Protocolo Biodisponibilidad

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

BIOFARMACIA LABORATORIO
REA TERMINAL FARMACIA CLNICA
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA ENTRE DOS FORMAS FARMACEUTICAS

SOLIDAS DE ACIDO ACETILSALICILICO
DIAZ RAMIREZ SAUL DE JESUS
(Investigador responsable)
GARCIA ANAYA OSVALDO DANIEL
GRANDA GASCA ALMA LUCIA
HERNANDEZ CORREA PERLA IVONNE
MARTINEZ RANGEL PAOLA MONSERRAT
SANCHEZ MONTAO ORLANDO
TELLEZ SOLIS CLAUDIA GABRIELA
(Equipo de trabajo)
RESUMEN
Se realiz un estudio de biodisponibilidad in vivo de cido acetilsaliclico. Se
utilizaron presentaciones farmacuticas en forma de tabletas producidas dos
laboratorios diferentes (genrico y de patente). Para ellos se echara mano de 6
voluntario sanos, quienes se sometern a una dieta y se les administrara los
frmacos en un experimento de diseo cruzado. Posteriormente se medira la
excrecin de salicilato en orina de por espectrofotometra a una longitud de onda
de 540 nm utilizando el mtodo de Trinder para la cuantificacin de salicilatos.
Se determinara la cantidad de cido saliclico total excretado en muestras
simuladas de orina (E), de eliminacin (ke), el ABC0, Tmx, Cpmx y la
Biodisponibilidad. Todos estos datos se compararan con los valores obtenidos en
las
dos
formulaciones
presentadas
de
los
parmetros
obtenidos
experimentalmente para corroborar su biodisponibilidad
ANTECEDENTES
Despus de casi un siglo de uso clnico, la aspirina (cido acetilsaliclico, ASA)
sigue siendo uno de frmacos ampliamente utilizados en el mundo. Su efecto
analgsico y antipirtico ha sido reconocido por ms de 200 aos. Desde finales
de 1890 se ha utilizado para tratar una variedad de condiciones inflamatorias. Su
actividad antiplaquetaria de no fue reconocido hasta casi 70 aos despus.
ELABOR
NOMBRE: Sal de Jess Daz Ramrez
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
NOMBRE: Hernn I. Cortes A.
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

La aspirina se absorbe rpida y extensamente por cintica de primer orden y se
distribuye a travs de los fluidos corporales. Tras su administracin oral, se
metaboliza rpidamente y excreta como salicilato. Debido a su rpida conversin
a salicilato, sus concentraciones plasma y la orina dentro de un corto perodo del
metabolito un buen parmetro para evaluar la biodisponibilidad de la aspirina.
Muchos factores tales como formulacin de frmaco, la tasa de vaciado gstrico,
volumen de la sangre, la administracin concomitante de otros farmacos, la
postura, el ejercicio y el pH del contenido estomacal afecta a la velocidad y el
grado de la absorcin del frmaco.
La exigencia de biodisponibilidad in vivo se ha convertido en un parmetro
esencial en control de calidad de una serie de medicamentos en particular, es
decir, los que tienen baja o altos ndices teraputicos o aquellos que son
pobremente soluble en agua.
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La industria farmacutica de medicamentos genricos debe cumplir con los
parmetros de calidad en la elaboracin del medicamento que imponen los
respectivos rganos reguladores de los diferentes pases. En Mxico, la mayora
de las pruebas de calidad se realizan en el laboratorio, pero hay pruebas que
deben realizarse en humanos con el fin de garantizar que el medicamento
genrico alcanza la ventana teraputica, como lo ha mostrado el medicamento
innovador. Es decir, el medicamento genrico tiene que demostrar que es
bioequivalente al innovador. Anteriormente (antes de febrero de 2010), los
medicamentos genricos se podan comercializar slo con las pruebas de calidad
de laboratorio y no era requisito realizar las pruebas de bioequivalencia en
humanos, pero si la industria realizaba las pruebas de bioequivalencia, los
medicamentos se podan comercializar con la denominacin de medicamento
genrico intercambiable (G.I). Actualmente, la COFEPRIS autoriza la
comercializacin de un medicamento genrico cuando el expediente del
medicamento incluye las pruebas de calidad realizadas en el laboratorio y en
sujetos humanos.
JUSTIFICACION
Los estudios de biodisponibilidad In vivo se han convertido en un parmetro
esencial en el control de calidad de una serie de medicamentos, en particular los
que tienen bajos o altos ndices teraputicos o aquellos que son muy poco
solubles en agua. Los resultados de bioequivalencia de la Aspirina han sido
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

reportados en varios estudios. Sin embargo, la inaccesibilidad de datos de
bioequivalencia en diferentes marcas de acido acetilsalicilico comercializadas en
el pas hacen necesario este estudio.
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
Evaluar y comparar la biodisponibilidad del acido acetilsalicilico en de un producto
de prueba con respecto a uno de referencia en distintos voluntarios
OBJETIVOS PARTICULARES
Demostrar que las tabletas de AAS cumplen con las especificaciones de la FEUM
10a. Edicion
Determinar la confiabilidad del mtodo analtico para cuantificar salicilatos por el
mtodo de Trinder
Corroborar que la biodisponibilidad relativa entre el producto de prueba y el
producto de referencia no es mayor al 20% de acuerdo a la NOM-177
HIPOTESIS
La diferencia entre la biodisponibilidad relativa del acido acetilsalicilico del
producto de prueba y el producto de referencia no ser mayor del 20%
CLASIFICACION DEL ESTUDIO
Actitud del
investigacin
Experimental
Forma de
recoleccin
de la
investigacin
Prospectivo
Secuencia
temporal del
estudio
Cantidad de
poblaciones
Nombre del
protocolo
Longitudinal
Comparativo
Estudio
experimental
aleatorio
controlado
METODOLOGA
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

MATERIALES Y MTODOS
- Tabletas de acido acetilsalicilico de 500 mg (Marca comercial Aspirina)
- Tabletas de acido acetilsalicilico de 500 mg (Medicamento genrico)
- Sujetos de experimentacin
Criterios de inclusin
Tabletas de Acido acetilsalicilico de marca comercial Aspirina de 500 mg con al
menos un ao de vigencia y que pertenezcan a un mismo lote
Tabletas de Acido acetilsalicilico genrico con al menos un ao de vigencia y que
pertenezcan a un mismo lote
Personas clnicamente sanas que no presenten sensibilidad o alergia al frmaco
utilizado en la experimentacin.
Voluntarios del mismo sexo cuyo intervalo de edades comprenda 18 y 59 aos,
con un peso 10% del ideal y que hayan firmado previamente una carta de
consentimiento.
Criterios de exclusin
Sujetos que presenten reacciones adversas durante el estudio
Criterios de eliminacin
Manejo inadecuado de las muestras de orina
Reacciones adversas en voluntarios
Retiro voluntario de sujeto de estudio
Consumo de frmacos, tabaco, alcohol o alimentos durante las ltimas 10
horas antes de la prueba
MATERIAL
REACTIVOS:
Hidrxido de Sodio
Acido clorhdrico
Solucin Trinder
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

MATERIAL:
Tubos de ensaye de 10 ml
Pipetas volumtricas de 1, 5 y 10 ml
Gradilla
INSTRUMENTOS:
Balanza analtica
Espectrofotmetro Hitachi
EQUIPOS:
Centrifuga
METODOLOGIA
Estudio de Bioequivalencia
Uniformidad de dosis:
Pesar con exactitud 10 tabletas individualmente.
Calcular el contenido del principio activo en cada una de las 10 tabletas
expresado como el porcentaje de la cantidad declarada, relacionando la masa de
cada tableta con el resultado de la valoracin del principio activo obtenido como
se indica en la monografa individual del producto. Calcular el valor de aceptacin.
Reemplazando el contenido individual de las unidades dosis por el contenido
estimado individualmente, XI, X2, ... , X;l = Contenido estimado individual de las
unidades analizadas,
Valoracion:
Colocar 1.5 g de la muestra en un matraz Erlenmeyer, agregar 50 mL de SV de
hidrxido de sodio 0.5 N, colocar a ebullicin la mezcla durante 10 min; agregar SI
de fenolftalena y titular el exceso de hidrxido de sodio con SV de cido sulfrico
0.5 N. Hacer una determinacin en blanco y efectuar las correcciones necesarias.
Cada mililitro de SV de hidrxido de sodio 0.5 N equivale a 45.04 mg de cido
acetilsaliclico.
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

Identificacion
Realizar un barrido en el espectrofotmetro a una longitud de onda de 540 nm
Estudio de Biodisponibilidad
Dieta
(Encontrarse en ayuno 10 horas antes de la administracin del medicamento y 2
horas despus de la administracin)
El participante deber atender
consentimiento. (Ver Anexo)
las
siguientes
indicaciones
firmar
su
Comenzar un da antes de la toma de muestra

1.- Tomar litro de agua 30 minutos antes de la administracin del frmaco
2.- Vaciar la vejiga por completo antes de la administracin del medicamento y
guardar una muestra de orina que servir como blanco, para el anlisis.
3.- Administrar el medicamento con 250 ml de agua (un vaso de agua):
a) Una tableta de ASPIRINA de 500 mg
b) Una tableta de Acido Acetilsalicilico genrico
4.- Las muestras de orina se recolectaran: es necesario un vaciado completo de la
vejiga en cada muestra. Si esto no ocurre, la cantidad remanente del frmaco
ser adicionado a la siguiente muestra, lo que ocasionara datos farmacocinticas
incorrectos. Despus de obtener la muestra se tomara 250 ml de agua
(equivalente a 1 vaso)
Para cada muestra es necesario anotar el lapso a partir del vaciado anterior y la
cantidad de orina eliminada.
5.- Medir el volumen total y el pH de la orina excretada en cada tiempo de
muestreo.
6.- Guardar aproximadamente 3 mL de cada muestra de orina en un tubo de
ensaye y taparlo.
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

7.- Colocar en el refrigerador los tubos perfectamente etiquetados.
8.- Guardar reposo preferentemente durante el estudio sobretodo durante el
perodo de toma de muestras.
9.- Tomar un refrigerio ligero a las 12 a.m. del da del estudio: 2 sandwiches sin
grasas, irritantes ni picantes, fruta de la temporada, agua de frutas ad libitum y
gelatina. Consumir una comida ligera a las 16:00 p.m. El resto de las comidas se
harn normalmente.
Cuadro 1. Hora de administracin del medicamento.
No. de
muestra
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Tiempo de recoleccin
de muestra, despus de
la administracin del
(os) medicamento (s)
0 min.
20 min.
40 min.
1 hora
1 hora
2 horas
3 horas
4 horas
7 horas
11 horas
15 horas
21 horas
Hora (al
finalizar la
miccin)
Volumen de
orina
recolectada
Intervalo de
tiempo de la
ltima
miccin
Tratamiento de las muestras:

En un tubo de centrifuga colocar 1 ml de muestra (utilice las soluciones de cada
una de las curvas y muestras control, tanto de agua como de orina) y utilizando
una bureta adicionar 5 ml del reactivo de trinder para desarrollo de color. Agitar la
muestra en vrtex durante 1 min. Determinar la absorbancia utilizando un
espectrofotmetro y celdas de cuarzo de 1 cm de paso ptico a una longitud de
onda de 540 nm, ajustando a cero con su blanco correspondiente (orina diluida
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

1:10 o agua destilada segn el caso), preparando a las mismas condiciones que la
muestra.
Utilizar el modelo de diseo cruzado para demostrar que la diferencia de los
tratamientos es independiente a la secuencia de la administracin.
Calcular la biodisponibilidad del frmaco utilizando el mtodo de sigma minus
(Ver formulas en el anexo)
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
Cronograma de actividades
Tarea / Sesin
1
Revisin bibliogrfica
Elaboracin y Presentacin de Protocolo
Obtencin de recursos y adquisicin de material
Capacitacin del personal involucrado
Seleccin de los elementos de estudio
Desarrollo de tratamientos y recopilacin de
informacin
Procesamiento de datos
Anlisis estadstico e interpretacin de resultados
Redaccin de informe y entrega del mismo
Presentacin del seminario final
REFERENCIAS
1. Ridker P M, Cushman M, Stamper M J. Inflammation, aspirin and the risk of
cardiovascular diseases in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1997; 336:
973-979.
2. Tohgi H, Konno S, Tamura K. Effects of low to high doses of aspirin on platelets
aggregability and
metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin.Stroke. 1992; 23: 1400-1403.
3. Lopez-Farre A, Caramelo C, Esteban A. Effect of Aspirin on platelet-neutrophil
interaction: role of nitric oxide and endothelin-1.1995; 91: 2080-2088.
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

4. Gordon M S, Ellis D J, Molony B. In vitro dissolution versus in vivo evaluation of

four different aspirin products. Drug Dev. Ind. Pharm. 1994; 20(10):1711-1723.
5. Abdel Rhaman MS, Reddi AS, Curro FA. Bioavailability of aspirin and
salicylamide following oral co-administration in human volunteers. Can J Physiol
Pharmacol1991; 69: 1436-1442.
6. Rowland M, Rergelman S, Harris P A, Sholoff S D. Absorption kinetics of aspirin
in man following oral administration of an aqueous solution. J. Pharm. Sci.1972;
61:379-385.
7. Awtry AE, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000; 101: 1206 1218.
8. Nayak R K, Smyth R D, Polk A, Herczeg T, Carter V. Effects of antacid on aspirin
dissolution and bioavailability. J. Pharmacokinet. Biopharm.1977; 5 (12): 597-614.
9. Shargel L, Yu A.B.C. Pharmacokinetic Parameters. In: Applied Biopharmaceutics
and Pharmacokinetics, ed 3, New Jersey, USA: Appleton and Lange, 1993.
10. Chow C S, Liu J P. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence
studies. New York: 1992 pp 1-2
11. Gutirrez Godnez J. Los medicamentos genricos: Mas barato por lo mismo?
Elementos 81 (2011) 41-47
12. Secretaria de Salud. Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, que
establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es
intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Secretaria de Salud. Norma
Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, que establece las pruebas y
procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las
pruebas, 2013.
13. Colegio Nacional de Qumicos Farmacuticos Bilogos. Mxico. Gua de
validacin de mtodos analticos. Ed. 2002. Colegio nacional de Qumicos
Farmacuticos Bilogos Mxico, A.C. Mxico.
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

ANEXOS
ANEXO 1:
CARTA DE CONSENTIMIENTO
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO.
LABORATORIO DE BIOFARMACIA
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

Yo,__________________________________________________________de _______ aos de edad, estudiante
del 9 semestre de la carrera de QFB y alumno(a) del curso de Biofarmacia, en pleno uso de mis
facultades, declaro participar voluntariamente, en la realizacin de la prctica de laboratorio
titulada BIODISPONIBILIDAD RELATIVA ENTRE DOS FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS DE ACIDO
ACETILSALICILICO
.
Como alumno del curso mencionado, he estudiado los procesos de liberacin, absorcin,
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

distribucin, metabolismo y eliminacin de frmacos. Conozco los objetivos y procedimientos de
la prctica en la que participar, as como la naturaleza farmacolgica del cido acetilsaliclico,
informando adems que no soy alrgico(a) a este frmaco.
Previamente he realizado los principales estudios farmacopeicos de control de calidad de tabletas
de aspirina, de las cuales se me administrar en ayuno una tableta por va oral y recolectar
muestras de orina durante 21 horas para cuantificar los salicilatos excretados y determinar su
tiempo de vida media de eliminacin.
Tengo conocimiento de que este estudio no representa un dao a mi salud y que puedo retirar mi
consentimiento de participar como voluntario en el momento que yo desee sin que ello
represente sancin alguna
Mexico D.F. a________de_________________de 20____.
Nombre y firma del voluntario

__________________________________________
Nombre y firma del asesor
__________________________________________
Nombre y firma del Testigo
_________________________________________
Nombre y firma del Testigo
__________________________________________
ANEXO 2:
DISEO CRUZADO
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

ANEXO 3:
METODO SIGMA-MINUS PARA CALCULO DE
ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

ELABOR
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
REVIS
CARGO: Supervisor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:
AUTORIZ
CARGO: Asesor
FECHA: 23/08/2014
FIRMA:

Protocolo Biodisponibilidad

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Comenzar un da antes de la toma de muestra

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Tratamiento de las muestras:

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4. Gordon M S, Ellis D J, Molony B. In vitro dissolution versus in vivo evaluation of

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

Nombre y firma del voluntario

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