INFLAMACIÓN Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

C. Barcia-González, M.T. Herrero-Ezquerro

INFLAMACIÓN Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

Morfológicamente, la enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la pérdida

progresiva de las neuronas catecolaminérgicas, esencialmente las neuronas
dopaminérgicas-melanizadas de la sustancia negra pars compacta (SNpc). Se asocia con
gliosis reactiva y aparición generalizada de inclusiones citoplasmáticas, los cuerpos de
Lewy, formados por -sinucleína fibrilar y neurofilamentos fosforilados [1-3]. La
presencia de cuerpos de Lewy y otras alteraciones morfológicas conduce a pensar que la
muerte y la desaparición neuronal se dilatan varios años [4-6], durante los cuales las
neuronas estarían hipofuncionantes y se afectarían [7], provocando reacciones gliales e
inflamatorias locales [8,9], que podrían perpetuar la muerte neuronal y la degeneración.
Desde 1988, en que McGeer describió la activación de células microgliales en el
cerebro de pacientes parkinsonianos [10], el estudio de los procesos inflamatorios en la
EP ha atravesado diferentes etapas. A pesar de que el trabajo de McGeer et al no tuvo
una gran repercusión en el mundo científico en el momento de dicha descripción, una
década más tarde diferentes trabajos han confluido en la importancia que estos
fenómenos pueden tener en la fisiopatología de la enfermedad. Así, en la actualidad se
considera que los cambios inflamatorios pueden ligarse estrechamente a la perpetuación
de la muerte neuronal y, por tanto, a la progresión de la enfermedad [11-14].
Las células gliales, y fundamentalmente la microglia, son las principales encargadas de
llevar a cabo los procesos inflamatorios en el cerebro [15,16]. Estas células, al activarse,
son capaces de liberar al medio citocinas, quimiocinas o factores de crecimiento, que
pueden ser bien beneficiosos o bien pueden ocasionar efectos deletéreos [17].
La evidencia de la activación microglial en la SNpc de pacientes parkinsonianos tiene
un importante significado. La microglia activa se caracteriza por la expresión del
antígeno de histocompatibilidad clase II (MHC II), que en humanos se denomina
específicamente HLA-DR (del inglés, human leukocite antigen). La expresión de este
antígeno se relaciona con la presentación de antígenos a los linfocitos T, que tienen un
alto poder citolítico [18] y la presencia de HLA-DR confirma que existe un proceso
neurodegenerativo local [19]. La microglia responde normalmente a daños traumáticos
o a la presencia de elementos patógenos, y migra y prolifera en el lugar de la lesión, y,
una vez activada en el lugar de la inflamación, expresa el antígeno MHC II, se convierte
en fagocítica, y cambia su morfología. Las células microgliales activadas liberan
diferentes citocinas que amplifican la respuesta inflamatoria en las células endoteliales
vasculares y reclutan linfocitos en la región alterada, que pueden potenciar el daño en el
sistema nervioso central (SNC) [20]. Este tipo de actividad secretora se ha asociado a
otras enfermedades como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), la
esclerosis múltiple (EM), o la malaria cerebral. Sin embargo, en el parkinsonismo queda
por esclarecer si esta activación microglial es:
– Causante de la muerte neuronal.
– Consecuencia de la muerte neuronal, y actúa simplemente como recogedor de
residuos de las neuronas en proceso de degeneración.
– Si puede perpetuar la muerte neuronal.

INFLAMACIÓN Y MPTP
En 1983, Langston et al describieron en San José, California, unos casos de
parkinsonismo con ciertas peculiaridades, ya que todos los individuos eran jóvenes y
presentaban un cuadro clínico casi idéntico al de los pacientes con EP, respondiendo
también al tratamiento con levodopa [21]. Todos ellos eran drogadictos y habían
utilizado heroína contaminada con una sustancia denominada 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina, comúnmente conocida como MPTP. Esta toxina inyectada en
primates inducía también un parkinsonismo que revertía con la administración de
levodopa o agonistas dopaminérgicos [22,23]. 16 años más tarde, con el fallecimiento
de tres de aquellos jóvenes intoxicados, se ha publicado el estudio post mortem de su
cerebro realizado por el mismo grupo de Langston, que demuestra que aparece
microglia activada (HLA-DR positiva) en la SNpc [24].
Este hecho hizo renacer el interés por la importancia que los procesos inflamatorios
podían tener en el parkinsonismo, ya que estos sujetos no habían recibido ninguna dosis
de MPTP muchos años antes de su muerte y, sin embargo, la inflamación local se
mantenía. El hallazgo supuso un gran avance, ya que los procesos inflamatorios pueden
activarse por una noxa o un evento tóxico puntual y aislado –como la administración de
MPTP–, en un momento dado, y ser capaces de sostenerse en el tiempo. El trabajo de
Langston realizado en los tres humanos fallecidos se ha corroborado, además,
recientemente en un estudio realizado por el mismo grupo de McGeer en primates
intoxicados con MPTP, donde también se observa activación glial en la SNpc años
después de la última dosis de MPTP [25]. En paralelo al grupo de McGeer, nuestro
grupo también ha encontrado activación microglial en la SNpc de primates
parkinsonianos, que, además, se localiza fundamentalmente en la región ventrolateral de
la SNpc, donde la neurodegeneración dopaminérgica es mayor y no aparecen cambios
en el estriado [26]. Sin embargo, en los trabajos de Langston y McGeer, tanto los
humanos intoxicados como los monos tratados con MPTP, respectivamente, se muestra
que se habían tratado alguna vez con levodopa o con agonistas dopaminérgicos, por lo
que quedaba por esclarecer si la levodopa era capaz de inducir esa activación microglial
o si ésta era consecuencia del proceso degenerativo per se. Así, el trabajo de nuestro
grupo muestra que en primates no tratados nunca con levodopa ni agonistas
dopaminérgicos, la activación microglial se presenta al menos un año después de la
última dosis de MPTP. Sin embargo, el punto clave que queda por dilucidar es la
hipótesis de si esos procesos inflamatorios, iniciados por células gliales activas, se
mantienen en el tiempo y son capaces de inducir o perpetuar la muerte neuronal.

CITOCINAS Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

A finales de los años noventa, diferentes estudios realizados en pacientes parkinsonianos

demostraron que, tanto en líquido cefalorraquídeo (LCR) como en sangre, los niveles de
diferentes citocinas, tales como el factor de necrosis tumoral tipo (TNF-), el
interferón  (IFN-) o la interleucina 1 (IL-1), aumentaban significativamente con
respecto a la población control [27-30]. Estos resultados tampoco tuvieron excesiva
repercusión, pero daban a entender que no sólo las células gliales microgliales
secretaban diferentes moléculas, algunas de ellas conocidas como potentes agentes
neurotóxicos y encefalitogénicos, sino que, además, el proceso patológico trascendía al
parénquima cerebral y reclamaba la atención del resto del organismo, y probablemente
generaba una respuesta vascular e inducía el reclutamiento de células sanguíneas a la
región dañada [31-33]. Otros estudios en tejido post mortem demostraron que la
activación de citocinas en enfermos parkinsonianos se localizaba en la SNpc y que se
expresaba por células gliales en las áreas donde la muerte neuronal era más grave [34].
Además, la hipótesis de que las citocinas puedan inducir muerte neuronal en neuronas
dopaminérgicas, no sólo es posible gracias al poder neurotóxico que caracteriza a
algunas de ellas, sino que, además, las neuronas dopaminérgicas presentan receptores
específicos para citocinas –como, p. ej., receptores FAS, FADD o FLICE para TNF-–,
y es posible la inducción de genes apoptóticos en el interior de la célula [32,35-37].
Las funciones de las citocinas son múltiples y pueden desempeñar un papel clave en la
degeneración neuronal. Varios estudios han demostrado alteraciones en genes que
codifican para la síntesis de diferentes citocinas en pacientes parkinsonianos.
Se ha demostrado que existe una región promotora de polimorfismos en el gen que
codifica para TNF- en las posiciones -1031, -863 y -857 en enfermos parkinsonianos,
además de la frecuencia del alelo -1031C, gran productor de TNF, y que se aumentaría
en pacientes con EP de inicio temprano [38]. TNF-desempeña un papel crucial en los
procesos inflamatorios [39-41], también en procesos inflamatorios cerebrales, como
puede ser el producido en la meningitis bacterial, encefalopatía por el virus de
inmunodeficiencia adquirida, VIH, malaria cerebral, isquemia cerebral, EM, etc. TNF-
permite el reclutamiento de células inflamatorias al interior del parénquima cerebral y
dirige la microglia o macrófagos en funciones de destrucción o de degeneración
neuronal [42-44]. La presencia de esta citocina en el cerebro de pacientes con EP, dada
su estrecha relación con enfermedades inflamatorias degenerativas neurológicas, sugiere
que puede implicarse en el mecanismo de perpetuación de la muerte neuronal [45], y es
tóxico, no sólo por la acción de reclutamiento y activación microglial, sino también por
su acción apoptótica directa sobre las neuronas dopaminérgicas. De hecho, ratones
transgénicos que tienen ambos alelos mutantes para receptores de TNF- no sufren
degeneración neuronal tras la administración de MPTP. Esto supone que los receptores
de TNF- pueden ser cruciales para la neurotoxicidad inducida por MPTP [46] y
podrían implicarse directamente en la patogénesis de la enfermedad. La vía del TNF-
induce, además, la activación del factor de trascripción NF-kappaB (F), el cual se
activa en neuronas dopaminérgicas de enfermos con EP [47]. De hecho, se ha propuesto
que la alteración de los genes encargados de la producción de F podrían
relacionarse también con la etiología de la enfermedad. Estudios detallados de la
subunidad p50 NF_B (F gen) en el cromosoma 4q21-23 demostraron cierta
asociación entre la alteración de este gen y el desarrollo esporádico de la enfermedad,
aunque no son por el momento estudios definitivos [48].
Otros trabajos han relacionado el desarrollo de la enfermedad con alteraciones en el gen
511 de la interleucina-1 (IL-1) y en el gen -889 de la interleucina 1 (IL-1) [49,50],
caracterizadas por presentar también en ambos casos polimorfismos [51,52]. Estas
alteraciones podrían ser una característica genética de la EP idiopática [53] y podrían
significar, además, un riesgo en el parkinsonismo de inicio temprano [48]. Se ha
comprobado que la IL-1 se relaciona con numerosos procesos neurodegenerativos.
La inmunorreactividad de IL-1 se observa en microglia activada y en células
perivasculares en modelos de EM y en animales tratados con diferentes endotoxinas
[54,55]. En lesiones del SNC aparecen altos niveles de expresión de IL-1tanto del
ARN mensajero como del péptido [56], y también se ha descrito que se expresa en
microglia y en macrófagos de pacientes con infección de VIH. IL-1 actúa
conjuntamente con TNF-en procesos de desmielinización [57]. De hecho, el análisis
de plasma, de suero, de LCR, de cultivos de células sanguíneas periféricas y de tejido
cerebral de pacientes con EM demuestran altos niveles de IL-1 y de TNF- [58]. En el
caso de la EP el aumento descrito de IL-1 podría implicarse en la degeneración y
actuar conjuntamente con otras citocinas, y podría inducir, además, la proliferación,
hiperplasia e hipertrofia de astrositos descrito en la SNpc [59-61].
Por otra parte, también se han descrito alteraciones en los genes que codifican para la
síntesis interferón gamma (IFN-), relacionadas también con el parkinsonismo de inicio
temprano [62]. Existen diferentes subtipos de interferón con propiedades y receptores
celulares diferentes [63,64]. La subfamilia del IFN tipo I incluye el IFN- y el IFN-
sintetizados en diferentes tipos de células con inclusión de astrocitos y microglia, y tiene
funciones comunes en las acciones biológicas normales. Sin embargo, IFN tipo II, más
conocido como IFN-, tiene una distribución más restringida, y es un activador de
linfocitos T y de células natural killer. Ambas subfamilias tienen funciones solapadas y
se relacionan con la activación microglial. IFN- se asocia precisamente con el aumento
de la expresión de MHC I y II, gliosis e infiltración de linfocitos [65], y podría mediar
estos procesos en las áreas dopaminérgicas más vulnerables a los procesos de muerte
neuronal. Evidencias en diferentes modelos experimentales de neurodegeneración
confirman el potencial directo del IFN- en procesos degenerativos, tanto en acciones
proinflamatorias en el cerebro [66-68] como en su toxicidad directa para las células
[69,70]. El aumento de esta citocina en enfermos parkinsonianos podría regular la
activación de células microgliales, aumentar el reclutamiento de linfocitos al interior del
parénquima cerebral e incluso podría ser deletéreo directamente para las neuronas
remanentes.
La activación microglial en la SNpc con la consiguiente liberación de citocinas, como
las descritas anteriormente, podría contribuir, por tanto, al mantenimiento en el tiempo
de los procesos inflamatorios e inducir y perpetuar la muerte neuronal dopaminérgica.

RESPUESTA VASCULAR Y PARKINSONISMO

En 1999, Agid et al describían por primera vez la existencia de cambios en la

vascularización en la SNpc de pacientes parkinsonianos [71]. La aparición de
alteraciones en los vasos sanguíneos se entiende como una característica típica de los
procesos inflamatorios y podría tener gran importancia en el desarrollo de la
inflamación local. En dicho trabajo, Faucheux et al detectaron un aumento de las células
endoteliales de los microcapilares de la SNpc en pacientes con EP idiopática. En
colaboración con el grupo francés, nuestro grupo ha desarrollado esta línea de
investigación y ha encontrado cambios relacionados con los vasos sanguíneos en la
SNpc de ratones tratados con MPTP, donde aparece un aumento de la vascularización
24 horas después de intoxicación sistémica con la proneurotoxina [72]. Asimismo, en
estudios realizados en monos parkinsonianos crónicos observamos también un aumento
de la vascularización, limitado exclusivamente en su localización a la SNpc
ventrolateral, región donde la neurodegeneración es mayor [73,74].
Además, estos mismos animales mostraban un aumento del factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF) en la SNpc [72]. Se desconoce cuál puede ser el papel que
desempeñen estos cambios en la microvasculatura en el parkinsonismo. Está claro que
la producción de VEGF y el aumento de la vascularización produce un incremento del
metabolismo allí donde se produce, pero además puede acompañarse de la activación
del endotelio y aumentar su permeabilidad, y es un claro coadyuvante en el
reclutamiento local de nuevas células sanguíneas [75,76]. De hecho, en roedores se ha
descrito el aumento de moléculas de adhesión celular tipo 1 (ICAM-1) en la SNpc tras
la administración de MPTP [77]. Este hecho demuestra que la acción del MPTP produce
una respuesta inflamatoria que activa la entrada de leucocitos al interior del parénquima
cerebral y esta entrada activa de leucocitos puede suponer la transformación de las
células sanguíneas en microglia/macrófagos en el interior del parénquima cerebral [78].
El aumento de vascularización en el parkinsonismo puede relacionarse también con
mecanismos neuroprotectores y aumentar la eliminación de compuestos que son tóxicos
para el cerebro a través de la circulación sanguínea; pero también puede aumentar la
transferencia de compuestos tóxicos al cerebro que participan en la degeneración
neuronal. De hecho, se ha descrito que un aumento de vasos sanguíneos y de receptores
de lactoferrina puede contribuir, al menos en parte, a aumentar el contenido de hierro
descrito en la SNpc de pacientes parkinsonianos [79,80].
La formación de nuevos vasos puede producirse por numerosos procesos, como la
inflamación o la hipoxia [81]. Las células gliales, endoteliales e incluso neuronas son
capaces de activar mecanismos que inducen la formación de nuevos vasos [82-85].
Estos mecanismos se relacionan con los fenómenos inflamatorios y pueden implicarse
en la muerte neuronal en la SNpc, donde ocurren los fenómenos de infiltración celular
inducidos por citocinas. Sin embargo, los factores de crecimiento del endotelio vascular
como VEGF pueden también tener otros efectos en las neuronas dopaminérgicas y en
células astrogliales. Se ha descrito que VEGF tiene un papel neuroprotector en
diferentes modelos de degeneración neuronal, como la isquemia o la toxicidad inducida
por glutamato [86,87]. La expresión de VEGF en la SNpc descrita en monos
parkinsonianos crónicos podría suponer un mecanismo compensatorio con el fin de
proteger las neuronas remanentes. Los mecanismos implicados en estos efectos
neuroprotectores se desconocen todavía, pero se ha descrito que VEGF es capaz de
inducir la activación del factor de transcripción NF_B e inhibir la activación de caspasa-
3 [85,88,89], ambos implicados en la neurodegeneración.
Así, los cambios en la vascularización podrían tener efectos negativos y positivos o una
combinación de ambos efectos al mismo tiempo, por lo que se necesitan más estudios
para poder determinar en qué medida la manipulación de la vascularización podría
modificar los mecanismos inflamatorios implicados en la EP.

IMPLICACIÓN DEL SISTEMA INMUNE

La activación de los procesos inflamatorios en la EP sugiere que el sistema inmune

puede implicarse de alguna forma en el proceso patológico de la degeneración
dopaminérgica. La activación glial y el aumento de citocinas serían los responsables de
la invasión linfocítica a las áreas dañadas, donde los linfocitos se activarían
específicamente y contribuirían al proceso degenerativo. Se han descrito alteraciones en
el sistema inmune [90,91], con inclusión de la aparición de anticuerpos contra
estructuras neuronales, particularmente contra las neuronas dopaminérgicas [92,93].
Esta respuesta autoinmune descrita en algunos trabajos está llena de controversias.
Existen diferentes trabajos que descartan esta etiología [94,95] y se desconoce si esta
respuesta autoinmune se debe a un proceso patológico o bien a la acción de diferentes
fármacos antiparkinsonianos, como la bromocriptina [96]. Desde la pandemia de
encefalitis de von Economo entre 1916 y 1926 [97], algunos autores han sugerido que
diferentes patógenos podrían relacionarse con el síndrome parkinsoniano. Se ha
sugerido que el virus de la influenza A [98,99] o virus herpes simple tipo 1, podrían
relacionarse con la enfermedad [100], pero no hay evidencias suficientes para sostener
esta hipótesis. Sin embargo, la activación de la microglia con la expresión de HLA-DR
en la SNpc sugiere que el sistema inmune se implica en la degeneración neuronal activa,
aunque desconocemos cuál puede ser su papel y si es la causa directa [10]. Es posible
que las neuronas que se dañen de alguna forma, ya sea por el acúmulo de diferentes
sustancias como -sinucleína [101,102], neuromelanina [103-105], o sustancias
neurotóxicas (tipo MPTP, pesticidas etc.), puedan expresar alguna señal de superficie
celular que active la respuesta del sistema inmune y que esta respuesta se mantenga en
el tiempo.
Se ha descrito que la neuromelanina humana es capaz de activar la microglia por sí
misma e inducir procesos inflamatorios por activación de F [106]. Se conoce que,
tanto en humanos y en primates no humanos, las neuronas dopaminérgicas acumulan
neuromelanina [107,108] con mayor contenido en neuromelanina y son más vulnerables
a la muerte neuronal, tanto en pacientes parkinsonianos como en parkinsonismo
inducido por MPTP en primates [103-105,109,110]. Lo que queda por dilucidar es si la
neuromelanina de los pacientes parkinsonianos es de igual naturaleza que la de los
sujetos normales, o si la neuromelanina de los pacientes es capaz de inducir esta
activación por alguna otra vía desconocida. Si la neuromelanina es capaz de activar la
microglia por sí misma, se necesita que se libere al exterior de la neurona, ya sea por la
propia muerte celular, por la liberación del contenido de las vesículas
intracitoplasmáticas [111], o incluso por exposición en la superficie neuronal mostrada
como antígeno a través de moléculas presentadoras de antígenos clase I (MHCI). La
neuromelanina es un potente quelante del hierro, lo que supone un riesgo para la
toxicidad neuronal [112-115] y podría implicarse en la acumulación de este metal
descrita en la SNpc de pacientes parkinsonianos [116]. Desconocemos si la
neuromelanina es capaz de transformarse o diferenciarse de alguna forma en la
enfermedad; sin embargo, su propiedad como quelante del hierro y su afinidad por otras
sustancias, como algunos pesticidas o por el MPP+, podrían suponer un cambio
suficiente que la convirtiera en deletérea en el interior de la célula [117]. Por otra parte,
la acumulación de neuromelanina se ha relacionado con la formación de -sinucleína
[118] y su posterior acumulación en los denominados cuerpos de Levy [119].
Desconocemos si la neuromelanina puede ser generadora de antígenos de superficie
celular. A favor de esta hipótesis está la aparición de MHC-II en las células
microgliales; pero supondría la aparición de moléculas MHC-I en la superficie neuronal,
lo cual, aunque es posible [120,121], no se ha determinado en la EP.
Los procesos inflamatorios quizá no sean la causa primera de la muerte neuronal, pero
si existiera algún factor que pudiera activarlos, ya sea una causa genética, tóxica o
ambiental, o bien una combinación de todas ellas, podrían acelerar y perpetuar la muerte
neuronal en el tiempo.

PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS

Ya en 1996, Czlonkowska et al habían demostrado la activación microglial en ratones

tras la administración de MPTP y que, además, junto a esta activación, se inducía la
expresión de moléculas de adhesión celular en la SNpc; ello corroboraba la hipótesis de
que existe una infiltración de células sanguíneas al interior del parénquima cerebral
[122]. Poco después, Aubin et al demostraban la positiva acción que tiene el ácido
acetilsalicílico en la protección de neuronas dopaminérgicas en ratones parkinsonianos
tratados con MPTP [123], lo cual se ha corroborado en estudios de toxicidad neuronal
en cultivos [124]. El trabajo de Aubin et al no hacía referencia a la inhibición de los
procesos inflamatorios; sin embargo, Kurkowska-Jastrzebska et al demostraban que un
tratamiento con dexametasona reduce los procesos inflamatorios y protege de la muerte
neuronal producida por MPTP en roedores [125], y disminuía el número de linfocitos y
su actividad. La dexametasona controla, además, la expresión de los genes para MHC I
y II [126]; es capaz de inhibir la expresión de IFN- inducida por MCH II [127], inhibe
la producción de ICAM-1 [128] y bloquea la producción de numerosas citocinas,
especialmente IL-1, IL1-6, IFN- y TNF-[129-131]. Todas estas propiedades la
hacen propicia para el tratamiento de los procesos inflamatorios en la enfermedad.
Con este trabajo se demostraba que la inhibición de los procesos inflamatorios es capaz
de proteger las neuronas dopaminérgicas contra el MPTP in vivo y, por tanto, la
hipótesis de que los procesos inflamatorios pueden ser deletéreos es plausible.
Después de la aparición del trabajo de Langston et al en 1999, los trabajos del grupo
polaco han recobrado importancia y poco a poco ha aumentado el número de
publicaciones en este campo donde se prueban diferentes tratamientos antiinflamatorios
en modelos experimentales. Se ha demostrado protección de la degeneración
dopaminérgica nigral bloqueando la activación microglial con naloxona o con péptido
vasoactivo intestinal (VIP) [132], tanto en cultivos [133,134] como por la infusión
directa intracraneal en modelos parkinsonianos en roedores [135,136]. Por otra parte, en
modelos de parkinsonismo experimental inducidos por agentes inflamatorios, como
lipopolisacárido, la administración de dinorfinas [137], dexometorfano [138] o
silimarina –un flavonoide con propiedades antiinflamatorias– [139] es capaz de proteger
las neuronas dopaminérgicas.
Por otra parte, Teismann y Ferger demostraron protección de las neuronas
dopaminérgicas con la utilización de un inhibidor de la ciclooxigenasa tipo 2 (iCOX-2)
en ratones tratados con MPTP [140]. No obstante, trabajos posteriores resultaron ser
aparentemente contradictorios, ya que la administración de iCOX-2 protege las
neuronas dopaminérgicas de la toxicidad del MPTP, pero no reduce los marcadores
inflamatorios [141].
Teismann et al sostienen, por tanto, que aunque el exceso de expresión de COX-2 en las
neuronas puede provocar muerte neuronal [142,143], éste no se relacionaría con los
procesos inflamatorios. Sin embargo, los procesos inflamatorios se asocian a la
inducción de COX-2 y, por tanto, los inhibidores de la COX-2 actuarían sólo
probablemente en el último eslabón de la cadena, es decir, neuronalmente, pero no
glialmente [144-148].
No existe por el momento ningún trabajo realizado en humanos ni en primates no
humanos que demuestre fehacientemente que los antiinflamatorios puedan detener o
disminuir la muerte neuronal dopaminérgica en el parkinsonismo. Sin embargo, el
análisis prospectivo de una numerosa población de sujetos (44.000 hombres y 99.000
mujeres) estudiados durante 18 años, habituados a tomar dosis de diferentes fármacos
antiinflamatorios, demostró que esta población presentaba un menor porcentaje de
incidencia de la EP [149] respecto a la incidencia normal de la población.
Aunque estos resultados son esperanzadores, desconocemos actualmente si los procesos
inflamatorios son los primeros responsables o contribuyen de algún modo a la muerte
neuronal dopaminérgica en la EP. Sin embargo, la presencia de inflamación local glial
en el cerebro de pacientes parkinsonianos y la evidencia de que fármacos
antiinflamatorios son capaces de proteger de la muerte neuronal en el parkinsonismo
experimental, abre nuevas perspectivas terapéuticas, aunque, antes de proceder a un
posible tratamiento de la enfermedad, previamente se necesita una amplia investigación
en este campo para poder responder a las preguntas que suscita.

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Resumen. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa

asociada con el envejecimiento y caracterizada, entre otros signos clínicos, por una
alteración extrapiramidal del movimiento secundaria a la pérdida progresiva de las
neuronas dopaminérgicas-melanizadas de la sustancia negra pars compacta. Aunque la
causa que provoca la muerte neuronal se desconoce, los cerebros de pacientes
fallecidos con enfermedad de Parkinson idiomática presentan elevados índices de
diferentes marcadores de mecanismos inflamatorios. Este hecho ha conducido a dirigir
nuevas líneas de investigación con el fin de comprender qué papel desempeñan los
procesos inflamatorios en la muerte neuronal y ha abierto, a su vez, nuevas
posibilidades terapéuticas para detener o al menos retrasar el proceso
neurodegenerativo. [REV NEUROL 2004; 38: 545-53]