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Revista Mexicana de Ciencias

Farmacéuticas
ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México

Ortiz Lara, Juan Carlos; Flores Teloxa, Saúl; Contreras Mora, Irma Rosalía; Díaz, Alfonso
Impurezas orgánicas observadas en el proceso de manufactura de las Sustancias
Activas
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 47, núm. 1, enero-marzo, 2016, pp. 7-
24
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
.png, México

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57956609002

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REVISTA
MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
Revisión bibliográfica

Impurezas orgánicas observadas en el proceso de manufactura de las


Sustancias Activas
Organic impurities observed in the manufacture of active pharmaceutical ingredients

Juan Carlos Ortiz Lara,1 Saúl Flores Teloxa,1 Irma Rosalía Contreras Mora,2 Alfonso Díaz2

Sintenovo, S.A. de C.V. México


1

2
Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, México

Resumen
La industria farmoquímica se ha esforzado por fabricar sustancias activas que cumplan con altos requerimientos de
calidad. Uno de los principales criterios para lograr este objetivo es un control en el contenido de impurezas. El contenido
de impurezas es crítico para asegurar la eficacia y seguridad del producto, por lo tanto, la presencia de un contenido
anormal de subproductos, tiene impacto en diversas áreas como la seguridad, la manufactura o la biodisponibilidad.
Una de las mejores herramientas que se dispone es el análisis y el conocimiento del proceso ya que en base a estos se
pueden definir las estrategias para minimizar y controlar las impurezas. Esta revisión ofrece un panorama global de las
impurezas presentes en los principios activos.

Abstract
The pharmaceutical and chemical industry has been striving to manufacture active substances, which meet high
quality requirements. One of the main criteria is the content of impurities. The impurity content is crucial to ensure
their safety and bioavailability, therefore, the presence of an abnormal content of byproducts, has an impact on various
areas such as safety, bioavailability and manufacturing. One of the most important tools is the analysis and knowledge
of the process, because strategies can be defined to minimize and control these impurities. This review offers a global
perspective of impurities in the active pharmaceutical substances.

Palabras clave: Impurezas, seguridad, obtención, Key words: Impurities, safety, procurement, degradation,
degradación, clasificación, control. classification, control.

Correspondencia: Fecha de recepción: 09 de noviembre de 2015


Juan Carlos Ortiz Lara, Sintenovo, S.A. de C.V. Fecha de recepción de modificaciones: 16 de mayo de 2016
Calle 13 Este No. 3 Fecha de aceptación: 20 de septiembre de 2016
Civac, C.P. 62578.
Jiutepec, Morelos, México.
Correo electrónico: jcortiz@sintenovo.com.mx

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Introducción Un tema especialmente importante es la legislación de


cada país en cuanto a la fabricación de medicamentos,
Desde los albores de la civilización el hombre ha tratado de evidentemente cada proveedor puede tener su propio método
mitigar sus dolencias, mediante el uso de plantas, sustancias de fabricación siempre y cuando el producto final (principio
aisladas de las mismas, pasando por los elixires maravillosos activo) cumpla con la legislación vigente. En el marco legal
que todo lo curaban.1 A partir del nacimiento de las Buenas el control de impurezas está supeditado a la farmacopea de
Prácticas de Fabricación,2,3 la industria farmoquímica cada país. La farmacopea es una publicación oficial que
ha tratado de manufacturar principios activos y formas contiene las especificaciones mínimas de calidad que un
farmacéuticas que sean seguras para la población. Uno de los medicamento, forma farmacéutica o excipiente debe cumplir,9
principales criterios para lograr este objetivo es un control estos requerimientos varían de una zona geográfica a otra.10
en el contenido de impurezas, ya que este parámetro puede Eso explica la diferencia en parámetros y en perfiles de
tener impacto en la seguridad del medicamento, debido a que impurezas de un proveedor a otro, teniendo en cuenta que
existen impurezas muy tóxicas que pueden dañar al paciente. muchas veces las materias primas son importadas de otros
Otro factor que puede ser afectado es la biodisponibilidad, ya países. En México, se utiliza la farmacopea de los Estados
que una cantidad importante de subproductos disminuye la Unidos Mexicanos (FEUM) y como referencia la Farmacopea
cantidad de fármaco biodisponible y en consecuencia el efecto de Estados Unidos aunque entre ellas también se observan
terapéutico es disminuido. Este efecto es más acentuado en algunas divergencias.11
fármacos de bajas dosis.
Como ya se mencionó, uno de los principales criterios para que
En este contexto, la ICHQ3A define a una impureza como una sustancia activa sea segura es el contenido de subproductos
cualquier otra sustancia que no es la entidad química definida presentes. Las impurezas en las sustancias activas deben
como la sustancia activa,4 por tal motivo cualquier otro limitarse a 0.15% para las impurezas desconocidas y 0.10%
compuesto presente debe ser considerado como una impureza. para las impurezas conocidas.12 En algunas sustancias activas
Para visualizar el impacto de las impurezas en una sustancia hay impurezas potencialmente nocivas que tienen márgenes
activa citaremos tres casos que han marcado la historia mucho más estrictos (impurezas genotóxicas). Es importante
farmacéutica. Primeramente, el caso del Nelfinavir Mesilato mencionar que al conjunto de impurezas presentes en el lote
(antiviral), en el cual se detectó la presencia de una impureza de sustancia activa se denomina perfil de impurezas.
genotóxica y fue retirado del mercado.5 El segundo ejemplo es
el Ritonavir (antiviral), en el cual la producción del principio El origen de las impurezas puede ser de varios tipos, pero en
activo fue detenida después de hacer el lanzamiento debido a general se asume por su naturaleza que las impurezas pueden
la presencia de polimorfismo el cual modificó la solubilidad ser (ICHQ3A, USP13):
del producto haciendo que las pruebas no cumplieran con la
especificación.6,7 El último caso ha marcado dramáticamente • Impurezas orgánicas
la historia, ya que causó efectos nocivos en la población. • Impurezas inorgánicas
Entre 1957 y 1962 la Talidomida (sedante y calmante de las • Disolventes residuales
náuseas) se comercializó como una mezcla racémica y fue
administrada a mujeres embarazadas para aliviar las náuseas En esta revisión nos enfocaremos en las impurezas orgánicas
matutinas, este producto no fue bien estudiado antes de ser generadas durante el proceso de manufactura de las sustancias
aprobado y causó malformaciones (focomelia) en los niños activas incluyendo los disolventes residuales.
neonatos, debido a que se vendió como una mezcla racémica
siendo el enantiómero R el calmante y el S el teratogénico.8 Proceso de Síntesis
Este evento impulsó el estudio de los efectos de cada Habitualmente, los procesos están controlados, sin embargo
enantiómero en las sustancias activas quirales. Hoy en día, cuando algún parámetro durante la síntesis se descontrola puede
los fármacos que son vendidos como un solo enantiómero generar un contenido anormal de impurezas. En dado caso que
tienen limitada la imagen especular, la cual es considerada el contenido sea superior a los márgenes establecidos en las
una impureza. especificaciones, el lote puede ser retrabajado o reprocesado.
Si el lote continúa sin cumplir con los límites, el lote debe
El impacto de las impurezas en una sustancia activa es tan ser desechado. Para comprender el origen de las impurezas es
importante que el contenido debe ser legislado, a este efecto absolutamente necesario describir el proceso de fabricación.
la ICH-Q3A es una guía que establece criterios bien definidos La manufactura de una sustancia activa se subdivide en
tales como: clasificación, límites, calificaciones, conceptos, etc. operaciones denominadas operaciones unitarias,14,15 en ellas

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se realizan los procedimientos químicos y/o físicos necesarios es la fuente de impurezas, también pueden generarse a partir
para trasformar materias primas en intermediarios y finalmente de materiales de inicio, intermediarios remanentes y sobre
en el compuesto con actividad terapéutica. Típicamente, las reacciones por tan solo mencionar algunas.
reacciones químicas se llevan a cabo en reactores de diversas
capacidades provistos de una chaqueta. Comercialmente Habiendo descrito de manera muy breve aspectos importantes
se utilizan reactores de 1000 a 20000 L, sin embargo el del proceso de manufactura de las sustancias activas, el
tamaño de lote puede variar dependiendo del producto. En siguiente paso es clasificar a las impurezas utilizando diversos
lo que concierne al proceso como tal, podemos decir que criterios por ejemplo, en función de su origen, peso molecular,
las materias primas (reactantes y reactivos) son cargadas en distribución espacial, etc. Por lo tanto, las impurezas se
un reactor, la masa de reacción se calienta o enfría para que clasifican en:17,18
se lleve a cabo la formación del producto (-15 a 140 oC).16
El proceso químico se monitorea y controla con sensores • Materiales de inicio • Impurezas quirales
de temperatura, presión o de pH y una vez que la reacción • Intermediarios remanentes • Impurezas tautoméricas
ha concluido, el exceso de reactivos se destruye. Después
• Biscompuesto • Impurezas genotóxicas
el producto se aísla por algún método (enfriamiento,
destilación, precipitación, extracción, formación de sales, • Impurezas de sobre reacción • Impurezas polimórficas
etc.) para acto seguido centrifugarse. El siguiente paso es el • Productos relacionados • Disolventes residuales
secado del sólido húmedo. En el caso de los intermediarios, • Productos de transformación • Impurezas por degradación
estos regresan a la cadena de síntesis y reinician el ciclo (a). • Productos de interacción • Impurezas metabólicas
En algunas ocasiones por razones de protección intelectual o
por razones de seguridad, el sólido aislado sin secar regresa Materiales de inicio (clave)
al ciclo para ser transformado en otro intermedio (b). En Los materiales de inicio son sustancias menos complejas que la
ocasiones el aislamiento de un producto se realiza como una sustancia activa, esta característica propicia que en ocasiones
disolución debido principalmente a dos causas: la primera, su manufactura no se encuentre regulada adecuadamente.
porque probablemente infringe una patente y en segundo Debido a este hecho es necesario que se limite el contenido
lugar, porque en ocasiones las propiedades intrínsecas del de impurezas en cada compuesto que participa en el proceso.
compuesto no permiten aislar una forma sólida definida. Esto En lo que concierne a las materias primas clave, la ICHQ7
evita el paso de centrifugación y por consecuencia la etapa las define como una materia prima, un intermediario o una
de secado (c). En el caso del producto final, se continua con sustancia activa que es incorporado como un fragmento
la molturación y homogeneización con lo cual el principio estructural importante en la estructura de una sustancia
activo está listo para venderse (d). En la Figura 1 se resumen activa.19 Habitualmente, las impurezas en los materiales
las operaciones unitarias utilizadas en la preparación de una de inicio tienen mucha similitud con la materia prima, por
sustancia activa. ejemplo, si el compuesto de interés tiene un grupo funcional
metilo la impureza puede tener un grupo etilo y por lo regular
Teniendo una perspectiva global del proceso de manufactura, este tipo de subproductos es muy difícil de eliminar. O si
es fácil percatarse de que un gran número de impurezas en una amina existen trazas de butilamina e isopropilamina
pueden provenir del proceso de síntesis y el riesgo de crear seguramente reaccionaran con el sustrato de interés. Por lo
más impurezas aumenta proporcionalmente con el número de tanto, si las materias primas clave poseen una alta pureza,
etapas durante la síntesis. Sin embargo, no solo el proceso la calidad de los productos obtenidos seguramente tendrá

Figura 1. Proceso de obtención de un Principio Activo.

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un perfil de impurezas que cumpla con la especificación intermedio inerte ya que no reacciona en la siguiente etapa
propuesta. sintética, así que continua contaminando como la misma
impureza y es potencialmente purificable (soluble en la etapa
Un caso representativo se reportó para el Olmesartan de aislamiento). El remanente de A en la reacción, es un
Medoxomilo (antihipertensivo), en el cual la impureza intermedio reactivo ya que posee el mismo grupo funcional
análoga etilo del hidroxilo derivado etilo obtenida por la que el intermedio deseado (B), así que reacciona con E, para
contaminación por Cloruro de etil magnesio en el cloruro de proporcionar el análogo G de la Risperidona. La impureza
metil magnesio en el primer intermedio de la reacción. Esta A debe ser limitada en la especificación de B. A título
impureza sufre la misma secuencia de reacciones paralela a la informativo, en las monografías de las sustancias activas
obtención de la sustancia activa (Figura 2).20 La eliminación de algunos intermediarios forman parte del perfil de impurezas.
esta impureza es muy difícil debido a la similitud estructural.
En el trabajo citado, los autores eliminan esta impureza por Biscompuestos o Dímeros
medio de una suspensión en disolvente y lavados de la torta Una de las impurezas más encontradas en la síntesis de
durante la etapa de centrifugación, para llevar el contenido principios activos es la impureza biscompuesto o dímero que
de la impureza a niveles inferiores a 0.15% antes de iniciar se caracteriza por poseer aproximadamente el doble del peso
el proceso de síntesis. Otra opción muy atractiva es una molecular del principio activo, la obtención de este tipo de
especificación en la materia prima, limitando esta impureza. compuestos depende de la disposición de los grupos funcionales
Una regla empírica para conocer el grado de purificación de en la molécula. Ejemplos han sido reportados en la síntesis
las impurezas es que entre más similitud tenga la impureza del Hidrobromuro de Elitriptán (agente antimigraña),24 donde
con el producto, más difícil será de eliminar (debido a que la impureza se forma mediante una adición conjugada del
poseerá los mismos grupos funcionales y en consecuencia intermedio sobre sí mismo. Para el Losartan (antihipertensivo)
propiedades fisicoquímicas muy parecidas). se ha observado este tipo de impureza debido a la sustitución
de un grupo hidroxilo del mismo compuesto.25 En los casos del
Intermediarios remanentes Monohidrato de Bosentan (antihipertensivo)26 y el Aciclovir
En cada paso de la síntesis de un principio activo se lleva a cabo (antiviral)27 se han reportado impurezas diméricas. Finalmente,
un control de conversión,21 (cromatografía de líquidos / gases, para la Amoxicilina Sódica y la Ampicilina (antibióticos)
capa fina, espectroscopia infrarroja, etc.),22 para asegurarse de se han reportado oligomeros28 y trímeros29 respectivamente.
que se ha transformado la mayor cantidad de materia prima Algunos ejemplos de impurezas dímero están compiladas en
a producto, sin embargo en ocasiones hay un remanente que la Figura 4.
no reacciona y que puede ser aislado conjuntamente con el
producto. En otras ocasiones los intermediarios remanentes Sobre reacción o reacción excesiva
pueden ser eliminados muy fácilmente. Cuando la materia Las impurezas de sobre reacción o reacción excesiva sobre
prima no se elimina totalmente se considera una impureza ya un grupo funcional o varios grupos (overreaction) son otro
que contamina el intermedio o producto final. de los ejemplos más reportados en la literatura. Este tipo de
impurezas son observadas principalmente cuando hay dos
El proceso de obtención de la Risperidona (F) 23 (antipsicótico) grupos funcionales libres en la misma molécula, o un grupo
servirá para ejemplificar este apartado (Figura 3). El último funcional multivalente (aminas). Impurezas de este tipo han
intermedio es formado mediante la interacción de B y E. Para sido aisladas para el Metoprolol (antihipertensivo).30 La
fabricar B es necesario realizar la hidrogenación de A. Si hay síntesis normal implica la reacción del compuesto A con la
una sobrehidrogenación se genera C, este compuesto es un Isopropilamina generando el Metoprolol (B) (Figura 5).31 Así

Figura 2. Ejemplo de control de impurezas en los materiales de inicio.

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Intermedio inerte
(sobrehidrogenación)
impureza
No hay reacción, la impureza conserva su estructura y es eliminada fácilmente.
O O
H H
N E Base N
+
N N
C C
N O
Ruta Normal
O O N O O
Cl Paladio / carbón N F
N Cl Base
N N
+ F
Hidrógeno HN
N N N F
A B E Producto (Risperidona)
Intermedio deseado
N O
O
O
Cl F
N + E Base N
N
N
N G
A Impureza de impureza
Intermedio reactivo Se deben controlar los límites
(Materia prima remanente)
impureza

Figura 3. Intermediarios inertes y reactivos en la Síntesis de la Risperidona.


Figura 3: Intermediarios inertes y reactivos en la Síntesis de la Risperidona

N
N O N
O
S S
Bromuro de Elitriptán
(intermedio) O O
N
O
N
H S NH
Peso Molecular 380.5 g/mol O
Peso Molecular 761.01 g/mol

N
N NH
HO HO
Cl Cl N

Losartan N N
N N
N NH N N N
N N N N
Cl N

Peso molecular: 422.91 g/mol Peso molecular: 827.81g/mol

O
O O
O S NH O
S NH O O N
O N O N
Bosentan N O N N
N N O N
N OH N O
N O HN S
O
O

Peso molecular: 551.61 g/mol Peso molecular: 1041.16 g/mol

O
N O O
NH
N N
Aciclovir N N NH2 HN NH
N N
O N N
H2N O O NH2

HO

Peso molecular: 225.09 g/mol Peso molecular: 388.34 g/mol

Figura 4. Ejemplo de impurezas biscompuesto o dímero.


Figura 4: Ejemplo de impurezas biscompuesto o dímero

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mismo B puede seguir reaccionando y en este caso lo hace su vez el subproducto obtenido, al poseer grupos funcionales
con una segunda molécula de A dando origen a una impureza igualmente reactivos reaccionan con la amina J generando el
por reacción excesiva sobre el grupo funcional amino. Es compuesto de sobre reacción M (Figura 5). Las impurezas de
importante remarcar que una impureza en función de sus reacción excesiva se limitan controlando exhaustivamente las
características puede ser clasificada en dos grupos diferentes. condiciones de reacción, aumentando la dilución y en el caso
de algunos reactivos adicionándolos lentamente.
En la síntesis de uno de los intermediarios de la Paliperidona
(antipsicótico) se puede observar este tipo de impurezas. Productos estructuralmente relacionados
El clorhidrato de 3-(2-cloroetil)-9-hidroxi-2-metil-4H- Las reacciones orgánicas casi nunca proporcionan
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (D) es hidrogenado generando exclusivamente el producto deseado y la síntesis de las
el compuesto 2 (clorhidrato de 3-(2-cloroetil)-6,7,8,9- sustancias activas no es la excepción. Los productos
tetrahidro-9-hidroxi-2-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona estructuralmente relacionados son impurezas derivadas del
(E). Para obtener el perfil de impurezas adecuado en E, es proceso de manufactura, poseen estructura muy similar al
necesario controlar el remanente de D hasta un máximo compuesto activo y pueden o no tener actividad biológica.
de 0.8% durante la hidrogenación. No obstante la sobre Algunos de los productos relacionados están reportados en
hidrogenación a F ((3-etil-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2- la monografía de la sustancia activa y muchas veces son
metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona)) puede llevarse hasta 15% característicos del proceso de síntesis. Ejemplos de este
ya que se elimina fácilmente durante el aislamiento.32 tipo de compuestos han sido descritos para la Olanzapina
(antipsicótico)35,36 y para el Olmesartan Medoxomilo
Por su parte en la síntesis del Carvedilol (K) (vasodilatador)33,34 (antihipertensivo) (Figura 6).37,38
la función amina del intermediario (I) reacciona
posteriormente a la reacción del grupo fenol con una molécula Productos de transformación
adicional de Epiclorhidrina (H) generando alquilación de los Los productos de transformación son los productos teóricos
dos grupos funcionales presentes en el intermediario (L). A y no teóricos formados en una reacción. Pueden ser

O OH OH OH
H
O H 2N O N O N O
+ O O

O A B C
O
Metoprolol Subproducto por reacción excesiva

O O O
Cl Cl H
N Hidrógeno N Hidrógeno N

N Catalizador N Catalizador N
D E F
OH HCl OH OH
HCl HCl
Materia prima Producto Subproducto por reacción excesiva
(Intermedio Paliperidona)

O
OH O O O J O N
Hidróxido de sodio
H2 N
H
O O OH
+ Cl O
Dimetilsulfóxido Monoglima
Carvedilol
N N Acetato de Etilo N
H H H H K
G I
O
Cl

Subproducto por reacción excesiva O


O N
O O H
OH
O O
H2N

O
N
N O
O N
L H M
OH
O

Figura 5. Ejemplo de impurezas de sobre reacción.


Figura 5: Ejemplo de impurezas de sobre reacción
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derivados sintéticos de subproductos, ejemplos comunes Impurezas quirales
son: la formación de una impureza a partir de otra impureza La tragedia de la Talidomida aceleró dramáticamente el
(reactividad análoga al compuesto principal por similitud estudio de la quiralidad en las sustancias activas. Con
estructural), o la formación de una impureza no esperada, en el paso del tiempo, se ha confirmado que las moléculas
este contexto ha sido reportada la interacción del disolvente enantiómericamente puras son más seguras, proporcionan
con el ingrediente activo. Ejemplos son: la Olanzapina menos efectos secundarios y el efecto terapéutico es más
(antipsicótico) y Pregabalina (anticonvulsivo), en los potente. ¿Pero que es la Quiralidad? la quiralidad es la
cuales los activos reaccionan con cloruro de metileno39 e propiedad de una molécula a no ser superponible con su
isopropanol40 respectivamente (Figura 7). imagen especular, esto quiere decir que las dos moléculas
son diferentes y a cada una se les llama enantiómero. Una
Productos de interacción molécula quiral tiene al menos un átomo asimétrico que
Los productos de interacción hacen referencia a las reacciones puede ser carbono, fósforo, azufre y en algunos casos
que se observan cuando se ponen en contacto dos o más nitrógeno.44,45 Hoy en día, muchos de los principios activos
compuestos con otras sustancias químicas, intencional o utilizados son enantiómericamente puros, ejemplos de
accidentalmente. Ejemplos representativos de este tipo de estas sustancias activas son: Esomeprazol, Lansoprazol
impurezas son: las interacciones entre sustancia farmacéutica- (inhibidores de la bomba de protones), Sitagliptina
contenedor/cierre41 y sustancia farmacéutica-excipiente.42 (antidiabético), Clopidogrel (anticoagulante), Montelukast
Precisamente en esta última categoría, se ubica la interacción (antiasmático), Rivaroxaban (anticoagulante), Bromuro
entre residuos de peróxidos en la Povidona (aglutinante) y de Aclidinio (broncodilatador), Carfilzomib (mieloma),
Croposvidona (desintegrante) que son responsables de la Dapagliflozina (antidiabético), Linezolid (antibiótico),
oxidación del Raloxifeno (modulador de los receptores de Amprenavir (antiviral), Atorvastatina (antilipidémico),
estrógeno) (Figura 8).43 Las impurezas en los excipientes se etc.46,47 De hecho, el uso de un solo enantiómero ha
controlan mediante el uso de especificaciones restrictivas, en alcanzado a algunas sustancias activas que habitualmente
este caso limitando el contenido de residuos de peróxidos en se comercializaban como mezclas racémicas en lo que se
la Povidona o Crospovidona. denomina el fenómeno del interruptor quiral.48

N
H O N O N N N O
N N CH3
N N N N N CH3 N N CH3 N
NH N NH NH
N H3C Cl
Cl
N S S
H S S S
N S
H
Olanzapina
Olanzapina

O
HO O O
HO HO N HO
O N N N O
O HO O N HO
O N N N O HO N O O
N N N N N N O O
O N NH N N N O N N
O N NH O N NH N N N O
O N NH N N
O N NH N
O

Olmesartan Medoxomilo
Olmesartan Medoxomilo

Figura 6. Ejemplo de Productos relacionados.


Figura 6: Ejemplos de Productos relacionados
N Cl
N
N CH2Cl2
Olanzapina
Olanzapina N N Cl
N

NH S NH S

OH
H2N H2N
OH O
Pregabalina
Pregabalina
O O

Figura 7. Ejemplo de Productos de transformación.


Figura 7: Ejemplos de Productos de transformación

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En las sustancias activas quirales el enantiómero no deseado como una impureza o simplemente tratado como una
(enantiómero minoritario) se considera como una impureza impureza del principio activo. Un ejemplo representativo
que contamina al principio activo (enantiómero mayoritario), del tautomerismo en sustancias activas lo presenta el
en las monografías el enantiómero no deseado es controlado Omeprazol, donde el tautómero A se interconvierte a B y
limitando su contenido en la especificación. Algunos ejemplos viceversa.49 Otro ejemplo se ha reportado para el potencial
son presentados en la Figura 9. principio activo Fenobam.50 Ambas estructuras tautoméricas
son descritas en la Figura 10. Bases teóricas y otros ejemplos
Impurezas tautoméricas pueden consultarse en la revisión realizada por Katritzky y
Los tautómeros son isómeros constitucionales que colaboradores.51
coexisten en equilibrio, se caracterizan por interconvertirse
por el movimiento de un átomo (generalmente hidrógeno) Impurezas genotóxicas
o grupo de átomos de un sitio a otro en la molécula. Si Las impurezas genotóxicas son de suma importancia, ya que
uno de los tautómeros es estable, el otro es considerado pueden inducir mutaciones o rearreglos en el cromosoma y por

Peróxidos residuales
H O
O R
O O O O O
N N
HCl + ROH
OH OH
HO S HO S

Hidrocloruro de Raloxifeno N-óxido de Raloxifeno (impureza)

Figura 8. Ejemplos de Productos de interacción.


Figura 8: Ejemplos de Productos de interacción
F F
CO2H
F H O
Cl CO2CH3 NH2 O Cl N S F
F
N N * O
N *
Principio activo * F N
S N
N
S
F
OH *HN
F
Clopidogrel Sitagliptina F Montelukast Lansoprazol

F F
CO2H
F H O
Cl CO2CH3 NH2 O Cl N S F
Enantioméro no deseado F
N N * O
* N * S N
F N N
S
F
OH *
HN
F
F
* Átomo quiral Clopidogrel
Sitagliptina Montelukast Lansoprazol

Figura 9. Ejemplos de Principios activos enantiómericamente puros.

H
O O N O O O N O
S S
N N
Omeprazol
N H N

A B

Cl O
O H Cl
N
N H O
Fenobam N N
N N
N N
O H
H
A B

Figura 10. Ejemplo de Tautomerismo en las Sustancias Activas.


Figura10: Ejemplo de Tautomerismo en las Sustancias Activas
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lo tanto pueden desencadenar cáncer.52,53 La contaminación Tres ejemplos de sustancias activas que contienen compuestos
de los principios activos con este tipo de sustancias se genotóxicos en su perfil de impurezas son: el Nelfinavir
produce por la utilización de reactivos o materias primas mesilato57 y Sorafenib tosilato58 la impureza se genera por
con grupos funcionales específicos. Este tipo de impurezas reacción del ácido metanosulfónico o ácido p-toluen sulfónico
están exhaustivamente controladas siendo el valor límite con un alcohol de bajo peso molecular. En el caso del Imatinib
1.5 microgramos por día para los fármacos comercialmente Mesilato la materia prima 4-metil-3N-[4-(3-Piridinil)-2-
aprobados. Una prueba utilizada para determinar la Pirimidinil]-1,3-bencendiamina (PNM) persé es genotóxica
genotoxicidad de una sustancia química es la prueba Ames, que (Figura 11).59
consiste en un ensayo de mutación inversa en bacterias a corto
plazo, diseñado específicamente para detectar un rango amplio Impurezas polimórficas
de sustancias químicas que pueden producir daños genéticos. El polimorfismo es la capacidad de un compuesto para
El ensayo utiliza varias cepas de Salmonella dependientes de existir en más de una forma cristalina manteniendo la
la histidina cada una con diferentes mutaciones en el operon misma composición química.60 El ejemplo más común es el
de histidina. Cuando la cepa de la bacteria crece en una placa carbono que puede existir como grafito, diamante, fulereno o
con agar limitado, conteniendo histidina, solamente las cepas nanotubos.61 Cada forma cristalina tiene diferentes propiedades
mutadas cambian su dependencia a la histidina y se observa físico-químicas y biológicas. La forma cristalina también
crecimiento de las colonias.54,55 Por otra parte, Muller y puede influir en las propiedades farmacéuticas, en el proceso
colaboradores han reportado una clasificación de sustancias de síntesis, la estabilidad del fármaco y la biodisponibilidad.
genotóxicas basada en datos reportados en la literatura (Tabla También es un parámetro regulatorio cuando se hace una
1).56 Derivado de esta clasificación se resumen estructuras solicitud para un nuevo fármaco.62 Otro aspecto importante del
químicas que alertan sobre la posible genotoxicidad de una polimorfismo, es su papel a nivel de protección intelectual, ya
sustancia química (Tabla 2). que las empresas innovadoras al desarrollar en primer lugar la

Tabla 1. Clasificación de las impurezas genotóxicas.

Clase Características
1 Compuestos que pueden ser genotóxicos y cancerígenos.
Para este tipo de compuestos existen datos disponibles sobre el mecanismo de como causan daño, por lo tanto deben evitarse.
2 Impurezas conocidas por generar daño genotóxico, pero con potencial carcinogénico desconocido.
Este tipo de impurezas incluyen aquellas que tienen datos mutagénicos desmostrados y también aquellas que tienen un potencial
cancerígeno desconocido.
3 Alerta estructural no relacionada a la estructura del Principio Activo y de potencial genotóxico desconocido.
Este grupo incluye impurezas con grupos funcionales que han sido asociados a efectos mutagénicos pero que no han sido testados
aisladamente. Han sido identificados en base a la química y usando bases de datos y conocimientos expertos que determinará la
relación estructura actividad. La alerta de estructura funcional no está presente en la estructura del Principio Activo, los grupos
más representativos de este tipo de alerta están descritos en la Tabla 2.
4 Alerta estructural relacionada al Principio Activo. Tratamiento como el Principio Activo.
Este grupo incluye impurezas con contienen una alerta estructural que es compartida con la estructura del Principio Activo. La
genotoxicidad del compuesto de forma aislada es desconocida pero la genotoxicidad del Principio Activo ha sido caracterizada con
pruebas convencionales, por lo tanto la impureza debe tratarse con los mismos requerimientos que el Principio Activo.
5 Sin alerta estructural o suficiente evidencia para probar la ausencia de genotoxicidad.
Este grupo está cubierto por las guías ICH Q3A(R), Q3B(R) y Q3C, es decir, se trata de una impureza ordinaria.

Tabla 2. Alertas estructurales de genotoxicidad en moléculas

Clase Características
1 N-hidroxiarilos, Aminoarilos N-acilados, Azaarilos N-óxidos, Aminoarilos alquilados, Purinas o Pirimidinas.
2 Aldehídos, N-metiloles, N-Nitrosaminas, nitrocompuestos, carbamatos.
3 Epóxidos, Aziridinas, Propiolactonas, Propiosultonas, N o S Mostazas (β-haloetil), hidrazas y azo compuestos.
4 Aceptores de Michael, Alquil ésteres de sulfonatos o fosfonatos, Haloalquenos, Halogenuros de alquil o aril primarios.

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ctiva
Sustancia AActiva
Sustancia enotóxica
Impureza ggenotóxica
Impureza

S O NH O
O O
Nelfinavir M
Nelfinavir Mesilato
esilato S S O
HO O
N N OH O
H H
OH Metanosulfonato
Metanosulf onato dede
etiletilo
o
H

O Cl
O
F O O O
N
Soraf enib Tosilato
Sorafenib Tosilato N N F S O S O S O
H H F
O O O O
O NH
S OH Tosilato
Tosilato de tilo, eetilo,
metilo,
de me tilo, isoisopropilo
propilo
O

N
N N
H H NH2
matinib mes
IImatinib ilato
Mesilato N N N N

O N N

O N N
S H
O
OH -Metil-3-N- 4- 3-Piridinil -2-pirimidinil -1,3-bencendiamina PNMP
4
4-Metil-3-N-[4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-bencendiamina
[ ( ) ] ( )(PNMP)

Figura 11. Ejemplo de impurezas genotóxicas en las Sustancias Activas.


Figura 11: Ejemplo de impurezas genotóxicas en las Sustancias Activas
molécula patentan sus hallazgos y trabajan con los polimorfos • Clase 1: Disolventes a ser evitados.
estables dejando los polimorfos metaestables (inestables) • Clase 2: Disolventes a ser limitados.
a las empresas de genéricos. La forma cristalina deseada se • Clase 3: Disolventes con bajo potencial tóxico.
considera el producto y la forma no deseada se considera • Clase 4: Disolvente cuyos datos toxicológicos han sido
una impureza. Ejemplos de polimorfismo lo presentan la poco estudiados.
Olanzapina (antipsicótico) que tiene al menos veinticinco
formas cristalinas,63 el Ritonavir (antiviral) molécula con la Clase 1. Disolventes a ser evitados: Son conocidos
cual se aceleró el estudio y comprensión del polimorfismo en principalmente por provocar cáncer en el ser humano, ser
las sustancias activas64 y el conocido polimorfismo presentado sospechosos de causar cáncer o causar peligros ambientales,
por el Sulfatiazol (antibiótico).65 Es importante destacar que están limitados a un rango extremadamente bajo (2 a 8 ppm).
a pesar de que la forma cristalina se controla en el proceso Estos disolventes deben ser evitados debido a su alta toxicidad
de manufactura de la sustancia activa, durante la fabricación y si es necesario su uso debe justificarse. Por ejemplo pueden
de la forma farmacéutica los factores tales como la presión, utilizarse en la síntesis de un compuesto que promueva un
la humedad, el contacto con disolventes, pueden favorecer la importante avance terapéutico. Algunos disolventes de esta
evolución de un polimorfo a otro, este cambio puede tener clase son: Benceno, Tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano,
repercusión directamente en la biodisponibilidad y estabilidad 1,1-dicloroeteno, etc.
de la misma forma farmacéutica.66
Clase 2. Disolventes a ser limitados: Son disolventes no
Disolventes residuales genotóxicos, carcinógenos en animales, o pueden ser posibles
Los disolventes juegan un rol crucial en la preparación de las causantes de cáncer u otra toxicidad irreversible como
sustancias activas ya que en función de ellos se pueden obtener neurotoxicidad o teratogénicidad. Por lo tanto, debido a su
determinadas características o propiedades en los principios inherente toxicidad, la dosis permitida está muy cerca de 0.1
activos tales como: cinéticas de reacción, rendimientos o mg/día y las concentraciones son cercanas a 10 ppm. Dentro
formas cristalinas. Los disolventes también intervienen en de esta categoría los más tóxicos son el 2-Metoxietanol, la
los métodos de purificación, extracción y cristalización. La Metilbutilcetona, el Nitrometano (límite máximo permitido:
eliminación del disolvente se hace cuando el producto final 50 ppm), y el menos tóxico el Ciclohexano (límite máximo
o intermedio es aislado, se logra por medio se secadores permitido: 3880 ppm).
rotatorios o estáticos. No obstante, aún después del secado,
siempre permanecen pequeñas cantidades de disolvente a Clase 3. Disolventes con bajo potencial tóxico: Disolventes
las que se les califica como impurezas orgánicas volátiles.67 con bajo potencial tóxico, bajo riesgo para la salud humana
Los disolventes utilizados en la industria farmoquímica están y por ende son aceptados para la fabricación de sustancias
clasificados en 4 grupos (ICHQ3C).68 activas, sin embargo la exposición a largo término no ha sido

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MEXICANA
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estudiada. Se considera que los límites de exposición por día Impurezas de degradación
son de 50 mg (5000 ppm) y son aceptables sin justificación. Las sustancias activas al igual que cualquier compuesto
Por lo tanto, cuando se diseña un proceso químico es mejor orgánico puede degradarse bajo condiciones ambientales
seleccionar como primera opción este tipo de disolventes. (humedad, aire y luz) generando reacciones de hidrólisis,
Ejemplos de estos disolventes son: acetona, etanol, heptano, oxidación y fotodegradación.74,75 La hidrólisis es una
acetato de etilo, etc. reacción en la cual el agua participa generando productos de
degradación. Este proceso puede ser catalizado por bases o
Clase 4: Disolvente cuyos datos toxicológicos han sido ácidos. Las características del agua (bajo peso molecular y
poco estudiados. También hay una serie de disolventes omnipresencia) hacen que pueda ser absorbida o adsorbida
cuyos datos toxicológicos no han sido del todo estudiados del medio ambiente en el curso del almacenamiento. Por tal
y pueden ser de interés para algunos fabricantes. El uso de motivo si un producto es higroscópico se debe almacenar en
estos disolventes debe ser justificado. Algunos ejemplos son: presencia de agentes desecantes para minimizar la absorción
Isooctano, 2,2-dimetoxipropano, éter isopropílico, éter de de agua.
petróleo, ácido trifluoroacético.
La oxidación es una reacción comúnmente presentada en
La Tabla 3 compila los principales disolventes utilizados en la las sustancias activas y se genera por la interacción con el
síntesis de las sustancias activas. Una discusión acerca de los oxígeno del medio ambiente o por sustancias residuales que
contienen grupos oxidantes. El oxígeno presente en el aire es
disolventes, su elección, uso y propiedades ha sido reportada
un biradical que puede reaccionar con compuestos orgánicos
por Anderson.69
sensibles, generando impurezas de oxidación. Análogamente,
ciertos metales pesados también pueden oxidar las sustancias
Agua (como disolvente residual)
activas. Los compuestos sensibles al oxígeno se deben
El agua se utiliza durante el proceso de manufactura como
almacenar en bolsas que no permiten el paso del aire y suelen
disolvente en varias operaciones unitarias (reacciones,
estar termoselladas.
aislamientos, extracciones, precipitaciones, lavados, etc.).
Después del aislamiento y secado, el agua no se elimina La luz también puede degradar la sustancia activa durante la
completamente, quedando cantidades residuales en el producto manufactura o el almacenamiento, principalmente en grupos
“seco”. Aunque el agua en muchos casos es importante para funcionales susceptibles, tales como dobles enlaces que
asegurar una buena conversión en un proceso químico,70 absorben energía y pueden evolucionar a impurezas. Este tipo
en una sustancia activa, se considera un disolvente residual de principios activos se almacenan en bolsas que no permiten
(impureza) y se deben establecer límites para controlar su el paso de la luz. Por otra parte la Figura 12 representa
contenido (especificación). La razón de limitar el contenido algunas de las impurezas de degradación potencialmente
de agua, se debe a que no es inocua y puede tener un impacto obtenibles para el principio activo Montelukast sódico
en la estabilidad del producto final. Entre otros aspectos, (antiasmático).76 La estructura A representa la sustancia
puede inhibir una reacción (inactiva los materiales de inicio), activa. Durante la síntesis los intermediarios y el producto
disminuir el rendimiento, cambiar la forma sólida, degradar final deben protegerse de la luz blanca mediante el uso de
una sustancia activa, cambiar el estado de hidratación o la filtros ya que rápidamente puede isomerizar al compuesto
forma de cristal, por mencionar algunas problemáticas. Este B. El oxígeno es particularmente agresivo con esta sustancia
tipo de cambios afectan directamente la estabilidad de la activa, generando los sulfóxidos como una mezcla de
forma farmacéutica propiciando o acelerando la interacción diasteroisómeros. Esta impureza es evitada si se mantienen
entre excipientes, excipientes-sustancia activa, propiedades de condiciones inertes estrictas (utilizando un gas inerte por
compactación, de flujo e incluso puede promover el desarrollo ejemplo: nitrógeno). El alcohol terciario tiene tendencia a la
bacteriano.71 El proceso de manufactura no es la única eliminación, esto puede evitarse si se mantienen controladas
fuente, el agua también puede provenir de las condiciones las condiciones de reacción, de desactivación y aislamiento
ambientales y puede absorberse (internamente) o adsorberse del producto.
(superficialmente), esto depende de las características propias
de la sustancia activa y de la superficie disponible (tamaño Impurezas metabólicas
de partícula).72 Estos argumentos sustentan las limitaciones Cuando una sustancia activa se administra al cuerpo humano,
establecidas en las especificaciones para este disolvente esta se metaboliza por las enzimas generando metabolitos
residual.73 absorbibles. Cuando se observan este tipo compuestos en

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Tabla 3. Disolventes utilizados en la fabricación de Principios Activos.


Límite de Comentarios
Clase Disolvente
concentración (ppm)
Benceno 2 Carcinógeno
Clase 1 Tetracloruro de carbono 4 Tóxico y contaminante ambiental
(Disolventes a 1,2 Dicloroetano 5 Tóxico
ser evitados) 1,1 Dicloroetano 8 Tóxico
1,1,1 Tricloroetano 1500 Contaminante ambiental
2-Metoxietanol 50
Metilbutilcetona 50
Nitrometano 50
Cloroformo 60
Cumeno 70
1,2-Dimetoxietano 100
Sulfolano 160
2-Etoxietanol 160
Priridina 200
Formamida 220
Clase 2 Hexano 290
Disolventes no genotóxicos,
(Disolventes a 1,4-Dioxano 380
pero tóxicos
ser limitados) Clorobenceno 360
Acetonitrilo 410
N-Metilpirrolidona 530
Diclorometano 600
Etilenglicol 620
N,N-Dimetilformamida 880
N,N-Dimetilacetamida 1090
Metilciclohexano 1180
1,2-Dicloroetano 1870
Metanol 3000
Ciclohexano 3880
Áciso acético Heptano
Acetona Acetato de isobutilo
Anisol Acetato de isopropilo
1-Butanol Acetato de metilo
2-Butanol 3-Metil-1-butanol
Clase 3
Acetato de butilo Metil etil cetona Disolventes preferiblemente
(Disolventes con
Terbutilmetil éter Metilisobutilcetona 5000 utilizados en la industria
bajo potencial
Dimetil sulfóxido 2-Metil-1-propanol farmoquímica
tóxico)
Etanol Pentano
Acetato de etilo 1-Pentanol
Éter etílico 1-Propanol
Formiato de etilo 2-Propanol
Ácido fórmico Acetato de propilo
1,1-Dietoxipropano
1,1-Dimetoximetano
2,2,-Dimetoxipropano
Éter isopropílico
Clase 4 Límites bajo Datos toxicológicos
Isooctano
(Disolventes justificación del insuficientes, se pueden utilizar
Metilisopropilcetona
poco estudiados) fabricante pero se debe justificar su uso
Metiltetrahidrofurano
Éter de petróleo
Ácido tricloroacético
Ácido Trifluoroacético

el proceso de manufactura, se les denomina impurezas activo de primera generación. Otra impureza metabólica
metabólicas. Un caso especialmente interesante es el de la conocida y observada en los procesos de fabricación de la
Risperidona en la cual la impureza metabólica es la 9-Hidroxi Risperidona es la ceto-hidroxi-Risperidona conocida como la
Risperidona.77 Esta impureza, ahora conocida como impureza G de la Risperidona.78 La síntesis de esta impureza
Paliperidona tiene efectos más potentes que los del principio se ha reportado recientemente.79

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O
ONa O
O Mezcla de diasteroisómeros ONa
ONa

S Fotosensibilidad Oxidación O
S S
Isomerización
Cl N Cl N
N
HO
HO HO
B Montelukast Sódico A C
Cl Evitar contacto con el oxígeno,
O mantener condiciones inertes exhaustivas
ONa
Deshidratación
Evitar el contacto con la luz blanca,
utilizando filtros de color
S

Cl N

D
Control en las condiciones de reacción y aislamientos

Figura 12. Ejemplo de degradación por interacción con el medio ambiente.

Elucidación de las impurezas (control de proceso o producto aislado). Normalmente este


Las impurezas no solo tienen una connotación negativa, tipo de problemáticas detienen la producción por lo tanto,
también son utilizadas como: patrones para cuantificaciones es necesario aislar la impureza en cuestión mediante alguna
en los métodos analíticos, para llevar a cabo estudios que técnica de laboratorio (extracción, formación de sales,
limiten el contenido de cada una de estas en los métodos cristalización, cromatografía, etc.). Una vez aislada, con
de fabricación, análisis, durante el desarrollo del proceso, la ayuda de métodos analíticos (cromatografía de líquidos/
determinación de la toxicidad, etc. La elucidación estructural gases, electroforesis, resonancia, infrarrojo, espectrometría
ayuda a determinar el origen de la impureza y en función de de masas) la estructura es determinada. En función de los
ello, minimizar su formación poniendo medidas correctivas resultados obtenidos, la potencial estructura es sintetizada
y preventivas. En la Figura 13 se observa el proceso de para poder corroborar la estructura. Finalmente, se hacen
elucidación de una impureza. los ajustes necesarios en la metodología de trabajo (proceso
de manufactura, formulación, etc.) para evitar la formación
En la práctica, durante el proceso de fabricación una de esta impureza. Un ejemplo de la elucidación estructural
impureza tiene origen. Esta es detectada durante el análisis de impurezas en los principios activos ha sido reportado

Figura 13. Metodología para la elucidación de impurezas.

Figura 13. Metodología para la elucidación de impurezas

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para la Retigabina (anticonvulsivo) Figura 14.80 Durante el que aseguren la detección de los subproductos incluso a
proceso de manufactura se detectaron dos nuevas impurezas niveles muy bajos. Dentro de estas nuevas tecnologías
en el rango de 0.05 a 0.1% por cromatografía líquida de podemos mencionar: tecnologías de columnas y técnicas
alta resolución. Posteriormente, muestras enriquecidas cromatógraficas, electroforesis capilar y determinación de
fueron aisladas mediante cromatografía en columna. La impurezas polimórficas.81,82
sustancia aislada, fue caracterizada por resonancia magnética
nuclear de protón y técnicas bidimensionales, infrarrojo y Estudios de Estabilidad
espectrometría de masas. Finalmente, las moléculas fueron La norma NOM-073 describe la estabilidad como la capacidad
sintetizadas y la estructura fue corroborada. Las impurezas de un fármaco a permanecer dentro de las especificaciones
aisladas corresponden a productos de ciclación intramolecular de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante
y reacción excesiva con el reactivo acilante. su periodo de vida útil. Así mismo para asegurar que la
sustancia activa mantenga su calidad se realizan estudios
Retos analíticos en la determinación de impurezas de estabilidad. El objetivo de la estabilidad es proporcionar
Una vez el fármaco sintetizado debe cumplir con una evidencia documentada de como la calidad de un fármaco
especificación. La especificación es una serie de pruebas o un medicamento cambia con el tiempo bajo la influencia
fisicoquímicas que deben cumplir criterios numéricos y de factores ambientales tales como temperatura, humedad y
rangos establecidos que aseguran que el producto cumple luz. Estos estudios son utilizados para establecer la caducidad
con los requisitos para los que fue concebido. En lo que o periodo de reanálisis del fármaco en estudio y también
concierne el perfil de impurezas, el método analítico debe sirven para establecer las condiciones de almacenamiento
ser desarrollado para poder cuantificar cada una de las adecuadas. Los estudios se dividen en estabilidad acelerada y
impurezas que conforma el perfil. Con la síntesis de nuevos estudios de degradación. Los estudios de estabilidad acelerada
principios activos cada vez más sofisticados, los retos son están diseñados para aumentar la velocidad de degradación
cada vez más complejos para determinar subproductos química o cambios en las propiedades físicas de una sustancia
en las sustancias activas y esto tiene mayor importancia activa, empleando condiciones de almacenamiento extremas.
durante las primeras etapas del desarrollo, ya que se deben Este tipo de estudios tienen como objetivo determinar los
evaluar los subproductos en cada etapa de la síntesis para parámetros cinéticos de los procesos de degradación así como
controlar el perfil y contenido de impurezas en el producto predecir la vida útil del producto en condiciones normales de
final (sustancia activa). Por tal motivo los retos analíticos almacenamiento. La degradación forzada por su parte, se lleva
están especialmente enfocados en el desarrollo de métodos a cabo para obtener datos sobre los productos y mecanismos
que puedan determinar adecuadamente los excesos de descomposición de la sustancia activa y verificar la
enantiómericos, determinar cantidades ínfimas de impurezas viabilidad de los métodos analíticos propuestos. La sustancia
genotóxicas o incluso una adecuada forma cristalina activa se evalúa frente a diferentes temperaturas, compuestos
(polimorfos, hidratos, solvatos, etc.). Por este motivo oxidantes, humedad, efecto del potencial de hidrógeno (pH)
es necesario el desarrollo de nuevas técnicas analíticas y luz.83,84

H
NO2 N O
NH2
Reducción Acilación + 3 IMPUREZAS
O
N NH2 N NH2
N NH2 H
H H
F F
F

1- Enriquecimiento de muestras
O 2- Purificación en columna
H H O 3-Elucidación (RMN, Masas, IR, etc)
N N 4-Síntesis
O O N 5- Comprobación
N N O
N N
H H H N N
F F O O
F O O O
O
Impureza I Impureza II Impureza III

Figura 14. Ejemplo de elucidación de impurezas.


Figura 14. Ejemplo de elucidación de impurezas
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Control de las impurezas durante la manufactura Sankyo Pharma. En la puesta a punto para la obtención a
A nivel industrial no es viable utilizar separaciones escala industrial se observaron 4 impurezas relacionadas al
cromatográficas, los medios para controlar el nivel de proceso. Las mismas se identificaron y sintetizaron para hacer
impurezas en un principio activo se realizan mediante la la caracterización completa del perfil de impurezas en este
combinación de operaciones unitarias diseñadas en función de proceso de síntesis.
las propiedades intrínsecas de las sustancias activas. Este tipo
de operaciones son: extracción, formación / liberación de sales, Conclusiones
cambios de pH, cristalizaciones, desactivación de reactivos,
precipitaciones, lavado de tortas, etc. Alternativamente el Durante el proceso de manufactura se pueden formar
control de las impurezas puede establecerse en las materias subproductos a lo largo de la síntesis, sin embargo, los
primas, intermediarios, uso de reactivos de alta calidad y aislamientos son efectivos generando intermediarios que
sobre todo control en las condiciones de reacción.85,86 permiten tener perfiles de impurezas controlados y adecuados
para la venta al sector público. No obstante, en algunas
Sin embargo, el punto clave es el conocimiento del proceso, de ocasiones aunque el proceso esté controlado, hay factores
esta manera se puede comprender lo que sucede en cada etapa externos que pueden derivar en la formación de impurezas
de la manufactura y la interacción con factores tanto internos inesperadas, por ejemplo un cambio en la ruta sintética de un
como externos con el objetivo de minimizar la generación de proveedor de materias primas. Los estudios de estabilidad
impurezas. acelerada y pruebas de estrés permiten prever la generación
de subproductos durante el proceso de manufactura,
Artículos interesantes acerca del control de las impurezas en impurezas que pueden producirse en condiciones extremas de
los principios activos se han reportado para la Paliperidona,87 acondicionamiento o por interacción con factores químicos o
el Bromuro de Elitriptán,88 y Olmesartan Medoxomilo.89 Estos físicos externos. El contenido de impurezas en una sustancia
estudios se discutirán sucintamente. activa es crítico para asegurar que sea eficaz y segura. Niveles
seguros de impurezas pueden obtenerse si se controlan las
La Paliperidona es un antipsicótico de segunda generación operaciones unitarias durante la fabricación de las sustancias
proveniente de la familia de los benciisoxazoles. La activas.
Paliperidona es un metabolito activo de la Risperidona (el
compuesto de primera generación), ha sido desarrollado y Referencias
comercializado por la empresa Johnson & Johnson. Existen
diversos procedimientos reportados para la síntesis de este 1. Immel BK. A brief history of the GMPs for
principio activo, el ejemplo es reportado por Vekariya y Pharmaceuticals, Pharma Techno. 2001;44-52.
colaboradores quien describe sus observaciones a dos niveles: 2. International conference on harmonization guidelines.
primeramente en laboratorio y en segundo lugar a de nivel ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for
Planta Piloto. En este proceso se reportan 4 impurezas, las Active Pharmaceutical Ingredients. http://www.ich.org/
cuales fueron sintetizadas, caracterizadas y controladas para fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/
brindar un proceso de manufactura con un adecuado perfil de Quality/Q7/Step4/Q7_Guideline.pdf. Acceso 15 Oct
impurezas. 2015.
3. Norma 164-SSAA1-2013 Buenas Prácticas de fabricación
El Hidrobromuro de Elitriptán es un agonista selectivo de para fármacos. http://www.dof.gob.mx/nota_detalle.ph
la Serotonina, utilizado para el tratamiento agudo de la p?codigo=5303768&fecha=25/06/2013. Acceso 15 Oct
migraña. Esta molécula fue desarrollada y comercializada 2015.
por Pfizer. En este estudio se observaron varias impurezas, 4. International conference on harmonization guidelines.
dichos subproductos fueron identificados, sintetizados y ICH Q3A (R2) Impurities in new drug substances
caracterizados mediante técnicas espectroscópicas y su http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_
estructura confirmada mediante la coelución de las mismas en Products/Guidelines/Quality/Q3A_R2/Step4/Q3A_R2__
el método correspondiente en cromatografía de líquidos. Es Guideline.pdf. Acceso 15 Oct 2015.
destacable la metodología utilizada para la elucidación de las 5. Pozniak A, Müller L, Salgo M, Jones JK, Larson P, Tweats
impurezas y minimización de las mismas durante el proceso. D. Elevated ethyl methanesulfonate (EMS) in Nelfinavir
Mesylate (Viracept®, Roche): overview. AIDS Res Ther.
El Olmesartan Medoxomilo es un antagonista para el receptor 2009;18(6):1-5.
de la angiotensina y es utilizado para el tratamiento de la 6. Chemburkar SR, Bauer J, Deming K, Spiwek H, Patel
hipertensión. Este compuesto ha sido comercializado por K, Morris J, Henry R, Spanton S, Dziki W, Porter W,

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Rev Mex Cienc Farm 47 (1) 2016

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