HIPERTENSIÓN ARTERIAL

NUEVAS ESTRATEGIAS
PARA SU TRATAMIENTO

DR. CARLOS AKEL

Cardiólogo
Facultad de Medicina
Bolivia, abril de 2012
Universidad de Chile
 Thomas Sydenham
1624 - 1689
“A man is as old as his arteries”

“Un hombre tiene la

edad de sus arterias”
 GÉNESIS Y EVOLUCIÓN DE
LA ATEROESCLEROSIS
Células Estrías Lesión Ateroma Placa Lesión complicada
espumosas grasas intermedia fibrosa /ruptura

Disfunción endotelial
Desde primera Desde tercera
Desde cuarta década
década década
Músculo liso Trombosis
Crecimiento principal por acumulación de lípidos y colágeno hematoma

Pepine C. Am J Cardiol. 1998;82 (Suppl 10A):23S-27S

RIESGO CARDIOVASCULAR TOTAL

Sobrepeso Genética/
Género

Hipertensión Dislipidemia

Diabetes
Edad Fumar
 EL CONTINUUM CARDIOVASCULAR
Muerte
Infarto Miocardio súbita

Arritmia y pérdida
Trombosis coronaria masa muscular

Isquemia Remodelación
miocárdica

Enf. coronaria Dilatación

ventricular

Ateroesclerosis
Hipertrofia VI Insuf. Cardíaca

Factores riesgo Etapa terminal

HIPERTENSIÓN Enf. Cardíaca
LDL , DM, etc.
 MORTALIDAD GLOBAL 2000: IMPACTO DE LA HIPERTENSIÓN
Y OTROS FACTORES DE RIESGO DE SALUD

Alta Mortalidad, Región en Desarrollo

Baja Mortalidad, Región en Desarrollo
Región Desarrollada

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000

Mortalidad Atribuíble
(En miles; total 55.861.000)
Ezzati et al. Lancet. 2002;360:1347-1360
 HIPERTENSIÓN: UN FACTOR DE RIESGO MUY
IMPORTANTE PARA ENFERMEDAD CV Y RENAL

Enfermedad
Coronaria
Ins.
AVC cardíaca
Hipertr. VI

Hipertensión

Enfermedad
Renal Morbilidad
Enfermedad vascular
periférica
Discapacidad

National High Blood Pressure Education Program Working Group. Arch Intern Med. 1993;153:186-208
AUMENTO DE HIPERTENSIÓN PROYECTADA A 2025

Established market economies

Former socialist economies

India

Latin America and the Caribbean +66%

Middle eastern crescent

China

Other Asia and islands

2000 2025
Sub-Saharan Africa

0 50 100 150 200 250 300

Number of people with hypertension (millions)

Kearney et al. Lancet 2005;365:217–23

The American Journal of Medicine 2008;121:58-65
 ESTUDIO CARMELA
Hipertensión arterial en América Latina
The American Journal of Medicine 2008;121:58-65
40
35
26,9 27,0
30
23,5
25
20 18,5
% 15 14,2 12,8 12,7
9,7
10
5
0
BARQ BOG BS LIMA MEX QUI SANT LA *
AS PAZ
TAS 140 mmHg o TAD 90 mmHg o uso actual de medicación antihipertensiva.
Datos estandarizados. Prevalencia e IC 95%. Información preliminar.

* Dr. Enrique Palmero-Zilveti 2000 Rev. Latido

 86.701 Hipertensos diagnosticados

AÑO 2010 34,8% Santa Cruz

18% La Paz
12% Chuquisaca
 Mortalidad Bolivia
2004
x 100.000 Habitantes
 CONOCIMIENTO DE HIPERTENSIÓN,
TRATAMIENTO Y CONTROL: A NIVEL MUNDIAL
Comparación sobre Hipertensión en 5 países
Prevalencia Conocimiento Tratamiento Control

80

60
Porcentaje

40

20

0 1 1 1 1 2

USA Canada Egipto Chile * Inglaterra

1 Mulrow. Hypertension Primer. 1999; 2 Primatesta et al. Hypertension. 2001;38:827-832.
Revisiting hypertension prevalence in Valparaiso, Chile C.Escobar,A.Navas, I.Salinas
*www.hipertension.cl/abstract_Inter2001.htm *Estudio CARMEN Hombres
 LA MAYORÍA DE LOS PACIENTES HIPERTENSOS EN EE.UU.
NO ALCANZAN LA META DE PA SISTÓLICA DE <140 MM HG:
“GOAL GAP”

14.0

12.0

10.0

Población 8.0
(millones)
6.0
NO
4.0 Alcanzan
La Meta
2.0

0.0
91–100

131–140
101–110

111–120

121–130

141–150

151–160

161–170

171–180

181–190

201–210

211–220

221–230

231–240

241–250
81–90

191–200
Rango de PAS (mm Hg)

Adaptado de Whyte JL et al. J Clin Hypertens. 2001;3:211-216

 CLASIFICACIÓN PRESIÓN
ARTERIAL EN ADULTOS >18 AÑOS
JNC7 2003

Sistólica Diastólica

• Optima < 120 / 80 mmhg

• Normal Hasta 129 / 84 mmhg
• Pre-Hipertensión 130 -139 o 85-89
• Hipertensión 140 / 90 o más
• Diabeticos < 130 / 80
• Proteinuria < 125 / 75 (Pte. con daño renal)

• Auto-control (casa) Hasta 135 / 85 mmhg

Hypertension 2003; 21: 1011-53 / JAMA 2003;289:2560-2572

 CLASIFICACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL
Sociedad Europea de Cardiología- Sociedad Europea de Hipertensión 2003

Definiciones y clasificación de los niveles de Presión Arterial (mmHg)

Categoría Presión Sistólica Presión Diastólica

Óptima < 120 < 80

Normal 120 - 129 80 - 84
Normal alta 130 - 139 85 - 89
Hipertensión Grado 1 (leve) 140 - 159 90 - 99
Hipertensión Grado 2
160 - 179 100 - 109
(moderada)
Hipertensión Grado 3 (severa) >=180 >=110
Hipertensión sistólica aislada >=140 < 90
GUIAS LATINOAMERICANAS DE
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
 IMPACTO DE LA PA “NORMAL-ALTA”
EN EL RIESGO CARDIOVASCULAR
Incidencia acumulada

16
HOMBRES
de Eventos CV (%)

14
12 PA Normal-alta
10 PA Normal
8
6 PA Optima
4
2
0

12
Acumulada de of CV

MUJERES
10
PA Normal-alta
events (%)
Incidencia

8
6
4 PA Normal
2 PA Optima
0
0 2 4 6 8 10 12
Años
Optimal BP: <120/80 mmHg; normal BP: 120–129/80–84
mmHg; high-normal BP: 130–139/85–89 mmHg Vasan et al. N Engl J Med 2001;345:1291–7
 IMPACTO DE LA PA “NORMAL-ALTA”
Cumulative incidence EN EL RIESGO CARDIOVASCULAR
16
HOMBRES
of CV events (%)

14
12 PA Normal-alta
10 PA Normal
8
6 PA Optima
4
2
0
Cumulative incidence

12 MUJERES
of CV events (%)

10
PA Normal-alta
8
6
4 PA Normal
2 PA Optima
0
0 2 4 6 8 10 12
Años
Optimal BP: <120/80 mmHg; normal BP: 120–129/80–84
mmHg; high-normal BP: 130–139/85–89 mmHg Vasan et al. N Engl J Med 2001;345:1291–7
 EL RIESGO DE MORTALIDAD CV SE DUPLICA
CON CADA AUMENTO DE PA DE 20/10 MM HG *

8
8x
7
6
5
Riesgo de
mortalidad 4 4x
cardiovascular
3
2
2x
1
0
115/75 135/85 155/95 175/105
PAS/PAD (mm Hg)
SBP = systolic blood pressure; DBP = diastolic blood pressure.
*Individuals aged 40-69 years, starting at blood pressure 115/75 mm Hg

Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:2560-2572.

Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.
 MORTALIDAD POR ACV VS. PA SEGÚN EDAD
Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913.

Presión Arterial Sistólica Presión Arterial Diastólica

Edad: Edad:
256
80-89 años 80-89 años
128 256
70-79 años 70-79 años
(Riesgo Absoluto e IC 95%)

128
64 60-69 años
60-69 años
Mortalidad por ACV

64
32
50-59 años
50-59 años 32
16
16
8
8
4
4
2
2

1 1

0 0
120 140 160 180 70 80 90 100 110
PA Sistólica (mm Hg) PA Diastólica (mm Hg)
 MORTALIDAD POR ACV VS. PA SEGÚN EDAD
Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913.

Presión Arterial Sistólica Presión Arterial Diastólica

Edad: Edad:
256
80-89 años 80-89 años
128 256
70-79 años 70-79 años
(Riesgo Absoluto e IC 95%)

128
64 60-69 años
60-69 años
Mortalidad por ACV

64
32
50-59 años
50-59 años 32
16
16
8
8
4
4
2
2

1 1

0 0
120 140 160 180 70 80 90 100 110
PA Sistólica (mm Hg) PA Diastólica (mm Hg)
 MORTALIDAD POR ACV VS. PA SEGÚN EDAD
Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913.

Presión Arterial Sistólica Presión Arterial Diastólica

Edad: Edad:
256
80-89 años 80-89 años
128 256
70-79 años 70-79 años
(Riesgo Absoluto e IC 95%)

128
64 60-69 años
60-69 años
Mortalidad por ACV

64
32
50-59 años
50-59 años 32
16
16
8
8
4
4
2
2

1 1

0 0
120 140 160 180 70 80 90 100 110
PA Sistólica (mm Hg) PA Diastólica (mm Hg)
“NUNCA ES DEMASIADO TARDE
PARA EMPEZAR A CUIDARSE,
Y NUNCA DEMASIADO PRONTO”

DR. VALENTIN FUSTER

 RELACIÓN ENTRE REDUCCIÓN DE PA
SISTÓLICA Y MORTALIDAD CV
MIDAS/NICS/VHAS
1.50 P = 0.003
UKPDS C vs A

1.25 NORDIL INSIGHT

Odds Ratio

HOT L vs H
STOP ACEIs HOT M vs H MRC1
1.00
MRC2
STOP CCBs
HOPE STONE SHEP HEP
0.75 EWPHE
CAPPP Syst-Eur
UKPDS L vs H
Syst-China RCT70-80
0.50
PART 2/SCAT
ATMH STOP-1
0.25

-5 0 5 10 15 20 25
Diferencia en PAS (mm Hg)

Staessen JA, et al. Lancet. 2001;358:1305-15

 DISMINUCIÓN DE ENFERMEDAD
CORONARIA Y AVC EN EE.UU.
AHA's 2010 strategic goal for reducing deaths
from CHD have been achieved ahead of time

CDC mortality data shows tat CHD death rates

are down by 25,8% since 1999
200

150

CHD
100
Stroke

50

Age-adjusted death rate (per 100.000 population) for CHD and stroke

Heart Disease and Stroke Statistics - January 2008 Update

National Vital Statistics Report Volume 56, Number 10, January 2008
DISMINUCIÓN DE MORTALIDAD POR ENFERMEDAD
CORONARIA EN EE.UU. EFECTO DE LA
DISMINUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
35
30.9
30 28

25 Increased
physical activity
20 Decreases in
smoking
15.3
15 Decreases in
total cholesterol
10 8.5 Decreased in SBP

0
Percent of Total Reduction in CHD
Deaths Prevented or Posponed as a
Result of Changes in Population Risk Factors

Ford E.S. et al N Engl J Med 2007,356:2388-98

 EL CONTROL DE LA PA ES COMPLEJO

FactoresCentrales
Stress
Seno Carotídeo
Hipertensión

Baroreflex
defects Aumento
β RVP
CO↑

Adrenergic
drive 1
α 4
2
All RVP
Renina Alta

K+ Ca2+
Na+
Dieta Edad
kept Renina Baja Na+
3

PVR, peripheral vascular resistance; CO, cardiac output; Na+↑ Ca2+↑

β, β-adrenergic stimulation; α, α -adrenergic stimulation;
AII, angiotensin II Kaplan and Opie. Lancet 2006;367:168–76
 LOS MEDICAMENTOS ANTIHIPERTENSIVOS MÁS IMPORTANTES ACTÚAN
AFECTANDO EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA)

Inhibidor de
Angiotensinógeno
Renina
Beta-bloquedor
–
Renina
Na+
+ Renina
+

Actividad SRAA Actividad SRAA

Angiotensina I
–
ECA Inhibidor ECA
Bloq.
canales Angiotensina II
de Calcio
Diurético – Bloqueador
de Receptor de
AT1 receptores Angiotensina
–

ACE, angiotensin-converting enzyme

Arterias – tono vascular
AT1, angiotensin type 1 Brown. Heart 2007;93:1026–33
ANGIOTENSINA II (ANG II) JUEGA UN ROL CLAVE EN
EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD CV Y RENAL

Ang II

Estrés oxidativo

Disfunción endotelial
ON ET-1 ECA tisular Otros mediadores

PAI-1 VCAM Endotelina Growth MMPs

Agregación NK-κB catecolaminas factors
plaquetaria MCP-1
Factor tisular Citokinas

Trombosis Inflamación Vasoconstricción Remodelado Ruptura placa

CV, cardiovascular Schmieder. Am J Hypertens 2005;18:720–30

 Hipertensión
Gasto Cardíaco X Resistencia Vascular Periferica

Retención Renal Hiperatividad Hiperatividad

de Sodio Simpatica SRAA

↑ Volumen ↑ Constricción ↑ Constricción

Intravascular Vascular Vascular

Diuretico Vasodilatador Modulador SRAA

Bloqueador C Calcio
Beta-bloqueador

Control de la Presión
 PRINCIPALES GRUPOS DE FÁRMACOS
ANTIHIPERTENSIVOS

• 1.- Diuréticos
• 2.- Antagonistas del Calcio o Bloqueadores de los Canales de
Calcio
• 3.- Inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA)
• 4.- Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II o ARA II
(BRAs)
• 5.- Bloqueadores directos de la Renina
•
• 6.- Betabloqueadores o Antiadrenérgicos Beta
• 7.- Alfabloqueadores o Antiadrenérgicos Alfa
• 8.- Bloqueador Receptores Alfa y Beta
• 9.- Combinaciones de fármacos antihipertensivos
DESARROLLO DE TERAPIAS ANTIHIPERTENSIVAS

Efectividad

Tolerabilidad

1940s 1950 1957 1960s 1970s 1980s 1990s 2007

Direct Alpha IECA BRAs DRIs

vasodilators blockers
Diuréticos
Simpaticolíticos
tiazídicos
periféricos Central alpha2 DHP CCBs
Bloqueadores agonists
ganglionares Non-DHP
CCBs
Veratrum
alkaloids Betabloqueadores

DHP, dihydropyridine; CCB, calcium channel blocker; ARB, angiotensin II receptor

blocker; DRI, direct renin inhibitors
INDICACIONES PARA USO DE DROGAS
HIPOTENSORAS SEGÚN PATOLOGÍA
 2010 CANADIAN HYPERTENSION
EDUCATION PROGRAM (CHEP)

Recommendations for Hypertension Treatment

2010
 TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN SISTO-
DIASTÓLICA SIN OTRAS INDICACIONES
URGENTES

TARGET <140/90 mmHg

Lifestyle modification
A combination of 2 first line drugs may
be considered as initial therapy if the
Initial therapy blood pressure is >20 mmHg systolic
or >10 mmHg diastolic above target

Thiazide Long-acting
ACEI ARB Beta-
diuretic CCB
blocker*

CONSIDER
Dual Combination
• Nonadherence
• Secondary HTN
• Interfering drugs or
lifestyle *Not indicated as first
Triple or Quadruple line therapy over 60 y
• White coat effect Therapy
 TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN
SISTÓLICA AISLADA, SIN OTRAS
PATOLOGÍAS
TARGET <140 mmHg

Lifestyle modification
therapy

Thiazide Long-acting
ARB
diuretic DHP CCB

CONSIDER *If blood pressure is still not

• Nonadherence
Dual therapy controlled, or there are adverse
effects, other classes of
• Secondary HTN antihypertensive drugs may be
• Interfering drugs combined (such as ACE inhibitors,
or lifestyle alpha blockers, centrally acting
• White coat effect agents, or nondihydropyridine
Triple therapy calcium channel blocker)
 TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN EN
PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL
CRÓNICA, NO DIABÉTICA

Target BP: < 130/80 mmHg

Chronic kidney
ACEI or ARB (if ACEI tolerated)
disease and
proteinuria *

Additive therapy: Thiazide diuretic.

Alternate: If volume overload: loop diuretic

Combination with other agents

ACEI/ARB:
* albumin:creatinine ratio [ACR] > 30 mg/mmol Bilateral renal
or urinary protein > 500 mg/24hr artery stenosis

Monitor serum potassium and creatinine carefully in patients with CKD prescribed an ACEI or ARB
Combinations of a ACEI and a ARB are specifically not recommended in the absence of proteinuria
 AUMENTO DE LA TERAPIA
ANTIHIPERTENSIVA:
RECOMENDACIONES GENERALES 2011

TERAPIA
Modificaciones de estilo de vida

Diuréticos Bloqueadores Beta-

tiazídicos IECA BRA CCalcio Prol. bloqueadores*

Combinación Dual
(Cualquier 2 excepto combinación IECA/BRA/Beta bloqueador)

Terapia Triple o
Cuádruple
 HIPERTENSIÓN EN PACIENTES DE ALTO RIESGO:
MEDICAMENTOS NECESARIOS PARA ALCANZAR META PA

UKPDS (<85 mm Hg, Diast.)

MDRD (92 mm Hg, PAM)
HOT (<80 mm Hg, diast.)
AASK (<92 mm Hg, PAM)

RENAAL (<140/90 mm Hg)

IDNT ( 135/85 mm Hg)

1 2 3 4
Número de Medicamentos en Hipertensión Arterial

UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; MDRD=Modification of Diet in Renal Disease;

HOT=Hypertension Optimal Treatment; AASK=African American Study of Kidney Disease; RENAAL=Reduction of
Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan; IDNT=Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial;
PAM=Presión Arterial Media. Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661; Brenner et al. N Engl J Med.
2001;345:861-869; Lewis et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
 ESH-ESC COMBINACIONES PREFERIDAS

One of the most recent

Diureticos
FDC developments

β-bloqueadores BRAs

Valsartan
+
Amlodipino
α-bloqueadores Bccs

IECAs
ARB, angiotensin receptor blocker;
ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitor;
CCB, calcium channel blocker;
FDC, fixed-dose combination ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2007;25:1105–87
 COMBINACIONES
PREFERIDAS

- Inhibidores del SRAA + Ca-antagonistas

- Inhibidores del SRAA + diuréticos

ACEPTABLES

- Beta-bloqueantes + diuréticos
- Ca-antagonistas + diuréticos
- Ca-antagonistas + beta-bloqueantes
- Doble bloqueo de calcio-antagonistas

INEFICACES

- Doble bloqueo de SRAA

- Inhibidores SRAA + beta-bloqueantes
- Beta-bloqueantes + alfa-bloqueantes
- Alfa-bloqueantes + inhibidores aldosterona

Peter S. Server and Franz H. Hypertension management 2011: optimal combination therapy.
Messerli. Eur Heart J. (2011) 32(20): 2499-2506
 LOS BLOQUEADORES DEL SISTEMA RAA PUEDEN
CONSIDERARSE LA BASE PARA TERAPIAS DE
COMBINACIÓN

Bloqueador RAA
+ BCC* + Diurético*
• Actúa en dos mecanismos claves : • Actúa en dos mecanismos claves:
– Presión – Sal / volumen
– Neurohormonal – Neurohormonal
• Eficacia aditiva • Eficacia aditiva
• Excelente reducción de presión • Excelente reducción de presión
arterial en diferentes grupos arterial en diferentes grupos
demográficos. demográficos.
• Potenciales efectos de beneficio en • Potenciales efectos de beneficio en
seguridad / tolerabilidad seguridad / tolerabilidad

RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system
CCB=calcium channel blocker; BP=blood pressure
*Versus either drug alone Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S–169S
 BRAs
Losartan Valsartan Irbesartan

Candesartan Telmisartan Olmesartan

 LOS BRAS ESTÁN BIEN ESTUDIADOS
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

ELITE II
Insuf. Val-HeFT
Card. CHARM
I-PRESERVE
Post- OPTIMAAL
IM VALIANT
LIFE
SCOPE
AVC VALUE
ONTARGET
TRANSCEND, ACTIVE
IDNT NAVIGATOR
RENAAL DIRECT
Renal IRMA 2 PROTECTION
MARVAL ORIENT
ABCD-2V ROADMAP
ESTUDIOS REALIZADOS CON BRAS
ENMORBILIDAD Y MORTALIDAD CV
 CURVAS DE DOSIS - RESPUESTA BRAS PAD

0 Losartan
–1 Irbesartan
Reducción de PAD

–2 Candesartan
–3 Valsartan
(mmHg)

–4
–5
–6
–7
–8
–9
–10
Losartan 0 25 50 75 100
Irbesartan 0 75 150 225 300
Valsartan 0 80 160 240 320
Candesartan 0 4 8 12 16
Dosis (mg)*

Elmfeldt D, Olofsson B, Meredith P. The relationships between dose and antihypertensive effect of four AT1-receptor blockers.
Differences in potency and efficacy. Blood Pressure 2002; 11: 293–301
VALSARTAN VS TELMISARTAN VS LOSARTAN

Reducción de PA en 24 horas en relación a

placebo después de 4 semanas (mmHg)

Diastólica Sistólica
Valsartan Losartan Telmisartan Valsartan Losartan Telmisartan
80mg 50mg 40mg 80mg 50mg 40mg

-7.5 -7.5 -7.5

-8.1
-9.3
-10.1

P<0,001 vs placebo p/ todos los BRAs

P<0,01 vs Telmisartan e Losartan

Fogari et al. Curr Ther Res 2002; 63 (1): 1-14

 Valsartan
Antihypertensive
Long-Term Use
Evaluation
Results
Stevo Julius, MD, ScD
Professor of Medicine and Physiology
Frederick G. Huetwell Professor of Hypertension
University of Michigan Health System
Ann Arbor, Michigan, USA
 VALUE: PRESIÓN SISTÓLICA EN EL ESTUDIO

PAS sentado en el tiempo y grupo de tratamiento

155
Valsartan Amlodipino
150
(N= 7649) (N = 7596)
mmHg

145
140
135
1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Baseline (or final visit)
Meses

Diferencia en PAS entre Valsartan y Amlodipino

5.0
4.0
3.0
2.0
mmHg

1.0
0
–1.0 1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
(or final visit)
Meses
Julius S et al. Lancet. June 2004;363
 VALUE: PUNTO FINAL COMPUESTO
EVENTOS CARDÍACOS
14

12 Valsartan-based regimen
Proportion of Patients
With First Event (%)

Amlodipine-based regimen
10

2 HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49

0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Time (months)
Number at risk
Valsartan 7649 7459 7407 7250 7085 6906 6732 6536 6349 5911 3765 1474

Amlodipine 7596 7469 7424 7267 7117 6955 6772 6576 6391 5959 3725 1474

Julius S et al. Lancet. June 2004;363

 VALUE: INFARTO DEL MIOCARDIO
FATAL Y NO-FATAL
7
Valsartan-based regimen
6
Proportion of Patients

Amlodipine-based regimen
With First Event (%)

1
HR = 1.19; 95% CI = 1.02–1.38; P = 0.02
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Time (months)
Number at risk
Valsartan 7649 7499 7458 7319 7177 7016 6853 6680 6504 6078 3864 1520
Amlodipine 7596 7497 7458 7332 7205 7065 6905 6727 6562 6141 3840 1532

Julius S et al. Lancet. June 2004;363

 LIFE: REGRESIÓN DE HIPERTROFIA
VENTRICULAR IZQUIERDA EN ECG

Cornell Product Sokolow-Lyon

0

-2
Change from baseline (%)

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16 p<0.0001 p<0.0001

-18
Losartan Atenolol

Dahlöf et al. Lancet 2002;359;995–1003

 BLOQUEADORES DEL SISTEMA RAA:
MONOTERAPIA VS. ASOCIACIÓN CON HCT

candesartan + HCT irbesartan +HCT losartan +HCT valsartan +HCT

8 mg/d 12,5 mg/d 150 mg/d 12,5 mg/d 50 mg/d 12,5 mg/d 80 mg/d 12,5 mg/d
0

-2
PAD (mmHg)

-4

-6

-8

-10
=1,0
-12
=3,8
=3,7
-14 =4,8

Monoterapia

+ hidroclorotiazida

Conlin PR, et al. Am J Hypert, 2000, 13: 418-426

 MAYORES DOSIS DE VALSARTAN RETORNA A MÁS
PACIENTES A NORMALIZACIÓN DE LA ALBUMINURIA

30
UAER <20 µg/min at study end (%)
Proporción de pacientes con

25 * 24,3
19,2
20

15 12,4

10

0
160 mg 320 mg 640 mg
Valsartan dose

Patients with hypertension, type 2 diabetes and

UAER 20–700 µg/min; *p=0.021 vs. 160 mg
UAER, urinary albumin excretion rate Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:1921–6
BRAS Y REDUCCIÓN DE RIESGO DE DIABETES TIPO 2

Reducción
Estudio BRA Comparador de riesgo P

CHARM Candesartan placebo 22% P=0,020

LIFE Losartan atenolol 25% P=0,001

VALUE Valsartan amlodipino 23% P<0,0001

 ESTUDIOS DE ENPOINTS FINALES
DUROS CON BRAS

Nefropatía
Hipertensión ICC Post IM Otros efectos
diabética

Valsartan X X X X X

Losartan X X X X X

Irbesartan X X X

Candesartan X X X X X

Telmisartan X X X X X

Olmesartan X X
 ONTARGET: IECAS Y BRAS TIENEN EFICACIA
COMPARABLE EN PUNTO FINAL PRIMARIO
0.20
Cumulative hazard ratio

0.15
Telmisartan
Ramipril
0.10

0.05

0.0

0 1 2 3 4 5
Years of follow-up
Tel 8542 8177 7778 7420 7051 1687
Ram 8576 8214 7832 7472 7093 1703

ONTARGET, The ONgoing Telmisartan Alone and

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial Yusuf et al. NEJM 2008;358:1547–59
 PROPIEDADES DEL AMLODIPINO

Cinética especial:
Estructura del Mecanismo de acción
amlodipino especial:
Descenso de la PA Antiaterosclerótico

• Inicio gradual • Antioxidante

• Larga duración de • Citoprotector
acción • Estabilizante de
• Biodisponiblidad E la membrana
elevada
H
C • Antiproliferativo
(células de
H3CO2C CO2C2H5 músculo liso)

H 3C CH2 OCH2 CH2 NH2

N
H

Mason y col. J Mol Cell Cardiol. 1999;31:275-281. Mason. Am J Hypertens. 1998;11:254A. Resumen.
Tulenko y col. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26(suppl A):S11-S17.
EVIDENCIAS DE ESTUDIOS CON AMLODIPINO
 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

ASCOT: DESIGN
BP ≥160/100 mm Hg (untreated); BP ≥140/90 mm Hg (treated)

Randomized, open-label, blinded outcome

Amlodipine 5–10 mg Atenolol 50–100 mg ±

± perindopril 4–8 mg bendroflumethiazide 1.25–2.5 mg*

Randomized, double blind

Total-C ≤250 mg/dL

Atorvastatin 10 mg Placebo

*Plus K supplement if needed

Sever PS et al. J Hypertens. 2001;19:1139-47

 ASCOT BPLA
PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA Y DIASTÓLICA
Atenolol Tiazida
180 Amlodipino Perindopril
164.1 PAS
160 163.9 Diferencia promedio 2.7
140 137.7
mm Hg

136.1
120

100
PAD
94.8 Diferencia promedio 1.9
94.5 79.2
80
77.4
60

Basal 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 Último

control
Tiempo (años)
 ASCOT BPLA
PUNTO FINAL PRIMARIO: INFARTO FATAL Y NO FATAL
(CON INFARTO SILENTE)

%
- 10%
5.0
Atenolol tiazida
4.0

Amlodipino perindopril
3.0

2.0
HR = 0.90 (0.79-1.02)
1.0 p = 0.1052

0.0 Años
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
 ACV FATAL Y NO FATAL

- 23%
% 5.0
Atenolol tiazida
4.0

3.0
Amlodipina perindopril
2.0

1.0 HR = 0.77 (0.66-0.89)

p = 0.0003

0.0

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Años

 MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

% 3.5
- 24%
3.0 Atenolol tiazida

2.5

2.0

1.5
Amlodipina perindopril

1.0
HR = 0.76 (0.65-0.90)
0.5 p = 0.0010

0.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Años
 COMITÉ DE MONITORÍA DE SEGURIDAD
DATA SAFETY MONITORING BOARD (DSMB)

•En Octubre de 2004 el DSMB recomendó que el brazo de

Presión Arterial de ASCOT debería detenerse, teniendo
en cuenta la preocupación por los pacientes que estaban
recibiendo atenolol tiazida, ya que continuarían siendo
negativamente comparados respecto al grupo control.

•El Comité General del estudio acogió la recomendación

del Comité de Monitoría (DSMB), y el cierre del estudio se
inició en Diciembre de 2004 y finalizó en Junio 2005.
 CAFE, UN SUBESTUDIO DEL ASCOT

Conduit Artery Function Evaluation

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
 CAFE:
PRESIÓN AÓRTICA CENTRAL MÁS BAJA CON LOS
NUEVOS QUE CON LOS ANTIGUOS HIPOTENSORES
A PESAR DE EXISTIR SIMILAR PRESIÓN BRAQUIAL

140
Presión Sistólica Braquial
135

130
Presión Sistólica central Aórtica
mm Hg
125

120

115
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6
Tiempo (años)
Amlodipino ± perindopril
Atenolol ± bendroflumetiazida
CAFE Investigators. Circulation. 2006;113:1213-25
JOURNAL OF CLINICAL HYPERTENSION 2010;13:146-154
Grandman A. JASH 2010;4:42-50
 VENTAJAS DE LAS COMBINACIONES
SOBRE LA MONOTERAPIA EN HIPERTENSIÓN

 Logro más rápido de meta de PA

 Mayor eficacia
 Mayor rango de respuesta
 Mejoría de resultados
 Aumento potencial de protección de órgano blanco
 Probable disminución de efectos adversos
 Prescripción simple y conveniente
 Mejor adherencia del paciente a la terapia.
 Una compra de medicamento

Neutel JM et al. Am J Hypertens. 2001;14:286–292

 Grandman A. JASH 2010;4:42-50

EFICACIA
TOLERABILIDAD

ADHERENCIA
MEJOR CUMPLIMIENTO CON TRATAMIENTOS DE COMBINACIÓN
EN UN COMPRIMIDO SOLO QUE CON COMBINACIONES LIBRES:

Combinación en un
solo comprimido 88,0%
(amlodipino/benazepril)
(n=2.839)
p<0,0001
Combinación libre
(IECA + BCC) 69,0%
(n=3.367)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Índice de posesión de medicación (MPR)†

† Nºtotal de días de tratamiento por medicación

dispensada / 365 días de seguimiento del estudio

Gerbino & Shoheiber. Am J Health System Pharm 2007;64:1279–83

 REDUCCIONES DE PAS EN GRUPO DE
PACIENTES DE DIFÍCIL TRATAMIENTO
Reducción de PAS en semana 8
Mayores H Sist Aisl.† Severos Obesos† Diabéticos
(n=55) (n=42) (n=n/a) (n=n/a) (n=42) (n=38) (n=160) (n=162) (n=41) (n=44)
0
Mean Change in SBP from baseline

-5

-10

-15
(mm Hg)

-20 -20.8

-25 -24.0
-25.7
-27.0
-30 -28.1 (p=0.101)

-35 -33.8* -33.2*

-36.7*
-37.2 Amlodipine
-40
*Amlodipine/valsartan group significantly different -43.5 (p=0.108) Amlodipine/valsartan
(p<0.001) from respective amlodipine
-45
† post-hoc sub-group
Mean Baseline SBP 174.2 172.0 n/a n/a 187.0 187.5 n/a n/a 170.7 171.8
analyses (not pre-
Mean Endpoint SBP 151.3 135.9 n/a n/a 153.0 147.4 n/a n/a 141.0 149.5 specified)
Elderly defined as ≥65 yrs
ISH defined as SBP ≥140 mmHg and DBP <90 mmHg
Data on file. Study CVAA489A2402. Novartis Pharmaceuticals Corporation Severe defined as SBP ≥180 mm Hg,
Obese defined as BMI ≥ 30 kg/m2
Vasc Health Risk Manag 2009;5(1):165-74
 WAEBER RUILOPE

COMENTARIO FINAL

Los antagonistas del calcio dihidropiridìnicos y

los BRA son un buen ejemplo de una
combinaciòn de dosis fija efectiva y bien
tolerada. Estos agentes no producen impacto
Vasc Health Risk Manag 2009;5(1):165-74
metabòlico adverso y han demostrado efectos
protectores en grandes estudios de morbilidad
y mortalidad.
Por lo tanto parece más atractivo bloquear al
mismo tiempo el sistema Renina-Angiotensina y
los canales de calcio en el arbol vascular.

Vasc Health Risk Manag 2009;5(1):165-74

 ANTAGONISTAS DEL CALCIO Y BRAS

Hipertensión sistólica aislada

Hipertensión en afroamericanos
Angina pectoris
Post infarto del miocardio
Hipertrofia ventricular izquierda
Fibrilación auricular
Antagonistas Bloqueadores de
del Calcio Insuficiencia cardíaca receptores de
(dihidropiridinas) angiotensina
Ateroesclerosis coronaria/carotídea
Síndrome metabólico
Nefropatía diabética
Proteinuria/microalbuminuria
Embarazo
Tos inducida por IECA

Mancia Et Al J Hypertens 2007; 25: 1105-1187

 REDUCCIÓN DEL EDEMA ASOCIADO
CON EL USO DE CALCIOANTAGONISTA
Messerli. Am J Hypertens 2001;14:978–9

I. Hipertensión arterial
 Vasoconstricción, resistencia elevada

Edema
Calcioantagonista
II.  vasodilatación arterial
 edema por venodilatación ausente
 La reducción de la PA estimula el SRA y
Edema aumenta los niveles de angiotensina II

Ca-ANTAG. + INHIBIDOR DEL SRA*

III.  inhibe los efectos de la angiotensina II,
reduciendo aún más la PA
 La venodilatación adicional por los
inhibidores del SRAA reduce el edema

*Bloqueantes del receptor de angiotensina o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

 TOLERANCIA: VALSARTAN + AMLODIPINO =
MENOS EDEMA

2
Incremento del volumen del tobillo-pie (%)

5 23,0

2
0 Diferencia del 70%

1
5 *
6,8

1
0 n=80

5 Amlodipino 10 mg Amlodipino/Valsartán
10/160 mg
*p<0.01 vs. amlodipino
Estudio aleatorizado, de diseño cruzado en 80 pacientes Fogari y col. J Hum Hypertens 2007;21:220–4
0
Clin Drug Investig 2010;30:625-638
RESPUESTA DE PRESIÓN ARTERIAL A MONOTERAPIA
Y COMBINACIÓN VALSARTAN/AMLODIPINO

Clin Ther 2007;29(4):563-80

Drugs 2008; 68 (3): 373-381
 ESTUDIO FOGARI: SUPERIOR EFICACIA Y
TOLERABILIDAD VALSARTAN+AMLODIPINO
VS. OLMESARTAN+AMLODIPINO
 Amlodipino/Valsartan presenta un mayor descenso de la
PA que la combinación Amlodipino/Olmesartan

 Amlodipino/Valsartan presenta un mejor perfil de

tolerabilidad en relación al edema periférico que la
combinación Amlodipino/Olmesartan

Estudio cruzado. N=47. Diferencias significativas

en PAS y PAD tras 8 semanas de tratamiento Fogari et al. Adv Ther (2010) 27(1)
 Avoiding Cardiovascular Events through
COMbination Therapy in Patients
LIving with Systolic Hypertension

Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1,

Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5
for the ACCOMPLISH Investigators

University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine,
Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine,
Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5
 KAPLAN MEIER FOR PRIMARY ENDPOINT

ACEI / HCTZ 20% Risk Reduction

Cumulative event rate

650
CCB / ACEI

526

p = 0 .0002

Time to 1st CV morbidity/mortality (days)

HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)

INTERIM RESULTS Mar 08

 PRIMARY ENDPOINT AND COMPONENTS
Incidence of adjudicated primary endpoints, based
upon cut-off analysis date 3/24/2008

(Intent-to-treat population)
Risk Ratio
(95%)

Composite CV mortality/morbidity 0.80 (0.72–0.90)

Cardiovascular mortality 0.81 (0.62-1.06)

Non-fatal MI 0.81 (0.63-1.05)

Non-fatal stroke 0.87 (0.67-1.13)

Hospitalization for unstable angina 0.74 (0.49-1.11)

Coronary revascularization procedure 0.85 (0.74-0.99)

Resuscitated sudden death 1.75 (0.73-4.17)

0.5 1.0 2.0

Favors Favors
CCB / ACEI ACEI / HCTZ
INTERIM RESULTS Mar 08
 CONCLUSIONES
1.- El uso de terapia de combinación está ampliamente aceptada
para obtener metas de presión arterial y reducir el riesgo CV en
la mayoría de los pacientes hipertensos.

2.- Se refuerza el criterio de iniciar terapia antihipertensiva con

combinación de drogas con mecanismos de acción
complementarios. Terapia de primera línea, de acuerdo a las
Guías europeas de HTA 2009, en especial, en grupos de pacientes
de alto riesgo.

3.- La dosis fija de combinación simplifica el tratamiento y

contribuye a una mejor adherencia, lo que se refleja en Mejoría de
los resultados.

4.- La combinación de un Bloqueador de canales de calcio con un

ARA2 o IECA son una aproximación racional para el manejo
adecuado de la HTA, con control efectivo y buena tolerabilidad.
 CONCLUSIONES

5.- La combinación Amlodipino/Valsartan ha demostrado eficacia

en bajar la PA en diversos tipos de poblaciones de pacientes,
asociándose a mayores reducciones de PA que con monoterapia,
junto a un buen perfil de tolerabilidad.

AMLODIPINO/VALSARTAN ES UNA OPCIÓN DE TRATAMIENTO

RACIONAL Y CONVENIENTE PARA EL MANEJO EFECTIVO DE
PACIENTES CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL.
“Valoriza la Función Cardiovascular Globalmente”
La asociación antihipertensiva de elección

Y todo con la calidad que solo la planta más

moderna de Sudamérica puede brindar,
¡CALIDAD SAVAL!