UNIVERSIDAD CATÓ LICA DE CUENCA

UNIDAD ACADÉ MICA DE SALUD Y BIENESTAR

CARRERA DE MEDICINA
MATRIZ CUENCA

CÁ TEDRA: Biomolecular y Genética

DOCENTE: BQ. F Freddy Castillo Solano Mgs.

RESPONSABLES:
Andrés Poma

PARALELO: Segundo E

Fecha de Entrega: Cuenca 2022-10-25

Cuenca – Ecuador
 BIOLOGIA MOLECULAR Y GENETICA.
2. Lea detenidamente el articulo y resuelva las siguientes preguntas.

a. Como se ha demostrado que los elementos genéticos móviles están relacionados

con el envejecimiento.

Los investigadores señalan que se evaluó la expresión de p16 utilizando ratones

WT de control y tratados con d4T   que albergaban un indicador donde el promotor
de p16 se fusiona con el gen de luciferasa p16 (LUC), comenzaron con un
regimiento de 2 mg/ml de d4T a las 46 semanas y la actividad de luciferasa se
midió a las 46, 55 y 68 semanas de edad la luminiscencia de los ratones p16(LUC)
aumentó con la edad. Dados estos resultados, es razonable sugerir que la pérdida
progresiva del silenciamiento de L1 en sistemas envejecidos contribuye
significativamente a la inflamación estéril relacionada con la edad y otras
características del envejecimiento, incluida la expresión de p16 y el reloj de
metilación. Estos resultados, combinados con observaciones similares en ratones
WT envejecidos, estos hallazgos, junto con vistas análogas encontradas en
roedores WT maduros, respaldan lo que se ha demostrado. el papel perjudicial de
las L1 en el proceso de envejecimiento normal.

b. Que tipo antirretrovirales utilizaron en el experimento.

Los inhibidores de la RT de nucleósidos (NRTI)
NRTI 3TC y d4T

c. Porque los ratones tratados con antirretrovirales mejoraron algunos aspectos del
envejecimiento. ¿Cuál es fundamento molecular detrás de ese tratamiento,
explíquelo?
El tratamiento con NRTI reduce el contenido de ADN de L1 en ratones SIRT6 KO.
NRTI poseen una actividad antiinflamatoria intrínseca independiente de su
actividad anti-RT.
d. ¿Como se pudo demostrar la efectividad de estos antirretrovirales para mejorar el
envejecimiento acelerado?
 Mientras que los ratones SIRT6 KO de control murieron todos dentro de los 35
días, los ratones SIRT6 KO tratados con NRTI exhibieron un aumento de más
del doble en su esperanza de vida media y máxima, Además, observaron que los
ratones SIRT6 KO tratados con NRTI mejoraron la masa corporal y retrasaron la
emaciación en comparación con los controles. Por lo tanto, el tratamiento con
NRTI mejora significativamente la vida útil y la salud de SIRT6 KO.
e. Conociendo que los antirretrovirales mejoran el envejecimiento prematuro,
podríamos imaginarnos que el uso de tales fármacos tendría efectos benéficos
para el ser humano, sin embargo, no son una alternativa para retrasar el
envejecimiento en las personas. Justifique bien esta pregunta desde el punto de
vista molecular.

Los fármacos que comúnmente conocemos no bloquean de manera efectiva a los

retrovirus y retroelementos para que no completen la invasión genómica ya que no
presentan actividad de inhibidores de L1 RT por lo tanto no hay una,
retrotransposición exitosa no detecta cuando el marcador GFP (proteína verde
fluorescente) se retrotranscribe con el intrón de interrupción empalmado durante el
procesamiento del ARNm. Los eventos exitosos se miden como porcentaje de
células positivas para GFP. Las L1 fueron aproximadamente tres veces más
activas en SIRT6 KO en relación con las células WT, en si los NRTI son suficientes
para mejorar la acumulación de ADN L1

f. Que función cumple la proteína SIRT6 y porque los ratones deficientes en SIRT6
envejecen más pronto

Proteína mono-ADP-ribosilasa/desacetilasa SIRT6 implicada en varios procesos

biológicos como la reparación del ADN, el metabolismo, el envejecimiento y el
cáncer, desarrollan un fenotipo de envejecimiento prematuro severo, caracterizado
por un retraso en el desarrollo, descamación intestinal, hipoglucemia y una vida
muy corta.
g. ¿Como se correlaciona la desrepresion del Line1 con el envejecimiento, que
procesos moleculares podrían estar implicados? En esta pregunta de ser
necesario investigue en otros artículos científicos.

Los retrotransposones, como el L1 común, se han asociado con el envejecimiento

en la reparación y mantenimiento del material genético. Se estima que el 42% del
genoma humano está formado por retrotransposones. LINE-1 codifica dos
proteínas, ORF1, de función desconocida, y ORF2, que actúa como endonucleasa,
que corta el ADN donde se encuentra LINE-1, y también como que transcribe el
ARN mensajero a ADN y lo inserta en otra posición.
La senescencia celular se inicia con fenotipo secretor asociado a la senescencia
cuando la célula llega a su máxima capacidad proliferativa. Se segregan proteínas
inflamatorias, como citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, proteasas, que
perpetúan el estado antiproliferativo y fomentan la eliminación de las células
senescentes por el sistema inmune. No se conoce el mecanismo de regulación del
inicio de SASP, pero se sabe que interviene la expresión de la proteína IL-1β.

h. En los ensayos realizados se demostró que la acumulación de DNA line1 en el

citoplasma causa inflamación, ¿porque aparece la inflamación, describa el
mecanismo molecular?

Específicamente, mostramos que la actividad L1 da como resultado un aumento

del ADN L1 citoplasmático, lo que induce una respuesta de interferón tipo I a
través de la detección del ADN citosólico cGAS promueve la inflamación interferón
tipo I mediada por la activación de elementos L1 relacionada con la edad podría
desempeñar un papel causal en este proceso lo que sugiere que la activación de
L1 puede estar contribuyendo a la inflamación estéril asociado con el
envejecimiento normal.
i. ¿Cuál sería la razón de que los LINE1 causen daño al DNA, cual es la
consecuencia de estos eventos?
La activación de L1 causa patologías relacionadas con la edad a través de la
inducción de daño en el ADN y una respuesta de interferón tipo I. Estas patologías
 se rescatan o atenúan mediante la inhibición de la transcriptasa inversa L1 con
NRTI.

j. Finalmente comente cuales fueron las conclusiones del trabajo de investigación.

La inhibición de L1 puede ser una estrategia viable para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con la edad puede ser una manera efectiva de tratar
los síndromes de progeria adulta, así como otras enfermedades relacionadas con
el envejecimiento que se han vinculado con este factor. Son de tipo
neurodegenerativo, ocular, metabólico o incluso oncológicas el desarrollo de
inhibidores anti-L1 específicos y menos tóxicos allanará el camino para futuras
aplicaciones traslacionales como tratamientos que ayuden a ampliar la esperanza
de vida humana y la longevidad.