caracteriza por un aumento de la carga microbiológica y la tasa de mortalidad. Cuidado crítico.
2011; 15 (4): R183.
39. Walton AH, Muenzer JT, Rasche D, Boomer JS, Sato B, Brownstein BH, et al. Reactivación de
virus múltiples en pacientes con sepsis. Más uno. 2014; 9 (2): e98819.
40. Humar A. Reactivación de virus en pacientes con trasplante de órganos sólidos que reciben citomegalovirus
profilaxis. Trasplante. 2006; 82 (2 Supl.): S9 – s14.
42. Hotchkiss RS, Opal S. Inmunoterapia para la sepsis: un nuevo enfoque contra un enemigo antiguo. norte
Engl J Med. 2010; 363 (1): 87–9.
43. Cohen J, Opal S, Calandra T. Los estudios de sepsis necesitan una nueva dirección. Lancet Infect Dis.
2012; 12 (7): 503–5.
44. Xiao W, Mindrinos MN, Seok J, Cuschieri J, Cuenca AG, Gao H, et al. Una tormenta genómica en
humanos heridos de gravedad. J Exp Med. 2011; 208 (13): 2581–90.
45. van Vught LA, Klein Klouwenberg PM, Spitoni C, Scicluna BP, Wiewel MA, Horn J, et al.
Incidencia, factores de riesgo y mortalidad atribuible de infecciones secundarias en cuidados intensivos
unidad después de la admisión por sepsis. JAMA 2016; 315 (14): 1469–79.
46. Nierhaus A, Montag B, Timmler N, Frings DP, Gutensohn K, Jung R, et al. Reversión de la inmunidad.
noparálisis por factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos humanos recombinantes en
pacientes con sepsis severa. Cuidados Intensivos Med. 2003; 29 (4): 646–51.
47. Meisel C, Schefold JC, Pschowski R, Baumann T, Hetzger K, Gregor J, et al. Granulocitos
factor estimulante de colonias de macrófagos para revertir la inmunosupresión asociada a sepsis: a
ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Am J Respir Crit Care Med.
2009; 180 (7): 640–8.
48. Hall MW, Knatz NL, Vetterly C, Tomarello S, Wewers MD, Volk HD, et al. Inmunoparálisis
e infección nosocomial en niños con síndrome de disfunción orgánica múltiple. Intensivo
Care Med. 2011; 37 (3): 525–32.
Página 212
49. Root RK, Lodato RF, Patrick W, Cade JF, Fotheringham N, Milwee S, et al. Multicéntrico,
estudio doble ciego controlado con placebo sobre el uso de filgrastim en pacientes hospitalizados con
neumonía y sepsis severa. Crit Care Med. 2003; 31 (2): 367–73.
50. Bo L, Wang F, Zhu J, Li J, Deng X. Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) para sepsis: un metanálisis. Crit
Cuidado. 2011; 15 (1): R58.
51. Leentjens J, Kox M, Koch RM, Preijers F, Joosten LA, van der Hoeven JG, et al. Inversión
de inmunoparálisis en humanos in vivo: un piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
estudiar. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186 (9): 838–45.
52. Docke WD, Randow F, Syrbe U, Krausch D, Asadullah K, Reinke P, et al. Desactivación de monocitos
ción en pacientes sépticos: restauración por tratamiento con IFN-gamma. Nat Med. 1997; 3 (6): 678–81.
53. Delsing CE, Gresnigt MS, Leentjens J, Preijers F, Frager FA, Kox M, et al. Interferón gamma
como inmunoterapia complementaria para infecciones fúngicas invasivas: una serie de casos. BMC Infect Dis.
2014; 14: 166.
54. Nalos M, Santner-Nanan B, Parnell G, Tang B, McLean AS, Nanan R. Efectos inmunes
de interferón gamma en sepsis estafilocócica persistente. Am J Respir Crit Care Med.
2012; 185 (1): 110-2.
55. Jarvis JN, Meintjes G, Rebe K, Williams GN, Bicanic T, Williams A, et al. Adjunto
inmunoterapia con interferón gamma para el tratamiento de la meningitis criptocócica asociada al VIH
tis: un ensayo controlado aleatorio. SIDA (Londres, Inglaterra). 2012; 26 (9): 1105-13.
56. Monneret G, Venet FA. agotamiento de linfocitos que progresa rápidamente después de una sepsis severa. Crit
Cuidado. 2012; 16 (4): 140.
57. Venet F, Foray AP, Villars-Mechin A, Malcus C, Poitevin-Later F, Lepape A, et al. IL-7 restaura
Funciones linfocitarias en pacientes sépticos. J Immunol. 2012; 189 (10): 5073–81.
58. Unsinger J, McGlynn M, Kasten KR, Hoekzema AS, Watanabe E, Muenzer JT, et al. IL-7
promueve la viabilidad, el tráfico y la funcionalidad de las células T y mejora la supervivencia en la sepsis. J
Immunol 2010; 184 (7): 3768–79.
59. Kasten KR, Prakash PS, Unsinger J, Goetzman HS, England LG, Cave CM, et al. Interleucina-7
El tratamiento (IL-7) acelera el reclutamiento de neutrófilos a través de la producción de IL-17 de células T gamma delta
ción en un modelo murino de sepsis. Infect Immun. 2010; 78 (11): 4714–22.
60. Inoue S, Unsinger J, Davis CG, Muenzer JT, Ferguson TA, Chang K, et al. IL-15 previene
apoptosis, revierte la disfunción inmune innata y adaptativa, y mejora la supervivencia en la sepsis.
J Immunol. 2010; 184 (3): 1401–9.
61. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. La inmunoterapia contra el cáncer alcanza la mayoría de edad. Naturaleza.
2011; 480 (7378): 480–9.
62. Hotchkiss RS, Moldawer LL. Paralelos entre el cáncer y las enfermedades infecciosas. N Engl J Med.
2014; 371 (4): 380-3.
63. Kroschinsky F, Stolzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, et al. Nuevas drogas,
nuevas toxicidades: efectos secundarios graves de la inmunoterapia dirigida y moderna contra el cáncer y sus
administración. Cuidado crítico. 2017; 21 (1): 89.
64. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Bloqueo del punto de control inmunitario en la terapia contra el cáncer. J
Clin Oncol. 2015; 33 (17): 1974–82.
65. Chang KC, Burnham CA, Compton SM, Rasche DP, Mazuski R, Mcdonough J, et al. Bloqueo
de las moléculas coestimuladoras negativas PD-1 y CTLA-4 mejora la supervivencia en primaria y
sepsis fúngica secundaria. Cuidado crítico. 2013; 17 (3): R85.
66. Wang JF, Li JB, Zhao YJ, Yi WJ, Bian JJ, Wan XJ, et al. Regulación ascendente de la celda programada
muerte 1 ligando 1 en neutrófilos puede estar involucrado en la inmunosupresión inducida por sepsis: un
estudio en animales y un estudio prospectivo de casos y controles. Anestesiología 2015; 122 (4): 852–63.
67. Zhang Y, Li J, Lou J, Zhou Y, Bo L, Zhu J, et al. Regulación de la muerte programada-1 en T
células y muerte programada ligand-1 en monocitos en pacientes con shock séptico. Cuidado crítico.
2011; 15 (1): R70.
68. Zhang Y, Zhou Y, Lou J, Li J, Bo L, Zhu K, et al. El bloqueo de PD-L1 mejora la supervivencia en la experiencia
sepsis mental al inhibir la apoptosis linfocitaria y revertir la disfunción monocítica. Crit
Cuidado. 2010; 14 (6): R220.
Page 213
69. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Inmunosupresión en sepsis: una comprensión novedosa de
El trastorno y un nuevo enfoque terapéutico. Lancet Infect Dis. 2013; 13 (3): 260–8.
70. Chang K, Svabek C, Vazquez-Guillamet C, Sato B, Rasche D, Wilson S, et al. Apuntando a
muerte celular programada 1: la ruta del ligando 1 de muerte celular programada revierte el agotamiento de las células T
en pacientes con sepsis. Cuidado crítico. 2014; 18 (1): R3.
71. Inoue S, Bo L, Bian J, Unsinger J, Chang K, Hotchkiss RS. Efecto dependiente de la dosis de anti-
CTLA-4 sobre supervivencia en sepsis. Conmoción. 2011; 36 (1): 38–44.
72. Breiman RF, Streatfield PK, Phelan M, Shifa N, Rashid M, Yunus M. Efecto de la inmunización infantil
nación sobre mortalidad infantil en zonas rurales de Bangladesh: análisis de salud y vigilancia demográfica
Lanza de datos. Lanceta. 2004; 364 (9452): 2204–11.
73. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-
Guerin induce una protección inespecífica dependiente de NOD2 contra la reinfección a través de la reproducción epigenética.
gramática de monocitos. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109 (43): 17537–42.
74. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Benn CS, Joosten LA, Jacobs C, et al. Duradero
efectos de la vacuna BCG tanto en respuestas heterólogas Th1 / Th17 como en entrenamiento innato
inmunidad. J Innate Immun. 2014; 6 (2): 152–8.
75. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Inmunidad entrenada: un recuerdo para la defensa innata del huésped.
Cell Host Microbe. 2011; 9 (5): 355–61.
76. Hamers LA, Kox M, Arts RJ, Blok B, Leentjens J, Netea MG, et al. Bacilo irradiado con rayos gamma
La vacuna Calmette-Guerin no modula la respuesta inmune innata durante la experimentación.
Endotoxemia humana mental en varones adultos. J Immunol Res. 2015; 2015: 261864.
77. Novakovic B, Habibi E, Wang SY, Arts RJ, Davar R, Megchelenbrink W, et al. beta glucano
invierte el estado epigenético de la tolerancia inmunológica inducida por LPS. Célula. 2016; 167 (5): 1354–
68.e14.
Página 214
Parte IV
Sepsis en la próxima década
Page 215
Nuevo diseño de prueba en sepsis
Christopher W. Seymour y Derek C. Angus

14
Puntos clave
• Ensayos clínicos aleatorios grandes en sepsis han encontrado pocos tratamientos terapéuticos exitosos
tics en la última década.
• Ensayos aleatorios tradicionales de nuevas terapias, tanto en sepsis como en otras
campos, generalmente prueban un solo medicamento o intervención en un solo, y a menudo de forma limitada
definido, población de pacientes, asignación aleatoria de pacientes de manera uniforme a la intervención versus
controlar.
• Los diseños más nuevos en otros campos han incorporado características para mejorar la eficiencia,
como la prueba de múltiples agentes con un brazo de control común, la prueba de
un solo agente dentro de diferentes subgrupos de pacientes, o la prueba de agentes dentro de
pacientes con diferentes enfermedades pero mecanismos de acción comunes. Otras características
Las medidas incluyen esquemas de aleatorización que se adaptan con el tiempo, generalmente utilizando
Reglas de inferencia bayesianas, para asignar preferentemente agentes de mejor desempeño dentro de
diferentes subgrupos
• Estos diseños pueden ser ideales para probar nuevas intervenciones de precisión en fenotipos de sepsis.
tipos, aunque se requerirá un fenotipado rápido del paciente para permitir una mayor sofisticación
esquemas de aleatorización específicos.
• Los registros de salud electrónicos encontrados en muchos sistemas de salud grandes están bien.
posicionado para ayudar a implementar ensayos adaptativos con eficiencia en el punto de atención.
CW Seymour, MD, M.Sc. ( ✉ ) · DC Angus, MD, MPH

Departamento de Medicina de Cuidados Críticos, Investigación Clínica, Investigación y Sistemas
Centro de Modelado de Enfermedades Agudas (CRISMA), Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh,
Pittsburgh, PA, EE. UU.
correo electrónico: seymourcw@upmc.edu

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_14
Page 216
218 CW Seymour y DC Angus
14.1 Introducción
La sepsis es una afección potencialmente mortal que surge cuando la respuesta del cuerpo a la infección
lesión daña sus propios tejidos y órganos [ 1 ]. No todos los pacientes sépticos presentan lo mismo
[ 2 ], y existe una gran variabilidad en los signos y síntomas de la abrumadora
infección. Un enfoque de tratamiento de "talla única" ignora esta heterogeneidad
entre pacientes y sigue siendo la estrategia de inscripción en los ensayos clínicos más recientes [3]
Estos diseños de ensayos tradicionales a menudo prueban una sola intervención en una sola cohorte de
pacientes y aleatorizar pacientes en una proporción fija. Hasta la fecha, pocos ensayos, si los hay, tienen
entregó nuevas intervenciones convincentes para salvar vidas en sepsis. Ganancias futuras, cómo
siempre, puede provenir de nuevos diseños de prueba que utilizan nuevos enfoques para la aleatorización,
vivir perpetuamente
de intervenciones de en el registro
precisión dediferentes
entre salud electrónico y convertirse
fenotipos eneste
de sepsis. En unacapítulo,
plataforma para probar una suite
nosotros
revisará las fortalezas y debilidades de los ensayos tradicionales y discutirá tanto
justificación y experiencia actual con diseños de prueba más nuevos.
14.2 ¿Qué hace que la sepsis sea un desafío para los ensayos clínicos?
La patobiología de la sepsis es compleja [4 4] La respuesta específica en cada paciente.

depende del patógeno (carga y virulencia) y del huésped (composición genética y
comorbilidad), con diferentes respuestas tanto a nivel local como sistémico. los
La respuesta del huésped también evolucionará con el tiempo con el curso clínico del paciente [5 5]
En un nivel simplista, la inflamación dirigida a eliminar los patógenos puede responder.
posible por daño tisular "colateral" en la sepsis, mientras que las respuestas antiinflamatorias
puede conducir a una mayor susceptibilidad a infecciones secundarias que ocurren más tarde en el
curso. Estos mecanismos pueden caracterizarse como una interacción entre dos "ajuste-
costos de ness ": daño directo de los patógenos a los órganos y daños a los órganos del huésped
respuesta inmune [ 6 ]. Los resultados son manifestaciones clínicas del sistema multiorgánico.
disfunción, anomalías de la coagulación o incluso supresión inmunológica [4 4]
Como resultado, no hay dos pacientes con sepsis iguales, y la increíble complejidad subestima
Yace el diagnóstico clínico. La definición de Sepsis-3 incluye un "huésped desregulado
respuesta "," relación causal con la infección "y" dos o más fallas orgánicas secuenciales-
puntos de puntuación de evaluación (SOFA) ”[7 7, 8] Un clínico debe identificar dos criterios.
en más de seis sistemas de órganos, lo que puede conducir a numerosas combinaciones.
Estas combinaciones también ocurren en pacientes con multimorbilidad creciente, una afección
ción de comorbilidad crónica encontrada en más del 30% de los pacientes de la UCI [ 9 ]. Tal heteroge-
neidad en el huésped, respuesta del huésped y patógeno entre una cohorte de pacientes que se cree que
ser séptico es un desafío importante para los ensayos clínicos, particularmente aquellos que prueban una terapia
práctica o intervención dirigida a un mecanismo específico. De hecho, a través de la miríada de
presentaciones, un solo medicamento puede funcionar en algunos, funcionar de manera variable en otros, puede no tener
efecto, y potencialmente incluso ser perjudicial en otras presentaciones. Si estos factores no son
midió, ni tuvo en cuenta en el diseño del ensayo, la probabilidad de descubrir nuevas teorías
Los efectos peuticos son bajos. Por ejemplo, en un conjunto in silico de ensayos de sepsis, si el huésped es genético
la variación y las características del patógeno no se miden, de lo contrario dos ensayos pueden encontrar
resultados opuestos (por ejemplo, ganancia neta versus daño neto) [10]
Página 217
14 novedoso diseño de prueba en sepsis 219
Un ejemplo de cómo podrían perderse los posibles efectos del tratamiento en grandes
El ensayo clínico de sepsis es el caso de los glucocorticoides en el shock séptico refractario. Allí
es un metaanálisis que sugiere un beneficio; sin embargo, un gran ensayo clínico:
CORTICUS: no mostró ningún beneficio [11 ] Este ensayo incluyó pacientes con evidencia clínica
dence de infección, evidencia de una respuesta sistémica a la infección, aparición de shock
dentro de las 72 h previas (según lo definido por una presión arterial sistólica de <90 mmHg
a pesar del reemplazo adecuado de líquidos o la necesidad de vasopresores durante al menos 1 h), y
hipoperfusión o disfunción orgánica atribuible a sepsis. CORTICUS era neutral,
y probablemente contribuyó a este resultado fue la falta de reconocimiento de que los pacientes
puede tener un fenotipo principalmente inflamatorio, principalmente inmunodeprimido o mixto
tipos. Estos grupos de pacientes podrían identificarse utilizando firmas biológicas y pueden
han tenido respuestas muy diferentes al reemplazo de glucocorticoides.
Como en CORTICUS, puede haber grupos ocultos o "fenotipos" de pacientes que
agruparse junto con características similares dentro del amplio conjunto de criterios de inclusión. Desde
Desde la perspectiva de un investigador, los fenotipos se definen como un conjunto de características clínicas
o presentar características que agrupan algunos temas juntos y no otros, antes de
inscripción [12 ]. Si se sabe que un mecanismo biológico específico explica estos
características, los grupos se denominan endotipo. En sepsis y shock séptico,
Los fenotipos y los endotipos ahora se describen en sujetos pediátricos y adultos.
utilizando una variedad de expresión génica, metabolómica o incluso registros médicos electrónicos
datos [13 , 14] Un ejemplo de cómo los datos de registros de salud electrónicos pueden conducir a la "configuración"
de pacientes sépticos se muestra en la figura 14.1 utilizando mapas autoorganizados. Estos datos
incluyó solo datos clínicos, de laboratorio y signos vitales para entradas, y diferencial
los patrones colorimétricos revelan pacientes similares y diferentes (Fig. 14.1)
Otros han utilizado datos de ensayos clínicos para derivar fenotipos y luego explorar para
efectos del tratamiento que pueden ser diferenciales entre los grupos [ 15] Por ejemplo, en agudo
síndrome de dificultad respiratoria, un fenotipo específico identificado usando inflamatorio
Los biomarcadores y la hipotensión sugieren una respuesta diferencial a la expiración final positiva.
presión tórica (PEEP) y terapia de fluidos en los re-análisis de ALVEOLI, FACTT y
Ensayos ARMA [16 , 17] Estos hallazgos prometedores sugieren que los ensayos tradicionales pueden
faltan importantes efectos del tratamiento, y se pueden requerir nuevas estrategias para
abrazar la heterogeneidad y los fenotipos ocultos, no solo en el análisis post hoc sino en
Diseño y simulación previa al juicio.
14.3 Características importantes de los ensayos tradicionales
La mortalidad a corto plazo por sepsis permanece cerca del 40% en los pacientes más enfermos [ 18].]
Los ensayos aleatorios tradicionales han buscado formas de mejorar estos resultados mediante el uso causal
inferencia. Sin embargo, innumerables ensayos en las últimas dos décadas fueron neutrales, sin posi-
efectos del tratamiento preventivo [ 19 ]. Las prioridades importantes en el diseño de ensayos recientes incluyeron un
equilibrio de covariables (p. ej., factores basales, comorbilidades) entre los tratados y los no tratados
grupos y estimación apropiada de las tasas de resultado basales y el tratamiento propuesto
efectos Un grupo de expertos reunidos por el Centro Europeo de Desarrollo de Drogas
encontró [ 20 ] que a pesar de los esfuerzos para controlar el sesgo y el poder adecuado, múltiples otros
razones contribuyeron a la falta de mejora de la supervivencia en los ensayos de sepsis (Tabla 14.1 ).
Page 218
Pesos de la entrada 1 Pesos de la entrada 2
15 15
10 10
55 55
00 00
00 55 10 15 20 00 55 10 15 20
Pesos de la entrada 3 Pesos de la entrada 4
15 15
10 10
55 55
00 00
00 55 10 15 20 00 55 10 15 20
Fig. 14.1 Ejemplo de cómo cuatro características clínicas diferentes pueden agrupar pacientes sépticos en emergencias
departamento de gency cuando se analiza utilizando mapas autoorganizados. Cada entrada, numerada del 1 al 4,
representa una característica clínica única (p. ej., frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica, lactato sérico) en la que
Se agrupan más de 21,000 encuentros de DE. La escala de colores representa encuentros que tienen similares
valores y se agrupan juntos
Tabla 14.1 Razones para la falta de mejora de la supervivencia en ensayos recientes de sepsis a
Disminución de las tasas de mortalidad iniciales en sepsis y shock séptico

Modelos preclínicos subóptimos de sepsis
Evolución del conocimiento de la fisiopatología de la sepsis y mecanismos para apuntar con nuevos
terapéutica
Heterogeneidad en la patobiología y fuente de sepsis.
Baja probabilidad de que un solo tratamiento dirigido a un mecanismo específico pueda influir en todas las causas
mortalidad
a Adaptado de Mebezaa et al., J Intensive Care Med , 2016, European Drug Development Hub
Conferencia, París, 2015
Page 219
14.3.1 ¿Estrechando o estrechándose?
La heterogeneidad de la población séptica puede conducir a un fenómeno de Ricitos de Oro,

donde los investigadores a menudo no logran diseñar el ensayo para la población "correcta". Por ejemplo,
en el ensayo ACCESS de eritoran, un antagonista del receptor-4 tipo toll, la inscripción fue
restringido a pacientes sépticos con tres o más criterios de SIRS, uno o más órganos
disfunciones, y un APACHE II (fisiología aguda y evaluación de salud crónica)
puntaje de al menos 21 y no mayor de 37 [21 ]. Este es un ejemplo de "estrechamiento".
Estos criterios fueron informados por un ensayo de fase 2 anterior pero restringido significativamente
La población potencial de pacientes sépticos. Aunque no hubo diferencias significativas
ferencia en el punto final primario de mortalidad por todas las causas a 28 días con 28.1% (366/1304)
en el grupo eritoran vs. 26.9% (177/657) en el grupo placebo, se desconoce si el
El efecto de este medicamento en pacientes es un puntaje APACHE II más bajo o dos en lugar de tres
Criterios SIRS. Lo que también se desconoce es si el estrechamiento a priori de los criterios
resultó en un ensayo "reducido" a la población con mayor probabilidad de beneficiarse. Debido a la
costo e infraestructura necesarios para una prueba futura, es posible que estos efectos nunca se conozcan.
14.3.2 ¿Inscripción demasiado amplia?
Por otro lado, los ensayos también pueden inscribir pacientes con criterios demasiado amplios, y el
Los posibles efectos del tratamiento pueden diluirse. Por ejemplo, en una prueba de fase 3 de recom-
antagonista del receptor de IL-1 (anakinra), los investigadores aleatorizaron pacientes sépticos
para recibir atención de apoyo estándar versus anakinra y finalizó el ensayo tan pronto como
era poco probable que alcanzaran el punto final primario de mortalidad reducida a 28 días [ 22]
Este fue el caso en múltiples subgrupos a priori. Sin embargo, una nueva investigación en sep pediatría
sis y reumatología sugirieron que ciertos pacientes sépticos con características de macro-
el síndrome de activación de fagos (MAS) puede tener un mecanismo fisiopatológico
objetivo de esta droga [23 ]. Este fenotipo MAS no era conocido por los investigadores,
efectivamente oculto dentro de sus datos de prueba. Un nuevo análisis posterior encontró un 30%
reducción absoluta de la mortalidad entre el grupo con criterios similares a MAS (es decir,
coagulación intravascular diseminada y / o disfunción hepatobiliar) en comparación
a aquellos sin MAS [24 ].
Varios otros problemas de diseño también desafían los ensayos tradicionales, incluida la elección
de intervenciones y razones de aleatorización fija. El enfoque típico es tomar un
intervención única y aleatorizar a los pacientes al nuevo fármaco / intervención versus
sin tratamiento Y, sin embargo, incluso si el ensayo es "positivo", este ensayo de intervención única puede
no siempre conducen a un cambio oportuno de la práctica ni se han replicado los resultados en posteriores
juicios. La línea de tiempo resultante puede abarcar varios años, desde la planificación hasta la obtención.
financiación para la validación en nuevos sitios, antes de que los hallazgos se incorporen en la práctica clínica
pautas de tice. Por ejemplo, los ensayos PRISM (p. Ej., ProCESS, ARISE y
PROMESA) [25 ] y su metanálisis fueron diseñados y recibieron fondos de
Page 220
2005 a 2007, se publicaron en 2015 y ahora contribuyen a la clínica internacional

pautas de práctica más de 12 años después [ 26] Es durante este largo período que
las tasas de resultados de fondo pueden cambiar, lo que afecta el poder de lo planeado
reclutamiento. Otro problema que extiende la línea de tiempo de los ensayos tradicionales es un 1: 1 fijo
relación de aleatorización entre intervención y control. Tal asignación equitativa tiene
Durante mucho tiempo ha sido la norma, se cree que preserva el poder, la validez interna y la situación postrandom.
agnosticismo de la ización por parte de pacientes, cuidadores y evaluadores de resultados en cuanto a la asignación
[ 27, 28] Sigue siendo óptimo para ensayos con solo dos brazos, pero puede perder estos beneficios
para ensayos con brazos múltiples (> 2). Además, la dependencia de la aleatorización igual puede
no coincide con las preferencias del paciente, que puede desear el "nuevo" medicamento o un experto para decidir
El tratamiento adecuado. Este enfoque también ignora el conocimiento potencial sobre el tratamiento
efectos que se pueden obtener durante el ensayo en sí, quizás asignando pacientes
a la terapia inferior más de lo necesario. Como lo sugirieron Lewis et al., El pri-
El objetivo científico de un ensayo clínico no debe verse comprometido, sino información provisional
la mación disponible en un ensayo podría usarse para mejorar los resultados de los participantes del ensayo,
especialmente aquellos que se inscriben más tarde en el juicio [28 ]
14.4 Nuevos diseños de prueba son el futuro en sepsis
Teóricamente, muchas de las limitaciones de los ensayos tradicionales en sepsis podrían abordarse
utilizando diseños novedosos y eficientes que incorporan múltiples intervenciones y combinaciones
iones de tratamientos en poblaciones heterogéneas. Estos ensayos pueden describirse
utilizando múltiples términos, pero generalmente se conocen como ensayos "adaptativos", como caracteres clave
Las características pueden modificarse utilizando reglas preespecificadas en respuesta a la información acumulada
formulado durante el juicio mismo. Una extensión de los ensayos adaptativos es un ensayo de plataforma,
que se centra no en una intervención específica o conjunto de intervenciones sino más bien en el
enfermedad. Se utilizan múltiples herramientas para integrar información dentro de la "plataforma", por lo que
que múltiples intervenciones pueden ser evaluadas simultáneamente o en sucesión. los
Las secciones siguientes discutirán los ensayos adaptativos y de plataforma con más detalle con
ejemplos, así como parientes cercanos llamados ensayos de paraguas o cesta.
14.5 ¿Qué es un ensayo adaptativo?
En general, se trata de un ensayo clínico adaptativo en el que se ajustan las características clave
mientras la inscripción en la prueba está en curso, utilizando reglas definidas prospectivamente y en
respuesta a los datos recopilados durante el ensayo (Fig. 14.2) [ 29] Esto incluye el rango-
relación de dominación, número de grupos de tratamiento, número y frecuencia de interinos
análisis e incluso la subpoblación de pacientes que se está considerando. Para lograr el estándar
características operativas estadísticas, como el control de la tasa de falsos positivos del ensayo,
Las adaptaciones de prueba están completamente especificadas previamente mediante una simulación extensa. Estos sim-
Las formulaciones provienen de poblaciones in silico donde el efecto del tratamiento candidato tiene una
efecto asignado, como daño, beneficio o ningún efecto. Entonces, el conjunto colectivo de simu-
ensayos tardíos que conducen a resultados correctos o incorrectos de acuerdo con la "verdad" simulada
conducir a estimaciones estadísticas de error.
Page 221
Fig. 14.2 Esquema de un

plataforma de prueba adaptativa. En
comienzo
este esquema, un juicio aleatorización En cada estrato
comienza con un fijo con igual en cada dominio
índice de aleatorización dimensiones
(Período de "quemado") y como

la prueba acumula datos,
diferentes preespecificados
se alcanzan los desencadenantes y
probabilidades de aleatorización
se actualizan en respuesta Analizar
aleatorización adaptativa acurrucado

datos
(círculo azul oscuro). Cuando
las intervenciones se mueven
a través de la prueba (gris
cajas), pueden ser
excluido por inutilidad, Estadístico
Seguir
graduado a confirmatorio desencadenar
aleatorización
ensayos, o integrados en alcanzado
práctica clínica / estándar

terapia como dictan los resultados
No si
Adaptarse revisando
aleatorización
dimensiones
Plataforma
conclusión
Integrar Publicar
resultados en y presente
Plataforma resultados
Mandato Eliminar
superior inferior
intervención intervención (es)
en plataforma de la plataforma
Una adaptación importante se llama aleatorización adaptativa de respuesta (RAR),

donde el índice de aleatorización utilizado para asignar sujetos entre tratamientos puede ser
cambiado durante el juicio para que la probabilidad de que los participantes se inscriban más tarde
recibir el tratamiento que finalmente funciona bien [ 30] Respuesta-
la aleatorización adaptativa se basa en el concepto de "juega al ganador", una técnica utilizada
en la primera prueba de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en neonatos
insuficiencia respiratoria [ 31] En este pequeño ensayo clínico aleatorizado, cuando un niño que
recibido ECMO sobrevivió, el siguiente sujeto fue asignado a ese brazo. Si un niño murió
el estudio asignó al siguiente paciente al tratamiento alternativo: atención conservadora. En
En la década de 1990, el diseño fue criticado por muchos en la literatura, lo que llevó a una mayor
validación que confirmó la ventaja de supervivencia de ECMO [ 32] En retrospectiva, esto
ejemplo de "jugar al ganador" fue un estudio demasiado pequeño y diferente a un diseño
eso incorpora incertidumbre, donde uno podría "probablemente jugar lo que probablemente sea el
ganador ”. Dos décadas después, RAR se basa en estos conceptos y busca maximizar
222 de 1189.
la relación riesgo-beneficio para el sujeto inscrito mientras intenta acortar el estudio

duración necesaria para la inferencia causal adecuadamente potenciada. En la figura 14.3 , nosotros
muestra un ejemplo de la relación entre potencia y tamaño de muestra para una teoría
Prueba cal de antibióticos en la sepsis, donde se compara una proporción de aleatorización fija con una
diseño usando RAR. Sin embargo, es importante el requisito de que los cambios en el rango
la relación de dominación se decide antes de que comience el juicio. El resultado de los sujetos.
también debe acumularse de manera oportuna. Por ejemplo, adaptar la aleatorización
las proporciones a la mortalidad a 1 año pueden no ser prácticas, y algunos ensayos pueden usar sustitutos o
biomarcadores para estas decisiones preespecificadas.
Otra característica importante de los ensayos adaptativos es la capacidad de probar tratamientos.
dentro de grupos o fenotipos específicos, algunos de los cuales pueden ser conocidos antes de
juicio o incluso derivado durante el juicio en sí. Este enfoque se llama "enriquecimiento"
donde los sujetos son seleccionados para detectar la presencia o ausencia de un marcador particular,
o perfil, y cuando está presente, los brazos de tratamiento pueden ser dirigidos a estos especialistas
grupos específicos Esto da como resultado una estratificación de la población de estudio. Este diseño
característica es la solución a la amplia heterogeneidad en la sepsis discutida anteriormente, donde un
el enfoque integral podría pasar por alto los efectos del tratamiento en subgrupos específicos o continuar
aleatorizar a los pacientes sin marcador para recibir un tratamiento ineficaz [15 ]
Existen diferentes métodos para enriquecer una población de estudio. Según lo descrito por el
Administración de Alimentos y Medicamentos [ 33], el enriquecimiento puede clasificarse en tres grandes categorías.
Primero, uno puede reducir la heterogeneidad seleccionando pacientes dentro de un rango más estrecho. Un
ejemplo de esto es el ensayo MONARCs de un factor de necrosis antitumoral monoclonal
anticuerpo, donde solo se incluyeron pacientes con sepsis grave con IL-6 elevada [ 34]]
Este enfoque podría aumentar teóricamente el poder de estudio, pero requiere certeza de que (a)
el biomarcador identifica realmente la población con mayor probabilidad de beneficiarse y (b) la
El corte óptimo se elige a priori. En segundo lugar, la población podría enriquecerse para aquellos
es más probable que tenga el punto final relacionado con el estudio, llamado enriquecimiento pronóstico. Esta
el enfoque aumentará las tasas absolutas de eventos, pero no la diferencia relativa en
proviene. Un ejemplo es el ensayo CONSENSUS de enalapril en sujetos de alto riesgo con
insuficiencia cardíaca congestiva [35] Al inscribir solo a aquellos con NYHA clase IV, las inversiones
los tigadores encontraron una reducción del 40% en la mortalidad y la hospitalización en solo 253 pacientes.
Y tercero, el enriquecimiento podría apoyarse en biomarcadores denominados "sensibles a los medicamentos", donde
Identifican algún aspecto de la fisiología del paciente estrechamente relacionado con la supuesta
objetivo del tratamiento candidato. Esto se llama enriquecimiento predictivo y no solo
aumenta la eficiencia del estudio pero también mejora la relación riesgo-beneficio para el sujeto
en comparación con una población global agnóstica al marcador. Un ejemplo reciente de la
El uso de la selección fisiopatológica es la serina / treonina-proteína quinasa BRAF muta-
para identificar posibles respondedores al vemurafenib en el melanoma. En los primeros estudios,
los pacientes con BRAF que recibieron el medicamento tuvieron una respuesta tumoral mejorada, y en
una prueba posterior de fase 3, el diseño enriquecido solo para aquellos con BRAF para probar
vemurafenib versus terapia estándar [ 36] Este ensayo se detuvo posteriormente en
análisis provisionales para una reducción del 63% en la muerte con vemurafenib. Todo enriquecimiento
los métodos requieren la estrategia de enriquecimiento (p. ej., pronóstico, predictivo) para comportarse como
pensó, y esto puede no ser siempre el caso. De hecho, el uso de herramientas como la respuesta
aleatorización adaptativa, el umbral óptimo para los biomarcadores y su papel como fármaco
Responsive puede ser "aprendido" durante la realización del juicio en sí.
Página 223
Fig. 14.3 Simulación de

N = 600
respuesta adaptativa
aleatorización en un
juicio hipotético de sepsis. Problema RAR
Esquema que muestra el 1.0
Información RAR
ganancias en potencia de prueba ( eje y )
de un juicio hipotético de fijo
antibiótico temprano versus tardío
y fluidoterapia en sepsis.
En este tema de 600,
0.8
prueba de cuatro brazos, suponemos
que la reducción en
puntaje SOFA máximo de 48 h
( eje x ) es 1.0 comparando
tratamiento temprano versus demorado
desde un control máximo
r 0.6
Puntuación SOFA de 4.6. Nosotros
nosotros
comparó un "fijo" 1: 1: 1: 1
Correos
diseño (negro) versus dos
diseños adaptativos, que nosotros
estándar de cuidado mantenido (SOC)
brazo proporcional, pero variado 0.4 0.4
asignación a los tres
brazos de tratamiento basados en
ya sea la información
acumulado hasta ahora (azul) o
estimaciones de probabilidad
0.2 0.2
generado a partir de lo acumulado
información (rojo). los
enfoques adaptativos
proporcionar un poder superior
en comparación con el fijo
diseño 0.0
0.0 0.5 0.5 1.0 1,5
14.6 ¿Qué es una prueba de plataforma?
Una prueba de plataforma es una prueba clínica con un único protocolo maestro en el que múltiples
los tratamientos se evalúan al mismo tiempo [ 28 ]. Cuando se combina con adaptativo
diseño, la plataforma puede ser flexible y dejar caer brazos de tratamiento que no son per-
formarse bien, agregar nuevos tratamientos durante el transcurso de la prueba y evaluar
múltiples subgrupos a la vez. Las principales diferencias entre una prueba de plataforma con
un diseño adaptativo y un ensayo clínico tradicional se muestran en la Tabla 14.2 [ 28 ].
Los ensayos de plataforma también pueden usar reglas de decisión previamente especificadas para determinar cuándo un
didate tratamiento tiene evidencia suficiente para pasar de una fase de prueba a la siguiente.
Estas decisiones de "graduación" se basan en la probabilidad de conocer el tratamiento.
efectos del ensayo actual, que el tratamiento / medicamento tendrá éxito en un futuro
ensayo confirmatorio De esta manera, las pruebas de plataforma están destinadas a persistir más allá del
evaluación de un solo tratamiento o conjunto de tratamientos y convertirse en una tubería para
investigadores académicos y de la industria para colaborar. Pruebas de plataforma actuales, por lo tanto,
Página 224
Tabla 14.2 Comparación entre el ensayo clínico tradicional y el ensayo de plataforma adaptativa
Característica Tradicional Plataforma adaptativa

Alcance Tratamiento único en un Tratamientos múltiples en heterogéneos
población homogénea población
Duración Pregunta única con Dependiendo de los tratamientos candidatos, puede
duración fija extender a largo plazo
No. de grupos de pacientes Pocos Múltiple y puede cambiar durante la prueba
Asignación Solucionado, generalmente 1: 1 Aleatorización adaptativa de respuesta
aleatorización
Apoyo Patrocinador individual Financiamiento colaborativo para apoyar a largo plazo
infraestructura
Adaptado de [28 ]
apoyarse en el apoyo
ing para mantener financiero combinado
la infraestructura de la industria, los fondos federales y de fundaciones
de prueba.
Un ejemplo notable de un ensayo de plataforma es el diseñado para la enfermedad por el virus del Ébola.
(EVD) brote en África occidental [37 ] Aprobado por la FDA y los EE. UU. Y Sierra
Comité de ética de Leona, esta plataforma fue simulada en detalle, preparada para
en los sitios, pero como resultado de la disminución de la epidemia en 2015, nunca se inscribió un sujeto.
El juicio, sin embargo, es un ejemplo superior para la discusión. En el momento de la salida
descanso, no existían terapias para EVD, aunque muchos tenían evidencia preclínica para
eficacia. Estos medicamentos debían probarse durante una epidemia, cuando las condiciones son
no es ideal para la implementación del protocolo, y la puntualidad de los resultados es un imperativo.
El diseño resultante permitió que a cada paciente se le asignara un régimen, donde el
el régimen era un agente único o una combinación de dos agentes, y los agentes eran
primaria o secundaria basada en la presunta eficacia. La prueba usaría un fijo
esquema de aleatorización, o fase de "quemado", en la cual los sujetos fueron asignados 50% a
regímenes primarios y 50% a combinados. Se incluyó un brazo de atención estándar
con una aleatorización mínima del 20%, y se incluyeron adaptaciones para los agentes
encontrado para ser superior o inútil en evaluaciones semanales. Un único modelo estadístico de gobierno
erró estas decisiones, que se simularon en silico para varios supuestos sobre
El número y la eficacia de los agentes experimentales y sus combinaciones, la longitud
del ensayo y el tamaño de la muestra. Esta plataforma perpetua propuso evaluación terapéutica
comités de análisis estadístico y de seguridad de datos para supervisar el juicio.
Aunque nunca se implementó, esta plataforma incluía protocolos pre-preparados, algo-
ritmos, adaptaciones simuladas e infraestructura listas para futuros brotes de EVD:
y los múltiples agentes que requerirían pruebas de ensayos clínicos. Hay adicionales
ejemplos de plataformas en diferentes etapas de desarrollo, no discutidas aquí, que
incluir los ensayos I-SPY2, PREPARE y Precision Promise [ 38]
14.7 Diseños de cestas y paraguas
Existen otros diseños de prueba, que son versiones similares pero distintas de las pruebas gubernamentales.
enviado por un protocolo maestro [ 39] Una prueba "paraguas" es similar a una plataforma pero prueba
múltiples terapias dirigidas en una sola enfermedad en un solo ensayo. No vive
Page 225
perpetuamente como una plataforma. Los ejemplos incluyen el ensayo BATTLE-1 en células no pequeñas
cáncer de pulmón o prueba NCI-Match en tumor sólido avanzado, linfoma o mieloma
[ 40] Por el contrario, un ensayo de cesta prueba una terapia dirigida única, pero en el contexto de
enfermedad múltiple o subtipos de enfermedades. Un ejemplo reciente de una prueba de canasta es el
Estudio del Imatinib Target Exploration Consortium (protocolo B225) [ 41], donde ima-
tinib se compara con la terapia estándar en cualquiera de los 40 cánceres que comparten
translocación mon bcr-abl . Esta prueba de canasta ya ha dado lugar a indicaciones para
imatinib para dermatofibrosarcoma y mastocitosis sistémica, entre otros.
14.8 Integración de ensayos de sepsis en una atención médica de aprendizaje

Sistema
Como los investigadores clínicos en sepsis consideran diseños novedosos, un componente clave para su éxito
El proceso puede ser la integración con la historia clínica electrónica y el aprendizaje de la asistencia sanitaria.
sistema.
La historia clínica electrónica (EHR) ofrece muchas ventajas cuando se implementa
Diseños de prueba más nuevos, incluida la eficiencia en el punto de atención para marcar elegibles
pacientes, facilitando el consentimiento informado y entregando la asignación al azar a
Un clínico o equipo de estudio. Una vez que un paciente es aleatorizado, el EHR también puede administrar un
conjunto de pedidos personalizado que incluye las intervenciones en estudio que son específicas de
ese paciente Dependiendo de la naturaleza de los resultados que conducen el problema de aleatorización
habilidades, el EHR también puede rastrear puntos finales importantes como la gravedad de la disfunción orgánica
función, apoyo de la unidad de cuidados intensivos o mortalidad hospitalaria, todo lo cual puede ser
recogido rutinariamente en los datos clínicos en tiempo real.
Un ejemplo de cómo esto podría desarrollarse es el Diuretic Comparison Project (DCP)
en la Oficina de Investigación y Desarrollo de VA [ 42] Comparación de clortalidona con
hidroclorotiazida, este ensayo utiliza un punto de atención o un diseño clínicamente integrado para
Identificar, inscribirse y seguir sujetos utilizando los registros de salud electrónicos nacionales de VA.
Tanto rentable como eficiente, este proyecto es "ligero" ya que hay pocos
coordinadores de investigación y todo el ensayo se administra centralmente en todo
ESTADOS UNIDOS. El DCP incluye muchas características que podrían mejorar los ensayos de sepsis, pero tiene una
relación de aleatorización fija y sin adaptaciones.
Cuando el diseño de la plataforma adaptativa se combina con eficiencias en el punto de atención
dentro del EHR, la prueba se denomina Randomized Embedded Multifactorial Adaptive
Prueba de plataforma (REMAP) [43 ] El ensayo REMAP es aleatorizado para obtener resultados sólidos
inferencias causales, mientras que una población de pacientes se inscribe lo más similar posible a aquellos
en atención clínica de rutina para maximizar la validez externa. La prueba está "incrustada"
lo que significa aprovechar toda la eficiencia del EHR y el término "multifactorial"
está destinado a reflejar los múltiples tratamientos bajo evaluación. Un ejemplo actual es el
Prueba REMAP-CAP, una prueba de plataforma realizada en Australia, Europa y América del Norte
probar un conjunto de regímenes de tratamiento en la neumonía grave adquirida en la comunidad en el
UCI [ 44 ]. El protocolo incluye múltiples dominios, como esteroides, antibióticos y
estrategias de ventilación mecánica, formando más de diez regímenes potenciales. El núcleo
el protocolo se complementa con apéndices específicos de región y dominio, que abordan
Página 226
diferencias internacionales en la práctica regulatoria, administrativa y clínica. REMAP-

CAP también invierte mucho en la integración. Se entregarán conjuntos de pedidos personalizados en el momento
de atención e incluye el estándar de atención específico del sitio y la terapia concomitante. Incrustación
facilitará el reclutamiento las 24 horas del día, los 7 días de la semana y descargará al personal de investigación del examen de cabecera Como
REMAP-CAP continúa inscribiéndose, puede servir como un ejemplo de futuros ensayos nuevos en
septicemia.
Conclusiones
Los resultados de los pacientes en sepsis han tardado en mejorar, a pesar de una mayor insuficiencia
estado de fisiopatología de la sepsis, respuesta del huésped y desarrollo de nuevos pre
terapias de cisión. El diseño y las características de los ensayos clínicos tradicionales en
la sepsis puede ser en parte la culpable, y se necesitan urgentemente enfoques más nuevos.
A través de ensayos clínicos adaptativos que incorporan respuesta aleatoria adaptativa
Además, los beneficios científicos de los nuevos tratamientos pueden realizarse a través del hetero
población generosa de pacientes sépticos. Estos diseños pueden estar "centrados en el paciente"
en su intención de asignar pacientes a brazos de tratamiento con mejor desempeño, más
oportuna en su acumulación de inferencia causal, y potencialmente menos costosa para los financiadores,
pacientes y sistemas de salud.
Referencias
1. Czura CJ. “Simposio Merinoff 2010: sepsis”, hablando con una sola voz. Mol Med.
2011; 17 (1–2): 2–3.
2. Kellum JA, Kong L, Fink MP, Weissfeld LA, Yealy DM, Pinsky MR, et al. Comprensión
La respuesta inflamatoria de las citocinas en neumonía y sepsis: resultados de la genética y
Estudio de marcadores inflamatorios de sepsis (GenIMS). Arch Intern Med. 2007; 167 (15): 1655–63.
3. Huang DT, Angus DC, Barnato A, Gunn SR, Kellum JA, Stapleton DK, et al. Armonizando
ensayos internacionales de reanimación temprana dirigida a objetivos para sepsis severa y shock séptico: met-
odología de ProCESS, ARISE y ProMISe. Cuidados Intensivos Med. 2013; 39 (10): 1760–75.
4. Angus DC, van der Poll T. Sepsis severa y shock séptico. N Engl J Med. 2013; 369 (21): 2063.
6. Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP. La tolerancia a las enfermedades como estrategia de defensa. Ciencias.
2012; 335 (6071): 936–41.
2016; 315 (8): 801-10.
8. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, Brunkhorst FM, Rea TD, Scherag A, et al. Evaluación de
Criterios clínicos para sepsis: para las terceras definiciones de consenso internacional para sepsis y séptico
choque (sepsis-3). JAMA 2016; 315 (8): 762–74.
9. Christiansen CF, Christensen S, Johansen MB, Larsen KM, Tonnesen E, Sorensen HT. los
impacto del nivel de morbilidad previa a la admisión en la mortalidad a los 3 años después de cuidados intensivos: un danés
estudio de cohorte. Acta Anaesthesiol Scand. 2011; 55 (8): 962–70.
10. Clermont G, Bartels J, Kumar R, Constantine G, Vodovotz Y, Chow C. In silico design of clini-
ensayos cal: un método de mayoría de edad. Crit Care Med. 2004; 32 (10): 2061–70.
11. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, et al. Hidrocortisona ter-
Apy para pacientes con shock séptico. N Engl J Med. 2008; 358 (2): 111–24.
Página 227
12. Seymour CW, Gómez H, Chang CH, Clermont G, Kellum JA, Kennedy J, et al. Precisión
medicina para todos? Desafíos y oportunidades para un enfoque de medicina de precisión crítica
enfermedad. Cuidado crítico. 2017; 21 (1): 257.
13. Wong HR, Sweeney TE, Hart KW, Khatri P, Lindsell CJ. Endotipos de sepsis pediátrica entre
adultos con sepsis Crit Care Med. 2017; 45: e1289–91.
14. Scicluna BP, van Vught LA, Zwinderman AH, Wiewel MA, Davenport EE, Burnham KL,
et al. Clasificación de pacientes con sepsis según el endotipo genómico de la sangre: una perspectiva
estudio de cohorte. Lancet Respir Med. 2017; 5 (10): 816–26.
15. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. Implicaciones de
heterogeneidad del efecto del tratamiento para el informe y el análisis de ensayos aleatorios en ensayos críticos
cuidado. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192 (9): 1045–51.
16. Bos LD, Schouten LR, van Vught LA, Wiewel MA, Ong DSY, Cremer O, et al. Identificación
y validación de distintos fenotipos biológicos en pacientes con dificultad respiratoria aguda
drome por análisis de conglomerados. Tórax. 2017; 72 (10): 876–83.
17. Famoso KR, Delucchi K, Ware LB, Kangelaris KN, Liu KD, Thompson BT, et al. Respiración aguda
Los subfenotipos del síndrome de distrés transitorio responden de manera diferente al manejo aleatorio de líquidos
estrategia. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195 (3): 331–8.
18. Rhee C, Dantes R, Epstein L, Murphy DJ, Seymour CW, Iwashyna TJ, et al. Incidencia
y Tendencias de la sepsis en hospitales de EE. UU. utilizando datos clínicos versus datos de reclamaciones, 2009-2014. JAMA
2017; 318: 1241–9.
19. Cohen J, Vincent JL, Adhikari NK, Machado FR, Angus DC, Calandra T, et al. Sepsis: un camino
mapa para futuras investigaciones. Lancet Infect Dis. 2015; 15 (5): 581–614.
20. Mebazaa A, Laterre PF, Russell JA, Bergmann A, Gattinoni L, Gayat E, et al. Fase de diseño
3 ensayos de sepsis: aplicación de experiencias aprendidas de ensayos de cuidados críticos en insuficiencia cardíaca aguda.
J Cuidados intensivos. 2016; 4: 24.
21. Opal SM, Laterre PF, Francois B, LaRosa SP, Angus DC, Mira JP, et al. Efecto de eritoran, un
antagonista de MD2-TLR4, sobre mortalidad en pacientes con sepsis severa: el ACCESS random-
prueba ized. JAMA 2013; 309 (11): 1154–62.
22. Opal SM, Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Vincent JL, Brase R, Lowry SF, et al. Interleu confirmatorio
ensayo de antagonista del receptor kin-1 en sepsis grave: una fase III, aleatorizada, doble ciego, placebo-
ensayo controlado, multicéntrico. El Grupo Investigador de Sepsis Antagonista del Receptor de Interleucina-1.
Crit Care Med. 1997; 25 (7): 1115–24.
23. Carcillo JA, Halstead ES, Hall MW, Nguyen TC, Reeder R, Aneja R, et al. Tres hipoteti-
fenotipos de patobiología de inflamación cal y falla orgánica múltiple inducida por sepsis pediátrica
Salir. Pediatr Crit Care Med. 2017; 18 (6): 513–23.
24. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, et al. Interleucina-1
el bloqueo del receptor se asocia con una mortalidad reducida en pacientes con sepsis con características
del síndrome de activación de macrófagos: reanálisis de un ensayo previo de fase III. Crit Care Med.
2016; 44 (2): 275–81.
25. Los investigadores PRISM. Terapia temprana dirigida al objetivo para el shock séptico, una meta- a nivel del paciente
análisis. N Engl J Med. 2017; 376: 2223–34.
Care Med. 2017; 43 (3): 304–77.
27. Lewis RJ. El ensayo clínico pragmático en un sistema de salud de aprendizaje. Ensayos clínicos.
2016; 13 (5): 484–92.
28. Berry SM, Connor JT, Lewis RJ. La plataforma de prueba: una estrategia eficiente para evaluar múltiples
Tratamientos tiples. JAMA 2015; 313 (16): 1619–20.
29. Meurer WJ, Lewis RJ, Berry DA. Ensayos clínicos adaptativos: un remedio parcial para la terapéutica
¿Idea equivocada? JAMA 2012; 307 (22): 2377–8.
30. Huang X, Ning J, Li Y, Estey E, Issa JP, Berry DA. Usar información de respuesta a corto plazo para
facilitar la aleatorización adaptativa para ensayos clínicos de supervivencia. Stat Med. 2009; 28 (12): 1680–9.
Página 228
31. Bartlett RH, Roloff DW, Cornell RG, Andrews AF, Dillon PW, Zwischenberger
JB Circulación extracorpórea en la insuficiencia respiratoria neonatal: un estudio prospectivo aleatorizado.
Pediatría. 1985; 76 (4): 479–87.
32. UK Collaborative ECMO Trail Group. Ensayo aleatorizado colaborativo del Reino Unido de extracoronación neonatal
oxigenación de la membrana porosa. Lanceta. 1996; 348 (9020): 75-82.
33. Administración FaD. Estrategias de enriquecimiento para ensayos clínicos para apoyar la aprobación de humanos
drogas y productos biológicos. Disponible en: https: //www.fdagov/downloads/drugs/guidance-
información regulatoria de cumplimiento / guías / ucm332181pdf. 2012
34. Panacek EA, Marshall JC, Albertson TE, Johnson DH, Johnson S, MacArthur RD, et al.
Eficacia y seguridad del fragmento de anticuerpo F (ab ') 2 del factor de necrosis antitumoral monoclonal
afelimomab en pacientes con sepsis grave y niveles elevados de interleucina-6. Crit Care Med.
2004; 32 (11): 2173–82.
35. Grupo CTS. Efectos de enalapril sobre la mortalidad en la insuficiencia cardíaca congestiva severa. Resultados de la
Estudio Cooperativo de Supervivencia del Enalapril Escandinavo Norte (CONSENSO). N Engl J Med.
1987; 316 (23): 1429–35.
36. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Mejorado
supervivencia con vemurafenib en melanoma con mutación BRAF V600E. N Engl J Med.
2011; 364 (26): 2507–16.
37. Berry SM, Petzold EA, Dull P, Thielman NM, Cunningham CK, Corey GR, et al. Una respuesta
Prueba de plataforma de aleatorización adaptativa para una evaluación eficiente de los tratamientos contra el virus del Ébola: a
modelo de respuesta pandémica. Ensayos clínicos. 2016; 13 (1): 22-30.
38. Berry DA. Ensayos clínicos adaptativos en oncología. Nat Rev Clin Oncol. 2012; 9 (4): 199-207.
39. Woodcock J, LaVange LM. Protocolos maestros para estudiar múltiples terapias, múltiples enfermedades o
ambos. N Engl J Med. 2017; 377 (1): 62–70.
40. Kim ES, Herbst RS, Wistuba II, Lee JJ, Blumenschein GR Jr, Tsao A, et al. El juicio de BATALLA:
Terapia personalizada para el cáncer de pulmón. Cáncer Discov. 2011; 1 (1): 44–53.
41. Heinrich MC, Joensuu H, Demetri GD, Corless CL, Apperley J, Fletcher JA, et al. Fase
II, estudio abierto que evalúa la actividad de imatinib en el tratamiento de la enfermedad maligna potencialmente mortal
nancies que se sabe que están asociadas con tirosina quinasas sensibles a imatinib. Clin Cancer Res.
2008; 14 (9): 2717–25.
42. NIH Collaborative. Disponible en: https://www.nihcollaboratory.org/Pages/Grand-
Rondas-10-07-16.aspx.
43. Angus DC. Fusionar ensayos aleatorios con grandes datos: la clave para el sistema de autoaprendizaje de atención médica
Tems? JAMA 2015; 314 (8): 767–8.
44. Ensayo de plataforma adaptativa multifactorial embebido aleatorio en neumo adquirido en la comunidad
nia. Disponible de:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02735707 .
Page 229
Sepsis en ingresos bajos y medios

Países 15
Luciano Cesar Pontes Azevedo
y Flavia Ribeiro Machado
15.1 Introducción
Sepsis, definida como disfunción orgánica potencialmente mortal causada por un huésped desregulado
respuesta a la infección [ 1 ], es uno de los síndromes más antiguos y complejos de la medicina
cine, y sigue siendo un desafío importante para los profesionales de la salud en todo el mundo.
En los EE. UU., La sepsis representa aproximadamente el 2% de los ingresos hospitalarios, la mitad de
que son tratados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con costos nacionales anuales de $ 16.7
mil millones en 1995 [2] Las tasas de mortalidad en todo el mundo pueden alcanzar hasta el 40% para sepsis y
70% para shock séptico [ 3 ]. Una extrapolación de datos disponibles de altos ingresos
países (HIC) sugiere 19.4 millones de casos de sepsis anualmente con potencialmente 5.3
millones de muertes [4 4] A pesar de que estos datos muestran una carga significativa de sepsis en
HIC, la información relevante sobre su incidencia, prevalencia y tasas de mortalidad es
escaso, especialmente a nivel de población y para países de bajos y medianos ingresos
(LMIC), que representan una parte importante de la población mundial. El pur-
El objetivo de esta revisión es analizar la epidemiología de la sepsis en los LMIC, las diferencias
entre LMICS y HIC, así como posibles oportunidades para mejorar la atención de sepsis
en LMICs.
LCP Azevedo, MD, Ph.D.

Disciplina de Medicina de Emergencia, Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Hospital Sirio-Libanes, São Paulo, Brasil.
Instituto Latinoamericano de Sepsis, R. Pedro de Toledo, 980 cj 94 São Paulo, São Paulo, Brasil
FR Machado, MD, Ph.D. ( ✉ )

Instituto Latinoamericano de Sepsis, R. Pedro de Toledo, 980 cj 94 São Paulo, São Paulo, Brasil
Disciplina de Anestesiología, Dolor y Cuidados Intensivos, Universidad Federal de São Paulo,

São Paulo, Brasil
correo electrónico: frmachado@unifesp.br

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_15
230 de 1189.
232 LCP Azevedo y FR Machado
15.2 ¿Qué es un LMIC?
Primero, es importante definir un LMIC. La clasificación más utilizada es

el desarrollado por el Banco Mundial (www.worldbank.org) De acuerdo a esto
estratificación, las economías se dividen actualmente en cuatro grupos de ingresos: bajo, bajo
medio, medio-alto y alto. El ingreso se mide utilizando el ingreso nacional bruto
(INB) per cápita, en dólares estadounidenses convertidos de la moneda local. La clasificación es
actualizado anualmente, y en 2017 se usaron los siguientes umbrales: bajos ingresos
<1005 US $ per cápita, ingreso medio bajo 1006–3955 US $ per cápita, medio alto
Ingresos dle 3956–12,235 US $ per cápita y altos ingresos> 12,235 US $ per cápita.
Es importante entender que el INB per cápita no resume completamente un
nivel de desarrollo del país o medida de bienestar. Sin embargo, se ha demostrado que
ser un indicador útil y fácilmente disponible que esté estrechamente relacionado con otros
medidas monetarias de calidad de vida, como la esperanza de vida al nacer, las tasas de mortalidad
de niños y tasas de matriculación en la escuela [5 5]
Según esta clasificación, una lista 2016-2017 de LMIC comprendía 140 países.
intenta con una población de 6248 mil millones de habitantes, mientras que los HIC estaban compuestos por 78
economías con una población de 1,19 billones de habitantes [ 5 ]. Por lo tanto, los LMIC comprenden
aproximadamente el 85% de la población mundial, y los estudios estiman que más de
El 80% de la mortalidad global causada por infecciones graves se produce en los LMIC [ 6 ], mak-
La ausencia de datos sobre la epidemiología y los resultados de la sepsis es aún mayor.
significativo.
También es importante considerar la heterogeneidad significativa dentro de los LMIC
con respecto al acceso a cuidados críticos, provisión de recursos y combinación de casos [ 7 ]. por
Por ejemplo, la desigualdad y las limitaciones de recursos pueden ser extremas en algunos entornos en
África y partes del sudeste asiático, en contraste con algunos países de ingresos medios altos
intentos como Tailandia y algunos países sudamericanos [6 6] Además, patho-
Los genes que causan sepsis son diferentes en las regiones rurales de África en comparación con
economías asiáticas industrializadas, donde los microorganismos causantes de sepsis son más
similar a los HIC [7 7]
15.3 La carga de la sepsis en los LMIC
Aunque los LMIC incluyen a la mayoría de la población mundial, los datos sobre epidemiología de sepsis
y los resultados son muy raros en estos entornos. La mayoría, si no todos, los estudios son de un solo centro.
o retrospectiva, y por lo tanto sus resultados no son representativos y son más propensos a
parcialidad. Los estudios multicéntricos, prospectivos o aquellos con representatividad nacional son
más frecuente en países de ingresos medios altos como Colombia, Brasil y
China. Las estimaciones a nivel de población de las muertes por sepsis en los LMIC se pueden extrapolar (pero
probablemente subestimado) por muertes causadas por infecciones graves en el mundo
base de datos de den of disease [8] La extrapolación de las estimaciones HIC de la incidencia de sepsis
a los LMIC seguramente subestimarán el número de casos en estos países
debido a su mayor prevalencia de factores de riesgo subyacentes para sepsis, deficiencias
en el sistema sanitario básico, mayores tasas de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria [ 9 ]
Página 231
15 sepsis en países de bajos y medianos ingresos 233
y resistencia a los antibióticos [ 10 ]. La baja conciencia entre los profesionales de la salud.

y los laicos pueden llevar a un reconocimiento tardío y, por lo tanto, al desarrollo de enfermedades orgánicas
función. Por el contrario, otras características pueden contribuir a una menor incidencia de
sepsis, como una menor esperanza de vida. Los países de altos ingresos también rinden mejor
atención a pacientes con cáncer, traumatismos o trasplantes, lo que aumenta la población en
alto riesgo de sepsis [11] Por lo tanto, los estudios prospectivos multinacionales que muestran la
Se requiere urgentemente la epidemiología de la sepsis en estos entornos.
Brasil es uno de los LMIC con más información disponible sobre sepsis epidemiológica.
ogy y resultados. El primer estudio epidemiológico observacional multicéntrico brasileño.
estudio, BASES, incluyó una muestra de conveniencia de cinco UCI públicas y privadas y
mostró tasas de incidencia de sepsis (anteriormente conocida como sepsis grave) y séptica
shock de 35,6 y 30 por 1000 pacientes-día, respectivamente. La tasa de mortalidad fue
47.3% para sepsis y 52.2% para shock séptico [ 12] El siguiente estudio se realizó en
2003 en 75 unidades de cuidados intensivos (UCI) y mostró una prevalencia del 17% para sepsis,
con tasas de mortalidad de 34.4% y 65.3% para sepsis y shock séptico, respectivamente
[ 13] Otro estudio prospectivo multicéntrico realizado en 21 UCI en 2004 con un
El objetivo principal de evaluar los costos de la atención de sepsis en Brasil confirmó estos hallazgos
con tasas de mortalidad del 43%. Además, el costo de una admisión de sepsis fue
estimado en aproximadamente US $ 9000 por paciente sin diferencias entre
hospitales públicos y privados [14 ] En el estudio internacional multicéntrico PROGRESS,
las tasas de mortalidad por sepsis en Brasil fueron más altas (69%) que las de países similares
intenta como Argentina e India [15 ] Sin embargo, estos estudios fueron sesgados porque
todos ellos se basaron en muestras convenientes de UCI. Recientemente, la sepsis
Se publicó el estudio de Base de datos de evaluación de prevalencia (SPREAD), un punto
cohorte de sepsis de prevalencia con evaluación de resultados realizada por América Latina
Sepsis Institute en 2014 en 227 UCI brasileñas que demostraron una prevalencia de
sepsis del 29% y tasas de mortalidad del 41.4% para sepsis y 58.6% para shock séptico
[ 16] En SPREAD, se utilizó un censo nacional de UCI para generar estratos de UCI por geo-
región gráfica, tamaño de las ciudades en las que se ubicaron las UCI, fuente principal de
ingresos (que atienden a personas aseguradas públicas o privadas) y el tamaño de la UCI. Esta
la estratificación permitió una imagen más clara de la mortalidad por sepsis en Brasil, así como la
estudio de factores organizacionales asociados con el resultado. SPREAD también proporcionado
estimaciones del número de pacientes sépticos tratados con UCI en Brasil por año de
420,000 casos, de los cuales 230,000 murieron en el hospital [ 16] Sin embargo, SPREAD hizo
No permitir la evaluación de la sepsis no tratada en la UCI, que puede ser un factor importante
problema en Brasil ya que el acceso restringido a la UCI ha sido previamente demostrado
estar asociado con un exceso de mortalidad en el país [17 , 18 ]. Taniguchi y col. además
estimó la carga de sepsis a nivel nacional. Estos autores, usando infección
además de la disfunción orgánica como proxy de la sepsis en los certificados de defunción, se identificó un significado
no puede aumentar el número de muertes asociadas a sepsis de 2002 a 2010, con
tasas ajustadas por edad de mortalidad asociada a sepsis que aumentan de 69.5 muertes por 100,000
a 97.8 muertes por 100,000 habitantes de 2002 a 2010 [19 ]
También hay algunos estudios multicéntricos previamente publicados que examinan el episodio
Demiología de la sepsis en China [20 ]. El primer estudio evaluó diez cirujanos universitarios
Las UCI en 2004–2005 identificaron una tasa de aparición de sepsis del 8,68% entre el total
Página 232
población y una tasa de mortalidad del 48,7% [ 21] Otro prospectivo, observacional
El estudio de cohorte realizado en 22 UCI en 2009 informó una incidencia de 37,3 casos por
100 ingresos por sepsis y shock séptico, con una tasa de mortalidad del 33,5% [ 22]
Más recientemente, un estudio que evaluó la incidencia de sepsis a nivel poblacional
en un subdistrito de Beijing identificó una incidencia de 68 y 52 casos por 100,000
población por año por sepsis y shock séptico, respectivamente [ 23] A largo plazo
También fueron evaluados en pacientes sépticos chinos. Un estudio mostró que hasta
6 años después del alta hospitalaria, los sobrevivientes de sepsis mostraron un significado clínico
Disminución de la actividad física, la vitalidad y la salud mental en comparación con las enfermedades no respiratorias.
controles talizados [ 24]
En Colombia, un estudio epidemiológico multicéntrico realizado en diez universidades.
hospitales demostraron que las tasas de mortalidad a 28 días debido a sepsis y shock séptico
fueron 21.9% y 45.6%, respectivamente [ 25] Este es uno de los pocos estudios de LMIC
para evaluar pacientes con sepsis tratados fuera de la UCI, lo que agrega valor como restringido
El acceso a la UCI es un sello distintivo de los LMIC. La gran mayoría de los otros estudios que examinan
En la epidemiología de la sepsis en LMIC se utilizaron centros únicos o se describió la epidemia.
miología de un tipo específico de infección y, como tal, son más propensos a sesgos y
No representan la realidad de sus respectivos países. Tasas de mortalidad por sepsis en estos
Los estudios son extremadamente variables, y van del 10% al 80% en algunas series. Detallado
Los datos derivados de estos estudios se muestran en la Tabla 15.1 .
15.4 Principales diferencias entre LMIC y HIC
Los resultados de la sepsis han mejorado en los países de altos ingresos. Un sistema reciente
La revisión ática considerando solo datos de HIC ha mostrado una tasa de mortalidad del 26% [4 4]
Hay varias explicaciones posibles para estas grandes diferencias entre los LMIC
y HIC con respecto a los resultados de sepsis. Una alta incidencia de bacterias, parásitos y
Infección por VIH combinada con bajos estándares de higiene y tasas de vacunación, amplia-
difundir la desnutrición, la falta de recursos y el acceso a la UCI, y la baja conciencia de sepsis
entre el público lego y el personal sanitario pueden ayudar a explicar esta disparidad [ 41]]
Aunque algunos factores de contrapeso pueden reducir la incidencia de sepsis en
LMIC, son superados por otros factores que contribuyen a una alta incidencia de
septicemia. Por ejemplo, los países de altos ingresos con mayores expectativas de vida tienen un
mayor incidencia de sepsis relacionada con la edad que los LMIC. Atención médica de alta complejidad.
como la quimioterapia para el cáncer y el trasplante de órganos y su posterior
la inmunosupresión suele estar más disponible en los HIC, lo que aumenta el riesgo de
sepsis [11 ] En comparación con los HIC, la sepsis en los LMIC puede ser más comúnmente una enfermedad.
de pacientes jóvenes y de mediana edad con menos comorbilidades. Neonatal y mater-
La sepsis final también es mucho más común en los LMIC.
Es importante destacar la heterogeneidad de las múltiples etiologías de la sepsis en
países en desarrollo. Si bien es cierto que para muchos LMIC la sepsis más frecuente
los patógenos causales son los mismos que en los HIC, en algunos países, especialmente aquellos
ubicado en regiones tropicales y subtropicales, diversos patógenos como el protozoo
infecciones, fiebre hemorrágica viral y enfermedades específicas como la melioidosis pueden
Página 233
Tabla 15.1 Estudios que muestran resultados de sepsis en LMIC
Muestra
País Diseño Talla Salir Referencia
Brasil Prospectivo multicéntrico 415 Mortalidad a los 28 días [12 ]
Sepsis tratada en la UCI sepsis: 47%
choque séptico: 52%
Brasil Prospectivo multicéntrico 521 Mortalidad a los 28 días [13 ]
Brasil Prospectivo multicéntrico 524 Mortalidad hospitalaria [14 ]
Brasil Centro único 524 Mortalidad a los 28 días [26 ]
futuro sepsis: 50%
Sepsis tratada en la UCI shock séptico: 73%
Brasil Prospectivo multicéntrico 794 Mortalidad hospitalaria [16 ]
China Prospectivo multicéntrico 318 Mortalidad hospitalaria [21 ]
China Hospital poblacional 1716 Mortalidad hospitalaria [23 ]
sepsis tratada sepsis: 34%
Colombia Prospectivo multicéntrico 1658 Mortalidad hospitalaria [25 ]
sepsis tratada en un hospital sepsis: 22%
Croacia Centro único 214 Mortalidad hospitalaria [27 ]
retrospectivo sepsis: 34%
Sepsis tratada en la UCI shock séptico: 72%
Haití Centro único 99 Mortalidad hospitalaria [28 ]
Sepsis tratada con ER
Corrí Centro único 145 Mortalidad hospitalaria [29 ]
futuro sepsis: 21%
Jamaica Centro único 117 Mortalidad hospitalaria [30 ]
Sepsis tratada con ER sepsis: 24%
Pakistán Centro único 98 Mortalidad en la UCI [31 ]
Sepsis tratada en la UCI
Sudáfrica Retrospectiva de un solo centro 675 Mortalidad en la UCI [32 ]
Sepsis quirúrgica tratada con ER sepsis: 12%
Tailandia Tratamiento ECA de sepsis debida 60 60 Mortalidad a los 28 días [33 ]
a la melioidosis intervención: 70%
placebo: 87%
Tailandia Centro único 390 Mortalidad hospitalaria [34 ]
futuro sepsis: 50%
Sepsis tratada en la UCI
(continuado)
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Muestra
País Diseño Talla Salir Referencia
Tailandia Centro único 897 Mortalidad en la UCI [35 ]
futuro sepsis: 11%
Sepsis tratada en la UCI choque séptico: 47%
pavo Centro único 63 Mortalidad hospitalaria [36 ]
sepsis tratada en un hospital
pavo Centro único 200 Mortalidad a los 28 días [37 ]
futuro sepsis: 27%
Uganda Multicéntrico antes-después 671 Mortalidad a los 30 días [38 ]
estudiar antes: 46%
Sepsis tratada con ER después: 33%
Uganda Centro único 202 Mortalidad hospitalaria [39 ]
futuro sepsis: 32%
Uganda Centro único 20 Mortalidad hospitalaria [40 ]
futuro sepsis: 10%
sepsis tratada en sala
Unidad de cuidados intensivos de la UCI , sala de emergencias de urgencias, ECA Ensayo controlado aleatorizado. Para la muestra
datos de tamaño y mortalidad, donde estén disponibles, solo sepsis (anteriormente sepsis severa) y shock séptico
Se consideraron pacientes.
También juegan papeles importantes en la epidemiología de la sepsis. Desde la investigación de sepsis y

por lo tanto, las pautas para el diagnóstico y el tratamiento se basan principalmente en datos de
HIC, la generalización de la información obtenida de estos países a los LMIC es
generalmente no es sencillo [7 7] Además, la infección por VIH en África subsahariana
es muy frecuente y es un factor de riesgo importante para la sepsis; mala atención primaria para el VIH
aumenta el riesgo de sepsis La epidemia del VIH se ve significativamente agravada por el tubérculo.
culosis que es endémica en la mayor parte de África, y ambas infecciones plantean un importante
carga sobre los sistemas de salud. En los LMIC, la sepsis ha estado involucrada en uno de cada cuatro
muertes en el diagnóstico relacionado con el VIH / SIDA, y muchos pacientes con infección por VIH están
no reconocido hasta que desarrollan sepsis [42 ]
Otra diferencia importante que puede explicar las tasas de mortalidad más altas debido a
La sepsis en los LMIC es su elevada tasa de infecciones relacionadas con la salud. Cuidado de la salud-
Las infecciones asociadas representan una carga importante y un problema de seguridad para los pacientes en estos
países, que presentan una relevancia epidemiológica aún mayor que en los países desarrollados
intentos. En comparación con la prevalencia media de infección asociada a la asistencia sanitaria en
Europa (reportado como 7.1 por 100 pacientes por el Centro Europeo de Enfermedades
Prevención) y la incidencia estimada en los EE. UU. (4,5 por 100 pacientes en 2002),
La prevalencia combinada de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria en entornos de recursos limitados
es sustancialmente mayor, particularmente en estudios de alta calidad (15.5 por 100 pacientes).
Esta diferencia es aún mayor para la infección adquirida en la UCI (densidad combinada de 47,9 por
1000 días-paciente en países en desarrollo) en comparación con 13.6 por 1000 pacientes-
días en los Estados Unidos [43] Los países en desarrollo tienen altas tasas de ventilación asociada
neumonía e infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter tanto en adultos como en niños
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pacientes, causados principalmente por bacterias resistentes a múltiples fármacos, incluido el meticil
Staphylococcus aureus resistente a lin , productor de betalactamasas de espectro extendido
bacterias y enterobacterias productoras de carbapenamasas [ 7 ]. Aunque antibiótico
la resistencia es un fenómeno mundial, los efectos de la resistencia a los antimicrobianos son
más significativo en los LMIC. Requisitos previos esenciales para la prevención y el control de infecciones
Las prácticas de control en entornos de UCI son recursos humanos y no humanos, capacitación y supervisión.
vigilancia, todos los cuales son escasos en los LMIC. La comprensión es común y baja
las relaciones personal-paciente resultan en más contactos entre el personal y múltiples pacientes,
aumentando el riesgo de infección cruzada entre pacientes. Las UCI en LMIC son comp
solo ocupado, y medidas para el aislamiento de pacientes con infección bacteriana resistente
ración o colonización rara vez se implementan. Además, la disponibilidad de correr
agua, así como desinfección adecuada, esterilización y eliminación de desechos y medio ambiente
Las medidas de limpieza mental pueden ser raras en los LMIC [ 44 ]. Pacientes en recursos limitados
los países también pueden experimentar desafíos para identificar y tratar sus infecciones
debido a la ausencia de laboratorios de microbiología adecuados y la falta de un segundo y
antibióticos de tercera línea para tratar bacterias resistentes [ 45] La mayoría de estos países carecen de
sistemas nacionales de vigilancia y control de infecciones. Por lo tanto, la representación nacional
Es muy difícil obtener información actualizada e implementar políticas adecuadas para
restringir el consumo de antimicrobianos es un desafío.
Las limitaciones de recursos son otro problema importante asociado con el diagnóstico.
y tratamiento de sepsis en países en desarrollo. La falta de recursos puede incluir el
ausencia o demora en la disponibilidad de pruebas de laboratorio para el diagnóstico de sepsis relacionada
disfunciones orgánicas, laboratorios microbiológicos inadecuados para la recuperación de septos
patógenos sis y problemas relacionados con la disponibilidad de camas de la UCI y la estructura estructural principal de la UCI
artículos. Baelani y sus colegas encuestaron a proveedores de anestesia de LMIC africanos.
y de HIC durante una reunión de especialidad para evaluar si el Surviving actual
Los paquetes de Sepsis Campaign (SSC) eran factibles en un conjunto de recursos limitados
tings Los autores informaron que solo el 1.4% de los hospitales africanos tenían la capacidad de
implementar los paquetes de SSC por completo en comparación con el 81% en los HIC [46 ]. En realidad-
De hecho, esta brecha en los recursos puede ser mucho más amplia que la descrita. La encuesta fue sesgada
hacia proveedores que tenían más probabilidades de tener los recursos estructurales fundamentales
requerido para el manejo de la sepsis en sus hospitales ya que la mayoría de ellos trabajaban en
entornos privados y universitarios. El sesgo de la encuesta puede ser sugerido por la evaluación
de disponibilidad de oxígeno, que se informó que siempre está disponible en el 93.8% de
esos hospitales africanos [46 ]. Estos datos están en marcado contraste con otra encuesta
conducidos en 231 centros de salud y hospitales en 12 países africanos, que informaron
que solo el 44% de las instalaciones tenían acceso ininterrumpido al oxígeno [ 47] En Mongolia, un
se envió una encuesta a 44 hospitales para evaluar la disponibilidad de recursos para implementar
Paquetes
capaz SSC. En el momento
de implementar del estudio
las directrices (2009), ninguno
por completo, de los hospitales
y el porcentaje medio de que respondieron estaba
implementación
las recomendaciones y sugerencias combinables fueron de 52.8. De nota, 60% y
El 71% de los encuestados informó que nunca tuvo lactato y noradrenalina disponibles
[ 48] Resultados similares fueron reportados en otra encuesta de 66 instituciones en el Congo
[ 49] El estudio brasileño SPREAD también informó la disponibilidad de recursos para cumplir
con paquetes SSC, y las limitaciones de recursos fueron un factor de riesgo independiente para
Página 236
mortalidad en el análisis multivariable [16 ] Desde la perspectiva del control de infecciones,

La falta de recursos para la identificación temprana de patógenos también es un inconveniente importante
en el tratamiento de la sepsis. En Brasil, se realizó una encuesta para verificar la adecuación
de laboratorios de microbiología que atienden a hospitales universitarios u hospitales con UCI en
términos de realizar tareas rutinarias. Según la clasificación realizada por el
autores y según las directrices nacionales, el 85% de estos laboratorios no tenían
Condiciones de funcionamiento mínimas. Factores asociados con servicios de mejor calidad.
fueron los siguientes: atendiendo hospitales docentes u públicos, atendiendo hospitales involucrados en
el sistema de notificación de eventos adversos del gobierno y los hospitales ubicados en un
capital del estado [ 50] Este estudio revela la fragilidad del diagnóstico microbiológico en
LMIC, y los resultados probablemente se pueden traducir a la gran mayoría de los países en desarrollo
mundo. La falta de un diagnóstico microbiológico adecuado impide el objetivo apropiado
Ingestión y reducción de la terapia antimicrobiana en pacientes con bacterias auténticas.
sepsis y limita la capacidad de detectar y monitorear brotes de infecciones resistentes a los medicamentos
iones [ 44]
El acceso inadecuado a una UCI está estrechamente relacionado con las limitaciones de recursos y
se describe como otro problema importante en los LMIC. El espectro de cómo se integran las UCI
y equipado difiere enormemente entre países y regiones y parece ser directamente
correlacionado con su nivel de ingresos y gastos sanitarios. Hay sustancial
variación en términos del número de camas de UCI por población en LMIC, nuevamente sugiere
señalando una heterogeneidad significativa entre estos países. La capacidad informada de la UCI
es de 0.3 camas por cada 100,000 habitantes en Bangladesh, 2.4 por cada 100,000 habitantes en
Malasia, 2.5 por 100,000 habitantes en Sri Lanka, y 3.9 por 100,000 habitantes
en China, mientras que es de 11,7 por cada 100.000 habitantes en Mongolia [7 7] Dado que estos
los intentos pueden haber disociado frecuentemente los sistemas de salud públicos y privados, el acceso
a una UCI también puede ser desigual dentro de un país específico. Considerando a Brasil como un
ejemplo, las personas con cobertura de salud solo por el sistema público tienen acceso a 9.9
Camas de UCI por cada 100,000 habitantes, mientras que aquellos con seguro médico privado pueden
Cuenta con 41.4 camas por cada 100,000 habitantes, superando incluso a algunos de los más ricos.
países del mundo. La disparidad de acceso es más llamativa en los más pobres de Brasil.
estados [ 51] La falta de disponibilidad de camas en la UCI también está relacionada con los resultados. Un estudio en un
Hospital universitario brasileño demostró que dos tercios de los pacientes habían retrasado
ingreso a la UCI debido a la falta de camas disponibles, y este retraso fue significativo
muy poco asociado con una mayor mortalidad. La fracción del riesgo de mortalidad atribuible a
La demora en la UCI fue del 30%, y cada hora de espera se asoció independientemente con un
1,5% más de riesgo de muerte en la UCI [ 18] Además, largas distancias y alta trans-
los costos de portación comúnmente resultan en la presentación tardía de pacientes críticos
[ 52] En algunos LMIC, las únicas UCI disponibles están ubicadas en áreas metropolitanas o urbanas.
áreas, y por lo tanto viajar puede tomar varios días, durante los cuales la condición del paciente
puede deteriorarse y reducir la posibilidad de supervivencia [ 53] Atención inadecuada puede ser
relacionado con las limitaciones financieras en los sistemas de salud públicos y privados en los países de bajos ingresos.
En varios países, los costos de atención médica deben ser pagados por el
pacientes o sus familiares. En la India, hasta el 75% de los costos de atención médica se cargan al
familias Esto no solo supone una enorme carga financiera para los pacientes, sino que también
limita formalmente la accesibilidad pública a los hospitales y, en particular, a las UCI. No deseado
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Las consecuencias pueden ser la negación o el rechazo de la admisión en la UCI para pacientes pobres, pero también
retirada prematura de intervenciones que salvan vidas. En otros casos, los costos de la atención.
para un paciente crítico que eventualmente puede morir puede exceder el presupuesto limitado de
muchas familias [ 7 , 53]
La escasez de profesionales de la salud con capacitación específica en el cuidado de
pacientes agudos y críticamente enfermos es otro desafío generalizado y grave para el
tratamiento de sepsis en muchos LMIC. Estas circunstancias a menudo conducen a hacinamiento
UCI, desorganización, aumento de infecciones nosocomiales e irregularidades en la droga
terapias Las oportunidades de capacitación para el personal crítico siguen siendo escasas, dada la geo-
desigualdades gráficas en la distribución de UCI. Las UCI existentes a menudo cuentan con personal
Los que están parcialmente capacitados en HIC y, por lo tanto, tienen más probabilidades de emigrar, más
agotando al personal. Finalmente, mecanismos de reembolso para cuidados intensivos
Los cianos son típicamente desorganizados y relativamente poco financiados porque la especialidad es
no reconocido formalmente en muchos países [54 ]. Los estudios de LMIC ya han
demostró la asociación de una mayor carga de trabajo de enfermería debido a la falta de personal
y la incidencia de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria [ 55], identificando así la relación
Relación entre problemas estructurales y eventos adversos.
Otro tema importante que puede estar relacionado con la alta mortalidad en los LMIC es un
baja conciencia de sepsis entre el público laico y el personal de salud. Como un conse-
El conocimiento limitado de la enfermedad y su morbilidad y mortalidad relacionadas.
Entre el público lego, la presentación de pacientes a las salas de emergencia (ER)
Suele llegar tarde. Por lo tanto, aumentar la conciencia pública sobre el síndrome y su advertencia.
Los signos pueden aumentar la percepción de los pacientes o sus familias de su gravedad y
la noción de que deben buscar ayuda médica tan pronto como se desarrollen los síntomas de sepsis.
La mayoría de los estudios que han evaluado la conciencia de sepsis entre el público laico fueron
conducido en regiones desarrolladas como Europa, EE. UU., Japón y Singapur [56 - 58]
Incluso en estos países, la percepción suele ser baja. No hay razón para considerar
que estos resultados son diferentes en los LMIC. En 2014, la sepsis latinoamericana
Instituto llevó a cabo una encuesta de sepsis entre 2126 personas en Brasil y comparó
ness de sepsis con infarto agudo de miocardio. Solo el 7% de los brasileños alguna vez
oído hablar de sepsis, entre los cuales solo aproximadamente el 40% podría definir adecuadamente el
enfermedad en una respuesta estimulada. Por el contrario, el 98% de los brasileños ya había oído hablar de
infarto de miocardio, de los cuales el 90% pudo reconocer los síntomas en una estimulación
responder [59 ] Después de campañas masivas en los medios como el Día Mundial de la Sepsis, la conciencia
entre los brasileños en 2017 aumentó de 7% a 14% (Azevedo et al., no publicado
datos borrados). A pesar de esta mejora impresionante, aún queda mucho trabajo por hacer
para aumentar la percepción sobre la importancia de la sepsis, particularmente en los LMIC.
Una conciencia reducida de la sepsis también es muy común entre los proveedores de atención médica.
en todo el mundo [ 60] Aunque no se ha establecido adecuadamente un vínculo causal, es
intuitiva para hipotetizar que el diagnóstico tardío de sepsis, especialmente en la emergencia
El departamento de gency, puede ser parcialmente causado por la baja sospecha de este diagnóstico entre
El equipo multidisciplinar. Nuevamente, hay poca información disponible de los LMIC. En
Malawi, una encuesta realizada entre estudiantes de medicina y miembros de multidisciplinas
equipos de expertos compuestos principalmente por preguntas de opción múltiple relativamente simples
Indicó una falta de conocimiento significativa sobre los conceptos y el tratamiento de la sepsis.
Página 238
Tabla 15.2 Causas posibles

Alta incidencia de comorbilidades como el VIH y
de alta mortalidad por sepsis en tuberculosis
LMIC, ER, UCI, VIH
Reducción de la conciencia de sepsis entre el público laico y
trabajadores de la salud
Falta de capacitación formal en emergencias y cuidados críticos por parte de la atención médica
profesionales
Acceso inadecuado a las camas de la UCI
Provisión inadecuada de recursos de cuidados críticos
Tasa elevada de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria
Falta de pautas de tratamiento debidamente validadas por
investigación en LMIC
de acuerdo con las pautas del SSC [ 61] En una encuesta brasileña, reconocimiento de la enfermedad.
la continuidad entre los médicos de urgencias y los médicos de la UCI fue baja, especialmente para
sepsis y sepsis severa. El porcentaje de médicos que reconocen correctamente SIRS,
las definiciones de infección, sepsis, sepsis severa y shock séptico fueron 78.2%, 92.6%,
27.3%, 56.7% y 81.0%, respectivamente. Curiosamente, la mayoría de las clasificaciones erróneas
ocurrió para los ítems sepsis y sepsis severa, lo que sugiere algunas dificultades
entre estos médicos en la comprensión del concepto de disfunción orgánica como
importante para la atención de emergencia [62 ]. Otro sello distintivo importante de este estudio es que
El conocimiento de la sepsis era peor entre los médicos de los hospitales públicos, que
puede explicar parcialmente (en asociación con limitaciones estructurales locales) el aumento
tiempo hasta el diagnóstico de sepsis en hospitales públicos en Brasil informados por algunos estudios [ 63,
64] Mejorar la conciencia del equipo de atención médica puede ayudar a mejorar los resultados. En
una sala de emergencias brasileña, la capacitación de médicos para mejorar el diagnóstico temprano de sepsis resultó en
significativamente más diagnósticos en la sala de emergencias y un menor tiempo de derivación a la UCI
[ 65] Varios factores contribuyen a esta "pobreza de información" entre la asistencia sanitaria
trabajadores, incluido el acceso insuficiente a la educación médica continua, la influencia
La existencia de creencias médicas tradicionales y la escasez crítica de atención médica calificada.
trabajadores Además, la falta de exposición a la medicina de cuidados agudos durante el entrenamiento y
Las oportunidades limitadas para la educación médica continua sugieren que muchos
los trabajadores de la salud tienen un conocimiento insuficiente de las mejores prácticas para el diagnóstico de sepsis y
tratamiento [ 66] Las posibles razones de las diferencias en la mortalidad entre los LMIC
y HIC se representan en la tabla 15.2 .
15.5 Aplicaciones de nuevas definiciones de sepsis para LMICS
En 2016, un grupo de trabajo compuesto por médicos de la Sociedad de Cuidados Críticos

Medicina (SCCM) y la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Críticos (ESICM)
publicaron nuevas definiciones de sepsis, ahora llamadas Sepsis 3. Brevemente, la sepsis ahora se considera
provocó "una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a
infección ". Se sugirió que el diagnóstico clínico de disfunción orgánica se basara en
Una variación de 2 o más puntos en el puntaje de evaluación secuencial de órganos (SOFA)
[ 1 ] Los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) ahora no son
Página 239
necesarios para la definición de sepsis, pero siguen siendo útiles para el diagnóstico de
infección no complicada Dado que la sepsis ahora está relacionada con una mayor gravedad de la enfermedad
con riesgo de muerte, el término "sepsis severa" ha sido abolido. Choque séptico es ahora
definido como "un subconjunto de sepsis con circulación, celular y
anomalías metabólicas asociadas con un mayor riesgo de mortalidad que la sepsis
solo ". Los criterios de diagnóstico para el shock séptico se denominaron" vasopresores
requisito requerido para mantener una presión arterial media de> 65 mmHg y un
nivel de lactato sérico> 2 mmol / L en ausencia de hipovolemia "[67 ]. Además de
Las definiciones descritas anteriormente, el grupo de trabajo sugirió el uso de un
Puntaje SOFA, denominado SOFA rápido (qSOFA), como una herramienta de cabecera para identificar rápidamente
pacientes adultos que tienen más probabilidades de morir o permanecer en la UCI durante 3 días o más si
Tienen infección. Por lo tanto, qSOFA no define sepsis y se sugirió como
un puntaje de clasificación para identificar pacientes de alto riesgo sin la necesidad de pruebas de laboratorio. los
La puntuación qSOFA es positiva si el paciente tiene al menos dos de los siguientes criterios clínicos
teria: frecuencia respiratoria de 22 / min o más, alteración de la concentración (Glasgow Coma
Escala <15), o una presión arterial sistólica de 100 mmHg o menos [68 ].
Aunque las definiciones han sido respaldadas por muchas sociedades médicas del mundo,
En general, también han generado mucha controversia, principalmente relacionada con el aumento de
especificidad a expensas de reducir la sensibilidad [69 ]. Principales ventajas de lo nuevo
definición incluye una comprensión más amplia de la fisiopatología de la sepsis y
traducción de este conocimiento a la definición; validación de los criterios clínicos
utilizando bases de datos en lugar de la opinión de expertos como en el consenso anterior; estandariza-
Criterio de disfunción orgánica, que facilitará la inclusión de similares
pacientes en estudios clínicos; eliminación de variables SIRS como criterios de diagnóstico para sep-
sis porque no son lo suficientemente sensibles o específicos para la sepsis [70 , 71]; y simpli
indicación de la nomenclatura ya que la sepsis severa ya no se utilizará.
Por el contrario, existen inconvenientes importantes de las nuevas definiciones, especialmente para
LMICs. Primero, los propios autores recomiendan retrospectiva y prospectiva.
validación de las nuevas definiciones (más específicamente los criterios clínicos) en desarrollo
ing países [ 1 ]. Las bases de datos que se utilizaron para validar los nuevos criterios originaron
Nacido de HIC, y como se indicó anteriormente, la combinación de casos y los resultados de séptico
Los pacientes en el mundo en desarrollo son diferentes de los HIC. Además, otro principal
La preocupación generada por las nuevas definiciones es la sensibilidad reducida para la detección
de casos que podrían tener un curso desfavorable, principalmente en LMIC. Los nuevos conceptos
limitan los criterios para la disfunción orgánica y tienden a seleccionar una población más gravemente enferma
ción [ 72] Este fenómeno puede tener ventajas para los HIC, donde los pacientes son usu-
Ally lo reconoció temprano, pero es una preocupación en entornos como salas de emergencias con poco personal ocupado
o salas de LMIC, donde el reconocimiento diferido es muy común. Otro problema
Lem con las nuevas definiciones es el uso de la puntuación SOFA, ya que la puntuación no está bien
conocido fuera de la comunidad de cuidados críticos. Por lo tanto, la aplicación de SOFA por otro
Los profesionales de la salud que también tratan la sepsis no es sencillo. Usando SOFA en
Los programas de mejora de la calidad para detectar sepsis no son factibles y pueden retrasar el diagnóstico
nosis y el inicio de antibióticos [69 ]. Además, la exclusión del lactato como
El marcador de disfunción orgánica en pacientes sépticos sin hipotensión es otro problema.
Este enfoque socava la relevancia del lactato como un marcador de gravedad de la enfermedad que
240
debe recogerse en todos los pacientes con sospecha de sepsis, independientemente de la presión arterial
niveles. Este fenómeno podría comprometer la detección temprana de pacientes con
sepsis y shock críptico que tienen altas tasas de mortalidad a pesar de la presión sanguínea normal
seguro [73 ]. Así, en las iniciativas de mejora de la calidad, la nueva Sepsis 3 amplia defini
Se debe utilizar la sepsis, lo que significa que cualquier disfunción orgánica que amenace la vida
debe considerarse como sepsis, incluida la hipotensión reversible por líquido, una alteración
nivel de conciencia (GCS13–14) e hiperlactatemia, aunque ninguno de ellos
aislados alcanzan una variación de 2 puntos en la puntuación SOFA. Este resultado está en alineación
con las definiciones de supervivencia de la campaña de sepsis de disfunción orgánica. El nuevo defi
La noción de shock séptico, que incluye los niveles de lactato, también puede limitar el diagnóstico de
Esta condición en escenarios en los que el lactato no está disponible, un problema común en muchos
países de bajos ingresos [46 , 48, 49 ]. Si la definición no es homogénea entre
países, puede dificultar la comparación de las tasas de mortalidad por shock séptico como pacientes
bajo vasopresores se consideraría erróneamente tener sepsis, lo que resulta en
estudios epidemiológicos sesgados en estos escenarios. El último problema importante sobre
Las
qSOFAdefiniciones
se validóson el uso
como una de qSOFA más
puntuación allá del propósito
de gravedad, para el que
pero se sugirió cualse
fueusara
validado.
como triaje
prueba, y no fue validado para este propósito [1] El modelo estadístico utilizado para seleccionar
El límite de 2 puntos tenía como objetivo predecir la morbilidad y la mortalidad y no ser utilizado como
Una herramienta de detección para el diagnóstico temprano de sepsis. Además, la propuesta de usar esta puntuación
para el cribado podría dar lugar a la interpretación errónea de que los pacientes sin dos qSOFA
los puntos no están gravemente enfermos, lo que puede retrasar el tratamiento y la asignación adecuados del paciente
catión, especialmente en LMIC.
Muy pocos estudios han evaluado la validación de las definiciones de sepsis en los LMIC. En
Brasil, un estudio realizado en un hospital universitario de la UCI mostró que la sepsis-3 defini
Como se esperaba, las opciones podrían seleccionar con mayor precisión a los pacientes con alto riesgo de muerte que
definiciones anteriores Nuevamente como se esperaba, la precisión de las nuevas definiciones.
aumentó con la gravedad de la enfermedad, lo que no necesariamente es lo mejor para
LMICs. Curiosamente, los pacientes con infección y sin disfunción orgánica evaluados por
SOFA, pero con concentraciones de lactato superiores a 4 mmol / L, tienen tasas de mortalidad similares
a pacientes con sepsis según la nueva definición. Estos datos sugieren la
Importancia de medir el lactato en todos los pacientes con infección / sepsis severa para identificar
tify un grupo con alta mortalidad, independientemente de su presión arterial [ 74] A pesar de que
confirmando su capacidad para predecir la mortalidad y la morbilidad, muchos estudios en HIC han
ahora confirmó claramente la baja sensibilidad de qSOFA [75 - 79], lo que significa que es
su uso como herramienta de detección resultaría en un alto porcentaje de pacientes perdidos.
El único estudio prospectivo en pacientes con ER que demostró una sensibilidad razonable.
de qSOFA recolectó las variables de puntaje durante toda la estadía en la sala de emergencias y no antes de la
diagnóstico de sepsis, que no imita adecuadamente una herramienta de detección [80 ].
Muy pocos datos de LMIC con respecto a la evaluación de qSOFA están disponibles actualmente.
En un estudio griego de 65 departamentos, la sensibilidad de qSOFA para predecir la muerte fue
60.8% para pacientes fuera de la UCI. La sensibilidad de qSOFA para la disfunción orgánica
fuera de la UCI fue del 48,7%, lo que demuestra que esta herramienta puede ser inadecuada para
triaje [ 81] En Gabón, una muestra prospectiva recolectada de 329 SIRS (+) infectados
pacientes en un hospital con recursos limitados mostraron una buena sensibilidad del 87% (95%
Página 241
CI 60–98%) y especificidad del 75% (IC 95% 70–80%), con un AUROC de 0,83. En
Además del pequeño tamaño de la muestra, un hallazgo extraño de este estudio fue la tasa de mortalidad
de 4.5%, que fue muy bajo para pacientes infectados en LMIC, lo que sugiere que
sus resultados pueden no ser generalizables [ 82] En pacientes con neumonía en una sala de urgencias en
China, qSOFA tenía una sensibilidad del 12% y una especificidad del 97% para predecir la mortalidad,
y los pacientes con qSOFA de cero y 1 tuvieron tasas de mortalidad de 16.3% y 24.4%,
respectivamente. Estas tasas de mortalidad son mucho más altas que las reportadas para sepsis
pacientes con puntajes qSOFA similares en la cohorte de validación de Sepsis 3, por lo tanto sugieren
La aplicación adecuada de qSOFA a los LMIC puede suspender más estudios de validación.
ies [ 83] Los datos preliminares recolectados prospectivamente de América Latina
Sepsis Institute mostró que entre 1890 pacientes sépticos de 55 instituciones, 58.7%
fueron qSOFA negativos con una tasa de mortalidad del 17,6%. La tasa de mortalidad de qSOFA-
pacientes negativos en hospitales públicos fue del 40%. Sin embargo, como puntaje de gravedad, qSOFA
mostró un buen rendimiento con una curva ROC de 0,74 ± 0,01 (IC 95%: 0,72-0,75)
[ 84] Teniendo en cuenta la evidencia actual, qSOFA no se recomienda como una detección
herramienta en LMIC, aunque todavía es útil para identificar, entre pacientes que ya habían
ha sido detectado usando otras herramientas de detección disponibles, aquellos que están en un aumento
riesgo de muerte
15.6 Iniciativas de mejora de calidad para sepsis en LMIC
Esencialmente, la mayoría de las oportunidades para evolucionar la atención de sepsis en LMIC están relacionadas con
mejoras anteriormente
descrito en las diversasen
limitaciones en la estructura y la provisión de cuidados críticos
este capítulo.
Pocos estudios han evaluado el cumplimiento de las pautas de sepsis y la calidad mejora
Se informaron iniciativas de LMIC. En un estudio asiático realizado en 2009
involucrando LMIC y HIC, Phua et al. demostró que el cumplimiento general con
Las pautas de SSC eran muy malas, y los LMIC tenían menos probabilidades de cumplir con el
manojos. La tasa de mortalidad hospitalaria fue del 47% para los países de bajos ingresos y del 50% para los países de bajos ingresos.
países de ingresos medios, mientras que fue del 38% para los HIC. En tratamiento en un
HIC, así como en una UCI con un programa de becas acreditado, fue un factor asociado.
con una mortalidad reducida [ 85] En otro estudio en Asia, el impacto de la calidad.
Se evaluaron iniciativas de mejora para el manejo de la sepsis en cinco países,
entre los cuales China e India fueron los LMIC. En ese estudio, actividades educativas.
en la sala de emergencias y en la UCI, el cumplimiento del paquete aumentó de 13.3% a 54.5%
los seis cuartiles de implementación. El cumplimiento del paquete se asoció con
reducción en la mortalidad, pero este efecto se perdió después de la corrección por confusión
ables [86] En China, tres estudios de cohorte, dos realizados en pacientes con sepsis y
el otro en pacientes con neumonía severa, demostró bajo cumplimiento general
con los paquetes, pero aquellos pacientes que cumplían tenían una mortalidad hospitalaria más baja
ity [87- 89 ]. En una cohorte prospectiva de pacientes sépticos con bacteriemia por S. aureus en un
solo hospital en Tailandia, los autores identificaron una tasa de mortalidad del 53% y altamente
adherencia variable a las pautas de SSC [90 ] En un estudio de antes y después en Tailandia, el
los autores identificaron una adherencia muy baja a las guías (0%) en la preintervención
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fase asociada con una tasa de mortalidad significativa (40%). Estos números significativamente
mejoró al 37% de adherencia y al 18% de mortalidad después de la adopción de la sepsis
Paquete de 6 horas en la sala de emergencias [ 91] En Uganda, se realizó un estudio antes y después en
qué médicos dedicados del estudio trataron a pacientes con sepsis con protocolos en dos
hospitales Estos autores identificaron un aumento significativo en el número de pacientes.
quienes recibieron antibióticos durante la primera hora de sepsis y una reducción significativa en
mortalidad incluso después de la corrección por posibles factores de confusión [ 38]
En Brasil, algunos estudios de centro único realizados en instituciones privadas (que son
generalmente más comparable a los HIC) demostró que la mejora de la calidad inicia
Las actividades como la implementación de protocolos de tratamiento están asociadas con la reducción
iones en la mortalidad [ 92- 94 ]. Además, dos informes multicéntricos eran del latín
Iniciativa de mejora de calidad del American Sepsis Institute. El primer pre y post-
la intervención se realizó en diez hospitales privados en São Paulo y demostró
un aumento en el cumplimiento del paquete del 13% al 62% durante la intervención, con un
reducción significativa en las tasas de mortalidad del 55% al inicio al 26%. Además de
la reducción de la mortalidad, la intervención también ahorró costos, con una reducción de
11,000 dólares en costo total por paciente desde el inicio hasta los últimos 3 meses del
intervención [ 95] Uso de la base de datos LASI con 21,000 pacientes de 2005 a 2014
Compuesto por hospitales públicos y privados, recientemente demostramos que
El acceso a los paquetes y la reducción de la mortalidad dependían en gran medida de los principales
fuente de ingresos hospitalarios. Por ejemplo, una comparación del primer período con el
El último período de intervención mostró que el cumplimiento del paquete de 6 horas aumentó
de 13.5% a 58.2% en instituciones privadas, con un incremento mucho menor de
7.4% a 15.7% en hospitales públicos. Las tasas de mortalidad disminuyeron significativamente a través de
fuera del programa en instituciones privadas, del 47,6% al 27,2% en el octavo período
[ 96] Sin embargo, en los hospitales públicos, la mortalidad disminuyó significativamente solo en el
primeros dos períodos La iniciativa de mejora de la calidad también se asoció con un
reducción en el tiempo de diagnóstico de sepsis, además de una reducción en la gravedad de
enfermedad, lo que sugiere una mejora en la conciencia de sepsis [96 ]. En entornos públicos, el
el tiempo hasta el diagnóstico de sepsis, aunque mejoró, aún fue muy largo después de varios períodos
de intervención. Posibles razones para explicar estas diferencias entre público y
los entornos privados incluyen la combinación de casos (aumento de la gravedad de la enfermedad en hospitales públicos),
limitaciones de recursos, falta de personal y alta rotación de trabajadores de la salud, y
dificultades de acceso a la UCI.
Todos estos estudios han demostrado que la mayoría de los paquetes de sepsis propuestos por el
Las pautas de Sepsis sobrevivientes se pueden implementar o adaptar por completo para su aplicación en
países de ingresos medios, ya que los recursos requeridos generalmente están disponibles. Algunos de
Sin embargo, las intervenciones recomendadas requieren herramientas y capacidades de monitoreo
que son inaccesibles para muchos hospitales distritales y regionales de ingresos medios
países y en la mayoría de los entornos en países de bajos ingresos. Adicionalmente,
la adopción ciega de intervenciones establecidas en entornos de altos ingresos puede resultar ser
ineficaz en escenarios de bajos ingresos. Algunos ejemplos son el uso de resuscitante en bolo fluido.
ción en niños con infección y perfusión deteriorada en África (principalmente malaria),
que se asoció con una mayor mortalidad a corto plazo independientemente de la solución
administrado (solución salina o albúmina) [97 ] En Zambia, la adopción de una adaptación
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La guía EGDT en un estudio de un solo centro resultó en una mayor mortalidad en el grupo
de pacientes con insuficiencia respiratoria hipoxémica y finalización temprana del ensayo [ 98]
En Haití, el uso de un protocolo adaptado por la Organización Mundial de la Salud para la sepsis temprana
el tratamiento que se centró principalmente en líquidos y antibióticos no logró mejorar la mortalidad,
tiempo para líquidos o tiempo para antimicrobianos [ 99] Tomados en conjunto, estos resultados sub-
puntuar la necesidad de generar pautas específicas centradas en el contexto de los recursos
limitaciones de los LMIC y para mejorar la investigación para identificar las respuestas adecuadas a
las preguntas que son relevantes para quienes trabajan en estos entornos. Construyendo un
La capacidad de investigación adecuada es un paso clave para lograr estos objetivos.
Conclusión
Existen muy pocos datos con respecto a la epidemiología de la sepsis en los LMIC, pero el límite
La evidencia comprobada sugiere que esta enfermedad representa una carga significativa para estos países.
intenta porque es una causa importante de mortalidad a corto plazo y una condición de alto costo.
Los países en desarrollo enfrentan problemas importantes con respecto a la atención de sepsis, como muestra
Estratificado por la baja conciencia de la enfermedad entre el público laico y la asistencia sanitaria
equipo, la falta de medidas preventivas para las infecciones, una alta prevalencia de nosoco-
infecciones miales y acceso y estructura inadecuados a la UCI. Poca investigación también ha
llevado a cabo en el manejo de la sepsis en LMIC, y la mayoría de las pautas de sepsis son
desarrollado para HIC con recomendaciones que no son factibles para su adopción en
muchas partes del mundo en desarrollo. Por lo tanto, es imprescindible abordar la sepsis
carga en los LMIC a través de la investigación, mayor conciencia, desarrollo de capacidades y
la introducción de pautas clínicas prácticas que son reproducibles en estos
ajustes
Referencias

2016; 315 (8): 801-10. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287.
3. Jawad I, Luksic I, Rafnsson SB. Evaluación de la información disponible sobre la carga de sepsis:
Estimaciones globales de incidencia, prevalencia y mortalidad. J Glob Health. 2012; 2 (1): 010404.
https://doi.org/10.7189/jogh.02.010404.
4. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, Hartog CS, Tsaganos T, Schlattmann P, et al.
Evaluación de la incidencia y mortalidad global de la sepsis tratada en el hospital: estimaciones actuales
y limitaciones. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193: 259–72. https://doi.org/10.1164/
rccm.201504-0781OC.
5. Banco Mundial. Países por ingresos (2017). Consultado el 27 de julio de 2017.
6. Cheng AC, West TE, Limmathurotsakul D, Peacock SJ. Estrategias para reducir la mortalidad por
sepsis bacteriana en adultos en países en desarrollo. PLoS Med. 2008; 5 (8): e175. https: // doi.
org / 10.1371 / journal.pmed.0050175.
7. Schultz MJ, Dunser MW, Dondorp AM, Adhikari NK, Iyer S, Kwizera A, et al. Desafío actual
lenges en el manejo de la sepsis en UCI en entornos con pocos recursos y sugerencias para
futuro. Cuidados Intensivos Med. 2017; 43 (5): 612–24.https://doi.org/10.1007/s00134-017-4750-z .
Página 244
8. Adhikari NK, Fowler RA, Bhagwanjee S, Rubenfeld GD. Cuidados críticos y la burla global
guarida de enfermedad crítica en adultos. Lanceta. 2010; 376 (9749): 1339–46. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736 (10) 60446-1 .
9. Rosenthal VD, Maki DG, Mehta Y, Leblebicioglu H, Memish ZA, Al-Mousa HH, et al.
Informe del Consorcio Internacional de Control de Infecciones Hospitalarias (INICC), resumen de datos de 43
países para 2007-2012. Módulo asociado al dispositivo. Soy J Infect Control. 2014; 42 (9): 942–56.
https://doi.org/10.1016/j.ajic.2014.05.029 .
10. Guzmán-Blanco M, Labarca JA, Villegas MV, Gotuzzo E, Grupo de Trabajo de América Latina
en resistencia bacteriana. Productores de betalactamasas de espectro extendido entre nosocomiales
Enterobacteriaceae en América Latina. Braz J Infect Dis. 2014; 18 (4): 421–33. https: // doi.
org / 10.1016 / j.bjid.2013.10.005.
11. Cohen J, Vincent JL, Adhikari NK, Machado FR, Angus DC, Calandra T, et al. Sepsis: a
hoja de ruta para futuras investigaciones. Lancet Infect Dis. 2015; 15 (5): 581–614. https://doi.org/10.1016/
S1473-3099 (15) 70112-X .
12. Silva E, Pedro Mde A, Sogayar AC, Mohovic T, Silva CL, Janiszewski M, et al. brasileño
estudio epidemiológico de sepsis (estudio BASES). Cuidado crítico. 2004; 8 (4): R251–60. https: // doi.
org / 10.1186 / cc2892.
13. Sales Junior JA, David CM, Hatum R, Souza PC, Japiassu A, Pinheiro CT, et al. Una epidemia
Estudio lógico de sepsis en Unidades de Cuidados Intensivos: estudio de sepsis en Brasil. Revista Brasileira de terapia
intensiva 2006; 18 (1): 9–17.
14. Sogayar AM, Machado FR, Rea-Neto A, Dornas A, Grion CM, Lobo SM, et al. Un multicen-
Estudio prospectivo para evaluar los costos de pacientes sépticos en unidades de cuidados intensivos brasileños.
Farmacoeconomía 2008; 26 (5): 425–34.
15. Beale R, Reinhart K, Brunkhorst FM, Dobb G, Levy M, Martin G, et al. Promoción global
Research Excellence in Severe Sepsis (PROGRESS): lecciones de un registro internacional de sepsis
istry. Infección. 2009; 37 (3): 222–32. https://doi.org/10.1007/s15010-008-8203-z.
16. Machado FR, Cavalcanti AB, Bozza FA, Ferreira EM, Carrara FS, Souza JL, Caixeta N,
Salomao R, Angus DC, Azevedo LC. La epidemiología de la sepsis en cuidados intensivos brasileños.
unidades: la Sepsis PREvalence Assessment Database (SPREAD), un estudio observacional. Lanceta
Infect Dis. 2017; 17 (11): 1180–9.
17. Bozza FA, Salluh JI. Una perspectiva urbana sobre la sepsis en los países en desarrollo. Lancet Infect
Dis. 2010; 10 (5): 290-1. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(10)70074-8 .
18. Cardoso LT, Grion CM, Matsuo T, Anami EH, Kauss IA, Seko L, et al. Impacto de retraso
ingreso a unidades de cuidados intensivos sobre mortalidad de pacientes críticos: un estudio de cohorte. Cuidado crítico.
2011; 15 (1): R28. https://doi.org/10.1186/cc9975 .
19. Taniguchi LU, Bierrenbach AL, Toscano CM, Schettino GP, Azevedo LC. Sepsis
defunciones en Brasil: un análisis del registro nacional de mortalidad de 2002 a 2010. Crit Care.
2014; 18 (6): 608. https://doi.org/10.1186/s13054-014-0608-8.
20. Liao X, Du B, Lu M, Wu M, Kang Y. Epidemiología actual de sepsis en China continental. Ana
Transl Med. 2016; 4 (17): 324. https://doi.org/10.21037/atm.2016.08.51 .
21. Cheng B, Xie G, Yao S, Wu X, Guo Q, Gu M, et al. Epidemiología de sepsis severa en estado crítico
pacientes quirúrgicos enfermos en diez hospitales universitarios en China. Crit Care Med. 2007; 35 (11): 2538–46.
https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000284492.30800.00.
22. Zhou J, Qian C, Zhao M, Yu X, Kang Y, Ma X, et al. Epidemiología y resultado del sept grave
sis y shock séptico en unidades de cuidados intensivos en China continental. Más uno. 2014; 9 (9): e107181.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107181 .
23. Zhou J, Tian H, Du X, Xi X, An Y, Duan M, et al. Epidemiología poblacional de sep-
sis en un subdistrito de Beijing. Crit Care Med. 2017; 45 (7): 1168–76. https://doi.org/10.1097/
CCM.0000000000002414.
24. Zhang K, Mao X, Fang Q, Jin Y, Cheng B, Xie G, et al. Deterioro de la calidad a largo plazo de
vida en sobrevivientes de sepsis severa: estudio multicéntrico chino durante 6 años. Anestesista
2013; 62 (12): 995–1002. https://doi.org/10.1007/s00101-013-2257-8.
25. Rodríguez F, Barrera L, De La Rosa G, Dennis R, Duenas C, Granados M, et al. La epidemiología
ología de la sepsis en Colombia: un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico en diez hospitales universitarios.
Crit Care Med. 2011; 39 (7): 1675–82.https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318218a35e .
Página 245
26. Kauss IA, Grion CM, Cardoso LT, Anami EH, Nunes LB, Ferreira GL, et al. La epidemiologia
de sepsis en un hospital universitario brasileño. Braz J Infect Dis. 2010; 14 (3): 264–70.
27. Degoricija V, Sharma M, Legac A, Gradiser M, Sefer S, Vucicevic Z. Análisis de supervivencia de 314
episodios de sepsis en la unidad de cuidados intensivos médicos en el hospital universitario: impacto de los cuidados intensivos
rendimiento de la unidad y terapia antimicrobiana. Croat Med J. 2006; 47 (3): 385–97.
28. Papali A, Verceles AC, Augustin ME, Colas LN, Jean-Francois CH, Patel DM, et al. Sepsis en
Haití: prevalencia, tratamiento y resultados en un hospital de referencia de Puerto Príncipe. J Crit Care.
2017; 38: 35–40. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.09.031.
29. Jalili M, Barzegari H, Pourtabatabaei N, Honarmand AR, Boreiri M, Mehrvarz A, et al. Efecto
del tiempo puerta a antibiótico sobre la mortalidad de pacientes con sepsis en urgencias: a
Estudio de cohorte prospectivo. Acta Med Iran. 2013; 51 (7): 454–60.
30. Edwards R, Hutson R, Johnson J, Sherwin R, Gordon-Strachan G, Frankson M, et al. Grave
sepsis en el departamento de emergencias, un estudio observacional de cohorte del hospital universitario
Tal de las Indias Occidentales. West Indian Med J. 2013; 62 (3): 224–9.
31. Asghar A, Hashmi M, Rashid S, Khan FH. Incidencia, resultado y factores de riesgo de sepsis: un
Estudio retrospectivo de dos años en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos de un hospital universitario en Pakistán. J
Ayub Med Coll Abbottabad. 2016; 28 (1): 79–83.
32. Green S, Kong VY, Clarke DL, Sartorius B, Odendaal J, Bruce JL, et al. El espectro y
resultado de la sepsis quirúrgica en Pietermaritzburg, Sudáfrica. S Afr Med J. 2017; 107 (2): 134–6.
https://doi.org/10.7196/SAMJ.2017.v107i2.11339 .
33. Cheng AC, Limmathurotsakul D, Chierakul W, Getchalarat N, Wuthiekanun V, Stephens DP,
et al. Un ensayo controlado aleatorio del factor estimulante de colonias de granulocitos para el tratamiento
de sepsis severa debido a melioidosis en Tailandia. Clin Infect Dis. 2007; 45 (3): 308–14. https: //
doi.org/10.1086/519261 .
34. Khwannimit B, Bhurayanontachai R. La epidemiología y los factores de riesgo de mortalidad por
sepsis grave y shock séptico en un hospital universitario de atención terciaria. Epidemiol Infect.
2009; 137 (9): 1333–41. https://doi.org/10.1017/S0950268809002027 .
35. Khwannimit B, Bhurayanontachai R. Los costos directos de la gestión de cuidados intensivos y
Factores de riesgo para la carga financiera de pacientes con sepsis severa y shock séptico. J Crit Care.
2015; 30 (5): 929–34. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.05.011 .
36. Tanriover MD, Guven GS, Sen D, Unal S, Uzun O. Epidemiología y resultado de la sepsis en un
hospital de atención terciaria en un país en desarrollo. Epidemiol Infect. 2006; 134 (2): 315–22. https: //
doi.org/10.1017/S0950268805004978.
37. Gunes Ozaydin M, Guneysel O, Saridogan F, Ozaydin V. ¿Son suficientes los sistemas de puntuación?
para predecir la mortalidad por sepsis en urgencias? Turk J Emerg Med.
2017; 17 (1): 25–8. https://doi.org/10.1016/j.tjem.2016.09.004.
38. Jacob ST, Banura P, Baeten JM, Moore CC, Meya D, Nakiyingi L, et al. El impacto de principios
manejo monitoreado de la supervivencia en pacientes ugandeses adultos hospitalizados con sepsis severa:
un estudio prospectivo de intervención *. Crit Care Med. 2012; 40 (7): 2050–8.https://doi.org/10.1097/
CCM.0b013e31824e65d7 .
39. Amir A, Saulters KJ, Olum S, Pitts K, Parsons A, Churchill C, et al. Resultados de pacientes con
sepsis severa después de las primeras 6 horas de reanimación en un hospital regional de referencia en Uganda. J
Cuidado crítico. 2016; 33: 78–83.https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.01.023 .
40. Rudd KE, Tutaryebwa LK, West TE. Presentación, manejo y resultados de sepsis en
adultos y niños ingresados en un hospital rural de Uganda: una cohorte de observación prospectiva
estudiar. Más uno. 2017; 12 (2): e0171422.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0171422 .
41. Dunser MW, Festic E, Dondorp A, Kissoon N, Ganbat T, Kwizera A, et al. Recomendaciones
para la gestión de sepsis en entornos con recursos limitados. Cuidados Intensivos Med. 2012; 38 (4): 557–74.
https://doi.org/10.1007/s00134-012-2468-5.
42. Rello J, Leblebicioglu H, miembros de ESGCIP. Sepsis y shock séptico en personas de bajos ingresos y
países de ingresos medios: necesidad de un paradigma diferente. Int J Infect Dis. 2016; 48: 120–2.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2016.04.017.
43. Allegranzi B, Bagheri Nejad S, Combescure C, Graafmans W, Attar H, Donaldson L, et al. Carga
de la infección endémica asociada a la asistencia sanitaria en los países en desarrollo: revisión sistemática y meta-
análisis. Lanceta. 2011; 377 (9761): 228–41. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61458-4 .
Página 246
44. Dondorp AM, Limmathurotsakul D, Ashley EA. ¿Qué hay de malo en el control de los antimicrobianos?
resistencia en pacientes críticos de países de bajos y medianos ingresos? Cuidados intensivos
Medicina. 2017. https://doi.org/10.1007/s00134-017-4795-z.
45. Bebell LM, Muiru AN. Uso de antibióticos y resistencia emergente: cómo pueden los recursos
países limitados cambian la marea? Glob Heart. 2014; 9 (3): 347–58. https://doi.org/10.1016/j.
gheart.2014.08.009.
46. Baelani I, Jochberger S, Laimer T, Otieno D, Kabutu J, Wilson I, et al. Disponibilidad de crítico
recursos de atención para tratar pacientes con sepsis severa o shock séptico en África: un informe propio
Encuesta continental de proveedores de anestesia. Cuidado crítico. 2011; 15 (1): R10. https: // doi.
org / 10.1186 / cc9410 .
47. Belle J, Cohen H, Shindo N, Lim M, Velázquez-Berumen A, Ndihokubwayo JB, et al. Influenza
preparación en entornos de bajos recursos: una mirada al suministro de oxígeno en 12 países africanos. J
Infectar Dev Ctries. 2010; 4 (7): 419–24.
48. Bataar O, Lundeg G, Tsenddorj G, Jochberger S, Grander W, Baelani I, et al. A escala nacional
encuesta sobre la disponibilidad de recursos para implementar las pautas actuales de sepsis en Mongolia. Toro
Organo Mundial de la Salud. 2010; 88 (11): 839–46.https://doi.org/10.2471/BLT.10.077073.
49. Baelani I, Jochberger S, Laimer T, Rex C, Baker T, Wilson IH, et al. Identificando recurso
necesidades de atención de sepsis e implementación de pautas en la República Democrática del
Congo: encuesta por conglomerados de 66 hospitales en cuatro provincias orientales. Oriente Medio J Anaesthesiol.
2012; 21 (4): 559–75.
50. Costa LB, Cardoso MR, Ferreira CG, Levy CE, Borba HM, Sallas J, et al. Prevalencia nacional
encuesta en Brasil para evaluar la calidad de los laboratorios de microbiología: la importancia de definir
prioridades para asignar recursos limitados. Rev Panam Salud Publica. 2013; 33 (1): 73–8.
51. Machado FR. Todo en un día de trabajo: equidad versus igualdad en una UCI pública en Brasil. N Engl J
Medicina. 2016; 375 (25): 2420–1. https://doi.org/10.1056/NEJMp1610059.
52. Firth P, Ttendo S. Cuidados intensivos en países de bajos ingresos: una necesidad crítica. N Engl J Med.
2012; 367 (21): 1974–6. https://doi.org/10.1056/NEJMp1204957 .
53. Dunser MW, Baelani I, Ganbold L. Una revisión y análisis de la medicina de cuidados intensivos en el
países menos desarrollados. Crit Care Med. 2006; 34 (4): 1234–42. https://doi.org/10.1097/01.
CCM.0000208360.70835.87 .
54. Murthy S, Adhikari NK. Atención médica global de los enfermos críticos en entornos de bajos recursos. Ana
Am Thorac Soc. 2013; 10 (5): 509-13. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201307-246OT .
55. Daud-Gallotti RM, Costa SF, Guimaraes T, Padilha KG, Inoue EN, Vasconcelos TN, et al.
La carga de trabajo de enfermería como factor de riesgo de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria en la UCI: una perspectiva
estudiar. Más uno. 2012; 7 (12): e52342. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052342.
56. Shime N, Shinohara T, Shigemi K, Parker M. Conocimiento y percepción sobre la sepsis: una encuesta
en Japón. Anaesth Cuidados Intensivos. 2012; 40 (4): 737–8.
57. Rubulotta FM, Ramsay G, Parker MM, Dellinger RP, Levy MM, Poeze M, et al. Una interna-
Encuesta nacional: conciencia pública y percepción de sepsis. Crit Care Med. 2009; 37 (1): 167–70.
58. Phua J, Lim HF, Tay CK, Aung NW. Conciencia pública sobre sepsis y accidente cerebrovascular en Singapur: a
encuesta poblacional. Ann Acad Med Singapur. 2013; 42 (6): 269–77.
59. Azevedo LC, Carrara F, Machado FR, Lubarino J, Salomao R, Costa-Filho RC. Conhecimento
do público leigo sobre sepse no Brasil: una comparación con infarto agudo do miocárdio (en
portugués). Revista Brasileira de terapia intensiva. 2014; S1: S7 – S43.
60. Poeze M, Ramsay G, Gerlach H, Rubulotta F, Levy M. Una encuesta internacional sobre sepsis: un estudio
del conocimiento y la percepción de los médicos sobre la sepsis. Cuidado crítico. 2004; 8 (6): R409-13.https: // doi.
org / 10.1186 / cc2959.
61. Marshall-Brown P, Namboya F, Pollach G. Evaluación de la capacitación en sepsis para estudiantes de medicina
y no médicos en Malawi. J Clin Anesth. 2016; 34: 352–7. https://doi.org/10.1016/j.
jclinane.2016.05.013 .
62. Assuncao M, Akamine N, Cardoso GS, Mello PV, Teles JM, Nunes AL, et al. Encuesta sobre fisi
El conocimiento de los cian de la sepsis: ¿lo reconocen rápidamente? J Crit Care. 2010; 25 (4): 545–52.
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2010.03.012 .
Página 247
63. Freitas FG, Salomao R, Tereran N, Mazza BF, Assuncao M, Jackiu M, et al. El impacto de
duración de la disfunción orgánica en el resultado de pacientes con sepsis severa y shock séptico.
Clínicas 2008; 63 (4): 483–8.
64. Conde KA, Silva E, Silva CO, Ferreira E, Freitas FG, Castro I, et al. Diferencias en el tratamiento de la sepsis
ment y resultados entre hospitales públicos y privados en Brasil: una observación multicéntrica
estudiar. Más uno. 2013; 8 (6): e64790.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064790 .
65. Rezende E, Silva JM Jr, Isola AM, Campos EV, Amendola CP, Almeida SL. Epidemiología
de sepsis severa en el departamento de emergencias y dificultades en la asistencia inicial. Clínicas
2008; 63 (4): 457–64.
66. Papali A, McCurdy MT, Calvello EJ. Un modelo de "tres retrasos" para sepsis severa en recursos limitados
países. J Crit Care. 2015; 30 (4): 861 e9–14. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.04.003.
67. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, et al.
Desarrollar una nueva definición y evaluar nuevos criterios clínicos para el shock séptico: para el
tercera definición de consenso internacional para sepsis y shock séptico (sepsis-3). JAMA
2016; 315 (8): 775–87. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0289.
68. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, Brunkhorst FM, Rea TD, Scherag A, et al. Evaluación de
Criterios clínicos para sepsis: para las terceras definiciones de consenso internacional para sepsis y séptico
choque (sepsis-3). JAMA 2016; 315 (8): 762–74. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0288.
69. Machado FR, Assuncao MS, Cavalcanti AB, Japiassu AM, Azevedo LC, Oliveira MC. Conseguir un contra
sensus: ventajas y desventajas de la sepsis 3 en el contexto de entornos de ingresos medios. Revista
Brasileira de terapia intensiva. 2016; 28 (4): 361–5.https://doi.org/10.5935/0103-507X.20160068 .
70. Kaukonen KM, Bailey M, Pilcher D, Cooper DJ, Bellomo R. Respuesta inflamatoria sistémica
Criterios del síndrome en la definición de sepsis grave. N Engl J Med. 2015; 372 (17): 1629–38.https: // doi.
org / 10.1056 / NEJMoa1415236.
71. Churpek MM, Zadravecz FJ, Winslow C, Howell MD, Edelson DP. Incidencia y prog-
valor nóstico del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y disfunciones orgánicas en
pacientes de sala. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192 (8): 958–64. https://doi.org/10.1164/
rccm.201502-0275OC.
72. Simpson SQ. Nuevos criterios de sepsis: un cambio que no debemos hacer. Cofre. 2016; 149 (5): 1117–8.
https://doi.org/10.1016/j.chest.2016.02.653.
73. Ranzani OT, Monteiro MB, Ferreira EM, Santos SR, Machado FR, Noritomi DT, et al.
Reclasificación del espectro de pacientes sépticos que usan lactato: sepsis severa, shock críptico, vaso-
shock plegico y shock dysoxic. Revista Brasileira de terapia intensiva. 2013; 25 (4): 270–8.
https://doi.org/10.5935/0103-507X.20130047.
74. Besen BA, Romano TG, Nassar AP Jr, Taniguchi LU, Azevedo LC, Mendes PV, et al. Sepsis-3
Las definiciones predicen la mortalidad en la UCI en un país de ingresos medios bajos. Ann Cuidados Intensivos.
2016; 6 (1): 107. https://doi.org/10.1186/s13613-016-0204-y .
75. Churpek MM, Snyder A, Han X, Sokol S, Pettit N, Howell MD, et al. Órgano rápido relacionado con la sepsis
Evaluación de fallas, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y puntajes de advertencia temprana
para detectar el deterioro clínico en pacientes infectados fuera de la unidad de cuidados intensivos. Soy j
Respir Crit Care Med. 2017; 195 (7): 906–11. https://doi.org/10.1164/rccm.201604-0854OC .
76. Finkelsztein EJ, Jones DS, Ma KC, Pabon MA, Delgado T, Nakahira K, et al. Comparación de
qSOFA y SIRS para predecir resultados adversos de pacientes con sospecha de sepsis fuera
La unidad de cuidados intensivos. Cuidado crítico. 2017; 21 (1): 73.https://doi.org/10.1186/s13054-017-1658-5.
77. Cantante AJ, Ng J, Thode HC Jr, Spiegel R, Weingart S. Las puntuaciones rápidas de SOFA predicen la mortalidad en
pacientes adultos del departamento de emergencias con y sin sospecha de infección. Ann Emerg Med.
2017; 69 (4): 475–9. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2016.10.007.
78. Henning DJ, Puskarich MA, Self WH, Howell MD, Donnino MW, Yealy DM, et al. Una emergencia
validación del departamento de gency de las definiciones y comparación de sepsis y choque séptico SEP-3
con las definiciones de consenso de 1992. Ann Emerg Med. 2017; 70: 544–52.https://doi.org/10.1016/j.
annemergmed.2017.01.008 .
79. Askim A, Moser F, Gustad LT, Stene H, Gundersen M, Asvold BO, et al. Bajo rendimiento de
puntaje de SOFA rápido (qSOFA) en la predicción de sepsis grave y mortalidad: un estudio prospectivo de
Página 248
pacientes ingresados con infección al servicio de urgencias. Scand J Trauma Resusc Emerg
Medicina. 2017; 25 (1): 56.https://doi.org/10.1186/s13049-017-0399-4.
80. Freund Y, Lemachatti N, Krastinova E, Van Laer M, Claessens YE, Avondo A, et al. Pronóstico
precisión de los criterios de sepsis-3 para la mortalidad hospitalaria entre pacientes con sospecha de infección
presentando al departamento de emergencias. JAMA 2017; 317 (3): 301–8. https://doi.org/10.1001/
jama.2016.20329.
81. Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsaganos T, Tsangaris I, Lada M, Routsi C, Sinapidis D, et al.
Validación de las nuevas definiciones de Sepsis-3: propuesta de mejora en la identificación temprana de riesgos.
ción Clin Microbiol Infect. 2017; 23 (2): 104–9.https://doi.org/10.1016/j.cmi.2016.11.003 .
82. Huson MA, Kalkman R, Grobusch MP, van der Poll T. Valor predictivo de la puntuación qSOFA en
pacientes con sospecha de infección en un entorno de recursos limitados en Gabón. Travel Med Infect Dis.
2017; 15: 76–7. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2016.10.014 .
83. Chen YX, Wang JY, Guo SB. El uso de CRB-65 y la evaluación rápida de falla orgánica relacionada con sepsis
Para predecir el lugar de atención y la mortalidad en pacientes con neumonía en el servicio de urgencias:
Un estudio retrospectivo. Cuidado crítico. 2016; 20 (1): 167. https://doi.org/10.1186/s13054-016-1351-0.
84. Machado FR, Westphal GA, Cavalcanti AB, Souza JL, Bossa A, Monteiro MB, Bafi AT,
Azevedo LCP. ¿Es qSOFA una herramienta adecuada para identificar la sepsis? Un estudio multicéntrico brasileño.
Revista Brasileira de terapia intensiva. 2016; (Supl.1): S4.
85. Phua J, Koh Y, Du B, Tang YQ, Divatia JV, Tan CC, et al. Manejo de sepsis severa en
pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos asiáticos: estudio de cohorte prospectivo. BMJ. 2011; 342: d3245.
https://doi.org/10.1136/bmj.d3245 .
86. Na S, Kuan WS, Mahadevan M, Li CH, Shrikhande P, Ray S, et al. Implementación de principios
terapia dirigida a objetivos y el paquete de reanimación de la campaña de sepsis sobreviviente en Asia. Int J
Atención de salud de calidad. 2012; 24 (5): 452–62. https://doi.org/10.1093/intqhc/mzs045.
87. Li ZQ, Xi XM, Luo X, Li J, Jiang L. Implementando paquetes de campaña de sepsis sobrevivientes en
China: un estudio de cohorte prospectivo. Chin Med J (inglés). 2013; 126 (10): 1819–25.
88. Guo Q, Li HY, Li YM, Nong LB, YD X, He GQ, et al. Cumplimiento de los paquetes de sepsis severa y
su efecto sobre los resultados del paciente de neumonía adquirida en la comunidad severa en recursos limitados
país. Arch Med Sci. 2014; 10 (5): 970–8.https://doi.org/10.5114/aoms.2014.46216.
89. Wang Z, Xiong Y, Schorr C, Dellinger RP. Impacto de la estrategia de paquete de sepsis en los resultados de
pacientes que sufren sepsis severa y shock séptico en China. J Emerg Med. 2013; 44 (4): 735–
41) https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2012.07.084 .
90. Mahavanakul W, Nickerson EK, Srisomang P, Teparrukkul P, Lorvinitnun P, Wongyingsinn
M y col. Viabilidad de las pautas modificadas de la campaña de sepsis sobreviviente en un recurso
entorno restringido basado en un estudio de cohorte de sepsis severa por S. aureus [corregido]. Más uno.
2012; 7 (2): e29858. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029858.
91. Apibunyopas Y. Tasa de mortalidad entre pacientes con shock séptico después de la implementación de
Protocolo de sepsis de 6 horas en el departamento de emergencias del Hospital Universitario Thammasat. J Med
Asociación tailandesa. 2014; 97 (Supl 8): S182–93.
92. Shiramizo SC, Marra AR, Durao MS, Paes AT, Edmond MB, Pavao dos Santos OF. Decreciente
mortalidad en pacientes con sepsis grave y shock séptico mediante la implementación de un paquete de sepsis en un hospital
ajuste vital. Más uno. 2011; 6 (11): e26790. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026790.
93. Westphal GA, Koenig A, Caldeira Filho M, Feijo J, de Oliveira LT, Nunes F, et al. Reducido
mortalidad después de la implementación de un protocolo para la detección temprana de sepsis severa. J Crit
Cuidado. 2011; 26 (1): 76–81.https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2010.08.001 .
94. Assuncao MS, Teich V, Shiramizo SC, Araujo DV, Carrera RM, Serpa Neto A, et al. El costo-
relación de efectividad de un protocolo administrado para sepsis severa. J Crit Care. 2014; 29 (4): 692 e1–6.
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2014.03.008 .
95. Noritomi DT, Ranzani OT, Monteiro MB, Ferreira EM, Santos SR, Leibel F, et al.
Implementación de un programa educativo multifacético sobre sepsis en un país emergente:
Resultados clínicos y rentabilidad en un estudio de seguimiento a largo plazo. Cuidados Intensivos Med.
2014; 40 (2): 182–91. https://doi.org/10.1007/s00134-013-3131-5.
96. Machado FR, Ferreira EM, Sousa JL, Silva C, Schippers P, Pereira A, et al. Mejora de calidad
iniciativas de sepsis en un país emergente: la principal fuente de ingresos de la institución
Página 249
influir en los resultados? Un análisis de 21,103 pacientes. Crit Care Med. 2017; 45 (10): 1650–9.
https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002585.
97. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, et al. Mortalidad después
bolo líquido en niños africanos con infección grave. N Engl J Med. 2011; 364 (26): 2483–95.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1101549.
98. Andrews B, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, Bernard GR. Simplificado severo
protocolo de sepsis: un ensayo controlado aleatorio de la terapia temprana dirigida dirigida a objetivos modificada en Zambia.
Crit Care Med. 2014; 42 (11): 2315–24. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000541.
99. Papali A, Eoin West T, Verceles AC, Augustin ME, Nathalie Colas L, Jean-Francois CH, et al.
Resultados del tratamiento después de la implementación de un protocolo adaptado de la OMS para sepsis grave y
shock séptico en Haití. J Crit Care. 2017; 41: 222–8.https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2017.05.024 .
Page 250
Sepsis: el camino por delante

dieciséis
Jianfeng Xie y Craig M. Coopersmith
Puntos clave
• Se han hecho progresos notables en la comprensión de la fisiopatología de

septicemia.
• No se han asociado nuevos conocimientos sobre la sepsis con nuevos tratamientos para
septicemia.
• El camino a seguir incluirá un mejor reconocimiento de la sepsis.
• El camino a seguir incluirá un mejor cumplimiento de la gestión basada en la evidencia.
ment de sepsis.
• El camino por recorrer conducirá a una mayor comprensión de la carga global de
septicemia.
• El camino por delante tendrá una mayor detección y mejores métodos para identificar
septicemia.
• El camino por delante conducirá a incluir enfoques de medicina de precisión para ingresar a
ensayos clínicos, así como nuevos diseños de ensayos para sepsis.
• El camino por delante conducirá a mejoras en el diagnóstico de infección y
septicemia.
• El camino a seguir conducirá a una comprensión más sólida de la disfunción de ambos órganos.
ción y la respuesta desregulada del huésped en sepsis.
• Aunque se emprenderán numerosas vías de descubrimiento, especialmente
Estas rutas incluyen la modulación tanto del microbioma como del sistema inmunitario.
J. Xie, MD
Departamento de Medicina de Cuidados Críticos, Hospital Zhongda, Facultad de Medicina, Sudeste
Universidad, Nanjing, China
correo electrónico: jianfeng.xie@emory.edu
CM Coopersmith, MD ( ✉ )
Departamento de Cirugía y Centro de Cuidados Críticos Emory, Escuela Universitaria Emory
de Medicina, Atlanta, GA, EE. UU.
correo electrónico: cmcoop3@emory.edu

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73506-1_16
Page 251
254 J. Xie y CM Coopersmith
El término sepsis fue introducido por primera vez por Hipócrates hace casi 2500 años para
describe el proceso de descomposición de la materia orgánica [ 1 ]. Sin embargo, poco progreso en
La comprensión o el tratamiento de la sepsis se produjeron hasta los últimos 40–50 años. Notable
Se ha avanzado en la comprensión de la fisiopatología de la sepsis durante el
últimas décadas, con nuevas ideas que ocurren a un ritmo acelerado. Estas ideas,
Sin embargo, no se han encontrado nuevas terapias para la sepsis ya que
Los tratamientos aceptados para la sepsis son la administración rápida de antibióticos y líquidos [ 2 ],
combinado con cuidados generales de apoyo.
Esto ha llevado a una paradoja interesante. Más y más pacientes están teniendo sep-
tic. En los Estados Unidos, hubo un aumento del 192% de la sepsis como diagnóstico
que conducen a la hospitalización entre 2005 y 2014 [ 3 ]. Mientras que en 2005 sepsis fue
no figura entre los diez principales diagnósticos principales de hospitalización, en 2014 sepsis
ocupó el tercer lugar, solo por detrás del embarazo y los recién nacidos / recién nacidos. Al mismo
tiempo, a pesar de la ausencia de nuevos tratamientos, la letalidad está disminuyendo [ 4 - 6 ],
presumiblemente relacionado, al menos en parte, con un reconocimiento anterior y mayor, así como con
gestión mejorada.
Si bien el camino por delante para la sepsis seguramente no será lineal, es casi una garantía
Asegúrese de que los resultados centrados en el paciente mejorarán con el tiempo. Las razones de nuestra opti-
los errores se encuentran en dos caminos complementarios: (1) reconocimiento y gestión mejorados
de sepsis utilizando el conocimiento clínico existente que tiene penetración incompleta con
practicantes y (2) descubrimiento de nuevos conocimientos y traducción de nuevos y
percepciones preclínicas existentes a la cabecera.
16.1 Mejora del reconocimiento de sepsis
No hay duda de que el reconocimiento y el manejo oportunos de la sepsis salvan vidas.

Sin embargo, durante años la sepsis fue un síndrome poco reconocido por muchos
profesionales médicos y apenas reconocidos (si es que lo hay) incluso existentes por el laico
público. Desafortunadamente, el reconocimiento retrasado o ausente conduce a un retraso (o peor, no)
tratamiento de sepsis. Afortunadamente, la conciencia de sepsis ha aumentado notablemente durante el último
15 años, con un rápido aumento en la pendiente del reconocimiento público y profesional
ción de sepsis. La razón detrás de esto es multifactorial y probablemente establecerá el camino para
Reconocimiento de sepsis en el futuro.
A nivel profesional, la Campaña de Sepsis Sobreviviente ha aumentado dramáticamente
conciencia de sepsis en el entorno hospitalario. La guía de la campaña de supervivencia de sepsis
líneas, que se han publicado cada 4 años desde 2004 [ 2 ,7 - 9] combinado con el
Los paquetes de la campaña se han incorporado a los sistemas de salud en todo el
mundo. El futuro conducirá a una expansión de las actividades de la campaña con pediatría.
directrices sobre sepsis, estudios de sepsis en naciones con recursos limitados, estudios de sepsis en el
salas de hospital y un brazo de investigación para determinar las prioridades para futuras investigaciones de sepsis.
El camino por recorrer tendrá una audiencia mucho más amplia en los proveedores de atención médica en (a)
mundo, (b) espectro de recursos disponibles, (c) espectro completo de edad, y (d) entero
espectro de atención médica (es decir, no solo en el departamento de emergencias y la UCI, sino también en el
ambulatorios, salas de hospital, centros de rehabilitación, etc.).
Page 252
16 Sepsis: El camino por delante 255
Sin embargo, el alcance de las sociedades profesionales, aunque amplio, no es ilimitado y

ha sido dirigido principalmente a proveedores de atención médica. Numerosos fundamentos, muchos
desafortunadamente como resultado de una tragedia personal, han tenido éxito en elevar el
perfil público de sepsis, tanto con el público en general como con agencias reguladoras y
legisladores que pueden afectar el cambio de base amplia en la sepsis. Estos han resultado en un
Campaña de alto perfil de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades dirigida
para involucrar y educar tanto a los proveedores como al público sobre la sepsis [ 10]
Del mismo modo, la Organización Mundial de la Salud aprobó recientemente una resolución sobre mejoras
La prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la sepsis [ 11]
Además, el concepto de supervivencia a la sepsis está en pañales, y la mayoría de los pacientes
quienes sobreviven a la sepsis no se consideran sobrevivientes de la sepsis. Del mismo modo, la mayoría de
sus familias y amigos no piensan en su ser querido como un sobreviviente ni tampoco
proveedores de servicios de salud. Esto contrasta enormemente con otras enfermedades como el cáncer, donde
Existe una larga tradición de pacientes (y familias y proveedores) que piensan en
ellos mismos como sobrevivientes, años después del tratamiento. Hay literalmente miles de sup-
grupos portuarios para el cáncer. En contraste, actualmente solo hay bolsas esporádicas de
grupos portuarios para la sepsis, incluida la iniciativa THRIVE recientemente formada de
Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos que busca mejorar el apoyo del paciente y la familia.
puerto después de una enfermedad crítica [12 ].
Es importante tener en cuenta que muchos grupos de defensa de la sepsis son organizaciones de base.
y son bastante nuevas. El aumento en el perfil público de sepsis en los últimos años.
los años han sido extraordinarios, pero sigue habiendo una marcada desconexión entre
El sufrimiento humano y los costos financieros de la sepsis con el reconocimiento público de la enfermedad.
facilidad y la carga masiva que impone a la sociedad. El futuro probablemente conducirá a
organizaciones cada vez más grandes que trabajan en nombre de la sepsis en múltiples dominios
(sensibilización, regulación, investigación, etc.) de una manera que no es posible con grupos más pequeños.
Al mismo tiempo, es probable que se produzca un efecto de retroalimentación positiva, lo que lleva a
Un número creciente de grupos de defensa, un mayor reconocimiento de los sobrevivientes de sepsis.
barco y, por lo tanto, grupos de sobrevivientes, y un aumento general en la conciencia pública de la sepsis.
16.2 Mejor cumplimiento de la sepsis basada en evidencia

Pautas y paquetes
Un reciente estudio de 7.5 años de casi 30,000 pacientes con sepsis en más de 200 hospitales del
La base de datos de la Campaña Sepsis sobreviviente demostró que por cada trimestre un hospital
participó en la campaña, la mortalidad disminuyó 0.7% por trimestre [5 ]. Mientras asocia-
ción no puede probar causalidad, esto es consistente con una demostración de literatura de base amplia
Afirmando que la participación en iniciativas de mejora de la calidad en sepsis está asociada
con mejores resultados. Este estudio también demostró una notable diferencia en mor-
Tality depende del cumplimiento del paquete, con el 38,6% de los pacientes que mueren en hospitales con
paquete de bajo cumplimiento, en comparación con el 29.0% en el hospital con alto cumplimiento del paquete.
Si bien esto es muy emocionante en la superficie, un vistazo rápido a lo que constituye un paquete alto
El cumplimiento demuestra una notable oportunidad de mejora ya que
Todos los elementos dentro del paquete se realizaron menos del 40% del tiempo en el
Page 253
Grupo de "alto" cumplimiento. Del mismo modo, el cumplimiento es deficiente en los ingresos bajos y medios.
países [ 13 , 14] con un cumplimiento del paquete menor al 8% en un estudio de 150
UCI en 16 países asiáticos. Es difícil justificar cómo realizar todos los elementos de
paquetes de sepsis menos del 50% del tiempo es un resultado deseado. Comparación de sepsis con
otras condiciones de alta agudeza y alta intensidad, la mortalidad por caso es significativa
muy superior para la sepsis que para el infarto de miocardio, trauma o cerebrovascular
accidente. Sin embargo, es difícil imaginar que menos de la mitad de los pacientes con esta vida
condiciones amenazantes siendo tratadas de manera oportuna. Por ejemplo, el 93% de los pacientes.
con elevación del segmento ST, el infarto de miocardio en los Estados Unidos se trata con
intervención coronaria percutánea dentro de los 90 minutos recomendados de llegada a la
departamento de emergencias, con un tiempo promedio de puerta al globo de 59 min [15 ]
El camino por delante seguramente cerrará este abismo entre lo que la literatura apoya
puertos y lo que se proporciona al lado de la cama. La razón de estos cambios será
multifactorial Parte de esto probablemente sucederá orgánicamente. El cambio cultural lleva años
ocurrir, y a medida que surjan más estudios sobre sepsis y reconocimiento público y médico
de sepsis aumenta, las actitudes sobre la sepsis realmente son una emergencia que requiere todo
los elementos de cuidado que se brindarán de manera rápida y precisa casi seguramente aumentarán.
Al mismo tiempo, estos cambios pueden ocurrir más lentamente de lo que muchos pensarían.
sider aceptable. En base a esto, los mandatos sobre el cuidado de la sepsis han comenzado a implementarse
Mented. A partir de 2013, el estado de Nueva York comenzó a exigir que los hospitales siguieran
protocolos para la identificación temprana y el tratamiento de la sepsis. Un estudio de alto perfil de
49,331 pacientes sépticos de 149 hospitales examinados después de que este mandato demostró
82,5% de cumplimiento con los paquetes de sepsis [16 ] Si los mandatos regulatorios para
el cuidado de la sepsis es beneficioso ha sido debatido con algunos investigadores que argumentan a favor de
ción o más precisión antes de implementarlos [17 ,18 ] No obstante, creemos
que el camino por recorrer se cumplirá con mayores regulaciones y mandatos relacionados con
sepsis en todo el mundo. Hay varias razones por las que creemos que la sepsis
la gestión será el objetivo de aumentar los mandatos regulatorios. Primero, shock séptico
tiene una mortalidad superior al 40% [19 ] El pobre cumplimiento del paquete en los hospitales
dejado de manejar la sepsis por sí mismos en comparación con el paquete notablemente más alto
El uso en hospitales con el mandato de tener un protocolo de sepsis casi seguramente conducirá a
fuerte presión pública para aumentar la regulación. Además, la sepsis es el single
afección hospitalaria más costosa para tratar [20 ], y es probable que los resultados de
El estado de Nueva York generará más esfuerzos por parte de los formuladores de políticas que podrían fácilmente
ver una correlación entre una atención mejor y más temprana y la disminución de los costos.
16.3 Comprender la carga global de sepsis
La mejor estimación de la carga global de sepsis es que hay 31.5 casos de sepsis
y 19.4 millones de casos de sepsis severa que potencialmente causan 5.3 millones de muertes anuales
aliado [21 ]. Estas estimaciones se basan en un total de 27 estudios de altos ingresos.
países sin niveles de incidencia poblacional en países de ingresos bajos y medianos
intentos. Sin embargo, la confianza en estas estadísticas es relativamente baja considerando que el 87%
de la población mundial vive en países de bajos y medianos ingresos y el hecho
Page 254
esa sepsis se trata como un "código basura" en las estadísticas de la Carga global de enfermedad,
donde la mayoría de las muertes por sepsis se clasifican como causadas por el subyacente
infección, en lugar de sepsis [11 ]
Incluso en los países de mayores ingresos, todavía no está claro cuántas personas tienen sepsis.
y cuántas personas mueren por la enfermedad. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la mayoría
estimaciones recientes indican que entre 894,000 y 3.1 millones de personas desarrollan sepsis
con entre 230,000 y 370,000 muriendo de la enfermedad cada año, dependiendo de
¿Cuál de las cuatro técnicas diferentes se utilizaron para identificar pacientes sépticos [22 ] Esta
difiere notablemente de una estimación de 146,000–159,000 muertes por usar la muerte
datos del certificado generados por una base de datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
[ 23] en los Estados Unidos y aún más notablemente a partir de una estimación de menos de 39,000
muertes por "septicemia" de las Estadísticas Vitales Nacionales en el mismo país en
2014 [ 24]
Así, la situación actual deja tanto a los profesionales sanitarios como a los generales.
público sin una comprensión clara de cuántas personas se vuelven sépticas y cuántas
las personas mueren por la enfermedad. El camino por delante seguramente ayudará a aclarar esta situación.
ación El esfuerzo para hacerlo probablemente será multifactorial y dependerá de los problemas.
desde qué población se estudia hasta qué definición de sepsis se utiliza. Como
descrito anteriormente, a medida que aumenta la conciencia pública sobre la sepsis en todo el mundo, es probable que no sea
aceptable para no comprender esencialmente la carga de la sepsis en baja y baja
países de ingresos medios, lo que probablemente conducirá a esfuerzos para cuantificar esto. Similar,
en los países de mayores ingresos, probablemente se exigirá un mayor grado de precisión,
lo que dará como resultado estimaciones más refinadas.
Existen múltiples métodos en los que se puede calcular la carga de sepsis.
Estos incluyen (pero no se limitan a) datos de reclamos administrativos para ICD-9 o ICD-
Código 10 para infección, disfunción orgánica, código de sepsis grave o muerte
certificados [22 , 23, 25- 28 ]. Cada técnica tiene sus propias ventajas y desventajas.
tages, que está relacionado con una discusión más amplia sobre el uso previsto del diagnóstico de sepsis
criterios nosticos. Un marco intelectual de Seymour et al. identificado cinco diferentes
propósitos de los criterios de diagnóstico de sepsis: atención clínica, investigación clínica, básica
investigación, vigilancia y epidemiología, y mejora de calidad y auditoría [ 29,
30] Es probable que el camino por delante ofrezca una gama más rica y diversa de sept.
Este criterio de diagnóstico depende de la indicación examinada. Esto tendrá el
ventaja de dar información más profunda y más sólida dependiendo de la pregunta
preguntó, pero desafortunadamente puede llevar a confusión, donde múltiples definiciones y criterios
existen terias para sepsis [ 31- 34 ].
16.4 Definiciones de sepsis, criterios clínicos y detección

Criterios
La definición de sepsis ha evolucionado mucho desde la época de Hipócrates. El pozo-

las definiciones conocidas de 1991 incluyeron el espectro de sepsis, sepsis severa y séptica
shock en el contexto del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con sus-
infección esperada con disfunción orgánica e hipotensión refractaria al líquido
255 de 1189.
reanimación para las dos últimas entidades [32 ] Una versión revisada en 2001 más definida
disfunción orgánica pero no cambió fundamentalmente la definición [35 ] Mientras que la
definición sirvió bien a la comunidad médica durante un cuarto de siglo, fue sub-
expulsado a numerosas críticas. Muchos de estos se centraron en sistemas muy inespecíficos.
Síndrome de respuesta inflamatoria temica, ya que casi la mitad de todos los pacientes desarrollan
esto en el hospital sin ser séptico y 1/8 de los pacientes mueren con sepsis sin
teniendo esto [36 - 38] Además, las definiciones no eran una definición tradicional, que
según el diccionario expresa la naturaleza esencial de algo o describe qué
algo es. Al igual que la esencia de un miocardio, si no una troponina elevada
(que es una prueba de cabecera utilizada como parte del diagnóstico clínico), la esencia de
es poco probable que la sepsis sea una frecuencia cardíaca y temperatura elevadas en el contexto de
infección esperada
Sobre esta base, las definiciones de Sepsis 3 se publicaron en 2016 [ 33] Allí
Ha habido una confusión significativa entre los criterios clínicos utilizados para diagnosticar la sepsis
(al igual que la troponina en el infarto de miocardio) y los criterios de detección utilizados para potenciar
Identifique en primer lugar a los pacientes sépticos que tendrán una estancia prolongada en la UCI o morirán y
definición actual La definición de sepsis es disfunción orgánica potencialmente mortal.
causado por una respuesta del huésped desregulada a la infección. Esta es una construcción intelectual
ese es el mejor método que tenemos hoy para entender qué es la sepsis. Esto es dis-
Tono de los criterios clínicos utilizados para identificar la sepsis: una falla orgánica secuencial
puntaje de evaluación (SOFA) ≥2 en caso de sospecha de infección [ 33] Tambien es
distinto de una prueba de detección que se puede hacer (más exitosamente fuera de la UCI)
qSOFA: que examina la frecuencia respiratoria, la presión arterial y el estado mental [ 39]
Los criterios clínicos y qSOFA son objeto de un importante debate académico.
[ 40- 43 ]. En contraste, la definición real de sepsis ha recibido elogios casi uniformes.
como una construcción intelectual.
Al trazar el camino a seguir, es mejor separar los criterios clínicos y el examen
Los criterios de la definición como los primeros son quizás más tangibles y ciertamente
tener un alcance más estrecho que este último. La puntuación SOFA se describió por primera vez en
1996 para describir la disfunción orgánica y el fracaso en la sepsis [44 ]. Ha sido confiablemente
utilizado en cuidados críticos, y se ha demostrado el delta SOFA (en lugar de SOFA de día fijo)
estar asociado de manera confiable y consistente con la mortalidad en pacientes controlados aleatorios
ensayos [ 45] Si bien SOFA ha sido, y sigue siendo, de gran utilidad,
también incorpora elementos que no se usan típicamente en el tratamiento de la sepsis, como "renal
dosis "de dopamina. Además, con la llegada de Big Data y sistemas complejos anal-
Sí, es probable que más ajustes en el puntaje SOFA o en un puntaje diferente
El sistema de puntuación para sepsis probablemente será más preciso en el futuro. Desde la publicación
catión de Sepsis 3, ha habido un esfuerzo concertado para validar qSOFA como una pantalla-
herramienta tanto fuera como dentro de la UCI y en diferentes entornos socioeconómicos
[ 46- 51 ]. Es probable que el futuro traiga numerosos estudios que demuestren dónde
y cuando qSOFA tiene utilidad para los proveedores de cabecera y que los análisis posteriores
conducir a criterios predictivos más precisos.
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16.5 Medicina de precisión y diseño de ensayos
Implícito en la mayoría de los ensayos hasta la fecha, se supone que todos los pacientes con sepsis son iguales
(o similar) y que hay una respuesta común del host. Todo el tiempo como paciente tiene la
diagnóstico de sepsis, se han inscrito en ensayos clínicos, independientemente del
microorganismo iniciador, la genética subyacente del paciente o comorbilidades, el
respuesta del huésped del paciente, la gravedad de la enfermedad, etc. De alguna manera, esta estrategia de
inscribir a todos los asistentes es análogo a inscribir pacientes con cáncer (independientemente del
tipo o etapa celular) en un ensayo clínico.
Sin embargo, es casi un hecho que todos los pacientes sépticos no son iguales, y que
Las estrategias que podrían ser efectivas en una población de pacientes serían ineficaces o perjudiciales.
ful en una población diferente de pacientes sépticos. Hay un preclínico significativo
literatura que demuestra que la intervención idéntica puede tener diferencias significativas
eces en eficacia dependiendo de una variedad de variables del huésped [52 - 57] Además, hay
datos emergentes de que existen endotipos en los que los pacientes tienen un perfil diferente y diferente
respuesta a la sepsis [58 - 60] Además, mientras que el antagonista del receptor de IL-1 no mejora
Supervivencia de 28 días en pacientes sépticos, un nuevo análisis de este mismo ensayo de fase 3
la mortalidad significativamente reducida en un subgrupo de pacientes con actividad de macrófagos
síndrome de vation [ 61] En el futuro, un motor multipropósito dirigido a la precisión tiene
ha sido propuesto incluyendo (a) optimizar la estratificación del paciente e identificar el potencial
objetivos de prueba; (b) ejecutar pruebas en silico, confirmar objetivos y examinar y refinar
mecanismos de ing en células y roedores; y (c) evaluar mamíferos grandes, que
luego vuelve a optimizar la estratificación del paciente [62 ]. El camino por delante asegurará
Parece más similar a la oncología, donde los pacientes se inscriben en ensayos clínicos
basado en firmas moleculares y / o "ómicas" (genómica, transcriptómica, pro-
teomics o metabolomics), así como criterios relacionados.
El estudio estándar de oro hasta la fecha en sepsis generalmente se ha considerado para el
Ensayo controlado aleatorio que utiliza la mortalidad como criterio de valoración. Sin embargo, es probable
Los ensayos de sepsis en el futuro se verán bastante diferentes. Los ensayos aleatorios son ineficientes.
en eso solo examinan dos grupos. En contraste, el diseño de prueba adaptativo puede aumentar
eficacia de la prueba al descartar dosis o medicamentos ineficaces o al aumentar los brazos con
una mayor probabilidad de éxito [63 ]. Los diseños de prueba pueden usar el enriquecimiento predictivo
ment con pacientes basado en la probabilidad de respuesta al tratamiento independiente de la enfermedad
severidad o enriquecimiento pronóstico con una población de pacientes con alto riesgo de desenlace
evento (o ambos) [ 64] Además, aunque la mortalidad de corta a intermedia es obviamente una
resultado importante en sepsis, no es el único resultado potencial de interés, especialmente
Cialmente con una mayor comprensión de la carga de sepsis mucho después de que los pacientes se van
La UCI. Hay muchos otros resultados centrados en el paciente que probablemente serán examinados.
Ined en el camino por delante, incluidos aquellos dentro de la UCI (días de ventilación, días de presión,
duración de la estadía), dentro del hospital (duración de la estadía) y más allá de la UCI desde el séptico
se ha demostrado que los pacientes tienen discapacidades funcionales a largo plazo [ 65] cognitivo
declive, [ 66, 67 ] y uso sanitario [ 68, 69 ].
Página 257
16.6 Sepsis 3 y el camino por delante para diagnosticar la sepsis
La nueva definición de sepsis contiene cuatro componentes distintos: (a) potencialmente mortales,
(b) disfunción orgánica, (c) respuesta del huésped desregulada y (d) sospecha de infección.
La definición de amenaza para la vida es subjetiva, pero los detalles de cómo predecir esto
generalmente están cubiertos arriba. La infección generalmente se sospecha por hallazgos inespecíficos.
Ingestas tales como temperatura alterada y recuento de glóbulos blancos y menos comúnmente por
disfunción orgánica sin una etiología clara. Esto deja una gran oportunidad para el
futuro en muchos aspectos, la forma en que se sospecha la infección o
diagnosticado no ha cambiado en décadas, lo que resulta en la limitación muy real de la falta de
especificidad para sospechar infección y falta de precisión y puntualidad en el diagnóstico
Infección nasal. Por ejemplo, los hemocultivos son positivos en aproximadamente uno
tercio de pacientes sépticos [70 ], y la mitad de los pacientes sépticos tienen cultivo negativo [ 71]]
Además, aquellos que son positivos para la cultura requieren un marco de tiempo de días para la plena sensibilidad.
se pueden unir después de que las muestras se rayan manualmente en una placa de agar. Esto tiene un significado
no pueden tener implicaciones para la administración de antibióticos y también pueden causar retrasos en
terapia, asociada con un aumento de la mortalidad, si los antibióticos iniciales de amplio espectro
no son efectivos contra el patógeno que finalmente se cultiva. Mientras que la sepsis 3
intencionalmente no hizo comentarios sobre la definición de infección [ 33], el camino a seguir
casi seguramente dará como resultado un diagnóstico más preciso de infección y la
capacidad de diagnosticar infección en un período de tiempo mucho más corto de lo que se hace comúnmente
al lado de la cama. Aunque una visión general de los avances en microbiología diagnóstica es
fuera del alcance de este capítulo, es importante tener en cuenta que numerosas
Las pruebas de patógenos biales que utilizan tecnología moderna se están desarrollando y probando en
pacientes que pueden identificar patógenos con mayor precisión y rapidez que los actuales
técnicas [ 72- 78 ].
El diagnóstico complementario a más rápido y efectivo de infección es más rápido
y diagnóstico efectivo de sepsis. Dado que la terapia anterior de sepsis se ha asociado
con mejores resultados, es lógico pensar que si se puede diagnosticar sepsis (y
por lo tanto, tratados) antes de que los signos y síntomas sean obvios para el equipo de atención médica, muchos
de las complicaciones más mórbidas de la sepsis pueden atenuarse potencialmente o incluso
prevenido Análisis de "big data" para patrones dentro de datos fácilmente accesibles que son
No es obvio para el practicante de cabecera un campo que está en pañales pero tiene tremen-
Dous promesa. Algunos estudios recientes han demostrado que es factible predecir
sepsis previa a la aparición de manifestaciones clínicas. Por ejemplo, usando rutinariamente avail-
Datos fisiológicos y de laboratorio capaces de pacientes de la UCI, un objetivo temprano en tiempo real
la puntuación de advertencia identificó a los pacientes antes del inicio del shock séptico con un área debajo
la curva ROC de 0.83. Además, con una especificidad de 0.67, este puntaje alcanzó un sen-
Sitividad de 0,85 y pacientes identificados una mediana de 28,2 h antes del inicio, de los cuales dos
tercios fueron identificados antes de cualquier disfunción orgánica relacionada con la sepsis [ 79] Del mismo modo, un
enfoque de aprendizaje automático utilizando combinaciones multivariables de datos fácilmente obtenidos
fue superior a otras herramientas de detección de sepsis tanto en la detección de sepsis al inicio como en
1–4 h antes del inicio de la sepsis, incluso cuando faltaba el 60% de los datos de entrada [80] Además de-
ción, un biochip microfluídico en el punto de atención para la cuantificación de la expresión de CD64 en
solo 10 microlitros de sangre completa cuando se combina con mediciones de
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la historia clínica electrónica mostró utilidad para mejorar el diagnóstico de sepsis [81 ] los
el camino por delante casi seguramente incorporará "big data" y sistemas complejos en
algoritmos predictivos que transformarán la forma en que se identifica la sepsis.
16.7 Sepsis 3 y el camino por delante para la disfunción orgánica

y respuesta del anfitrión
La presión arterial, el estado mental, el recuento de plaquetas y la creatinina se evalúan comúnmente

junto a la cama como sustitutos de la función cardiovascular, cerebral, hematológica y renal.
Si bien existe una utilidad obvia para examinar la disfunción de órganos macroscópicos, es probable que
nos faltan ideas a nivel celular o subcelular que podrían ser críticas en
Comprender o tratar la sepsis. Por ejemplo, es probable que el bioenervador intracelular
góticos, muerte celular (apoptosis, necrosis, piroptosis, autofagia), función de barrera y
El estado funcional de las células (activado, ingenuo, memoria, agotado, etc.) desempeña un papel en
Determinación de la función o disfunción del órgano. Las herramientas para medir cada uno de estos
Actualmente existen en modelos animales, y algunos se están utilizando experimentalmente en pacientes.
La transición de la comprensión y la medición de la disfunción orgánica a un
el nivel celular y subcelular probablemente ocurrirá en el futuro intermedio a largo plazo
a medida que la comprensión más profunda de estos (y muchos otros) procesos alcanza la madurez y la realidad
Los ensayos de tiempo permiten su medición al lado de la cama. Del mismo modo, medir un disregué
La respuesta de host tardía (en oposición a una respuesta de host regulada adaptativa) es actualmente
imposible al lado de la cama. Existe una enorme cantidad de posibilidades para monitorear
y modulando tanto la función del órgano como la respuesta del huésped a la infección que está fuera
lado el alcance de este capítulo; sin embargo, destacaremos brevemente dos especialmente
áreas prometedoras de investigación que guiarán el camino a seguir en sepsis.
Un camino prometedor para la modulación es el microbioma. El microbioma es el
Comunidad ecológica de microorganismos que residen en todo el cuerpo. Lo mas
rama intensamente estudiada es el microbioma intestinal que consta de 40 billones
microbios, tantas células como tenemos en nuestros cuerpos [ 82] Dentro de las 6 h del inicio de
sepsis [83 ], el microbioma se convierte en el "patobioma" [84 , 85 ] que es
destacado por (a) una pérdida de diversidad microbiana, (b) predominio de micro- patógenos
organismos, y (c) alteraciones en las bacterias presentes para volverse más virulentas [86 , 87]
Además, el tratamiento o las condiciones de la UCI (antibióticos, fármacos vasoactivos, ayuno o
nutrición alterada) también puede alterar el microbioma. Juntos, estos inducen extremadamente
baja diversidad microbiana que se asocia con peores resultados en pacientes con sepsis
[ 84- 86 ]. Se han realizado numerosos estudios alterando el microbioma en la UCI:
con estrategias que van desde probióticos hasta trasplante de microbios fecales y selectivos
descontaminación del sistema digestivo [ 88- 95 ]. Cada uno de estos ha sido demonio
para mejorar los resultados centrados en el paciente, como la neumopatía asociada al ventilador
nia, diarrea y mortalidad. Sin embargo, nuestra comprensión del microbioma sigue siendo
mucho en la etapa naciente. El camino por delante nos permitirá comprender nuestro interior
comunidad microbiana a nivel celular y subcelular y cómo potencialmente
modular esta comunidad de manera precisa para mejorar los resultados de una manera más
método mecanicista dirigido.
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Otro tratamiento prometedor es la inmunomodulación. Históricamente, muchos juicios

han intentado disminuir la respuesta proinflamatoria en la sepsis. Mientras esto
el enfoque a menudo ha tenido éxito en ensayos preclínicos de ratones endogámicos cuando el
Se conoce el momento preciso del inicio de la sepsis, generalmente no han tenido éxito en
pacientes sépticos [ 96] Sin embargo, datos recientes sugieren que las células inmunes están agotadas.
en sepsis, con niveles aumentados de múltiples marcadores co-inhibitorios como PD-1,
CTLA-4, BLA y 2B4 tanto en estudios con animales como en pacientes sépticos [ 97- 103] Esta
puede conducir a una infección secundaria en la etapa inmunosupresora de la sepsis, que es
una causa común de muerte tardía en sepsis [104, 105 ]. En particular, el bloqueo del co-inhibidor es
asociado con una mejor supervivencia en múltiples modelos preclínicos de sepsis. Mientras
Los ensayos clínicos que examinan el bloqueo coinhibidor en pacientes sépticos apenas comienzan
para inscribir pacientes, el aumento inmunitario representa una estrategia atractiva en el
futuro para la sepsis. Además, una mejor comprensión del estado inmune de un paciente (pro-
inflamatorio, antiinflamatorio, agotado, inmunosuprimido, etc.) en un ongo-
es probable que permita una inmunoterapia dirigida.
Referencia
1. Marshall JC. Sepsis: repensar el enfoque de la investigación clínica. J Leukoc Biol.

2008; 83 (3): 471–82.
2. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, y col. Sobrevivir a la campaña de sepsis: directrices internacionales
para el tratamiento de la sepsis y el shock séptico: 2016. Crit Care Med. 2017; 45 (3): 486–552.
3. McDermott KW, Elixhauser A, Sun R. Tendencias en las estancias hospitalarias en los Estados Unidos
Estados, 2005–2014. Proyecto de utilización y costo de atención médica (HCUP) 2017; Disponible en:
https://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/statbriefs/sb225-Inpatient-US-Stays-Trends.jsp .
4. Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, et al. Mortalidad relacionada con sepsis severa y septicemia
shock tic entre pacientes críticos en Australia y Nueva Zelanda, 2000–2012. JAMA
2014; 311 (13): 1308-16.
5. Levy MM, Rhodes A, Phillips GS, et al. Sobrevivir a la campaña de sepsis: asociación entre
métricas de rendimiento y resultados en un estudio de 7,5 años. Crit Care Med. 2015; 43 (1): 3–12.
6. Seymour CW, Rea TD, Kahn JM, y col. Sepsis severa en la atención de emergencia prehospitalaria: análisis
de incidencia, cuidado y resultado. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186 (12): 1264-1271.
7. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Sobrevivir a las pautas de la campaña de sepsis para gestionar
ment de sepsis severa y shock séptico. Crit Care Med. 2004; 32 (3): 858–73.
8. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, y col. Sobrevivir a la campaña de sepsis: directrices internacionales
para el tratamiento de sepsis severa y shock séptico: 2008. Crit Care Med. 2008; 36 (1): 296–327.
9. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Sobrevivir a la campaña de sepsis: directrices internacionales
para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico: 2012. Crit Care Med. 2013; 41 (2): 580–637.
10. Hacer la atención médica más segura: piense en la sepsis. El tiempo importa. https: //www.cdcgov/vitalsigns/sep-
sis / 2017 . Consultado el 1 de agosto de 2017.
11. Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, y col. Reconociendo la sepsis como una prioridad de salud global: un
Resolución de la OMS. N Engl J Med. 2017; 377: 414–7.
12. Prospera. Society of Critical Care Medicine 2017. Disponible en: http: //www.myicucare.
org / thrive / Pages / default.aspx. Consultado el 1 de agosto de 2017.
13. Phua J, Koh Y, Du B y col. Manejo de la sepsis severa en pacientes ingresados a pacientes asiáticos
Unidades de atención siva: estudio de cohorte prospectivo. BMJ. 2011; 342: d3245.
14. Levy MM, Artigas A, Phillips GS, et al. Resultados de la campaña de sepsis sobreviviente en
unidades de cuidados intensivos en EE. UU. y Europa: un estudio de cohorte prospectivo. Lancet Infect Dis.
2012; 12 (12): 919–24.
Page 260
15. Masoudi FA, Ponirakis A, de Lemos JA, et al. Resumen ejecutivo: tendencias en cardio de EE. UU.
cuidado vascular: informe 2016 de 4 registros nacionales de datos cardiovasculares del ACC. J Am Coll
Cardiol 2017; 69 (11): 1424–6.
16. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, et al. Tiempo de tratamiento y mortalidad durante el mandato.
atención de emergencia para sepsis. N Engl J Med. 2017; 376 (23): 2235–44.
17. Rhee C, Gohil S, Klompas M. Mandatos reglamentarios para el cuidado de la sepsis: razones de precaución. norte
Engl J Med. 2014; 370 (18): 1673–6.
18. Klompas M, Rhee C. El mandato de sepsis de la CMS: enfermedad correcta, medida incorrecta. Ann Intern
Medicina. 2016; 165 (7): 517–8.
19. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al. Desarrollar una nueva definición y evaluar nuevas
Criterios clínicos para el shock séptico: para la tercera definición de consenso internacional para sepsis
y shock séptico (sepsis-3). JAMA 2016; 315 (8): 775–87.
20. Torio CM, Andrews RM. Costos nacionales de hospitalización: las condiciones más caras por
pagador, 2011. Resumen estadístico # 160. Febrero de 2006.
21. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, y col. Evaluación de incidencia global y mortalidad
2016; 193 (3): 259–72.
22. Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ, y col. Evaluación comparativa de la incidencia y mortalidad de
sepsis severa en los Estados Unidos. Crit Care Med. 2013; 41 (5): 1167–74.
23. Epstein L, Dantes R, Magill S, et al. Estimaciones variables de mortalidad por sepsis utilizando ceros de muerte
certificados y códigos administrativos: Estados Unidos, 1999–2014. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep.2016; 65 (13): 342–5.
24. Kochanek KD, Murphy SL, Xu J, y col. Defunciones: datos finales para 2014. Natl Vital Stat Rep.
2016; 65 (4): 1–122.
25. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiología de sepsis severa en el
Estados Unidos: análisis de incidencia, resultado y costos asociados de la atención. Crit Care Med.
2001; 29 (7): 1303–10.
26. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, et al. La epidemiología de la sepsis en los Estados Unidos.
desde 1979 hasta 2000. N Engl J Med. 2003; 348 (16): 1546-1554.
27. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, et al. Aumento rápido de la hospitalización y morbilidad.
Tasas de recuento de sepsis severa en los Estados Unidos: un análisis de tendencias de 1993 a 2003. Crit
Care Med. 2007; 35 (5): 1244–50.
28. Wang HE, Shapiro NI, Angus DC, et al. Estimaciones nacionales de sepsis severa en Estados Unidos
departamentos de emergencia. Crit Care Med. 2007; 35 (8): 1928–36.
29. Seymour CW, Coopersmith CM, Deutschman CS, et al. Aplicación de un marco para evaluar
La utilidad de los criterios alternativos de sepsis. Crit Care Med. 2016; 44 (3): e122–30.
30. Angus DC, Seymour CW, Coopersmith CM, et al. Un marco para el desarrollo
e interpretación de diferentes definiciones de sepsis y criterios clínicos. Crit Care Med.
2016; 44 (3): e113–21.
31. Rhee C, Kadri S, Huang SS, et al. Vigilancia objetiva de sepsis utilizando datos clínicos electrónicos.
Infectar Control Hosp Epidemiol. 2016; 37 (2): 163–71.
32. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definiciones para sepsis e insuficiencia orgánica y guía
líneas para el uso de terapias innovadoras en sepsis. La Conferencia de Consenso ACCP / SCCM
Comité. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Cofre.
1992; 101 (6): 1644–55.
para sepsis y shock séptico (sepsis-3). JAMA 2016; 315 (8): 801-10.
34. Frohlich S, Murphy N, Doolan A, y col. Síndrome de dificultad respiratoria aguda: subregistro
ción por parte de los médicos. J Crit Care. 2013; 28 (5): 663–8.
35. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS internacional
conferencia de definiciones de sepsis. Crit Care Med. 2003; 31 (4): 1250–6.
36. Churpek MM, Zadravecz FJ, Winslow C, y col. Incidencia y valor pronóstico del sistema
síndrome de respuesta inflamatoria temica y disfunciones orgánicas en pacientes de sala. Am J Respir
Crit Care Med. 2015; 192 (8): 958–64.
Página 261
37. Kaukonen KM, Bailey M, Pilcher D, et al. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica crite-
ria en la definición de sepsis severa. N Engl J Med. 2015; 372 (17): 1629–38.
38. Vincent JL. Estimado SIRS, lamento decir que no me gustas. Crit Care Med. 1997; 25 (2): 372-4.
39. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ y col. Evaluación de criterios clínicos para sepsis: para
Las terceras definiciones de consenso internacional para sepsis y shock séptico (sepsis-3). JAMA
2016; 315 (8): 762–74.
40. Sprung CL, Schein RM, Balk RA. Las nuevas definiciones de consenso de sepsis: lo bueno, lo malo
y lo feo. Cuidados Intensivos Med. 2016; 42 (12): 2024–6.
41. Simpson SQ. Nuevos criterios de sepsis: un cambio que no debemos hacer. Cofre. 2016; 149 (5): 1117–8.
42. Bhattacharjee P, Edelson DP, Churpek MM. Identificación de pacientes con sepsis en el hospital.
barrios Cofre. 2017; 151 (4): 898–907.
43. Abraham E. Nuevas definiciones para sepsis y shock séptico: evolución continua pero con mucho
Queda por hacer. JAMA 2016; 315 (8): 757–9.
puntuación para describir disfunción / falla orgánica. En nombre del Grupo de Trabajo sobre Sepsis
Problemas relacionados de la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos. Cuidados Intensivos Med.
1996; 22 (7): 707-10.
45. de Grooth HJ, Geenen IL, Girbes AR, et al. SOFA y criterios de valoración de mortalidad en aleatorizados
ensayos controlados: una revisión sistemática y análisis de metarregresión. Cuidado crítico. 2017; 21 (1): 38.
46. Raith EP, Udy AA, Bailey M, y col. Precisión pronóstica de la puntuación SOFA, criterios SIRS y
Puntuación de SOFA para la mortalidad hospitalaria entre adultos con sospecha de infección admitidos en el
unidad de Cuidados Intensivos. JAMA 2017; 317 (3): 290–300.
47. Freund Y, Lemachatti N, Krastinova E, et al. Precisión pronóstica de los criterios de sepsis-3 para
mortalidad hospitalaria entre pacientes con sospecha de infección que se presentan a la emergencia
Departamento. JAMA 2017; 317 (3): 301–8.
48. Churpek MM, Snyder A, Han X, y col. Evaluación rápida de falla orgánica relacionada con sepsis, sistema
síndrome de respuesta inflamatoria temica y puntajes de alerta temprana para detectar deteccion clinica
rioration en pacientes infectados fuera de la unidad de cuidados intensivos. Am J Respir Crit Care Med.
2017; 195 (7): 906–11.
49. Adelante E, Konecny P, Burston J, et al. Validez predictiva de los criterios qSOFA para sepsis en
pacientes no hospitalizados en la UCI. Cuidados Intensivos Med. 2017; 43 (6): 945–6.
50. Finkelsztein EJ, Jones DS, Ma KC, et al. Comparación de qSOFA y SIRS para predecir
resultados adversos de pacientes con sospecha de sepsis fuera de la unidad de cuidados intensivos. Crit
Cuidado. 2017; 21 (1): 73.
51. Donnelly JP, Safford MM, Shapiro NI, et al. Aplicación del tercer consenso internacional.
definiciones para la clasificación de sepsis (sepsis-3): un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población.
Lancet Infect Dis. 2017; 17 (6): 661–70.
52. Liang Z, Xie Y, Domínguez JA, et al. Supresión específica del intestino de triglicéridos microsomales
La proteína de transferencia aumenta la mortalidad en ratones de edad avanzada. Más uno. 2014; 9 (7): e101828.
53. Domínguez JA, Xie Y, Dunne WM, et al. La eliminación de Mttp específica del intestino disminuye la mortalidad
y previene la lesión intestinal inducida por sepsis en un modelo murino de Pseudomonas aeruginosa
neumonía. Más uno. 2012; 7 (11): e49159.
54. Csoka B, Nemeth ZH, Mukhopadhyay P, y col. Los receptores cannabinoides CB2 contribuyen al bac-
invasión terrestre y mortalidad en sepsis polimicrobiana. Más uno. 2009; 4 (7): e6409.
55. Tschop J, Kasten KR, Nogueiras R, et al. El receptor cannabinoide 2 es crítico para el huésped
respuesta a la sepsis. J Immunol. 2009; 183 (1): 499–505.
56. Rios-Santos F, Benjamim CF, Zavery D, et al. Un papel crítico de leucotrieno B4 en neutrófilos
migración a foco infeccioso en ligadura cecal y sepsis por punción. Conmoción. 2003; 19 (1): 61–5.
57. Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, y cols. Riesgo y eficacia del antiinflamatorio.
agentes: estudios retrospectivos y confirmatorios de sepsis. Am J Respir Crit Care Med.
2002; 166 (9): 1197–205.
58. Grunwell JR, Weiss SL, Cvijanovich NZ, y col. Expresión diferencial de los enlaces Nrf2
genes en shock séptico pediátrico. Cuidado crítico. 2015; 19: 327.
Página 262
59. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, y col. Desarrollar un medicamento personalizado clínicamente factible.
Enfoque de hielo para el shock séptico pediátrico. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191 (3): 309–15.
60. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, et al. Pruebas prospectivas y rediseño de una bio- temporal.
modelo de riesgo basado en marcadores para pacientes con shock séptico: implicaciones para la biología del shock séptico.
EBioMedicine. 2015; 2 (12): 2087–93.
61. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. El bloqueo del receptor de interleucina-1 está asociado
con mortalidad reducida en pacientes con sepsis con características del síndrome de activación de macrófagos:
reanálisis de un ensayo previo de fase III. Crit Care Med. 2016; 44 (2): 275–81.
62. Buchman TG, Billiar TR, Elster E, et al. Medicina de precisión para enfermedades y lesiones críticas. Crit
Care Med. 2016; 44 (9): 1635–8.
63. Perner A, Gordon AC, Angus DC, et al. La agenda de investigación de medicina de cuidados intensivos en septiembre
tic shock Cuidados Intensivos Med. 2017; 43: 1294–305.
64. Shankar-Hari M, Rubenfeld GD. El uso de enriquecimiento para reducir estadísticamente indeterminado
o ensayos negativos en cuidados críticos. Anestesia. 2017; 72 (5): 560-5.
65. Yende S, Austin S, Rhodes A, et al. Calidad de vida a largo plazo entre los sobrevivientes de sept severa
sis: análisis de dos ensayos internacionales. Crit Care Med. 2016; 44 (8): 1461–7.
66. Annane D, Sharshar T. Deterioro cognitivo después de la sepsis. Lancet Respir Med. 2015; 3 (1): 61–9.
67. Heming N, Mazeraud A, Verdonk F, et al. Neuroanatomía de la encefalopatía asociada a sepsis
tu. Cuidado crítico. 2017; 21 (1): 65.
68. Goodwin AJ, Rice DA, Simpson KN, et al. Frecuencia, costo y factores de riesgo de reingresos
entre los sobrevivientes de sepsis severa. Crit Care Med. 2015; 43 (4): 738–46.
69. Prescott HC, Langa KM, Liu V, et al. Aumento del uso de atención médica durante 1 año en sobrevivientes de enfermedades graves
septicemia. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190 (1): 62–9.
70. Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, et al. Terapia antimicrobiana para pacientes con sept severa
sis y shock séptico: una revisión basada en evidencia. Crit Care Med. 2004; 32 (11 supl.): S495–512.
71. Gupta S, Sakhuja A, Kumar G, y col. Sepsis severa culturalmente negativa: tendencias nacionales y
resultados. Cofre. 2016; 150 (6): 1251–9.
72. Vincent JL, Brealey D, Libert N, et al. Diagnóstico rápido de infección en el enfermo crítico, un
Estudio multicéntrico de detección molecular en infecciones del torrente sanguíneo, neumonía y esterilidad.
infecciones del sitio Crit Care Med. 2015; 43 (11): 2283–91.
73. Clerc O, Prod'hom G, Vogne C, et al. Impacto de la ionización por desorción láser asistida por matriz
espectrometría de masas en tiempo de vuelo sobre el manejo clínico de pacientes con Gram-negativo
bacteriemia: un estudio prospectivo observacional. Clin Infect Dis. 2013; 56 (8): 1101–7.
74. Clerc O, Prod'hom G, Senn L, et al. Tiempo de vuelo de ionización por desorción láser asistida por matriz
La espectrometría de masas y el diagnóstico rápido basado en PCR de la bacteriemia por Staphylococcus aureus.
Clin Microbiol Infect. 2014; 20 (4): 355–60.
75. Huang AM, Newton D, Kunapuli A, et al. Impacto de la identificación rápida de organismos mediante matriz
tiempo de vuelo de ionización / desorción asistida por láser combinado con un agente antimicrobiano
intervención del equipo de buques en pacientes adultos con bacteriemia y candidemia. Clin Infect Dis.
2013; 57 (9): 1237–45.
76. Cambau E, Durand-Zaleski I, Bretagne S, et al. Rendimiento y evaluación económica de
La detección molecular de patógenos para pacientes con infecciones graves: la EVAMICA
ensayo cruzado de intervención abierto, aleatorizado por conglomerados, cruzado. Cuidados Intensivos Med.
2017; 43 (11): 1616–25.
77. Buehler SS, Madison B, Snyder SR, et al. Efectividad de las prácticas para aumentar el tiempo
ness de proporcionar terapia dirigida para pacientes hospitalizados con infecciones del torrente sanguíneo: un laboratorio
mejores prácticas de la medicina conservadora revisión sistemática y metaanálisis. Clin Microbiol Rev.
2016; 29 (1): 59-103.
78. Timbrook TT, Morton JB, McConeghy KW, et al. El efecto del diagnóstico molecular rápido
Pruebas de tic sobre los resultados clínicos en las infecciones del torrente sanguíneo: una revisión sistemática y meta-
análisis. Clin Infect Dis. 2017; 64 (1): 15–23.
79. Henry KE, Hager DN, Pronovost PJ, et al. Un puntaje de alerta temprana en tiempo real
(TREWScore) para shock séptico. Sci Transl Med. 2015; 7 (299): 299ra122.
Página 263
80. Desautels T, Calvert J, Hoffman J, et al. Predicción de sepsis en la unidad de cuidados intensivos con
datos mínimos de registros electrónicos de salud: un enfoque de aprendizaje automático. JMIR Med Inform.
2016; 4 (3): e28.
81. Hassan U, Ghonge T, Reddy B Jr, et al. Un biochip microfluídico de punto de atención para cuantificación
de la expresión de CD64 de sangre total para la estratificación de sepsis. Nat Commun. 2017; 8: 15949.
82. Remitente R, Fuchs S, Milo R. ¿Estamos realmente superados en número? Revisando la razón de bacte-
rial para hospedar células en humanos. Célula. 2016; 164 (3): 337–40.
83. Hayakawa M, Asahara T, Henzan N, et al. Cambios dramáticos de la flora intestinal inmediatamente
después de insultos severos y repentinos. Dig Dis Sci. 2011; 56 (8): 2361–5.
84. Krezalek MA, Defazio J, Zaborina O, et al. El cambio de un "microbioma" intestinal a un
El “patobioma” gobierna el curso y el resultado de la sepsis después de una lesión quirúrgica. Conmoción.
2016; 45 (5): 475–82.
85. Alverdy JC, Krezalek MA. Colapso del microbioma, aparición del patobioma y
La inmunopatología de la sepsis. Crit Care Med. 2017; 45 (2): 337–47.
86. McDonald D, Ackermann G, Khailova L, et al. Disbiosis extrema del microbioma en crítica
enfermedad cal. mSphere 2016; 1 (4): e00199-16.
87. Lankelma JM, van Vught LA, Belzer C, et al. Los pacientes críticamente enfermos muestran grandes interacciones
variación personal en la desregulación de la microbiota intestinal: un estudio piloto. Cuidados Intensivos Med.
2017; 43: 59–68.
88. Price R, Maclennan G, Glen J. Descontaminación digestiva u orofaríngea selectiva y
clorhexidina orofaríngea tópica para la prevención de la muerte en cuidados intensivos generales: sys-
revisión temática y metaanálisis de red. BMJ. 2014; 348: g2197.
89. Manzanares W, Lemieux M, Langlois PL, et al. Terapia probiótica y simbiótica en estado crítico
enfermedad: una revisión sistemática y metaanálisis. Cuidado crítico. 2016; 19: 262.
90. Li Q, Wang C, Tang C y col. Tratamiento exitoso de sepsis severa y diarrea después de vagot
Se recomienda utilizar un trasplante de microbiota fecal: informe de un caso. Cuidado crítico. 2015; 19:37.
91. Wei Y, Yang J, Wang J, et al. Tratamiento exitoso con trasplante de microbiota fecal en
pacientes con síndrome de disfunción orgánica múltiple y diarrea después de sepsis severa. Crit
Cuidado. 2016; 20 (1): 332.
92. Fay KT, Ford ML, Coopersmith CM. El microambiente intestinal en sepsis. Biochim
Biophys Acta. 2017; 1863: 2574–83.
93. Klingensmith NJ, Coopersmith CM. El intestino como motor de la disfunción de múltiples órganos en
enfermedad crítica. Crit Care Clin. 2016; 32 (2): 203–12.
94. Meng M, Klingensmith NJ, Coopersmith CM. Nuevas ideas sobre el intestino como conductor de críticas
enfermedad cal y falla orgánica. Curr Opin Crit Care. 2017; 23 (2): 143–8.
95. Lyons JD, Coopersmith CM. Fisiopatología del intestino y el microbioma en el huésped.
respuesta. Pediatr Crit Care Med, 2017. 18 (3_suppl Suppl 1): S46–9.
96. Stortz JA, Raymond SL, Mira JC, et al. Modelos murinos de sepsis y trauma: ¿podemos unir
¿el hueco? ILAR J. 2017; 58: 1–16.
97. Boomer JS, Shuherk-Shaffer J, Hotchkiss RS, y col. Un análisis prospectivo de linfocitos.
fenotipo y función en el curso de la sepsis aguda. Cuidado crítico. 2012; 16 (3): R112.
98. Brahmamdam P, Inoue S, Unsinger J, et al. Administración retrasada de anti-PD-1 anti
El cuerpo revierte la disfunción inmune y mejora la supervivencia durante la sepsis. J Leukoc Biol.
2010; 88 (2): 233–40.
99. Chang K, Svabek C, Vazquez-Guillamet C, et al. Apuntando a la muerte celular programada 1:
La ruta programada del ligando 1 de muerte celular revierte el agotamiento de las células T en pacientes con sepsis.
Cuidado crítico. 2014; 18 (1): R3.
100. Chang KC, Burnham CA, Compton SM, et al. Bloqueo de la molécula coestimuladora negativa.
ecules PD-1 y CTLA-4 mejoran la supervivencia en sepsis micótica primaria y secundaria. Crit
Cuidado. 2013; 17 (3): R85.
101. Shubin NJ, Chung CS, Heffernan DS, y col. La expresión de BTLA contribuye a la morbilidad séptica
bidity y mortalidad induciendo disfunción celular inflamatoria innata. J Leukoc Biol.
2012; 92 (3): 593–603.
Página 264
102. Shubin NJ, Monaghan SF, Heffernan DS, et al. Expresión del atenuador de linfocitos B y T
en células T CD4 + se asocia con sepsis e infecciones posteriores en pacientes de UCI. Cuidado crítico.
2013; 17 (6): R276.
103. Chen CW, Mittal R, Klingensmith NJ, et al. Vanguardia: coinhibición mediada por 2B4 de
Las células T CD4 + subyacen la mortalidad en la sepsis experimental. J Immunol. 2017; 199: 1961–6.
104. Delano MJ, Ward PA. Disfunción inmune inducida por sepsis: pueden reducir las terapias inmunes
¿mortalidad? J Clin Invest. 2016; 126 (1): 23–31.
105. van Vught LA, Klein Klouwenberg PM, Spitoni C, et al. Incidencia, factores de riesgo y atributo
mortalidad mortal de infecciones secundarias en la unidad de cuidados intensivos después del ingreso por sepsis.
JAMA 2016; 315 (14): 1469–79.

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6/2/2020 W. Joost Wiersinga Christopher W.

ISBN 978-3-319-73505-4 ISBN 978-3-319-73506-1 (eBook)

Número de control de la Biblioteca del Congreso: 2018935395

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

Impreso en papel sin ácido

Amsterdam, los Países Bajos W. Joost Wiersinga

Parte I Sepsis: una visión general

Parte II La patogenia de la sepsis

Parte III Manejo de sepsis

7 Pautas internacionales de práctica clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97

12 Terapia antimicrobiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Parte IV Sepsis en la próxima década

14 Diseño de prueba novedoso en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

15 Sepsis en países de bajos y medianos ingresos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

16 Sepsis: El camino por delante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

Sepsis: una visión general

L. Giesen, MD · M. Singer, MD, FRCP (Lon) ( ✉ )

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018 3

Datos epidemiológicos completos en países de bajos y medianos ingresos. los

1.2 Los orígenes de la sepsis

La fascinante historia de la sepsis es una de controversia y paradoja, de gran éxito en medio de

El significado evolutivo de la palabra sepsis

1870 Envenenamiento de la sangre / infección sistémica

1992 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

2003 Síndrome de infección complicado

2016 Disfunción de órganos potencialmente mortal causada

Fig. 1.1 El significado evolutivo de la sepsis

1.3 La sepsis se debió a la inflamación y no al patógeno

Temperatura > 38 o <36 ° C

1.4 La sepsis ahora se trata de disfunción orgánica y no

En la última década, la base de conocimientos sobre fisiopatología de la sepsis ha aumentado

1.5 Disfunción de múltiples órganos

Con Sepsis-3, la disfunción orgánica se ha llevado a la vanguardia del diagnóstico y

1.6 Reconocimiento clínico de sepsis

1.7 Curso de factores de riesgo y enfermedad

acuñó el síndrome de inmunosupresión persistente, inflamación y catabolismo

1.8 Encontrar una cura para la sepsis

1.9 Malentendidos clínicos y públicos

septicemia. Estos términos estaban destinados a reflejar la presencia de microorganismos.

1.10 Desafíos y el camino a seguir

HC Prescott, MD, M.Sc.

Centro de VA para la Investigación de Gestión Clínica, Centro de Innovación HSR & D,

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018 15

2.2 Incidencia y mortalidad aguda

que no ha recibido suficiente atención. En mayo de 2017, en reconocimiento de lo global

2.2.1 Incidencia de sepsis y resultados por edad

2.2.2 Cambios en la incidencia y los resultados a lo largo del tiempo

La incidencia de sepsis parece estar aumentando constantemente en las últimas décadas,

2.2.3 Incidencia de sepsis por afecciones médicas crónicas

La incidencia de sepsis es mayor en pacientes con afecciones médicas crónicas que

2.2.4 Sepsis materna

2.2.5 Incidencia de sepsis por demografía y socioeconomía

La incidencia de sepsis varía según la demografía del paciente y el estado socioeconómico.

2.3 Etiología y características de la sepsis

En el mundo desarrollado, aproximadamente el 11% de la sepsis se adquiere durante la hospitalización, el 26%

2.3.2 Sitio de infección

2.3.4 Disfunción y falla orgánica aguda

La disfunción es respiratoria (46%), seguida de cardiovascular (24%), renal (22%),

2.4 Resultados a largo plazo

2.4.1 Mortalidad tardía

2.4.2 Deterioro de la salud física, cognitiva y mental

hospitalización por sepsis y la prevalencia de deterioro cognitivo moderado a severo

2.4.3 Utilización de atención médica y readmisión hospitalaria