ACTUALIZACIÓN

Brucelosis
M. Rodríguez Zapataa y J. Solera Santosb
a
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España. Gerencia de Área Integrada de
Guadalajara. SESCAM. Departamento de Medicina y Especialidades Médicas. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid. España. bServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Albacete. Albacete. España.
Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete. España.

Palabras Clave: Resumen

- Brucelosis La brucelosis es una de las zoonosis más frecuentes y está producida por microorganismos del ge-
- Brucella sp. nero Brucella del que se reconocen 9 especies distintas. El antígeno inmunodominante es el lipo-
- Aglutinación polisacárido en fase lisa, responsable de la reacción antígeno anticuerpo utilizada en las pruebas
de diagnóstico serológico en la práctica clínica. Se transmite al hombre a partir del animal infecta-
- Rosa de Bengala
do. Tiene una distribución universal y afecta aproximadamente a 500.000 personas anualmente.
- Doxiciclina Brucella es un bacilo intracelular facultativo dotado de ciertas características que le permiten eva-
- Rifampicina dir los mecanismos de defensa del huésped y sobrevivir y proliferar en el interior de las células fa-
- Aminoglucósidos gocíticas.
Puede afectar a cualquier órgano o sistema y cursa con un amplio espectro de manifestaciones
clínicas. El aislamiento y la identificación del germen en la sangre, médula ósea u otros especíme-
nes es el método diagnóstico definitivo. Los objetivos primarios del tratamiento de la brucelosis
son mejorar los síntomas, reducir complicaciones y prevenir recidivas. La prevención depende en
gran medida de la erradicación de la enfermedad en el ganado y la pasteurización de la leche y
otros productos lácteos.

Keywords: Abstract
- Brucellosis
Brucellosis
- Brucella sp.
Brucellosis is one of the most common zoonoses and is produced by microorganisms of the genus
- Agglutination
Brucella, of which 9 different species are recognized. The immunodominant antigen is the smooth-
- Rose Bengal phase lipopolysaccharide, which is responsible for the antigen-antibody reaction used in
- Doxycycline serological diagnostic tests in clinical practice. Brucellosis is transmitted to humans through
- Rifampin infected animals. It has worldwide distribution and affects approximately 500,000 people annually.
Brucella is a facultative intracellular bacillus with certain characteristics that allow it to evade the
- Aminoglycosides
host’s defense mechanisms and survive and proliferate within phagocytes.
It can affect any organ or system and progresses with a broad spectrum of clinical
manifestations. The definitive diagnostic method is the isolation and identification of the germ in
blood, bone marrow or other specimens. The main treatment objectives for brucellosis are the
improvement of symptoms, reductions in complications and the prevention of recurrences.
Prevention depends in large part on the eradication of the disease in livestock and the
pasteurization of milk and milk products.

Medicine. 2014;11(52):3045-53 3045

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

Introducción fenotípicas del germen y en la presencia de huéspedes habi-

tuales que aporta un mayor valor epidemiológico y clínico2.
Según esta clasificación, cada especie tiene un huésped
La brucelosis es una de las zoonosis más frecuentes, produ-
preferencial y un distinto grado de virulencia. Actualmente
cida en el hombre y en los animales por microorganismos del
se reconocen 9 especies distintas de Brucella, siete de ellas
genero Brucella. Actualmente se considera una enfermedad
afectan a animales terrestres y son B. abortus, B. melitensis, B.
reemergente y desatendida (neglected disease), constituye una
suis, B. ovis, B. canis, B. neotomae y B. microti, y dos infectan a
causa importante de pérdidas económicas y representa un
mamíferos marinos como B. ceti y B. pinnipedialis. Reciente-
problema de salud pública en muchos países en vías de desa-
mente se ha descrito una nueva especie, denominada B. ino-
rrollo, especialmente en países del sur de Europa, Sudaméri-
pinata, aislada de la cicatriz de un implante mamario y otras
ca y Asia. No obstante, despierta un gran interés científico
dos que aún no están completamente caracterizadas2. Las
por los nuevos conocimientos sobre su epidemiología y su
tres primeras especies se denominan “clásicas” y se han iden-
taxonomía, su patogenia y la posibilidad de producir infec-
tificado siete variedades de B. abortus, tres de B. melitensis y
ciones latentes y crónicas, como la tuberculosis1-5.
cinco de B. suis. Todas ellas son patógenas para el hombre,
Brucella es un germen intracelular facultativo que sobre-
excepto B. ovis y B. neotomae. B. melitensis es la más virulenta.
vive en el interior de los macrófagos, lo que explica el curso
En general, crecen en condiciones aeróbicas y en cual-
recidivante de la enfermedad, la tendencia a la focalización,
quier medio de cultivo, aunque lo hacen mejor en medios
especialmente en el aparato locomotor, y la dificultad del
selectivos. Muchas cepas de B. abortus y B. ovis requieren CO2
tratamiento antibiótico para erradicar completamente la in-
suplementario. El crecimiento in vitro es lento, debiendo
fección. En la práctica clínica, la enfermedad se presenta,
mantener la incubación al menos durante 4-6 semanas. Bru-
habitualmente, como un síndrome febril, con síntomas ines-
cella no se incluye en las bases de datos comerciales para la
pecíficos, por lo que su diagnóstico se realiza mediante el
identificación de gérmenes gramnegativos, por lo que en al-
aislamiento del germen y/o la ayuda de las pruebas seroló-
gunos casos es erróneamente identificada como Psychrobacter
gicas.
phenylpyruvicus (antes Moraxella phenylpyruvica) u Ochrobac-
trum anthropi6.
Como otras bacterias gramnegativas, la cubierta de Bru-
Etiología cella está formada por una membrana citoplasmática interna
rodeada de una capa de proteoglicano asociada con la mem-
Los microorganismos del género Brucella son cocobacilos
brana externa, cuya estructura antigénica es compleja. En
gramnegativos, pequeños y aeróbicos que no tienen cápsula,
fase lisa, el antígeno inmunodominante es el lipopolisacárido
flagelos, endoesporas ni plásmidos nativos. Pertenecen al gé-
(s-LPS) que es el responsable de la reacción antígeno-anti-
nero de las Protebacterias, a la subdivisión alfa-2, además de
cuerpo utilizada en las pruebas de diagnóstico serológico
Ochrobactrum, Rhizobium, Rhodobacter, Agrobacterium, Bartone-
habituales en la práctica clínica. La cadena O del s-LPS con-
lla y Rickettsia6.
tiene determinantes antigénicos comunes que condicionan la
La clasificación taxonómica Brucella está sometida a un
existencia de reacción cruzada con otros gérmenes gramne-
amplio debate. Las técnicas moleculares indican que todas las
gativos (tabla 2). Dicha cadena modula la supervivencia del
especies pertenecen a un único género, B. mellitensis, con un
germen in vivo, comportándose como un factor de virulen-
grado de homología, entre ellas mayor del 95 %. Sin embar-
cia6. Además, se han caracterizado otros antígenos proteicos
go, distintos comités de expertos recomiendan utilizar la cla-
presentes en la membrana externa (OMP) y al menos 20
sificación tradicional (tabla 1), basada en las características
antígenos proteicos de origen citoplasmáticos y periplasmá-
ticos. En la actualidad se ha completado la secuenciación del
TABLA 1 genoma de B. mellitensis, abortus, suis, ovis y canis y se han
Clasificación tradicional de las especies de Brucella desarrollado técnicas de reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) para la identificación de Brucella spp., pero todavía no
Hospedador Región prevalente
están disponibles para su utilización rutinaria en la clínica.
B. melitensis Ganado ovino Cuenca mediterránea, Hispanoamérica, In vivo, Brucella es sensible a la luz del sol, la radiación
península arábiga
B. abortus Ganado bovino Asia ionizante y al calor. Es destruida por la cocción y la pasteu-
B. suis Cerdo Hispanoamérica, sur de China, Sudeste rización, pero es resistente al frío y la desecación, lo que la
Asiático. permite mantenerse estable y facilitar la transmisión en for-
B. canis Perro Argentina, Brasil, China, República Checa,
Alemania, Japón, Madagascar, Méjico,
Papua Nueva Guinea, Perú, Filipinas
TABLA 2
B. ovis Oveja Argentina, Chile, Francia, Alemania,
Sudáfrica, EE. UU., España, países de la Reacción cruzada de la cadena O del LPS de Brucella
antigua Unión Soviética
B. neotomae Ratas del desierto No hay casos en seres humanos Escherichia coli 0:157
B. ceti Mamíferos marinos Infección de laboratorio Escherichia hermanni
B. pinnipedialis Mamíferos marinos No hay casos en seres humanos Salmonella 0:30
B. microti Zorro No hay casos en seres humanos Stenotrophomonas maltophilia
B. inopinata Desconocido Infección de un implante mamario Vibrio cholerae

En negrita las denominadas especies clásicas. Yersinia enterocolitica

3046 Medicine. 2014;11(52):3045-53


ma de aerosol. Puede sobrevivir más de 2 meses en productos
lácteos como el queso fresco y hasta 6 semanas en el polvo
seco contaminado por orina infectada, secreciones vaginales
o tejidos placentarios o fecales. La bacteria es fácilmente des-
truida por un amplio rango de desinfectantes comunes utili-
zados en condiciones habituales.
Epidemiología
La brucelosis es una zoonosis que afecta a animales domésti-
cos como el ganado bovino, ovino, cerdos y perros, perido-
mésticos y salvajes. Infecta la glándula mamaria del animal y
se elimina por la leche y produce aborto contagioso. Desde
un punto de vista global, B. abortus es la especie más frecuen-
te, sin embargo, B. mellitensis es la especie más virulenta.
El hombre se infecta por el contacto con el animal enfer-
mo o sus productos a través de diferentes vías.
Ingestión
Los vehículos son la leche, el queso y los derivados lácteos
sin pasteurizar.
Contacto
El germen penetra en el organismo a través de la piel trau-
matizada, de la mucosa nasal o de la conjuntiva. Este es el
mecanismo más frecuente en el medio rural, se produce en
pastores, ganaderos, matarifes, veterinarios y labradores y es
una de las vías principales de transmisión de la enfermedad.
Puede llegar a ser el responsable del 60-70 % de todos los
casos registrados.
Inhalación
Se ha descrito en trabajadores de la lana y de laboratorios
clínicos, a partir de polvo procedente de excretas secas o de
lana de animales infectados.
Inoculación
La inoculación de material infectado por Brucella afecta fun-
damentalmente a veterinarios, matarifes y personal de labo-
ratorio. La transmisión persona a persona es extremadamen-
te rara y los datos existentes no son concluyentes7,8.
La brucelosis humana tiene una distribución universal,
pero su prevalencia global es desconocida debido a la impre-
cisión del diagnóstico y a la inadecuada comunicación a los
sistemas de vigilancia epidemiológica en muchos países. Está
íntimamente relacionada con la prevalencia de la enferme-
dad en animales domésticos, y afecta aproximadamente a
500.000 personas anualmente, especialmente en países del
área mediterránea, la península de Arabia, el subcontinente
indio, México, América Central y Sudamérica7.
BRUCELOSIS
En los últimos 15 años, se ha detectado un aumento lla-
mativo del número de casos en los países de la antigua Unión
Soviética y de la península de los Balcanes, así como en países
de Asia Central, Sudeste Asiático y África subsahariana. Los
cambios de las fronteras, la emigración, los viajes internacio-
nales y la importación ilegal de animales y sus productos son
algunas de las razones que explican este cambio2,9. B. melli-
tensis, abortus y suis figuran en las listas de potenciales armas
biológicas de los Centers for Disease Control (CDC) mediante
la contaminación de animales y alimentos10.
En zonas endémicas, la brucelosis humana se asocia, en
el medio rural, a la exposición doméstica o profesional a los
animales infectados o a sus productos, y en el medio urbano
a través del consumo de productos lácteos contaminados.
Esta es la vía de contagio habitual en los viajeros que proce-
den de países donde la infección es endémica8. Aunque es
una infección intracelular crónica, no es una infección opor-
tunista y no existe evidencia de un aumento de la prevalencia
o gravedad entre individuos con infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) u otras formas de inmu-
nodeficiencia o inmunosupresión11.
En España es una enfermedad de declaración obligatoria des-
de 1943 y se produce en ciclos epidémicos de 10-14 años de
duración. Desde 1996 se ha producido un declinar en el nú-
mero de casos comunicados, la tasa de incidencia ha pasado
de 5,3 casos/100.000 habitantes en 1996 a 0,22 casos/100.000
habitantes en 201112. Este cambio de tendencia de la enfer-
medad humana debe explicarse por el cambio en el patrón
del comportamiento de la enfermedad por B. mellitensis en el
reservorio animal, el ganado ovino y caprino debido a las
campañas de saneamiento. La distribución geográfica no ha
variado apreciablemente en los últimos años, siendo las co-
munidades de Extremadura, Andalucía y Castilla La Mancha
las que presentan unas tasas más elevadas12.
Patogenia
Brucella es un bacilo intracelular facultativo capaz de sobre-
vivir y proliferar en el interior de las células fagocíticas. No
tiene factores de virulencia clásicos como exotoxinas, endo-
toxinas, fimbrias o cápsula. Sin embargo, la composición in-
usual de la cadena O del LPS y ciertas proteínas involucradas
en los procesos de señalización, regulación de algunos genes
y transporte transmembrana evitan su degradación y muerte
en los lisosomas y permiten la supervivencia y su replicación
intracelular1.
Brucella penetra en el organismo a través de las superfi-
cies mucosas, donde es fagocitada por los leucocitos poli-
morfonucleares y/o por los macrófagos residentes en los te-
jidos, desde donde son vehiculados a los ganglios linfáticos
regionales y a los órganos del sistema mononuclear fagocíti-
co, especialmente la médula ósea. Después de la fagocitosis,
sobreviven en el retículo endoplásmico celular donde proli-
feran, infectan nuevos macrófagos y dan lugar a la produc-
ción de bacteriemia. La forma en que se desarrolla este mi-
croambiente favorable al germen es desconocida, pero es la
responsable de la limitada acción de los antibióticos en los
estudios in vitro e in vivo. Ciertos componentes genéticos de
Medicine. 2014;11(52):3045-53 3047
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)
Brucella, como el sistema BvrR/BvrS, y un sistema de secre-
ción tipo IV (VirB) pueden ser factores esenciales en la su-
pervivencia intracelular del germen13.
La protección del ser humano frente a la infección por
Brucella depende del desarrollo de una adecuada respuesta de
la inmunidad celular tipo Th114 que implica principalmente
a células presentadoras de antígeno (macrófagos y células
dendríticas), a las células natural killer (NK) y a los linfocitos
T CD4+ y CD8+. La capacidad del germen de sobrevivir,
replicarse y remodelar el espacio intracelular mediada por
sus factores de virulencia interfiere con distintas acciones del
propio sistema inmune innato como la capacidad fagocítica,
la presentación antigénica, la maduración celular, la produc-
ción de citoquinas, la actividad de las células NK y la apop-
tosis15,16. Esta modulación de los mecanismos de la respuesta
inmune conducen a una respuesta defectuosa tipo Th1 que
permite la supervivencia del germen17, la génesis de la enfer-
medad y sus manifestaciones inflamatorias.
Manifestaciones clínicas
La brucelosis tiene un periodo de incubación variable que
oscila entre una semana y varios meses. Puede afectar a cual-
quier órgano o sistema y cursar con un amplio espectro de
manifestaciones clínicas. La forma de presentación más fre-
cuente es la enfermedad febril aguda, que puede ir acompa-
ñada de signos de focalización. La enfermedad en los niños
suele ser más benigna, tanto en sus manifestaciones clínicas
como en las complicaciones y en la respuesta al tratamiento.
Durante el embarazo se asocia a riesgo de aborto espontáneo
y parto prematuro.
Brucelosis aguda
El comienzo puede ser abrupto o insidioso. La fiebre es el
síntoma más frecuente y se acompaña de sudoración, astenia,
cefalea y artromialgias que ocurren en la mayoría de los pa-
cientes. La anorexia, el malestar general, el estreñimiento, el
insomnio o la pérdida de peso se producen con menos fre-
cuencia1. Los signos físicos más habituales son la presencia
de adenopatías en un 12-20 % de los casos y la esplenomegalia
en un 30-50 %, frecuentemente acompañada de hepatomega-
lia. En los pacientes que no reciben tratamiento, la fiebre,
inicialmente descrita como ondulante puede prolongarse du-
rante días o semanas y puede ser una de las causas de fiebre
en el viajero y fiebre de origen desconocido.
Formas focalizadas o complicaciones
La brucelosis puede afectar a cualquier órgano o sistema,
produciendo manifestaciones focalizadas de la enfermedad
que se deben considerar como auténticas complicaciones.
Estas se presentan en un porcentaje variable entre el 1-30 %
de los enfermos, siendo más frecuentes en aquellos en los
que se retrasa el diagnóstico o el tratamiento18.
3048 Medicine. 2014;11(52):3045-53
Afectación osteoarticular
La afectación osteoarticular-sacroileítis, artritis periférica
y/o espondilitis son las más frecuentes (20-85 %) en la infec-
ción por B. mellitensis. La sacroileítis es habitualmente unila-
teral y sigue un curso agudo o subagudo. Se caracteriza por
dolor de localización lumbosacra o glútea que puede llegar a
ser invalidante. Las alteraciones en la radiología convencio-
nal tardan en aparecer de 2 a 4 semanas y pueden ser inespe-
cíficas. La resonancia magnética (RM) y la gammagrafía con
tecnecio o galio se consideran técnicas más sensibles para el
diagnóstico. La artritis brucelar afecta a la rodilla, el tobillo
y la cadera, aunque puede localizarse en cualquier articula-
ción periférica. El examen del líquido sinovial muestra una
celularidad que oscila entre 200 y 19.000 cel/ml de predomi-
nio linfocitario y se puede aislar el germen hasta en un 50 %
de los casos. La localización más destructiva suele ser la ca-
dera. La espondilitis puede afectar a cualquier segmento ver-
tebral, aunque el más frecuente es el lumbosacro y puede ser
múltiple19. El 20 % se acompaña de absceso epidural y para-
vertebral que puede requerir un drenaje quirúrgico. Desde el
punto de vista del diagnóstico por imagen, la radiografía
convencional, la tomografía computadorizada y la gam-
magrafía son inferiores a la RM.
Complicaciones genitourinarias
Se producen en el 2-10 % de los pacientes. La manifestación
más frecuente es la orquiepididimitis unilateral, habiéndose
descrito la presencia asociada de absceso testicular. La or-
quiepididimitis necrotizante es una complicación infrecuen-
te que puede no responder al tratamiento antibiótico y re-
querir orquiectomía.
Afectación del sistema nervioso central
Ocurre en el 2-5 % de los pacientes y habitualmente se pre-
senta como meningoencefalitis, polirradiculopatía o afecta-
ción difusa. Se ha descrito la presencia de absceso cerebral,
subdural y epidural, encefalitis, accidente cerebrovascular
agudo (ACVA), afectación de pares craneales, mielitis, trom-
bosis de los senos venosos, hidrocefalia y trastorno psiquiá-
trico grave20. En la mayoría de los casos el examen del líqui-
do cefalorraquídeo (LCR) muestra un líquido claro, con
predominio mononuclear, hiperproteinorraquia y glucorra-
quia disminuida o normal. La adenosín deaminasa (ADA)
puede estar elevada como en la meningitis tuberculosa. El
aislamiento del germen en el LCR es infrecuente (15-30 %),
pero en la mayoría de los casos se detectan anticuerpos espe-
cíficos, tipo IgG, mediante ELISA.
Endocarditis
Es la mayor causa de muerte en pacientes con brucelosis,
aunque es una complicación poco habitual (menos del 2 %
de los casos). Se afectan tanto las válvulas sanas como las
previamente dañadas y la válvula aórtica con mayor frecuen-
cia que la mitral y puede producir su destrucción y ocasional-
mente la formación de abscesos.
Alteraciones hepáticas
Es frecuente la elevación de las enzimas hepáticas en los pri-
meros estadios de la enfermedad que se observa en el 30-60 %

de los pacientes, y el desarrollo de hepatomegalia en un por-
centaje inferior. Menos frecuentemente se pueden producir
auténticas complicaciones focales hepáticas como la hepatitis
granulomatosa, la colecistitis acalculosa o el absceso hepático
o esplénico denominado bruceloma que representa una for-
ma crónica de la enfermedad21,22.
Recidivas
Un porcentaje variable de enfermos con brucelosis sufre re-
cidiva de la enfermedad a pesar de haber recibido un trata-
miento correcto. Estos episodios cursan con un cuadro si-
milar al inicial, generalmente de menor gravedad, y pueden
asociarse a manifestaciones focalizadas. Son más frecuentes
en los primeros 6 meses de la infección inicial, pero pueden
aparecer hasta 12-18 meses después de un tratamiento apa-
rentemente efectivo. Las pruebas de diagnóstico serológico
no son útiles para el diagnóstico de recidiva, por lo que se
debe intentar siempre el aislamiento del germen en el he-
mocultivo o en otros especímenes. Los factores que se han
asociado con un riesgo elevado de recidiva figuran en la ta-
bla 323.
Aunque la enfermedad induce alguna forma de inmuni-
dad duradera, es posible observar la presencia de episodios
de reinfección en aquellas personas que permanecen en una
situación de riesgo por su continua exposición al germen. Es
el caso de veterinarios, trabajadores de la lana o de mataderos
y de pastores sobre todo en nuestro medio.
Brucelosis crónica
El término brucelosis crónica se ha utilizado abundantemen-
te en la literatura, sin embargo, no se ha establecido aún una
definición uniforme de este cuadro. En los años 50, se acuñó
el término de brucelosis crónica para referirse a aquellos en-
fermos en los que los síntomas persistían más de un año des-
pués del comienzo de la enfermedad, en la mayoría de los
casos debido a un tratamiento inadecuado o a complicacio-
nes supuradas focales óseas, hepáticas o esplénicas. Sin em-
bargo, algunos pacientes diagnosticados de brucelosis cróni-
ca referían síntomas como astenia, malestar general y
depresión que no se acompañaban de ninguna evidencia clí-
nica, microbiológica o serológica de infección activa y no se
beneficiaban de sucesivos tratamientos. Este síndrome, simi-
lar al síndrome de fatiga crónica, se observa frecuentemente
TABLA 3
Factores predictores de recidiva en pacientes con brucelosis
Clínicos Duración inferior a 10 días antes del tratamiento
Temperatura superior a 38,3 ºC
Sexo masculino
Laboratorio Hemocultivos positivos
LDH elevada
Recuento de plaquetas < 150 x 103/mm3
Tratamiento Tratamiento antibiótico menos efectivo
LDH: lactatodeshidrogenasa.
LAdaptada de Solis García del Pozo J, et al28.
BRUCELOSIS
en pacientes con alteraciones de la personalidad y en ocasio-
nes se acompaña de una verdadera neurosis de renta.
Diagnóstico
La presencia de un cuadro clínico sugerente, aunque inespe-
cífico, unido al antecedente epidemiológico de exposición al
germen, debe hacer sospechar la presencia de brucelosis. Las
pruebas de laboratorio habituales no ayudan a establecer el
diagnóstico, que se basa en el aislamiento del germen y la
demostración de anticuerpos específicos en el suero de los
pacientes.
El aislamiento y la identificación del germen en la san-
gre, la médula ósea u otros especímenes es el método diag-
nóstico definitivo y permite la determinación de la espe-
cie24,25. La muestra biológica de elección es el hemocultivo y
alternativamente el cultivo de médula ósea. La bacteriemia
en pacientes con brucelosis aguda de menos de 2 semanas es
continua y es relativamente fácil aislar el germen (80-90 %),
en especial en el periodo febril. En cualquier caso, siempre se
deben extraer hemocultivos antes de comenzar el tratamien-
to antibiótico. En las formas más prolongadas en el tiempo,
las fases de bacteriemia son más intermitentes y dan lugar a
un menor porcentaje de aislamientos en el hemocultivo, en
estos casos, el espécimen más indicado es la médula ósea.
Brucella es un germen de crecimiento lento. Clásicamente
se recomienda el cultivo en medios bifásicos como el de Ruiz-
Castañeda o similares. Utilizando estas técnicas, los cultivos
son positivos entre 7 y 21 días, pero pueden tardar hasta
6 semanas. Sin embargo, en muchos laboratorios clínicos han
sido reemplazadas por la técnica de lisis-centrifugación y
por métodos automatizados de aislamiento rápido, como
BACTEC o BacT/Alert. No obstante, todavía, se recomienda
mantener los cultivos durante un periodo de al menos 4 semanas
antes de excluir la infección por Brucella. Además del hemoculti-
vo y del cultivo de médula ósea se pueden utilizar otros espe-
címenes como biopsia hepática, LCR, líquido sinovial o pleu-
ral o aspiración de áreas de enfermedad focalizada.
El desarrollo de la PCR ofrece una nueva dimensión en
el diagnóstico microbiológico por su especificidad, rapidez y
menor riesgo para el personal de laboratorio. En las últimas
dos décadas se han desarrollado procedimientos para detec-
tar el ADN de Brucella basados en PCR cualitativa o PCR en
tiempo real cuantitativa26. Estas técnicas han demostrado
mayor sensibilidad que los cultivos en el diagnóstico inicial,
en el de las recidivas y en las muestras biológicas como el
LCR, y es más específica que los métodos serológicos en
el diagnóstico de las recidivas. Sin embargo, su sensibilidad y
especificidad varía entre distintos laboratorios y no existe to-
davía un procedimiento estándar. Por otro lado, la PCR
cuantitativa en tiempo real permite monitorizar la evolución
de la carga bacteriana para valorar la respuesta al tratamiento
y la negativización del ADN de Brucella al finalizar el mismo.
La PCR puede ser un instrumento para valorar la ‘cronicidad
de la infección’ cuando otros procedimientos como los culti-
vos y la serología son insuficientes.
El diagnóstico serológico se basa en la demostración de
la presencia de anticuerpos dirigidos frente a la cadena O
Medicine. 2014;11(52):3045-53 3049
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)
del LPS en fase lisa24. Entre la primera y la segunda semana
del inóculo aparecen anticuerpos específicos anti-brucela del
tipo IgM, seguidos de los del tipo IgG que tienen actividad
aglutinante y que son detectados mediante las pruebas de
aglutinación en tubo y Rosa de Bengala. Posteriormente apa-
recen anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante que
son detectados por la prueba de Coombs anti-brucela. Estas
pruebas, sin embargo, no son útiles para el diagnóstico de la
infección producida por B. canis (deficientes en cadena O del
LPS).
La aglutinación en tubo (aglutinación de Wright, agluti-
nación estándar) constituye la prueba de referencia por su
sensibilidad y especificidad; determina anticuerpos con capa-
cidad aglutinante y es específica, pero no existe un título de-
finitivo indicativo de infección. Un título de 1:160 o mayor
se considera evidencia de infección por Brucella pasada o
reciente y en zonas endémicas se recomienda utilizar un
punto de corte de 1/320. La demostración de seroconversión
o el aumento en 4 veces el título inicial se considera una
evidencia de infección reciente.
La prueba del Rosa de Bengala es una prueba rápida de
aglutinación en placa que se considera ideal como técnica
para el diagnóstico inicial de la brucelosis y como prueba de
detección por su rapidez y bajo coste. Muestra una correla-
ción absoluta con la seroaglutinación y tiene una sensibilidad
y especificidad elevadas. Algunos autores indican que un re-
sultado positivo en presencia de sospecha clínica de brucelo-
sis no requiere confirmación serológica ulterior por otras
técnicas27.
La prueba de Coombs anti-brucela detecta anticuerpos
con poca o nula capacidad aglutinante. Por esta razón, es un
método ideal para el diagnóstico, combinado con la seroa-
glutinación. Puede permanecer positiva en títulos de 1:160 o
mayores durante mucho tiempo después del tratamiento an-
tibiótico apropiado, haciendo difícil la distinción entre infec-
ción activa e infección curada.
El brucellacapt, una sencilla técnica de inmunocaptura,
detecta anticuerpos totales anti-brucela (aglutinantes y no
aglutinantes) y es una alternativa al test de Coombs, según
algunos autores puede convertirse en un buen marcador de
la actividad de la infección.
El enzimoinmunoensayo (ELISA) permite cuantificar los
anticuerpos específicos de las clases IgM, IgG e IgA con ac-
tividad anti-LPS de Brucella, lo que permite el diagnóstico y
determinar el estadio de la infección. Sin embargo, existen
falsos positivos para IgM en presencia de factor reumatoide
y falsos negativos en situaciones de exceso de anticuerpos de
tipo IgG que limitan su utilización.
Recientemente se han introducido técnicas de inmu-
nofluorescencia indirecta y cuantitativa o de inmunocroma-
tografía que también permiten detectar anticuerpos anti-
brucela de tipo IgM e IgG con una alta sensibilidad y
especificidad.
Limitaciones del diagnóstico de la brucelosis
La brucelosis humana es una enfermedad de difícil diagnós-
tico. El aislamiento y la identificación del germen siguen
3050 Medicine. 2014;11(52):3045-53
siendo el criterio diagnóstico de certeza. Sin embargo, debi-
do al crecimiento lento del microorganismo, esperar a un
resultado positivo puede retrasar la iniciación del tratamien-
to antibiótico.
La serología ofrece resultados más rápidamente, pero
tiene limitaciones. No existe una prueba estandarizada acep-
tada internacionalmente. En zonas endémicas, la elevada
prevalencia de anticuerpos anti-brucela, conlleva la ausencia
de un título diagnóstico de infección aguda. La persisten-
cia de títulos elevados de anticuerpos después de un trata-
miento eficaz impide monitorizar la respuesta al tratamiento
e identificar claramente las recidivas. Por último, la existen-
cia de reacciones cruzadas con otros microorganismos puede
suponer otro problema añadido del diagnóstico serológico.
En un futuro, las técnicas moleculares como la PCR en
tiempo real pueden aportar un diagnóstico rápido, especial-
mente en las formas más graves de brucelosis como la endo-
carditis o la neurobrucelosis. Sin embargo, su coste y la ausen-
cia de criterios claros que indiquen infección activa o curación
definitiva pueden ser una limitación. En la figura 1 se muestra
una aproximación al diagnóstico de un paciente con brucelo-
sis. Debemos considerar el diagnóstico de brucelosis en un
paciente con síntomas y signos compatibles, con historia de
exposición potencial y en el que o bien se aísle Brucella en la
sangre o de otro espécimen, o el título de la aglutinación es-
tándar exceda de 1/160, o se produzca seroconversión o se
detecte ADN de Brucella en un espécimen clínico.
Tratamiento de la brucelosis humana
La terapia antimicrobiana es útil para acortar el curso natural
de la enfermedad, disminuir la incidencia de complicaciones
y prevenir las recaídas. Los antibióticos apropiados deben
Sospecha clínica
Hallazgos: fiebre, afectación focal, hepato/esplenomegalia
Contexto epidemiológico: exposición potencial
Aislamiento Brucella: hemocultivo
Complicación focal: cultivo de muestras clínicas
Fiebre prolongada: médula ósea
Negativo Positivo Negativo
Diagnóstico serológico Diagnóstico molecular
SAT/RB + TC PCR
SAT/RB + Brucellacapt
IgM + IgG ELISA
Positivo
SAT > 1/160
RB positivo Tratamiento
TC/Brucellacapt positivo
IgM + IgG ELISA positivo
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la brucelosis humana. PCR: reacción en ca-
dena de la polimerasa; RB: Rosa de Bengala; SAT: aglutinación estándar; TC:
test de Coombs anti-Brucella.

tener una alta actividad in vitro y una buena penetración in-
tracelular.
Existe una fuerte evidencia de que las tetraciclinas (espe-
cialmente doxiciclina y minociclina) son los fármacos más
eficaces para el tratamiento de la brucelosis. Estos fármacos
son de bajo coste, ampliamente disponibles y rara vez se aso-
cian con efectos secundarios. En los ensayos controlados
aleatorios y en tres metaanálisis recientes han demostrado la
eficacia más alta con una seguridad aceptable. Los tratamien-
tos que incluyen tetraciclinas producen una mejora de los
síntomas en un corto espacio tiempo. La desaparición de la
fiebre, por lo general, ocurre dentro de 2-7 días. Sin embar-
go, se requieren más de 4-6 semanas de tratamiento y la ad-
hesión en tratamientos prolongados puede disminuir. La tasa
de fracaso del tratamiento es del 1-5 %, la tasa de recaída del
5-10 % y la tasa de curación es superior al 80 % cuando se
usan en una duración adecuada. Las tetraciclinas se suelen
combinar con aminoglucósidos, rifampicina, trimetoprim-
sulfametoxazol (TMP-SMZ) o quinolonas.
La elección del régimen y la duración del tratamiento
antimicrobiano deben basarse en la existencia de enfermedad
focal o si hay condiciones subyacentes que contraindican
ciertos antibióticos como pacientes embarazadas o niños me-
nores de 8 años.
El tratamiento en las distintas situaciones clínicas apare-
ce resumido en la tabla 4. En los pacientes mayores de 8 años
sin complicaciones o enfermedad focal el régimen preferido
es una terapia combinada con doxiciclina (100 mg/12 horas
durante 45 días) y aminoglucósidos (estreptomicina o genta-
micina, 1 a 3 semanas). En los últimos años, varios ensayos
clínicos han demostrado que el tratamiento con estreptomi-
cina de 14 a 21 días no es mejor que el tratamiento con gen-
tamicina durante 5-10 días. Por este motivo, gentamicina, en
una sola dosis intramuscular de 5 mg/kg al día, está sustitu-
yendo al tratamiento con estreptomicina. La combinación de
doxiciclina 100 mg/día y rifampicina 900 mg/día durante 45
días es una alternativa razonable y evita la necesidad de ad-
ministración parenteral del régimen anterior. Para los pa-
cientes en los que la tetraciclina está contraindicada, ninguna
otra combinación de antibióticos ofrece una opción de trata-
TABLA 4
Recomendaciones sobre el tratamiento de la brucelosis según el tipo de paciente*
Tipo de pacientes Tratamiento recomendado
Brucelosis aguda (adultos Doxiciclina 100 mg PO/12 horas durante 45 días más
y niños > 8 años) estreptomicina 15 mg/kg IM al día durante 14-21 días,
o gentamicina 3-5 mg/kg IV o IM al día durante 7-14 días
o doxiciclina 100 mg PO/12 horas durante 45 días más
rifampicina 600-900 mg PO al día durante 45 días
Niños hasta 8 años TMP-SMZ 5 mg/kg (de trimetoprim) PO/12 horas durante
45 días más gentamicina 5-6 mg/kg IV día durante 7 días
o rifampicina 15 mg/kg PO al día durante 45 días más
gentamicina 5-6 mg/kg IV o IM al día durante 7 días
Brucelosis durante el embarazo Rifampicina 600-900 mg PO día durante 45 días
Enfermedad focal (endocarditis, Doxiciclina 100 mg PO/12 horas y rifampicina
espondilitis, meningitis, absceso 600 mg PO al día durante más de 6 semanas más
paraespinal)b gentamicina 3-5 mg/kg IV o IM al día o estreptomicina
1 g/IM al día
IM: intramuscular; IV: intravenoso; PO: por vía oral; TMP-SMZ: trimetoprim-sulfametoxazol.
*La elección del régimen y su duración debe basarse en la presencia de enfermedad focal y si existen las condiciones subyacentes que pueden contraindicar cierta terapia antibiótica. La dosis de
aminoglucósidos y quinolonas debe ajustarse en pacientes con función renal deficiente.
a
Precaución antes de las 13 semanas debido al riesgo teratogénico o después de 36 semanas debido al riesgo de kernicterus.
b
Los pacientes con enfermedad focal como la espondilitis o endocarditis pueden requerir largos ciclos de tratamiento en función de la evolución clínica. La cirugía debe ser considerada para pacientes
con endocarditis, absceso cerebral o espinal, el bazo o el absceso hepático u otros abscesos que son resistentes a los antibióticos
BRUCELOSIS
miento que sea tan efectiva como doxiciclina-estreptomicina
o doxiciclina-rifampicina. En un estudio que incluyó a 61
pacientes, la combinación de rifampicina con ofloxacino ha
sido considerada tan efectiva como la combinación de doxi-
ciclina y rifampicina. También se ha utilizado ciprofloxacino
500 mg/12 horas más rifampicina durante 30 días frente a
doxiciclina más rifampicina durante 45 días sin que se obser-
varan diferencias en la eficacia de ambas pautas (recidivas del
15 % frente al 10 %).
Otros regímenes alternativos cuando las tetraciclinas es-
tán contraindicadas incluyen cursos prolongados de cotri-
moxazol (más de 6 meses) o una combinación de rifampicina
y aminoglucósido. La combinación de doxiciclina y cotri-
moxazol frente a rifampicina y cotrimoxazol fue testada en
280 pacientes en un estudio clínico. El riesgo de desarrollar
fallos terapéuticos y recidivas con cotrimoxazol y rifampicina
fue 1,9 veces mayor que con la asociación de doxiciclina y
cotrimoxazol. Esta última asociación además de ser una pau-
ta administrada exclusivamente por vía oral es menos costosa
y no tiene el inconveniente de dar rifampicina a pacientes
que pueden estar coinfectados por micobacterias, evitando la
aparición de resistencias a la rifampicina.
En los pacientes que presenten enfermedad focal la du-
ración del tratamiento debe ser individualizada. Algunos pa-
cientes, especialmente aquellos con osteomielitis, pueden
requerir tratamientos más prolongados dependiendo de la
evolución y con la ayuda de las técnicas de imagen. Por otra
parte, el régimen de doxiciclina con estreptomicina podría
ser más eficaz que el de doxiciclina con rifampicina en pa-
cientes con espondilitis. Los pacientes con abscesos hepáti-
cos y esplénicos pueden requerir drenaje percutáneo o una
esplenectomía.
Tratamiento de los pacientes con endocarditis
y neurobrucelosis
En los pacientes con endocarditis, la duración del tratamiento
es habitualmente de 2 a 10 meses y en ocasiones es necesaria la
Tratamiento alternativo
Rifampicina 600 mg PO al día durante 42 días más quinolonas (ofloxacin 400 mg
PO/12 horas o ciprofloxacino 750 mg PO/12 horas) durante 42 días o doxiciclina
100 mg PO/12 horas más TMP-SMZ un comprimido de doble dosis (Septrin forte)
dos veces al día durante 45 días o monoterapia con doxiciclina o minociclina
PO al día durante 6-8 semanas
Rifampicina 600 mg PO al día durante 45 días más TMP-SMZ un comprimido de
doble dosis (Septrin fuerte) dos veces al día durante 45 díasa
Considerar TMP-SMZ, ciprofloxacino 750 mg PO/12 horas o ofloxacino 400  mg
PO/12 horas en sustitución de doxicilina o rifampicina
Medicine. 2014;11(52):3045-53 3051
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)
cirugía de sustitución valvular. La decisión de suspender el tra-
tamiento antimicrobiano debe determinarse en cada paciente
tras una minuciosa observación clínica, incluyendo pruebas de
laboratorio y ecocardiografía. Los hallazgos clínicos que sugie-
ren necesidad de cirugía incluyen insuficiencia cardiaca, absce-
sos o extensión perianular de la infección y persistencia de
bacteriemia o fiebre a pesar de un tratamiento antimicrobiano
adecuado. La endocarditis sobre válvula protésica causada por
Brucella es una indicación primaria de cirugía.
En la neurobrucelosis el tratamiento debe ser mantenido
hasta que el paciente se recupere y la glucosa y las proteínas
en el LCR vuelvan a ser normales. Si se diagnostican absce-
sos subdurales, epidurales u otros puede ser necesario el dre-
naje. Los pacientes con neurobrucelosis generalmente res-
ponden bien al tratamiento sin dejar secuelas, especialmente
aquellos con meningitis. Sin embargo, algunos pacientes
pueden tener déficits residuales permanentes. El reconoci-
miento temprano de esta complicación y un tratamiento
efectivo son esenciales para evitar las secuelas. Los antibióti-
cos de elección son rifampicina, cotrimoxazol y tetraciclinas
en general en combinación.
Tratamiento de los niños menores de 8 años
Se considera que la brucelosis en los niños produce menos
síntomas y que estos son más leves. En los niños menores de
8 años las tetraciclinas están generalmente contraindicadas.
El régimen preferido es rifampicina con cotrimoxazol duran-
te 6-8 semanas28. Una alternativa es rifampicina o cotrimoxa-
zol durante 8 semanas con gentamicina 5 mg/kg al día du-
rante los primeros 5 días. El tratamiento durante periodos
prolongados (más de 6 meses) con cotrimoxazol ha produci-
do resultados favorables en algunos casos.
Tratamiento de las mujeres embarazadas y
madres lactantes
Un aumento de las tasas de aborto espontáneo, parto prema-
turo e infección intrauterina con muerte fetal se han descrito
en las mujeres embarazadas con evidencia clínica de brucelo-
sis. Las mujeres que reciben un diagnóstico precoz y un tra-
tamiento adecuado tienen un mejor resultado materno-fetal.
Las tetraciclinas y estreptomicina se deben evitar durante el
embarazo. Rifampicina 900 mg una vez al día durante 6 se-
manas se considera el régimen de elección. TMP-SMZ más
rifampicina es una alternativa. Sin embargo, TMP-SMZ no
debe utilizarse durante el embarazo antes de las 13 semanas
debido al riesgo de efectos teratogénicos o después de 36
semanas, debido al riesgo de kernicterus.
Tratamiento de las recidivas
Las recidivas ocurren en el 5-30 % de los pacientes, por lo
general 1-6 meses después de la infección inicial, y las manifes-
taciones clínicas suelen ser más leves que en el episodio origi-
nal. Las bacterias aisladas en los pacientes con recaída general-
3052 Medicine. 2014;11(52):3045-53
mente muestran el mismo patrón de sensibilidad a los
antibióticos que el aislado obtenido durante el episodio inicial.
En consecuencia, casi todos los casos de recaída responden a un
curso repetido de la misma terapia antimicrobiana. No obstan-
te, el uso de rifampicina, ciprofloxacino o estreptomicina en
monoterapia se ha seguido de resistencias en algunos casos, por
lo que estos pacientes deberían tratarse con otros antibióticos
si no se ha podido determinar la sensibilidad del germen.
¿Puede tratarse la brucelosis con monoterapia?
En los últimos años se han publicado regímenes de trata-
miento con 3 fármacos y una duración de más de 6 semanas.
Estos fármacos no han demostrado superioridad respecto a
las pautas de 2 fármacos o menos de 6 semanas de duración.
Los médicos deberían evitar el uso excesivo de regímenes
terapéuticos de mayor coste y toxicidad. Sin embargo, solo
hay unos pocos ensayos clínicos que compararon la monote-
rapia con el tratamiento combinado y estos estudios no han
mostrado la inferioridad de la monoterapia. La pregunta
práctica es si podríamos simplificar el tratamiento de la bru-
celosis humana, una enfermedad con baja mortalidad y que
responde bien a distintos regímenes terapéuticos. Sobre todo
teniendo en cuenta que el 90 % de los casos de brucelosis se
dan en países en vías de desarrollo con bajos recursos. La
monoterapia con doxiciclina o minociclina puede ser una te-
rapia costo-efectiva, especialmente en pacientes sin enferme-
dad focal y con bajo riesgo de recaídas (tabla 5). Estas tetra-
ciclinas tienen pocos efectos adversos, son eficaces y permiten
una administración cómoda para el paciente. Por otra parte,
son baratos, ampliamente disponibles y se pueden adminis-
trar por vía oral. Precisamos ensayos clínicos que demues-
tren si estas u otras opciones pueden utilizarse.
Los expertos en brucelosis tienen una clara responsabili-
dad a la hora de educar a los médicos sobre los pros y los
contras de las diferentes opciones en el tratamiento de los
pacientes con brucelosis29.
Prevención
La prevalencia de la brucelosis humana en cualquier país se
correlaciona con la extensión de la infección en los animales.
Por tanto, la prevención depende en gran medida de la erra-
TABLA 5
Tratamiento de los pacientes de acuerdo con el riesgo de recaída
Número de Riesgo de
Grupo de riesgo factores Tratamiento
recaída (%)
de riesgo
Bajo riesgo 0-1 4,5 Monoterapia (doxiciclina 6-8
semanas)
Riesgo medio 2 32 Tratamiento combinado
(doxiciclina + gentamicina/
estreptomicina o rifampicina)
Riesgo elevado 3 67 Terapia combinada con cursos
más prolongado de antibióticos
Predictores independientes de recaída: temperatura > 38,3 °C a nivel basal, duración de los
síntomas < 10 días antes de iniciar el tratamiento y hemocultivo positivo a nivel basal.
Modificada de Solera J, et al23.

dicación de la enfermedad en el ganado, mediante la vacuna-
ción sistemática y la detección y eliminación de los animales
infectados. La utilización de guantes, mascarillas y batas son
medidas de protección efectivas contra la exposición a sangre
y secreciones de animales potencialmente infectados. Ade-
más, la pasteurización de la leche y otros productos lácteos,
especialmente en zonas donde la brucelosis es frecuente en
el ganado, es un medio importante para la prevención.
La brucelosis adquirida en el laboratorio puede prevenir-
se si se siguen las precauciones recomendadas para el nivel 3
de bioseguridad. Debido al riesgo potencial para desarrollar
brucelosis tras una exposición significativa, es prudente dar
un curso completo de tratamiento antibiótico durante seis
semanas como profilaxis posexposición. El clínico debe tener
en cuenta en el momento de indicar un tratamiento tras una
exposición accidental que la bacteria de la B. mellitensis vacu-
na Rev1 que se utiliza para vacunar el ganado ovino y capri-
no es resistente a la estreptomicina y que la vacuna Rb51 es
resistente a la rifampicina. Se aconseja la administración du-
rante al menos tres semanas de doxiciclina y rifampicina en
caso de exposición a cepas vacunales Rev1 y B19 y doxicicli-
na al menos durante 3 semanas si la exposición es a una cepa
vacunal RB51.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔
1. rr Franco M, Mulder M, Gilman R, Henk L, Smits H. Human bru-
cellosis. Lancet Infect Dis. 2007;7:775-86.
✔
2. rr Pappas G. The changing Brucella ecology: novel reservoirs, new
tretas. Int J Antimicrob Agents. 2010;36S:S8-11.
✔
3. r Hotez PJ, Gurwith M. Europe’s neglected infections of poverty.
Int J Infect Dis. 2011;15:e611-19
✔
4. Rubach MP, Halliday J, Sarah Cleaveland S, Crump JA. Brucellosis in
low-income and middle-income countries. Curr Opin Infect Dis.
2013;26:404-12
✔
5. Dasari S, Naha K, Prabhu M. Brucellosis and tuberculosis: clinical over-
lap and pitfalls. Asian Pac J Trop Med. 2013;10:823-5.
BRUCELOSIS
✔
6. rr Percin D. Microbiology of Brucella. Recent Pat Antiinfect Drug
Discov. 2013;1:13-7.
✔
7. rr Pappas G, Papadimitriou P, Akritidis N, Christou L, Tsianos E.
The new global map of human brucellosis. Lancet Infect Dis.
2006;6:91-99.
✔
8. rr Pappas G, Akritidis N, Bosilkovski M, Tsianos E. Brucellosis.
N Engl J Med. 2005;352:2325-36.
✔
9. r Dean AS, Crump L, Greter H, Schelling E, Zinsstag J. Global
burden of human brucellosis: a systematic review of disease fre-
quency. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1865.
10. Doganay GD, Doganay M. Brucella as a potential agent of bioterrorism.
Recent Pat AntiInfect Drug Discov. 2013;8:27-33.
11. Moreno S, Ariza J, Espinosa FJ, Podzamczer D, Miro JM, Rivero A, et al.
Brucellosis in patients infected with the human immunodeficiency virus.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998;17:319-26.
✔
12. Rodríguez E, Ordóñez P, Sánchez L. Situación de la brucelosis humana
en España. Boletín Epidemiológico Semanal. 2012;20(17):177-81.
13. r Barbier T, Nicolas C, Letesson JJ. Brucella adaptation and survi-
val at the crossroad of metabolism and virulence. FEBS Lett.
2011;585:2929-34.
✔
14. Skendros P, Pappas G, Boura P. Cell-mediated immunity in human bru-
cellosis. Microbes Infect. 2011;13:134-42.
15. r Salmeron I, Rodríguez-Zapata M, Salmeron O, Manzano L, Va-
quer S, Álvarez-Mon M. Impaired activity of natural killer cells in
patients with acute brucellosis. Clin Infect Dis. 1992;15:764-70.
16. Rodríguez-Zapata M, Reyes E, Sánchez L, Espinosa A, Solera J, Álvarez-
Mon M. Defective reactive oxygen metabolite generation by macropha-
ges from acute brucellosis patients. Infection. 1997;25:187-8.
17. r Rodríguez-Zapata M, Matías MJ, Prieto A, Jonde MA, Monserrat
J, Sánchez L, et al. Human brucellosis is characterized by an intense
Th1 profile associated with a defective monocyte function. Infect
Immun. 2010;78:3272-9.
18. rr Colmenero JD, Reguera JM, Martos F, Sánchez-De-Mora D,
Delgado M, Causse M, et al. Complications associated with Brucella
melitensis infection: a study of 530 cases. Medicine (Baltimore).
1996;75:195-211.
19. r Solera J, Lozano E, Martínez-Alfaro E, Espinosa A, Castillejos
ML, Abad L. Brucellar spondylitis: review of 35 cases and literature
survey. Clin Infect Dis. 1999;29:1440-9.
20. Gul HC, Erdem H, Bek S. Overview of neurobrucellosis: a pooled analy-
sis of 187 cases. Int J Infect Dis. 2009;13:339-43.
21. r Barutta L, Ferrigno D, Melchio R, Borretta V, Bracco C, Brigno-
ne C, et al. Hepatic brucelloma. Lancet Infect Dis. 2013;13:987-93.
22. Ariza J, Pigrau C, Canas C, Marron A, Martínez F, Almirante B, et al.
Current understanding and management of chronic hepatosplenic sup-
purative brucellosis. Clin Infect Dis. 2001;32:1024-33.
23. Solera J, Martínez-Alfaro E, Espinosa A, Castillejos ML, Geijo P, Rodrí-
guez-Zapata M. Multivariate model for predicting relapse in human bru-
✔ rr
24.
cellosis. J Infect. 1998;36:85-92.
Araj GF. Update on laboratory diagnosis of human brucellosis.
Int J Antimicrob Agents. 2010;36Suppl1:S12-7.
✔r
25. Al Dahouk S, Nöckler K. Implications of laboratory diagnosis on
brucellosis therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011:9:833-45.
26. Navarro E, Segura JC, Castaño MJ, Solera J. Use of quantitative real-time
PCR to monitor the evolution of B. melitensis DNA load during therapy
and post-therapy follow-up in patients with brucellosis. Clin Infect Dis.
2006;42(9):1266-73.
27. Díaz R, Casanova A, Ariza J, Moriyón I. The Rose Bengal test in human
brucellosis: a neglected test for the diagnosis of a neglected disease. PLoS
Negl Trop Dis. 2011;5:e950.
28. rr Solis García del Pozo J, Solera J. Systematic review and meta-
analysis of randomized clinical trials in the treatment of human bru-
cellosis. PLoS One. 2012;7(2):e32090.
29. r Alavi SM, Alavi L. Treatment of brucellosis: a systematic review
of studies in recent twenty years. Caspian J Inter Med. 2013;4(2):
636-41.
Medicine. 2014;11(52):3045-53 3053