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Problemas para resolver de Farmacocinética

BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. EJERCICIOS


Problema nº1.-
Por vía endovenosa se administraron 100mg de un medicamento a ritmo constante durante 10 horas.
Las concentraciones en plasma que se obtuvieron a partir de ese momento fueron las siguientes
HORA 10 12 14 16 20
Conc.(g/mL) 7,08 6 5,10 4,40 3,20
Calcular:
a) La constante de eliminación (ke), la de incorporación (ko) y el ritmo de perfusión (Ko).
b) El valor de la C∞. ¿Se ha alcanzado la meseta terapéutica?. ¿A qué tiempo se habrá alcanzado?
c) Las concentraciones de fármaco en plasma a las 5 y a las 10,5 h de la administración?.
d) El volumen de distribución y el aclaramiento plasmático.
SOLUCIÓN:
a) ke= 0.079 h-1 ; ko= 1.024 g/mL/h; Ko = 10 mg/h; b) C ∞= 12,96 g/mL; Tiempo para alcanzar la
meseta: t1/2 = 8.77 h  4 t1/2 = 35h (>90%), 7 t1/2 = 61,4h (99%); c) C5 h= 4,23 g/mL ; C10,5 = 6,81
g/mL; d) Vd = 9,76 L; Clp = 0,77 L/h.

Problema nº 3.-
Durante 8 horas se administró mediante perfusión endovenosa, un medicamento de comportamiento
monocompartimental. Si la constante de incorporación es de 6,5 g/mL/h y su constante de
eliminación es de Ke= 0,21 h-1
* Calcular las concentraciones de medicamento a las horas: l - 3 - 6 - 8 y 20
* Si la concentración mínima eficaz es de 7 g/mL, ¿cual sería su tiempo de eficacia?

SOLUCIÓN:
C1 h = 5,86 g/mL ; C3h = 14,47 g/mL C6 h = 22,17 g/mL ; C8h = 25,18 g/mL
C20 h = 2.03 g/mL (a las 12 h de cesar la perfusión, está en fase de disposición)
Tiempo de eficacia desde 1,22 h hasta 6,10 h.

Problema nº 4.-
Se administran oralmente dos medicamentos que contienen el mismo principio activo e igual dosis
(300 mg): uno patrón y otro problema. Las concentraciones en sangre del patrón fueron:
HORA  g/mL HORA  g/mL
0,5 25,0 5,0 35,0
1,0 58,0 10,0 15,0
2,0 80,0 20,0 10,9
3.0 70,0 30,0 8,0
Calcular:
a) Para el medicamento patrón: Constantes farmacocinéticas, aclaramiento y volúmenes de distribución.
b) Para el medicamento problema: Los parámetros farmacocinéticos, sabiendo que su biodisponibilidad
relativa respecto al patrón es del 95%,.
SOLUCIÓN:
 = 0.5387 h-1 ;  = 0.0316 h-1 ; Ao = 258.34 g/mL ; Bo = 20.51 g/mL; Ka = 1.32 h-1 ;
Ro = 391.56 g/mL ; K21 = 0.14 h-1 ; K13 = 0.121 h-1 ; K12 = 0.309 h-1
AUC = 873.56 g h/mL (por trapecios) y AUC = 853.6 g h/mL (integración matemática, to=0.4);
Con AUC=873.56  Cl = 0.343 L/h ; Vc = 2.83 L; Vdee = 9.07 L; Vd(área) = 10.88 L
Con AUC=853.6  Cl = 0.351 L/h ; Vc = 2.90 L; Vdee = 9.28 L; Vd(área) = 11.14 L
El medicamento problema tendrá los mismos parámetros salvo el AUC y no se conoce su Ka.

Problema nº 5.-
Para un determinado medicamento, cuya Ke de eliminación es 0,25 h-l , existen en el mercado tres
formas de dosificación diferentes, cuyas constantes de absorción y Cºson:
a) Solución.............. Ka = 0,95 h-1
b) Cápsulas ........ . Ka = 0,65 h-1
c) Comprimidos...... Ka = 0,50 h-1
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Sabiendo que administrada la misma dosis (250 mg) intravenosamente la C o es de 10 g/L.


Responder a las siguientes cuestiones:
¿Cuál es la biodisponibilidad de cada una?. ¿Que forma de administración es la más adecuada para
mantener el mayor tiempo posible una concentración mínima eficaz de 2,5 g/mL ¿Por cuanto
tiempo?
Para poder mantener un nivel plasmático constante de 7 g/mL. ¿Cómo debería administrarse este
medicamento y cuál debería ser el valor de la constante Ka ?

SOLUCIÓN:
Ka (h-1) Co AUC F tmax Cmax Ti. Eficacia
Solución.............. 0.95 13,57 40 1 1,91 6.21 0.32 - 6.75 = 6,43
Cápsulas ........ .0.65 13,81 34 0,85 2,39 4.68 0,59 – 6.5 = 5.91
Comprimidos...... 0,50 16 32 0,8 2,77 4.00 0,86 – 6.5 = 5.64
Para conseguir una Cp= 7 g/mL. la cte de incorporación debería ser de orden cero Ko = 1,75 g/mL/h

Problema nº 7.-
Las concentraciones de medicamento en plasma, tras la administración de una dosis intramuscular
de 25 mg/Kg de dicho medicamento, a una persona adulta de 75 Kg de peso, fueron:

Ti (h) 0,5 1 2 3 5 7 10 15 20 25
Cp(g/m 24,3 57,5 81,6 68,5 34,3 19,7 13,1 8,5 5,4 3,5
L

Calcular: 1.Las constantes farmacocinéticas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de


distribución.
2. ¿Cuál sería el tiempo de eficacia de este medicamento, en horas, considerando una
concentración mínima eficaz de 10 g/mL en plasma?
3. ¿Cuánto tiempo deberá transcurrir para poder volver administrar a esta persona una
formulación de la que se quiere evaluar su biodisponibilidad con respecto a la primera?
SOLUCIÓN:
 = 0.8413 h-1 ;  = 0.0882 h-1 ; Ka = 1.2042 h-1 ; Ao = 931.11 g/mL ; Bo = 31.74 g/mL;
Ro = 1201.16 g/mL ; K21 = 0.59 h-1 ; K13 = 0.126 h-1 ; K12 = 0.214 h-1
Método matemático: to = 0.4 h , AUCoto = = 521.72 g h/mL
Trapezoidal: AUCo& = 469,16gh/mL; AUCoto = -52,56gh/mL; AUCto& = 522,95g /mL;
Cl = 3.56 L/h ; Vc = 28.28 L ; Vdee = 38.53 L ; Vd(área) = 40.34 L
Tiempo de eficacia 13 h; Tiempo de lavado para 7 semividas 50 h

Problema nº 9
Comente lo más extensamente posible el comportamiento farmacocinético de un "hipotético"
medicamento, cuyos parámetros farmacocinéticos fuesen:
alfa = 1,5 h-l beta = 0,75 h-l K01 = 2,0 h-l
K 13 = 0,35h -l
K 12 = 1 h K21 = 0,9 h-l
-l

SOLUCIÓN:
Ka >  > K21 >  Por tanto curva típica con giba
K12 / K21= 1,11 Acceso al C.P. Vp =1,11 Vc
K12 / K13= 2,86 Retención
K21 / K13= 2,57 Persistencia del fármaco en el organismo

Problema nº 10
A un hombre de 80 Kg de peso se le administra un fármaco por vía endovenosa a la dosis de 10 mg/kg.
Analizada su sangre se obtuvieron las concentraciones plasmáticas de fármaco indicadas en la tabla.

Tiempo (h) 0,25 1 2 3 5 6 8 10 16 24


Cp (µg/mL) 72,66 49,48 35,2 28,3 21,01 19,5 16,8 14,2 9,5 5,6
Cuestiones:
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a) ¿La administración del fármaco se ha realizado en perfusión endovenosa o de forma rápida (“bolus”)?.
b) Calcule las constantes farmacocinéticas propias del modelo compartimental que sigue este fármaco.
c) Determine el área bajo la curva e indique cúal es la biodisponibilidad del fármaco por esta vía.
d) Calcula el Volumen de distribución en estado estacionario de equilibrio y el aclaramiento plasmático?
e) ¿ ,Calcula la semivida biológica. ¿A qué tiempo se alcanzará la concentración de 2 µg/mL?
f) ¿Cuál será la concentración plasmática al cabo de siete semividas?

SOLUCIÓN :
a) i.v. rápida;
b)  =0,82 h-1,  =0,0696 h-1;(Ao=52,11, Bo=29,28 g/mL); K21=0,34 h-1; K13=0,168 h-1, K12=0,384 h-1
c) AUC = 484,21 g h/mL (integracion); BD= 100% (vía i.v)
d) Vc = 9,83 L ; Vdee = 20,91 L ; Vd(área) = 23,57 L ; Vd(extrapolado) = 27,33 L; Clp = 1,64 L/h ;
e) Tiempo = 38,59 h; t1/2 () = 9,96 h, t1/2 (K13) = 4,12 h
f) Concentración plasmática al cabo de siete semividas 0,23 g/mL

Problema nº 12
A una enferma hospitalizada se le ha prescrito un broncodilatador para tratar su insuficiencia respiratoria.
La paciente pesa 65 Kg y la dosis establecida de 5 mg/Kg de peso. Para hacer un correcto seguimiento se
extrajo sangre a distintos tiempos y se recogió su orina durante 30h.
Datos: * volumen total de orina recogido 3,1 L; concentración de fármaco en orina 0, 1 mg/mL
* los niveles plasmáticos de fármaco se recogen en la tabla:

Tiempo (h) 0.5 1 2 4 6 8 10


Conc. (µg/mL) 16.65 11.45 6.06 2.60 1.60 1.02 0.68
Cuestiones:
a) ¿Cuál fue la vía y la modalidad de administración utilizada?. Haz un esquema del modelo
farmacocinético que mejor se ajusta a estos datos y explica sobre la gráfica las distintas etapas que se
pueden observar. Calcula las constantes farmacocinéticas de transferencia y comenta brevemente el
significado de las relaciones entre ellas.
b) Calcula el/los volúmenes de distribución y el área bajo la curva concentración plasmática/tiempo.
c) ¿Cuál fue la cantidad total de fármaco eliminado?. Calcula el periodo de “lavado” y la fracción de
fármaco excretada inalterada por orina. ¿Es adecuado el tiempo que se ha establecido para la recogida de
orina?. ¿ Se puede calcular la constante de excreción urinaria con los datos que tienes?.
d) ¿Por qué procesos se realiza el aclaramiento de este fármaco?. Calcula los aclaramientos plasmático,
renal y por metabolismo.
e) Como la CME del fármaco es de 10 g/mL, el servicio de Farmacia del Hospital recomendó que se
cambiase el tratamiento a una administración i.v. continua durante 16h a un ritmo de 250 mg/h. ¿De qué
modo se debe efectuar la administración?. ¿Se alcanzará una meseta terapéutica?. ¿Cuando?. ¿Será eficaz
así el tratamiento?.
f) Una vez controlada la fase aguda de la insuficiencia respiratoria, el broncodilatador se administra en
solución oral. Si su absorción es completa y la constante Ka es de 2h-1 calcula las concentraciones
plasmáticas a la hora y a las 5h de la administración de una dosis de fármaco igual a la del problema.
¿Puedes indicar cómo sería la forma de la curva Concentración/tiempo y cual sería su expresión
matemática?.

SOLUCIÓN :
a)  =1,12 h-1; =0,2245 h-1;(Ao=19,56, Bo=6,26 g/mL); K21=0,44 h-1;K13=0,57 h-1,K12=0,33 h-1
b) Vc =12,59 L; Vdee =22,12 L; Vd(área) =31,95 L; Vd(extrapo)=51,93 L; AUC=45,3 g h/mL (integración) c)
Qe = 325 mg; t1/2 () = 9,96 h y Periodo de lavado (10 t 1/2 ) = 30,86 h , fe = 0,954, Adecuado el tiempo de
orina (30 h), Ku = 0,544 h-1.
d) Clp = 7,17 L/h ; Clr = 6,84 L/h ; Clp = 0,33 L/h ;
e) Perfusión i.v., C = 34,87 g/mL , el 90% C& --> 3 t1/2 = 9,26 h y el 99% C& --> 7 t1/2 =21,60 h
f)  =1,12 h-1,  =0,2245 h-1; Ka = 2 h-1 ; Ao = 44,57 g/mL ; Bo = 7 g/mL; Ro = 51,62 g/mL ;
Concentración plasmática tras administración oral a las 5h 2,54 g/mL

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Problema nº 13
Un paciente de 75 kg ingresa en el hospital diagnosticado de tuberculosis. Se prescribe una perfusión i.v.
de rifampicina a un ritmo de 150 mg/h durante cuatro horas. Los niveles sanguíneos alcanzados en dicho
paciente han sido los siguientes:
Tiempo (h) 0,5 1 2 3 4 4,5 5 6 8
Conc. (µg/mL) 4,42 7,87 12,64 15,54 17,3 13,5 10,2 6,4 2,3
a) Representa gráficamente los resultados y explica el esquema del modelo farmacocinético que mejor se
ajusta a estos datos. Calcula las constantes farmacocinéticas de transferencia que lo caracterizan,
indicando el orden de la cinética de cada uno de los procesos. ¿Se ha llegado a la meseta terapéutica?.
¿Cual es el valor de la concentración asíntota? y ¿el del volumen aparente?
b) Calcula el área bajo la curva y el aclaramiento plasmático.
c) Sabiendo que la cantidad total de fármaco excretado por orina fue de 510 mg, calcula los
aclaramientos renal, metabólico y la fracción de fármaco excretado inalterado.
d) Una vez estabilizado el paciente se cambia el tratamiento a la vía oral, administrándose una dosis única
de 25 mg/kg. Si la constante de absorción por vía oral es de 0,75 h-1 y la biodisponibilidad es del 95%,
calcula el Cmax y tmax..
e) La CME para este fármaco es de 10 g/mL. Calcula el tiempo de efectividad de la perfusión y el
tiempo al cual se considera que se ha eliminado todo.
f) Si fuese necesario que la Cp en la meseta fuese de 15 mg/mL. qué debería hacerse: ¿aumentar o
disminuir la velocidad de perfusión?. ¿Cuánto?. ¿En cuanto tiempo se alcanzaría la meseta?. ¿Cómo se
podría conseguir que esta Cp se consiguiera inmediatamente?.

SOLUCIÓN :
a) Ke =0,503 h-1; ko=10 g/mL·h; C =19,97 g/mL; Vd = 15 L
b) AUC= 80,14 g h/mL; Clp = 7,49 L/h;
c) fe = 0,85; Clr = 6,36 L/h; Clm = 1,12 L/h
d) Concentración plasmática tras administración oral tmax = 1,62 h; Cmax = 52,02 g/mL;
e) Periodo de efectividad: desde 1,4h hasta 5,1 h; Periodo de lavado (10 t 1/2 ) = 9,64h, (10 t1/2 ) = 13,78 h
e) La Perfusión i.v. para que C = 15 g/mL, debe realizarse a ritmo ko = 7,54 g/mL·h
Tiempo en alcanzarse la meseta el 90% C& --> 4 t1/2 = 9,64 h y el 99% C& --> 7 t1/2 = 13,78 h
Para que desde el comienzo la Cp sea de 15 g/mL se necesita una inyecccion IV rápida de 112,5 mg

Problema nº 14
Un fármaco se administró por vía intravenosa a un hombre de 70 Kg de peso. En la tabla
se muestran los niveles sanguíneos que dicho fármaco alcanzó en función del tiempo.
Tiempo (h) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,75 1 2 3 5
Conc. (µg/mL) 11,9 8 7,3 6,5 5,3 5 3,9 3 1,8

a) ¿Cuál es el modo de administración que se ha seguido y cuál el modelo farmacocinético que mejor
explica los datos?. Represente su esquema y explique sobre la gráfica nivel plasmático/ tiempo las
distintas fases del proceso.
b) ¿Qué constantes farmacocinéticas definen este modelo?. Calcúlelas.
c).¿Existe periodo de latencia?, ¿cuál es su valor?.
d).Si la dosis adminstrada fue de 10 mg/Kg , calcule también los siguientes parámetros: Area bajo la
curva, volumen de distribución, tmax y Cmax, semivida biológica y aclaramiento plasmático
e).¿A qué tiempo se alcanzará la concentración de 1 µg/mL?.
f) Si este fármaco se administrase a la misma dosis por vía oral o intramuscular, suponiendo que la
absorción fuese completa y más rápida en el primer caso que en el segundo, represente y comente el perfil
de las curvas que se obtendrían respecto al Cmax, Tmax, ordenada en el origen de la fase terminal, AUC
y demas constantes farmacocinéticas.

SOLUCIÓN :
a).Administración I.V. rápida. Modelo Bicompartimental.
b). =6,70 h-1; =0,255 h-1;(Ao=9,34, Bo=6,45 g/mL); K21=2,88 h-1;K13=0,59 h-1,K12=3,47 h-1
c) No puede haber nunaca periodo de latencia, es una administración I.V.
d) AUC=26,69 g h/mL (integración); Vc =44,34 L; Vp = 53,36 L; Vdee =97,90 L; Vd(área) =101,88 L;
Vd(extrapo)=108,54 L; es una administración I.V.; t1/2 () = 2,72 h; t1/2 (K13) = 1,17 h; Clp = 26,02 L/h
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e) La Cp será igual a 1g/mL a las t = 7,31 h


f) La curva endovenosa cortaría a las otras dos curvas E.V. (Oral e Intramuscular) en el máximo de cada
una de ellas. Si la absorción es más rápida en el primer caso el Cmax sería mayor y se produciría a un
tiempo (tmax) más corto que en el segundo. La ordenada en el origen de la fase terminal (Bo) será mayor
en el caso en el que la absorción es más lenta. El AUC en los tres será la misma, e iguales las demás
constantes.

Problema15.-
En un trabajo sobre quinolonas que aparece publicado en la revista J. Pharm. Pharm.. Sci. se dan los
siguientes datos de niveles plasmáticos tras la administración a una persona de 200 mg de Ofloxacino.

Tiempo (h) 1 2 3 4 5 6 8 10 12 24
CPLASMA (µg/ml) 6 4,3 3,4 2,8 2,25 2,1 1,9 1,65 1,46 0,7

a) Calcula la ecuación que mejor se ajusta a los datos y el modelo farmacocinética. Indica, de
forma razonada, mediante la comparación entre constantes, cómo es la disposición del fármaco en
el organismo.
b) Calcula el AUC; ¿el tiempo que ha durado este estudio ha sido el adecuado? y el/los volúmenes
de distribución.
c) El aclaramiento plasmático; la constante de excreción urinaria y los aclaramientos renal y
metabólico,sabiendo que la fracción de fármaco excretado inalterado por orina es de 0,8. ¿Cuál
será la cantidad total eliminada y cuanto tiempo tarda en eliminarse?.
d) Considerando que la CME es de 2 µg/ml., calcula el periodo de eficacia del fármaco. Si se
duplicase la dosis, ¿se duplicaría el tiempo de eficacia?; explicalo justificadamente.
e) Administrados 500 mg de ofloxacino por vía oral se obtuvo: ka = 1h-1 y coeficientes Ao= 12,37
µg/ml; Bo= 6,12 µg/ml y Ro= 18,5 µg/ml. Calcula la fracción de dosis absorbida y la
Biodisponibilidad por esta vía.

SOLUCIÓN :
a)  =0,675 h-1; =0,061 h-1;(Ao=6,18, Bo=3,06 g/mL); K21=0,265 h-1;K13=0,157 h-1,K12=0,315 h-1
b) AUC=59,43 g h/mL y 58,98 por integración; Vc =21,63 L; Vp =25,74 L ;Vd ee =47,38 L; Vd(área)
=54,38 L; Vd(extrapo)=65,33 L;
c) Clp = 3,39 L/h, Ku = 0,544 h-1. Clr= 2,71 L/h, Clm==,678 L/h; Ti para eliminarse 78,9 h
d) Período de eficaci 6,93 h; Si dosis se duplicara 18,21 h
e) F= 0,67; Cmax = 12 g/mL y Tmax = 2 h

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