Resumen de Fisiopatología del Sistema Nervioso Central

Orígenes de las enfermedades del Sistema Nervioso Central

 Las enfermedades pueden cursar con un origen genético Hay genes asociados, pudiendo estar
expresados o ausentes, hecho del cual dependerá la aparición o no de la enfermedad.

 Las congénitas Aquellas en las que durante el desarrollo embrionario se pueden presentar anomalías,
desencadenado una enfermedad del SNC, tal es el caso del Autismo; en este caso se plantea que
inclusive hay alteración en el desarrollo del tallo cerebral, agenesia (desarrollo defectuoso) o falta de
núcleos como el núcleo facial o en el cuerpo trapezoidal. En ocasiones hay agenesia o incluso no se
forma el cuerpo calloso, otra teoría aun no comprobada es la asociación de las vacunas como
desencadenante.

 Neurodegenerativas Son casi todas las enfermedades que cursan con demencia, como: el Alzheimer,
la enfermedad de Pick, etc. El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa, a pesar de que se
presentan trastornos motores.

 Nutricionales Como la psicosis y las alucinaciones que se presentan en el Sx de Wernicke-

Korsakoff (daño cerebral causado por la falta de vitamina B), síndrome que es característico de las
personas que son alcohólicas en las cuales se presenta una falta de vitamina B1.

Pregunta #1: ¿Por qué el alcohol les proporciona nutrientes a las personas alcohólicas, desde el punto
de vista bioquímico y metabólico? ¿Cómo ocurre esto?

Respuesta #1:
o El alcohol (Etanol) al metabolizarse se transforma por la alcohol deshidrogenasa en acetaldehído y a
través de la aldehído deshidrogenasa se transforma en acetoacetato, este último entra en el Ciclo de
Krebs y constituye lo que denominan una falsa fuente de energía.

o Las personas que están constantemente tomando alcohol y supliendo su energía con esa falsa fuente,
pueden tener deficiencia de vitaminas del complejo B, razón por la cual se presentan alucinaciones y
psicosis en el Sx de Wernicke-Korsakoff.

Tipos de Agentes que Alteran al SNC

 Agentes químicos: Como las intoxicaciones por órganos fosforados que producen trastornos del SNC.

 Agentes físicos: Como las radiaciones ionizantes que pueden producir degeneración a largo plazo en
SNC. Las grandes alturas pueden producir hipoxia lo que conlleva a alteraciones del SNC.

 Agentes biológicos: Como virus, las diversas encefalitis, los hongos, que pueden producir infecciones
micóticas en el cerebro sobre todo en pacientes VIH +, incluso proteínas pueden producir daño en el
SNC, como lo es en el caso de los priones (proteínas resistentes a las proteasas), que producen
enfermedades como, la enfermedad de las vacas locas (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob). Esta
enfermedad se produce debido a la activación de priones que van a producir daño o procesos
 neurodegenerativos en SNC. También se pueden originar trastorno debido a parásitos, como en la
cisticercosis cerebral en países del tercer mundo.

Generalidades
 Se considera actualmente que la unidad funcional es el complejo neurona-glía (no solo la neurona), ya
que la neurona sin la glía NO puede sobrevivir, porque incluso las transferencias metabólicas que se
producen en el SNC son producto del intercambio químico y metabólico que existe entre las células
gliales y las neuronas.

 Se ha demostrado en cultivos que el sometimiento de células gliales a factores del desarrollo del nervio y
a ciertos microambientes hace que sea posible transformar la glía en neuronas.

 Genes Hox: La activación de estos genes tiene como consecuencia el desarrollo secuencial del
embrión, es decir, que todo se encuentre en su sitio. Todo esto ocurre por la activación secuencial de
estos genes. Se utilizó Drosophila Melanogaster como un modelo experimental para determinar esto.

 Drogas como la talidomida (fármaco que fue comercializado como sedante y como calmante de las
náuseas durante los tres primeros meses de embarazo), se descubrió en los años 60, que alteraba la
expresión de los genes Hox, por lo que se presentaban muchísimos casos de niños con focomelia
(malformación de origen teratogénico consistente en la ausencia de elementos óseos y musculares en
el miembro superior o inferior), sin desarrollo de las extremidades.

 Durante el desarrollo del tubo neural, lo que primero se forma durante el desarrollo embrionario
(prácticamente del ectodermo), es el neuroectodermo, se forma el cordón neural, y a partir de allí el SN
comienza a dirigir el desarrollo embrionario, si el SN no se desarrolla en forma adecuada en esta
secuencia, el embrión no se desarrolla.

Síntesis de Neurotransmisores (NT)

Requisitos de los NT:

a) Tiene que ser sintetizado.

b) Deben ser almacenados en vesículas.
c) Tiene que liberarse a través de un potencial de acción.
d) Una vez liberados al espacio sináptico, tiene que actuar sobre un receptor postsinaptico.
e) Debe ser recapturados para su metabolismo o actuar en un auto-receptor para su regulación.

Pregunta #2: ¿Qué sustancias actúan sobre un receptor y generan una cantidad de efectos pero no son
neurotransmisores?

Respuesta #2:
o Entre estas sustancias están las prostaglandinas y los leucotrienos, las cuales tiene que ser sintetizadas
muy rápidamente, liberarse y actuar prácticamente de forma paracrina. Se metabolizan muy
rápidamente, y aunque poseen sus respectivos receptores, no son considerados neurotransmisores, ya que
no son almacenados en vesículas.
o Para que se pueda producir el fenómeno de la transmisión sináptica tienen que establecerse condiciones
base, las cuales vienen dadas por el desarrollo del potencial de membrana. Tiene que existir un
potencial de membrana en donde haya una homeostasis (mantenimiento de forma constante de la
concentración de electrolitos en el exterior de la célula excitable).

o En la neurona (mientras esta en reposo) se mantienen constantes las concentraciones de electrolitos tanto
en el interior como en el exterior, ese potencial de membrana viene expresado en milivoltios
(determinados por los cambios que se producen en las concentraciones químicas).

Pregunta #3: ¿Cómo un elemento químico o una concentración molar de un elemento determinado
genera una corriente eléctrica?

Respuesta #3:
o Las baterías que tiene los carros poseen ácido sulfúrico, elemento químico que cuando se enciende el
carro genera un “chispazo” para que el carro encienda. Transforma la energía química que esta mediada
por el ácido sulfúrico en energía eléctrica.

Pregunta #4: ¿Por qué la energía química que se genera producto de la diferencia de concentraciones
de iones entre el interior y el exterior celular, se va a transformar en energía eléctrica?

Respuesta #4:
o Esto viene dado por la constante de Faraday (cantidad de carga eléctrica que hay en un mol de
electrones # de Avogadro x Carga eléctrica del electron) , la cual viene dada por culombios/mol y la
posterior transformación de colombios en voltios es mucho más fácil.

o Las variaciones entre las concentraciones iónicas, generan una diferencia de potencial y esta diferencia
generan corrientes eléctricas que pueden ser captadas por sistemas externos.

o El caso del electrocardiógrafo, se produce por los cambios dados en los potenciales de acción en
células del tejido cardiaco. Al igual que en un electroencefalograma, se determina la actividad sináptica
cerebral por la sumatoria de todos los potenciales que se van generando, a través de la despolarización en
columnas de neuronas y eso permite que estas columnas de neuronas den la sumatoria de las
despolarizaciones y los potenciales de acción que son captadas por el chupón.

o IMPORTANTE: No toda despolarización conduce a un potencial de acción, ya que si esta no llega al

umbral, no generará el potencial de acción. Sin embargo, esta despolarización es importante en tejido
excitable como en el SN, debido a que induce la liberación de quantums de neurotransmisores, que
permiten establecer el tono del neurotransmisor.

o Si el neurotransmisor que se está liberando es acetilcolina, se tendrá un tono colinérgico. Se concatenan

los cambios estequiométricos que se producen en el canal de sodio voltaje-dependiente. Con la
generación del potencial de acción, el canal permanece abierto en el momento en que entra la mayor
cantidad de sodio y genera la mayor diferencia de potencial, lo que dará la corriente eléctrica.
o La TTX o Tetrodotoxina es una toxina que se extrae del pez globo japonés (suprime la propagación de
los potenciales de acción a través de un bloqueo neuronal selectivo de los canales de sodio dependientes
de voltaje). Existen canales que pueden mutar de tetrodotoxina sensible a tetrodotoxina insensible. Los
canales sensibles a tetrodotoxina eran aquellos que podían ser modulados o inclusive podían ser
bloqueados por drogas para el tratamiento del dolor crónico, sin embargo cuando se cambiaba el
fenotipo del canal de sodio y dejaba de ser tetrodotoxina sensible, la posibilidad de poder modificar la
actividad de estos canales para el control del dolor disminuía significativamente.

o La ScTx o Toxina Escorpiónica actúa sobre todo en subunidades en el canal de sodio voltaje
dependiente y hace que el canal permanezca abierto, lo cual hace que la despolarización continúe. En
aquellas personas que sufrieron un accidente por picadura de escorpión, el dolor que se produce es
extremadamente intenso, como consecuencias de que el canal de sodio permanece abierto en
terminaciones nerviosas nociceptivas, y se transmiten la señales nociceptivas muy rápidamente,
conducción ayudada por las fibras mielinizadas en paralelo.

o Se presenta otra toxina beta contenida en el veneno de escorpión, que hace que el canal se abra a
umbrales más negativos, es decir, producto de la disminución del umbral un estímulo más pequeño
permite que el canal se abra, y no solo se abra más fácil si no que permanezca abierto por la otra toxina.

o OJOExisten 12 subtipos de canales de sodio y NO TODOS SON IGUALES.

o Conducción saltatoria Modo de transmisión del potencial de acción que poseen las fibras mielinicas;
donde el potencial se genera en el cono axónico, a partir del cual se propaga por corrientes locales hasta
el siguiente nodo de Ranvier, donde la membrana plasmática pierde la vaina de mielina, se activan
canales de Na+ voltaje dependientes y se redispara el potencial, transportando dichas cargas por
corrientes locales rápidas hasta el siguiente nodo.

o En enfermedades autoinmunes (Esclerosis Lateral Amiotrofica o la Esclerosis Múltiple), se generan

autoanticuerpos contra la proteína base de la mielina que altera tanto los oligodendrocitos como la
microglia, estos individuos comienzan a tener parálisis progresivas, pueden perder la visión, se producen
trastornos en el habla, etc. Las manifestaciones producidas dependerán del sitio donde se produzca la
mayor neurodegeneración producto de la acción de los autoanticuerpos.

Alteraciones en la Función de los NT y de la Actividad Neuronal:

1) En la síntesis Como cuando se limitan la producción de enzimas encargadas de la síntesis.

2) Déficit nutricional Induce cambios neuroquímicos que puede traducirse en cambios de
comportamiento. En personas con depresión, muchas veces solo se prescribe el antidepresivo, pero se
deja de lado el hecho de un déficit de vitamina B12.
3) Cofactores La mayoría de los neurotransmisores cuando se sintetizan, como en la catecolaminas y las
monoaminas en general (importantes en la fisiopatología de enfermedades como la depresión) requieren
de cofactores (el fosfato de piridoxal, el ácido ascórbico) una cantidad de nutrientes importantes para que
se puedan sintetizar de forma adecuada el neurotransmisor, si las enzima no cuentan con esos cofactores,
no se podrá sintetizar el neurotransmisor y se produce un déficit en el mismo.
4) IMPORTANTE: Mandar un polivitamínico a un individuo deprimido junto con el antidepresivo.
5) Regulación de las enzimas limitantes en el metabolismo En ocasiones el neurotransmisor que se está
sintetizando en pequeñas cantidades, cuando se libera y es recapturado, es rápidamente metabolizado por
 estas enzimas limitantes. Por lo que se evita que las enzimas que degradan o que catabolizan el
neurotransmisor trabajen.

DATO: Cuando se descubrió la terapia contra la tuberculosis se utilizaba un medicamento denominado

isoniazida, aquellos individuos que comenzaron a tomar el medicamento, regresaban a la segunda sesión
“contentos”, por lo que se descubrió, que es capaz de inhibir la enzima la monoaminooxidasa que
metaboliza a las catecolaminas, al encontrarse inhibida la enzima por la isoniazida, se elevaban las
monoaminas, al igual que su estado de ánimo.

6) Regulación en la expresión de los receptores Se altera la densidad o la actividad del receptor post-
sináptico. En la teoría de las aminas biogénicas, relacionada con enfermedades como la depresión, se
postula que los antidepresivos actuaban aproximadamente en dos o tres semanas porque había que
esperar a que cambiara la densidad de receptores post-sinápticos para que el neurotransmisor comenzara
a hacer efecto. Actualmente NO se plantea el cambio en la densidad de los receptores si no en el cambio
del fenotipo del receptor, debido a que un mismo neurotransmisor puede actuar como inhibidor o como
estimulante dependiendo del tipo de receptor al cual se una (Ejm: la acetilcolina, la dopamina, a través
de receptores D1 o D2, ya que generalmente los receptores D2 están acoplados negativamente a la
adenilato ciclasa, a través de proteína G; mientras que los D1 están acoplados positivamente).

La ansiedad, desde el punto de vista neuroquímico, es antagónica a la depresión, ya que en la ansiedad

los niveles de neurotransmisores están elevados mientras que en la depresión los niveles de
neurotransmisores se encuentran disminuidos. No obstante, si se presenta un déficit serotoninérgico, este
déficit nos da depresión, y la serotonina es antagónica con la noradrenalina, si se presenta un déficit
serotoninérgico, la noradrenalina se encuentra elevada, y la ansiedad que se refleja como consecuencia
del déficit serotoninérgico es producto de la elevación de la noradrenalina.

7) Regulación de la expresión de segundos mensajeros En la enfermedad maniaco depresiva, se

presentan picos de manía, de hiperactividad, euforia con picos de depresión. Se presenta una alteración
de la expresión de segundos mensajeros inclusive el medicamento que se utiliza para el tratamiento de
esta enfermedad que es el cloruro de litio actúa en los segundos mensajes impidiendo el recambio de
fosfoinositoles, el IP3 es el que actúa abriendo los canales de calcio para que el calcio exógeno entre,
induzca la liberación de calcio del retículo endoplásmico, y el calcio interno liberado del retículo
endoplasmico, es el que induce el desplazamiento vesicular hacia la membrana presinaptica y la
posterior liberación de neurotransmisor.

Existen neurotransmisores que si permanecen mucho tiempo en el espacio sináptico, pueden inducir tanto
procesos neurodegenerativos como mecanismos tóxicos. Como es el caso del glutamato, que es un
aminoácido excitatorio. Este fenómeno se denomina excitotoxicidad.

En la enfermedad vascular cerebral (EVC) se produce la ruptura de un aneurisma, se presenta un bloqueo

por un ateroma, cualquier enfermedad previa en el vaso que desencadena la enfermedad vascular cerebral.
Debe ocurrir en el vaso primero y posteriormente ocurre en el cerebro.

Existen medicamentos como la nimodipina (bloqueante de canales de calcio tipo m, ubicados a nivel
neuronal), utilizada en el caso de la enfermedad vascular cerebral, ya que evita que el calcio entre a la
neurona e induzca la liberación de aminoácidos excitatorios como el ácido glutámico, que pueden ejercer un
efecto deletéreo en las neuronas circundantes de donde se está produciendo el proceso isquémico.
 I. Isquemia Cerebral:
Glutamato

Metabolismo del glutamato: El ácido glutámico se origina a partir del alfa-cetoglutarato proveniente del
Ciclo de Krebs, por acción de la enzima GABA-Transaminasa. Ahora bien, el ácido glutámico (NT
excitatorio) por acción de la enzima acido glutámico descarboxilasa se convierte en GABA (NT inhibitorio)
que por acción de la enzima GABA transaminasa, tanto el glutamato como el GABA se degradan a
glutamina que puede volver a ser utilizada para sintetizar glutamato.

Receptores de Glutamato:

 Ionotrópicos:

1) NMDA: Receptor acoplado a un canal de calcio. Participa en la LTP (siglas en ingles para potenciacion
a largo plazo), en la cual el circuito neuronal se activa de forma mucho más eficiente con menores
concentraciones de glutamato, ya que el canal de calcio es activado directamente. El calcio es
extremadamente importante ya que es el que permite la fijación de la vesícula a los microtúbulos y que
esta vesícula llegue a la membrana presináptica y se libere el neurotransmisor. Este receptor se activa
con concentraciones mucho menores de glutamato que el receptor de AMPA, ya que presenta mayor
afinidad por el glutamato. Al activarse permite la entrada de calcio y se produce el fenómeno con mayor
eficiencia, lo que permite que se de un fenómeno que se denomina mecanismo de potenciación largo
plazo.

2) AMPA: Receptor de acción rápida, acoplado a un canal iónico dual, el cual permite la entrada de sodio y
la salida de potasio. Aparece de primero en los circuitos neuronales debido a que permite la rápida
despolarización y la posterior activación de los canales de calcio VDP. Este receptor necesita una
vibración masiva de glutamato se activa, se despolariza y continua el proceso de transmisión de la
información.

3) Kainato: Similar al AMPA. Proviene del ácido kainico, el cual es un elemento neurotóxico.

 Metabotropicos: Actúan inhibiendo la AC porque activan una Gi (proteína G inhibitoria). Producen

hiperpolarizacion, ya que activan canales de potasio y aumentan la conductancia de dicho ion papel
inhibitorio del glutamato.

Datos EXTRA (esto ya lo vimos en BQ pero lo pongo porque como ya han preguntado cosas de otras
materias es mejor tenerlo porsia)

o El calcio que permite la liberación del neurotransmisor no es el calcio que entra a través de la
activación del receptor NMDA, el calcio que entra es como un cebador, esa pequeña cantidad de
calcio que entra a través del calcio tipo N rápidamente induce la liberación de calcio del retículo
endoplásmico y al salir el calcio de los depósitos intracelulares va a inducir la unión de las vesículas
al citoesqueleto y el desplazamiento de estas vesículas a través del citoesqueleto, para que se libere el
neurotransmisor en este caso el glutamato.
 o En bioquímica, la activación de la fosfolipasa C induce la liberación de fosfatidilinositol bifosfato
dentro de la estructura de la membrana para que se forme trifosfato de inositol y diacilglicerol que
como segundos mensajeros van a permitir la entrada de calcio.

o El segundo activa la adenilcilasa eso lo hace también el receptor NMDA y otros neurotransmisores
como el receptor D1 y D4 dopaminérgicos.

Generalidades del Glutamato

Las conexiones glutamatérgicas se ubican en muchas áreas cerebrales pero en la corteza cerebral el 90% de
las sinapsis son glutamatérgicas, de hecho en la corteza tenemos un área fundamental denominada
sustancia innominada que juega un papel aparentemente importante en la formación de circuitos neurales
que tienen que ver con la memoria y el aprendizaje, pero lo que es la corteza cerebral la mayoría de la
información que recibimos del exterior a través de los sistemas sensoriales vienen mediado por circuitos
glutamatérgicos. Todo lo que tiene que ver con aprendizaje son circuitos glutamatérgicos, al igual que
mucho de lo que tiene que ver con el desarrollo del movimiento a través de nuestros sistemas piramidales y
extrapiramidales.

Nosotros tenemos circuitos neurales que se van formando y circuitos neurales que se van desechando.
Nosotros no podemos acumular en el cerebro toda la información que recibimos diariamente del ambiente
esa información es desechada durante el sueño REM. Nosotros soñamos fijamos lo que nos interesa en áreas
profundas del cerebro principalmente en hipocampo y el resto de información es desechada, por eso las
personas ancianas cuando dejan de soñar comienzan a tener problemas de memoria, de manera que es
importante que en los trastornos demenciales uno de los primeros síntomas que se podría presentar es que el
individuo deja de soñar, obviamente a uno se le olvidan los sueños y generalmente es para tratar de liberar la
memoria, esto lo hace principalmente el glutamato a través de la formación de circuitos neurales.

Síndrome del Glutamato Existe una acumulación química de mediadores vasoactivos como histamina,
serotonina etc. ocasionando fuertes dolores de cabeza, vómitos y rash cutáneo importante.

El glutamato actúa de esta forma porque hay un receptor en la lengua que se llama Omán el cual actúa de
manera que uno puede probar algo acido, dulce o salado siendo sabroso esto último es por la activación del
glutamato en las papilas gustativas que llevan la información al cerebro.

El glutamato NO es un aa esencial porque tiene que estar disponible constantemente y esa disponibilidad del
glutamato viene dada por el hecho de que se sintetiza en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) a través
del alfa cetoglutarato transforma el ácido glutámico o glutamato y es posible en ese momento que las
neurona lo puedan almacenar sin ningún tipo de problema. Fíjense que en la neurona glutamatérgica el
simple hecho de que entre glucosa esta pase a piruvato y entre en ciclo de Krebs parte de ese alfa
cetoglutarato sale del ciclo de Krebs otro continua en el para aportar las moléculas de ATP para que
funcione la neurona pero parte de ese alfa cetoglutarato sale y se almacena en vesículas como acido
glutámico/glutamato para posteriormente ser liberado. También a nivel mitocondrial en lo que se denomina
la lanzadera malato-aspartato también hay síntesis de glutamato durante ese proceso.

Mecanismo Fisiopatológico de la Isquemia Cerebral:

Importante Las principales fuentes de radicales libres en la célula son:

1) Fosforilación oxidativa
2) Generación de óxido nítrico y formación de peroxinitrito a partir de L-arginina por el óxido nítrico
sintasa.

3) Degradación del ácido araquidónico para la formación de prostaglandinas.

La isquemia es producto de un desbalance entre la oferta y la demanda de oxigeno producto de una

disminución del flujo sanguíneo cerebral (OJO La diferencia con hipoxia es que esta generalmente se
produce por deficiencia en el oxígeno ambiental). Al existir un menor aporte de O2 ocurre una disminución
de la síntesis de ATP, por lo que se activa la vía de la glicolisis anaeróbica con producción de ácido láctico
que disminuye el pH del medio. La depleción de ATP produce una alteración de la función de las
bombas presentes en la membrana celular como la Na-K ATPasa, por lo que aumenta la concentración de
potasio extracelular y disminuye la concentración de sodio y calcio extracelular. Todo esto trae como
consecuencia una despolarización del terminal presinaptico de las neuronas lo que produce una liberación
masiva de glutamato (excitotoxicidad), que no puede ser captado por la glía porque esta es una glía
afuncional debido al fenómeno isquémico. Posteriormente si el fenómeno isquémico continúa, la neurona
va a morir y ahí se va a liberar el glutamato que tiene en su interior (en el caso de que sea una neurona
glutamatérgica). El glutamato se une a su receptor NMDA (receptor ionotropico acoplado a un canal de
calcio) y ocurre un aumento de la concentración de calcio intracelular lo que produce activación de la NOS
neuronal y por consiguiente aumenta la producción de óxido nítrico el cual se convierte en el radical libre
peroxinitrito. Aumento de la concentración de calcio intramitocondrial trae como consecuencia una
disfunción mitocondrial y estimulación de la vía de las caspasas, que producen apoptosis celular, y
aumento de la producción de radicales libres. Por otra parte, producto del aumento de la concentración de
calcio intracelular ocurre activación de la PLA2 y la consecuente producción de AA el cual es sustrato de la
enzima COX-3 lo que trae como consecuencia producción de PGE2 y radicales libres (producto de la
liberación excesiva de prostanoides). Toda esta producción aumentada de radicales libres lleva a un estado
de estrés oxidativo en el cual hay peroxidacion lipídica y desestabilización de las membranas celulares y
por ende daño neuronal que en conjunto con la apoptosis son los responsables de la muerte neuronal por la
isquemia.

Información Extra
 En condiciones fisiológicas, la concentración intraneuronal de glutamato en cada vesícula que contiene
el neurotransmisor es de 100 mili molar y la concentración extraneuronal de glutamato suficiente para
producir la transmisión del impulso es de 10 micro molar lo que significa que la diferencia de
concentración que existe entre el exterior de la neurona y el interior de la vesícula que contiene el
neurotransmisor es de 5 órdenes de magnitud, por lo que si por alguna razón una neurona libera de forma
masiva al glutamato, los mecanismos de control de ese exceso de glutamato se ven sobrepasados y
comienzo el fenómeno de citotoxicidad.

 Los circuitos neurales pueden formar cualquier tipo de sinapsis, hay sinapsis axodendritica, axoaxonica
y dendrodendritica.

 La mayoría de los fenómenos de citotoxicidad por la EVC se produce por activación masiva de
receptores NMDA, de hecho en el fenómeno isquémico puntual hay un grupo neuronas que mueren y
hay un área que se denomina área de penumbra en donde todavía hay suficiente riego sanguíneo pero
posteriormente esa área de penumbra muere también como consecuencia del fenómeno cito tóxico.

Glutamina
Cuando se libera el glutamato, actúa sobre su receptor post-sináptico (hay 5 tipos de recetores
metabotrópicos met 1 al 5 y están NMDA, AMPA, entre otros); posterior la glía tiene mecanismos de
transporte para el exceso de aminoácidos excitatorios, al igual que se presenta una enzima denominada
glutamina deshidrogenasa, que cataliza la transformación de glutamato en glutamina. La glutamina cumple
con diferentes funciones, entre ellas juega un papel como antecesor del neurotransmisor inhibidor g-
aminobutirato. Las enzimas glutaminasa y la glutamina sintetasa regulan las concentraciones cerebrales
de glutamina y glutamato, lo cual es muy importante en la desintoxicación del amonio. De esta manera se
define un ciclo intercelular de glutamina y glutamato entre las neuronas y las células de la glía. La
glutamina es el elemento a través del cual (junto con el amonio) se degrada el neurotransmisor glutamato y
se envía a circulación sistémica.

La glutamina también juega un papel de suma importancia en la cirugía bariatrica, porque es el vehículo
principal de nitrógeno fisiológico no-tóxico entre tejidos, siendo además un substrato energético esencial
para las células muy proliferativas, como los enterocitos, linfocitos, y en general todas las células
transformadas. Estas células presentan un elevado consumo de glutamina, ya que la glucosa fuente es
enviada a otros tejidos.

Sinapsina

Una anomalía en la estructura de la proteína sinapsina (para la liberación de neurotransmisores) conducía a

un síndrome en el que los cuadros sintomáticos eran epilepsia, retardo mental, agresividad, denominado
síndrome García.

GABA

El GABA es el principal NT inhibitorio que actúa por medio de un canal de cloro permitiendo la entrada de
este ion al interior de la célula produciendo hiperpolarizacion. Ahora bien, en un fenómeno isquémico
también se producen alteraciones del potencial de membrana de las interneuronas GABAergicas, lo que trae
como consecuencia una acumulación de GABA en el espacio extracelular debido a la liberación de GABA
producto del aumento de la concentración de calcio, inversión del transportador o por salida del NT al
espacio extracelular por el daño a la membrana. Sin embargo, a pesar de que existe una acumulación de
GABA en el espacio extracelular, este no ejerce su efecto inhibitorio sobre las neuronas glutaminergicas
debido a que hay una pérdida del gradiente de concentración de cloro, producto de alteraciones entre los
mecanismos de influjo y exflujo secundario a las alteraciones de las bombas, producto de la depleción de
ATP. Además, tambien se describe que ocurre una desensibilización de los receptores. Por lo tanto, el
fenómeno de excitotoxicidad se perpetúa.

Cuando hay un fenómeno isquémico o un ictus la concentraciones de GABA aumentan pero este GABA es
inefectivo “virtualmente” porque al haber daño neural el receptor pierde su capacidad de actuar entonces se
tienen altas concentraciones de GABA que no van a servir de nada.

 Ketamina: Antagonista del receptor NMDA.

 Picrotoxina: Inhibe la acción inhibitoria de GABA.

 En el hipocampo, la región CA3 (gyrus dentado), es extremadamente sensible a sufrir muerte neuronal
(isquemia) por excitotoxicidad, debido a la gran cantidad de neuronas glutaminergicas que posee y
porque es en el hipocampo donde ocurre el fenómeno de LTP.
 Zona de penumbra: Es aquella región neuronal en la que se mantiene un flujo sanguíneo residual
suficiente para mantener la viabilidad neuronal y es susceptible de recuperación si se corrige la carencia
de irrigación. Esta área neuronal es la que está más afectada, ya que depende directamente del flujo
sanguíneo de dicho vaso.

Consiste en que hay un foco isquémico y alrededor de ese foco se va a producir el área de penumbra
como consecuencia de la liberación de glutamato como aminoácido excitatorio y las neuronas que estan
en esa area van a morir principalmente por un fenómeno apoptotico. En la clínica se va a manifestar
como un paciente que llega a la emergencia y es atendido con tratamiento adecuado y se va a ver que a
los 2 o 3 días el paciente tiene otro episodio de ictus mucho más grave con mayor parálisis como
consecuencia del daño en el área de penumbra.

 El complejo de receptor GABA está asociado a una cantidad de receptores que abren el canal de cloruro
y producen una hiperpolarizacion de la neurona activándola. El ácido glutámico genera el GABA a
través del ácido glutámico descarboxilasa esa es la enzima limitante en la síntesis de GABA. El
GABA endógeno actúa sobre ese receptor e hiperpolariza la neurona y evita que continúe la propagación
de los potenciales de acción y el individuo entra en letargia se activa, el sistema reticular, tiene sueño
etc.

 Las benzodiacepinas son drogas que hacen al GABA mas a fin por su receptor, ellas per se no tienen
efecto, lo que hacen es potenciar el efecto de GABA, dependiendo del GABA endógeno, por eso las
personas que se hacen adictas a las benzodiacepinas agotan su GABA endógeno, en el momento en el
que dejan de consumirlas están en un estado de ansiedad extremo.

 El primer agonista inverso que se descubrió del receptor GABA fue la picrotoxina es un compuesto
estimulante y en lugar de abrir el canal de cloro lo cierra por eso es que se llama agonista inverso. El
antagonista puro desde el punto de vista farmacológico simplemente bloquea el receptor.

Isquemia-Reperfusion: Es consecuencia de que a medida que se prolonga la duración del fenómeno

isquémico, disminuyen los sistemas antioxidantes de las neuronas, de manera que si se sobrepasa el tiempo
de ventana terapéutica, al restituir el flujo sanguíneo, se produce un aumento de la concentración de O 2 y por
consiguiente de anión superoxido y de radicales libres, debido a que no hay sistemas antioxidantes, por lo
que se produce estrés oxidativo, el cual causa daño y muerte celular.

Datos Importantes:

 La neurona tiene la desventaja de que los mecanismos protectores son más escasos. La superoxido
dismutasa dependiente de zinc, la dependiente de cobre, la de magnesio son mucho más escasas, es
decir, están en menor concentración que en otros tipos celulares, por esto existe una alta susceptibilidad
del sistema nervioso a sufrir daños por radicales libres.

 Cuando se activa el receptor NMDA por un exceso de glutamato liberado va a inducir la liberación de
calcio de todos los espacios intracelulares y la activación masiva de todos esos sistemas.

 El calcio no solamente activa los sistemas generadores de radicales libres si no que activa otras
endolipasas, fosfolipasas, proteasas ocasionando un desastre si no hay una regulación de calcio de
manera rápida.
 En el tratamiento del ictus o enfermedad vascular cerebral se utiliza bloqueantes de calcio tipo N como
es la nimodipina que actúa a nivel central y evita la entrada de calcio y el daño neuronal por exceso de
este ion en el interior de la neurona.

II. Epilepsia
Las células piramidales, estrelladas y las células de Purkinje son células glutamatérgicas, las células en cesta
son células gabaergicas.

En el electroencefalograma En el sueño fase 3 de ondas lentas hay ciertos cuadros de “sincronización”

que asemeja mucho el sueño de ondas lentas y esos cuadros hipersincronización están relacionados con un
tipo de epilepsia que se llama pequeño mal.

Causas de Epilepsia:

 Metabólica: Alteraciones en el metabolismo del glutamato-glutamina. Existen epilepsias que se

producen por desbalance en el metabolismo de los carbohidratos por lo que muchas epilepsias
respondan a dietas cetogenicas ya que aparentemente producen estabilización a nivel de membrana y el
betahidroxibutirato que es un componente que se produce como consecuencia del metabolismo lipídico
es anticonvulsivante.
 Traumas y Tumores: Los tumores principalmente son por un LOE que produce aumento de la presión,
debido al aumento de volumen.
 Genéticos: Canalopatias (Na, K, GABA) y Sindroma García (sinapsina: permite la adherencia de la
vesícula sináptica con la membrana sináptica para la liberación del NT; convulsiones, retardo mental y
problemas de comportamiento).

Mecanismo Fisiopatológico de la Epilepsia:

La fase de iniciación comienza con un cambio en la conductancia del calcio en las neuronas, por lo que
aumenta la entrada de calcio y se produce la activación de los canales de sodio voltaje dependiente, en los
cuales existe una alteración, ya que tienen un periodo refractario muy corto, lo que permite que el canal se
active nuevamente en un menor tiempo lo que trae como consecuencia despolarizaciones prolongadas que
generan múltiples potenciales de acción dependientes de sodio, que se conocen como descargas paroxísticas
simultaneas, producto de la hipersincronizacion. Ahora bien, en la fase de propagación hay una irradiación
de la actividad excitatoria, debido a una acumulación de calcio en el terminal presinaptico y a la activación
de receptores NMDA que permiten la entrada de calcio, esto trae como consecuencia una mayor liberación
de glutamato que asociado a una glía afuncional (incapaz de recapturar todo el glutamato) ocasiona un
mayor reclutamiento neuronal por lo que se propaga la actividad convulsiva a nivel local y a distancia por
medio de las fibras interhemisfericas (estatus convulsivo generalizado). El estatus convulsivo cesa cuando se
reclutan vías GABAergicas, ya que el GABA se une a su receptor GABA A (canal de Cl) o neuronas
hipersincronizadas disminuyen las descargas de potenciales de acción y ocurre una asincronia progresiva de
las neuronas hasta restablecer el patrón caótico (asincrónico) normal de las neuronas corticales.

Una de las características que tienen los síndromes epilépticos es que hay daños de las células gliales y en
lugar de células gliales tenemos tejido cicatrizal y ese tejido es inefectivo y hace que el individuo
convulsione con frecuencia. Existen unos fármacos que hacen que el canal de sodio permanezca inactivo por
una mayor cantidad de tiempo y esas son las que controlan la epilepsia.

Características de las convulsiones:

 Son de origen cortical.
 Parciales (local) o generalizadas (ambos hemisferios; pueden ocurrir en individuos no epilépticos
secundario a una hipoglicemia violenta o isquemia cerebral global).
 Simple o compleja (perdida de la conciencia).

Patrón normal de neuronas corticales: asincrónico/caótico.

Todo eso depende de la corteza motora. Siempre se producen tónico clónicas y eso es producto de la
activación en secuencia de neuronas glutamatergicas y neuronas inhibitorias gabaergicas. También hay
activación del sistema nervioso autónomo cuando ocurren los estados convulsivos lo que permite que el
individuo pueda defecar, orinar, salivar en abundancia, como consecuencia del desarrollo de la epilepsia. El
origen de la epilepsia se establece en áreas sensoriales.

La mayoría de los focos epilépticos viene dados por auras ahí es que comienza el foco epiléptico
posteriormente se disemina ese potencial de acción y llega a corteza cerebral.

Mecanismo Fisiopatológico del Grand Mal (Tonico-Clonicas):

Es consecuencia de la propagación de los potenciales de acción hipersincronicos, originados en la corteza

temporal (hipocampo, amígdala, etc.), a través de las vías tálamo-corticales pasando por los núcleos ventral
anterior y ventral lateral, hasta llegar a la corteza motora primaria y desde esta se propagan los potenciales
de acción por medio de las fibras del tracto corticoespinal hasta la medula espinal. En la medula espinal,
estos impulsos nerviosos hipersincronicos estimulan o inhiben a las motoneuronas que van a provocar la
contracción o relajación involuntaria de grupos de músculos esqueléticos que es lo que se refleja
clínicamente como movimientos tónico-clónicos. Hay activación del sistema reticular ascendente y el
individuo entra en un especie de sueño fase 3.

Este Grand mal se relaciona con la presencia de auras, es decir, integra sistemas sensoriales, talamicos y
motores para inducir el estatus epiléptico. Se relaciona con sprouting (consiste en la diseminación del foco
epiléptico debido a la creación de las vías o brotes axonales de grupos de neuronas de manera que se evita el
contacto con las interneuronas GABAergicas y se excitan las neuronas adyacentes) y kindling (consiste en
la estimulación de un grupo neuronal a baja frecuencia lo que produce alteraciones del patrón de descarga de
potenciales de acción y progresivamente produce muerte neuronal con formación de glía afuncional, por
ejemplo: en la esclerosis hipocampal).

Mecanismo Fisiopatológico del Petit Mal (Crisis de Ausencia):

Es consecuencia de la producción de ráfagas de potenciales de acción por las neuronas del sistema reticular
activador ascendente (SARA) producidas por un influjo de calcio a través de canales de calcio tipo T que
presentan una alteración, por lo que se genera una descarga serotoninergica y colinérgica que altera el
circuito tálamo-cortical y provoca un bloqueo de la corteza motora por lo que disminuye la actividad
neuronal y se genera un patrón de descarga cortical de ondas lentas, el cual es un status parecido al sueño
NO-REM y se observa un patrón de ondas pico, producto de la hipersincronizacion, el cual se confunde con
ondas theta.

III. Depresión, Ansiedad y Esquizofrenia

Tipos de depresión:

-Reactiva: Perdida de un familiar, raspar un examen.

-Endógena: Desequilibrio neuroquímico.

-Bipolar: Fase maniaca y fase depresiva.

Etiología de la depresión:

a) Deficiencia de G6PDH
b) Alteraciones funcionales de 5-HT
c) Efecto de los ritmos circanuales (melatonina y serotonina)

Datos de la ansiedad:

En un caso de ansiedad, la respuesta que se tiene ante el estímulo depresor que produce la ansiedad, va
variar de individuo a individuo; hay unos vagotómicos y otros Beta-adrenérgicos.

Los individuos vagotómicos pueden tener inclusive una disminución de la PA, por el hecho de que el vago
libera Ach, que actúa a nivel cardiovascular en el nódulo sinusal, produciendo una disminución en la FC y la
frecuencia de contracción, disminuye el flujo sanguíneo al cerebro y el individuo puede hasta desmayarse
por el producto de una impresión muy grande. Por ejemplo, entre los individuos vagotómicos, estan los
alumnos que por estresarse por un examen les da diarrea, se distienden y tienen diaforesis.

En el caso de los individuos B-adrenérgicos, les suda las manos, los pies y las axilas, taquicardia por la
liberación de adrenalina y noradrenalina.

Es posible que un mismo individuo sea vagotómico y en otra época de su vida pase a ser B-adrenérgico.

Datos del estrés:

En el SN tenemos un área llamada el locus cerulos o el núcleo A6, que son cuerpos neuronales
noradrenérgicos, en la parte más primitiva del cerebro. Nosotros captamos a nivel del sensorio un estímulo
estresor, y una vez que éste es procesado, se estimula el locus cerulos, que tiene una conexión directa con el
núcleo paraventricular hipotalámico, que está sobre la hipófisis.

Sistema central del control del estrés. Esta estimulación forma un circuito de reatroalientación positiva, y la
estimulación constante de estos dos núcleos, hace que el NPV hipotalámico libere ACTH, que estimula al
locus cerulos para que vuelva a liberar norepinefrina, que estimula al NPV y se forma el circuito de
retroalimentación positiva, que está constantemente activado, y regulado por circuitos externos. Cuando
fallan estos circuitos de regulación el estrés se cronifica. El hecho de que se estimule el NPV hace que se
estimule la hipófisis, que libera ACTH, por lo que se liberan corticoides (hormona del estrés) a nivel de la
corteza suprarrenal.

Datos de:

Sistemas estimulatorios. A parte de existir un circuito de retroalimentación positiva, a su vez tiene sistemas
que lo estimulan. En el caso de la ACh, esta puede estimular a través de un área del cerebro llamada núcleo
pedúnculo continuo, que tiene interacción con el rafe medio, y éste a su vez es inhibido, por lo que no puede
inhibir al locus cerulos y el circuito se acelera. La serotonina puede tener efectos variables de acuerdo al
receptor en el cual actúe, existiendo 7 subtipos de receptor, y por tanto los efectos no se pueden predecir.

Sistemas inhibitorios. Los mecanismos inhibitorios son dependientes del GABA, que es el principal
neurotransmisor inhibidor, y se le llama sistema GABA benzopetinas, porque estas benzapetinas
generalmente facilitan la acción del GABA, y provocan que el GABA sea más afín por su receptor, y el
efecto es mayor. Sin embargo las benzopetinas tienen un efecto particular, agotan el GABA cerebral, por lo
que normalmente cuando al individuo se le retira las benzopetinas, entra en un ciclo de abstinencia muy
grave y deprime el sistema inmunológico.

Datos de los Receptores serotoninérgicos.

- Un trabajo realizado en el laboratorio del IME (por Trejo), demostró que la indicación crónica de
benzopetinas producía la hiperexpresión del receptor 5HT1A, que está asociado a ansiedad. Aumentando
tanto el número de receptor como su afinidad; por lo que la poca serotonina que haya, va estimular el
receptor. Esto se llama síndrome rebote.

- Si el receptor 5HT2 que es estimulado se encuentra en la corteza prefrontal, se va producir ansiedad. Un

exceso de serotonina en corteza prefrontal va producir entonces ansiedad.

- Hay un caso extremo de ansiedad, denominado ataque de pánico, y durante éste se produce un aumento de
la tasa de disparo del locus cerulos, y también se produce una liberación exagerada de la noradrenalina, con
hiperactividad simpática.

- Si el receptor 5HT2 se encuentra en una vía serotoninérgica que viene del rafe dorsal al locus cerulos;
cuando la serotonina actúa en este receptor modula la actividad noradrenérgica y el locus cerulos “se
tranquiliza”, deja de disparar. Drogas como el LSD en muy bajas dosis disminuye la tasa de disparo del
locus cerulos.

- El receptor 5HT3 es el único receptor serotoninérgico que esta acoplado a canales voltaje dependientes;
cuando éste se activa, se abre el canal de sodio. Este receptor se encuentra en la interneurona GABAérgica,
que modula la actividad colinérgica, que a su vez va a corteza cerebral. Recordando de la primera clase que
los circuitos de memoria se establecen en la corteza y son principalmente Glutamanérgicos, que a su vez son
estímulados por neuronas colinérgicas que van de corteza entorrinal a la corteza.

- Si la serotonina que se libera es a nivel hipotalámico, esa serotonina va actuar sobre la neurona que liberar
neuropéptido Y, que modula a su vez la liberación de serotonina y que se ve a su vez modulada por la
leptina que viene de la periferia. Entonces, la leptina actúa sobre la neurona de neuropéptido Y, que modula
o inhibe la liberación serotoninérgica. De esta manera se nos quita el hambre, inhibiendo el apetito

Mecanismo Fisiopatológico de la Depresión y Ansiedad:

Son consecuencia de alteraciones en las concentraciones de neurotransmisores. Existe una hipótesis

serotoninergica, la cual plantea que existe una deficiencia en la producción de serotonina por parte de las
neuronas del núcleo del rafe medio lo que trae como consecuencia que la serotonina no pueda ejercer su
efecto modulador, por medio de su receptor 5 HT-2, sobre la noradrenalina y la dopamina lo que ocasiona
una liberación excesiva de estos neurotransmisores y posteriormente una desensibilización de los
receptores de estos neurotransmisores lo que produce el cuadro depresivo. Ahora bien, la hipótesis
noradrenergica, permite explicar los cuadros de depresión con ansiedad, ya que al existir un déficit de
serotonina se produce una liberación excesiva de noradrenalina por parte de las neuronas del locus
coeruleus, lo que a nivel del SNC produce una desensibilización de los receptores con la consecuente
alteración del estado de ánimo.

Sin embargo, se produce una estimulación simpática generalizada debido a la activación de los receptores
adrenérgicos por lo que clínicamente hay: taquicardia, broncodilatacion, midriasis, temblores distales,
aumento de la contractilidad cardiaca, vasoconstricción, etc. Por otra parte, la hipótesis dopaminergica
hace referencia a que el cuadro depresivo es consecuencia de alteraciones del receptor de dopamina (D1 o
D2) en la corteza prefrontal, núcleo accumbens, estriado dorsal y amígdala por lo que ocurre una alteración
del circuito de recompensa y placer ya que las vías dopaminergicas que se proyectan desde el tronco
encefálico (área central del tegmento y sustancia negra) no estimulen adecuadamente a la corteza prefontal
debido a la alteración de su receptor, por lo que el individuo refiere: anhedonia, decaimiento, sentimiento de
culpa, perdida de energía, etc. Es importante mencionar que la psicosis es consecuencia de una
hiperactividad de las neuronas dopaminergicas sobre el lóbulo frontal (corteza prefrontal y motora) debido a
que hay un aumento de la Liberación de dopamina desde la sustancia nigra, la cual mediante su receptor D1
estimula la vía directa de los ganglios basales la cual promueve el movimiento y la locomoción, por lo que el
individuo se muestra intranquilo, se mueve demasiado, etc.

 La depresión de larga Data puede causar psicosis.

El trastorno Bipolar es consecuencia de una Liberación excesiva de un neurotransmisor, posteriormente

ocurre un agotamiento de dicho neurotransmisor, por lo que hay una fase depresiva, mientras que el
neurotransmisor es resintetizado y luego ocurre nuevamente la liberación excesiva del neurotransmisor,
debido a que hay una alteración en la vía de transducción de señal de los fosfoinositoles por lo que la
concentración de calcio intracelular aumenta abruptamente y se activa la PKC que fosforila a la sinapsina
por lo que hay un mayor movimiento de las vesículas del pool de reserva a la zona activa y producto de este
aumento del calcio hay mayor activación de la sinaptotagmina, la cual participa en la exocitosis del
contenido vesicular Y por consiguiente mayor liberación del neurotransmisor que es el responsable de la
fase maníaca.

Mecanismo de acción de litio.

La maniaco depresión se trata con clururo de litio, que produce una inhibición en la síntesis de fosfoinositol,
y por tanto la cascada de segundo mensajero se ve interrumpida.

Mecanismo fisiopatológico de la esquizofrenia:

Se asocia a alteraciones de la enzima tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la síntesis de catecolaminas) 

de los receptores de dopamina (principalmente D2), anomalías del receptor 5-HT2A y disminución de la
COMT (que metaboliza la dopamina en el espacio sináptico) en la corteza prefrontal. Todo esto trae como
consecuencia hiperactividad dopaminergica y disminución de la liberación de neurotensina y CCK
(modulares de la liberación de dopamina) a nivel de la corteza prefrontal, debido a un aumento de la
densidad de receptores D2 y una hiperactividad de los mismos asociado a un aumento de la descarga de las
neuronas dopaminérgicas de los sistemas nigroestriatal (aumenta de la locomoción) tuberoinfundibular
mesocortical (síntomas negativos como: retiro, pérdida de iniciativa, aplanamiento afectivo y ausencia de
motivación) y mesolímbico (síntomas positivos: alucinaciones generalmente auditivas, delirios e
hipermotilidad). Además existe hiperactividad del sistema serotoninergico y activación del receptor 5-HT-
2A la cual produce inhibición de las aferencias colinérgicas de la corteza entorrinal sobre las neuronas
glutamatérgicas de la corteza prefrontal e induce alucinaciones. También se describe una participación de
interneuronas gabaérgicas las cuales van a inhibir las neuronas glutamatérgicas, de esta manera disminuye la
actividad de sistema glutamatérgico y no se produce un pensamiento coherente.

 Las demencias deben tener alteraciones de la memoria.

Es la más común de las alteraciones que cursan con psicosis, se puede desarrollar como consecuencia de
estrés postraumático abuso de sustancias. Datos:
Mas común entre las enfermedades que cursan con psicosis.
Inhabilitante.
9-13% de los pacientes se suicidan.

Sintomatología general:
 Alucinaciones: generalmente son auditivas. El individuo escucha voces y se pueden presentar
alucinaciones visuales
  Las delusiones o falsas creencias también son característicos de los esquizofrénicos. “Yo soy Dios”
etc. No se denominan alucinaciones. Desde el punto de vista psiquiátrico son DELUSIONES
 Desordenes del pensamiento: no responden lo que se les pregunta.
 Hay síntomas negativos tales como: retiro, perdida de iniciativa, aplnamiento afecto, ausencia de
motivación.

Todo paciente que tenga 3 de los síntomas anteriores se cataloga como esquizofrenia. Sin embargo, la
presentación de esto cuadros sintomáticos ocurre de forma alterna. Se presenta el síntoma positivo y
posteriormente cae en el síntoma negativo. Básicamente esto se debe a una alternabilidad que se produce en
la actividad de los sistemas meso-corticales y meso-límbico que no funcionan en paralelo, sino en forma
secuencial. Estos sistemas mesocorticales y meso-límbicos tienen que ver con un neurotransmisor que es
principalmente la dopamina. Todos los núcleos dopaminergicos se encuentran en el área ventral del
tegmento. La hiperactividad del sistema meso-cortical induce la presencia de síntomas NEGATIVOS;
mientras que la hiperactividad del sistema meso-límbico induce la presencia de síntomas positivos. Entonces
la alternabilidad es lo que hace que el paciente migre de un tipo de síntoma a otro.

GENETICA DE LA ESQUIZOFRENIA.

 Anomalías en el gen que codifica para la TH y receptores D2, D3 y D4 para dopamina: TH es la

enzima tirosina hidroxilasa o hidroxilasa de tirosina. Es la enzima limitante para la síntesis de
catecolaminas, tanto dopamina como noradrenalina. El hecho de que haya una alteración en el gen
indica una síntesis no controlada y exagerada del neurotransmisor, sobretodo la dopamina. A parte de
esto, hay que recordar que cuando hablábamos de desensibilización del receptor decíamos que:
cuando se producía en exceso el neurotransmisor, éste hacía que el receptor cambiara su fenotipo o
se internalizara. En el caso de los pacientes esquizofrénicos esto no ocurre, entonces tenemos mayor
síntesis de NT con una mayor expresión de receptores; lo cual a la larga producirá los trastornos de
comportamiento que hemos señalado
 Anomalías en el gen que codifica para el receptor 5-HT2A (TxC en el nucleótido 102): el
receptor serotoninérgico 5-HT2A está altamente implicado en el control de la tasa de disparo del
locus ceruleus, el cual es uno de los principales núcleos noradrenérgicos. El locus ceruleus es el que
media la activación simpática y la activación de la corteza cerebral. 5-HT2A inhibe la tasa de disparo
del locus ceruleus y está implicado en todo lo que son las sensaciones que se producen en el sueño
REM.
 6p24-p22 posible gen de la esquizofrenia: este gen ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 en
el locus 22, se piensa que posee relación con la respuesta inmunológica porque está muy cerca del
sistema mayor de histocompatibilidad. Debido a esto, se postula que probablemente se encuentren
relacionados, pero esto no ha sido comprobado
 Disminución de la REELINA: la reelina es una proteína mediadora o moduladora del desarrollo
cerebral durante el desarrollo embrionario. Si la reelina se suprime, el desarrollo cerebral se detiene
 Disminución de catecol-O-metiltransferasa en corteza prefrontal: la COMT es la enzima que
degrada las catecolaminas una vez que se liberan al espacio sináptico. Esta enzima se encuentra
extracelularmente. Si yo no tengo este sistema para degradar el NT, cuando la dopamina se libera e
interactúa con su receptor no es degrada extracelularmente; debe ser recapturada para poder
metabolizarla permitiendo que el NT actúe por mayor tiempo
IMAGENOLOGÍA Y NEUROQUÍMICA
 Disminución en los niveles de NAA en corteza prefrontal, corteza temporal e HPC: el NAA es muy
importante porque es uno de los intermediarios de la síntesis de a.a excitatorios que son
extremadamente necesarios para la activación de los circuitos en corteza cerebral. Recordemos que el
90% de las sinapsis en corteza cerebral son de a.a excitarorios, principalmente el glutamato. Si
tenemos déficit de glutamato, esos circuitos no se activarán correctamente
 Aumento de los niveles de glutamina y disminución en fosfolípidos de membrana en corteza cingular
anterior y tálamo: la glutamina es el principal metabolito de glutamato cuando se degrada. El ácido
 glutámico pasa a ser glutamina, y ésta pasa a circulación sistémica para ser eliminado. Esto significa
que aparte de tener un déficit en el precursor para sintetizar ácido glutámico, y su metabolismo esta
aumentado, obviamente tendré menor disponibilidad de NT.
HABÉNULA
La habénula se comunica con la corteza a través del área ventral del tegmento a través de una vía llamada
fascículo retroflexus. Cuando la vía dopaminérgica va del fascículo retroflexus a la habénula, también hay
interacción serotoninergica; esto tiene que ver con ritmos circadianos y sueño REM. Cuando se calcifica la
habénula, el individuo prácticamente adquiere un sueño en vigilia que es lo que teóricamente se postula que
es la esquizofrenia. Esto se adquiere por lesión de la habénula y por un déficit noradrenérgico. En
condiciones normales se activa el núcleo “aseis”, el cual envía proyecciones que hacen que nosotros
funciones de forma adecuada mientras estamos despiertos. Cuando la noradrenalina no está activando a
través de esas vías de la corteza prefrontal hacia atrás “nosotros” deberíamos estar soñando o dormidos
porque nuestro sistema simpático está apagado. Si tenemos un déficit noradrenérgico y no se organiza la
activación de los circuitos corticales que se han mencionado previamente, empezaremos a tener
desorganización del pensamiento; lo cual es lo que ocurre durante el sueño.

SISTEMA RETICULAR
Recordemos que el sistema reticular está asociado a lo que son las neuronas piramidales o motoras. Durante
el sueño el sistema reticular hace que el piramidal se inhiba y se evite que cuando estemos en sueño REM
salgamos caminando y hagamos lo que estamos soñando. Se ha demostrado que en esquizofrénicos ambos
sistemas están activados y por eso obtenemos lo que es el sueño en vigilia
En la síntesis de catecolaminas principalmente recordemos que tenemos el a.a tirosina que por la enzima
tirosina hidroxilasa forma la L-dopa, luego la dopamina y de ella se forma la noradrenalina y de ella se
forma la adrenalina. Esto es importante porque en estudios se ha demostrado el exceso de actividad
dopaminergica porque las cantidades de dopamina que se pueden encontrar en líquido cerebroespinal son
muy pequeñas en comparación a los metabolitos. Generalmente la duración de la dopamina es muy alta, esto
implica que la liberación del NT en SNC es baja. De allí se ha demostrado que hay una hiperactividad
dopaminergica en el individuo esquizofrénico
Las vías dopaminérgicas.
Recordemos que son principalmente: la vía nigro-estriatal, que tiene que ver con el movimiento y conecta la
sustancia negra
con el cuerpo estriado; la tubero-infundibular que es la que controla la liberación de prolactina y tenemos la
mesocortical y mesolímbica que se activan en el desarrollo de los síntomas positivos y negativos.
Otra cosa que caracteriza al esquizofrénico es la activación nigroestriatal por la corteza, el síntoma que
explica esto es que los pacientes caminan mucho. (Habla del ejemplo que ese camina más que un loco)

Técnicas farmacológicas usadas:

 Clorpromazina como antipsicótico: bloqueante dopaminérgico.
 Aumento de la densidad de receptores D2: en esquizofrenia ocurre lo contrario de lo que debería
pasar normalmente. Generalmente cuando tenemos un exceso de un NT lo que debería ocurrir es el
proceso de sensibilización, pero en este caso tengo una síntesis excesiva del NT y un receptor listo
para captarlo.
 Hiperactividad subcortical con hipoactividad cortical: esto es lo que les comenté que se van
alternando los sistemas mesocorticales y mesolímbicos en la actividad dopaminérgica, y esto es lo
que media precisamente los síntomas positivos y negativos.
 Activación de receptores 5-HT2A: el LSD es una droga sintética que activa a los receptores 5-HT2A
y esta droga produce alucinaciones. Este receptor se activa en áreas cerebrales que incluyen a la
corteza prefrontal, produciendo directamente alucinaciones.
 Hiperactividad del sistema serotoninérgico disminuye actividad del sistema colinérgico central: el
sistema colinérgico es esencial para el pensamiento coherente. Éste estimula a las neuronas
glutamatérgicas en corteza cuando nosotros requerimos determinada información. El sistema
serotoninérgico actúa en receptores acoplados a canales iónicos llamado 5-HT3, el cual estimula una
neurona gabaérgica que va a inhibir al sistema colinérgico.
  Bloqueo de receptores 5HT-2A por antipsicóticos atípicos que reducen síntomas positivos: el detalle
de esto es que la serotonina que opera en las plaquetas no produzca el fenómeno de vasoconstricción
ni agregación plaquetaria. Los pacientes con estos antipsicóticos tienden a sufrir hemorragia
producto de que la serotonina a nivel periférico no esta actuando de forma adecuada
 La Bufotenina: excretada por el sapo cuando es amenazado. Causa alucinaciones porque la
bufotenina estimula directamente al receptor 5-HT2A
 Papel de drogas como fenciclidina y la ketamina: la fenciclidina también es una droga conocida
como polvo de angel, esta droga bloquea al receptor NMDA. Este bloqueo de los receptores de
glutamato está asociado a la manifestación de los síntomas negativos mencionados
 Papel dual del GABA: el exceso de la actividad gabaérgica hace o inhibe la actividad de las neuronas
glutamatérgicas. Si hay demasiado GABA, el glutamato no se libera y se produce un cuadro parecido
al del bloqueo de los receptores. En otros casos, se produce aplanamiento afectivo.

IV. Enfermedades neurodegenerativas que afectan el sistema

extrapiramidal.
Etiología de la enfermedad de Parkinson: 

a) Vulnerabilidad genética a tóxicos ambientales o cerebrales, b) estrés oxidativo (metabolismo de la

dopamina generación de eicosanoides, CTE, y generación de NO), c) asociación de estrés oxidativo y
autoinmunidad (microglosis) d) alteración genética en proteínas intracelulares de transporte vesicular (alfa-
sinucleina).

Mecanismo fisiopatológico de la enfermedad de Parkinson.

La presencia de mutaciones en los genes Park 1 y Park 5 trae como consecuencia alteraciones en el
metabolismo lisosomal de la proteína Alfa sinucleína, debido a la pérdida de la parkina-ubiquitina E3,
proteína ligada por lo que se forma intermedios tóxicos (fibrilares y oligomérico) los cuales precipitan y
conducen a la formación de un proteasoma insoluble (Cuerpos de Leavy). Es importante mencionar que
como consecuencia de esta mutación también ocurre una alteración en el complejo 1 de la cadena
transportadora de electrones por lo que se genera un aumento de la producción de radicales libres asociado a
una incapacidad para almacenar dopamina en las vesículas sinápticas por lo que se degrada en el citosol por
acción de la MAO-B, lo que aumenta la producción de radicales libres los cuales producen un estado de
estrés oxidativo y se producen daños en las neuronas dopaminergicas de la sustancia negra pars compacta.

Ahora bien, al disminuir la producción de dopamina por parte de la sustancia negra pars compacta se genera
una inhibición del cuerpo estriado por predominio de la acción del receptor D2, por lo que no se inhibe el
globo pálido interno y éste es una inhibición tónica sobre el complejo VA/VL del tálamo. Además, aumenta
la aferencia glutamatérgica exitadoras por parte del núcleo subtalámico de Lewy sobre el globo pálido
interno, lo que aumenta más la inhibición tónica sobre el complejo VA/VL del tálamo por lo que no se
excita a la corteza motora. Todo esto trae como consecuencia la dificultad para iniciar y terminar un
movimiento voluntario por lo que clínicamente se observa: bradiquinesia, temblor de reposo, rigidez
muscular, posición detenida e inestabilidad. En las etapas tardías de la enfermedad el proceso
neurodegenerativo se extiende hasta el tronco encefálico comprometiendo los centros respiratorios (centro
respiratorio bulbar neumotaxico y apneusico) disminuye la sensibilidad de estos a la presión parcial de
dióxido de carbono y se compromete a la ventilación y se genera una encefalopatía metabólica.

 Palidotomia y ablación del NST: estrategias terapéuticas debido a que se libera la inhibición tónica
del complejo VA/VL del tálamo y aumentan las eferencias exitadoras glutamatérgicas hacia la
corteza motora.

La sintomatología aparece cuando hay una pérdida mayor a 70% de las neuronas dopaminergicas de la
sustancia negra pars compacta. En las etapas tempranas se alteran otros lugares del organismo que presente
neuronas dopaminergicas (locus ceruleus, rafe medio, núcleo motor dorsal del vago, etc) y también hay
modificaciones intestinales.

 La Ach inhibe la transmisión dopaminergicas en el cuerpo estriado.

Excitotoxicidad selectiva de neuronas dopaminergicas: La proteína Alfa sinucleína es parte del complejo
proteico de las vesículas sinápticas necesaria para la síntesis del neurotransmisor.

Mecanismo fisiopatologico de la Corea de Huntington:

Enfermedad autosómica dominante producto de una mutación en el brazo corto del cromosoma 4 en el cual
se altera la proteína huntingtina debido a una expansión de tripletes (CAG) que codifican para una cola de
poli glutamina que si es mayor a 40 moléculas produce alteraciones de la hungtingtina, lo que inducen la
formación de fragmentos tóxicos que se transloca al núcleo e interfieren con la función de los factores de
transcripción sp1 y CPB, causando disfunción de los complejos mitocondriales lo que disminuye la síntesis
de ATP. Esta depleción de ATP trae como consecuencia alteración de Atpasas de la membrana (ej: Na-K
ATPasa) por lo que se aumenta las concentraciones de sodio intracelular ocurre una despolarización de las
neuronas sin restauración del potencial de acción. Todo esto trae como consecuencia la liberación de
glutamato el cual se une al receptor NMDA induce la entrada de calcio lo que activa la NOS neuronal
produciéndose NO, que se convierte en peroxinitrito y la PLA2 que produce AA el cual es un sustrato de la
COX, para la produccion de PG y si está en producción de PG es excesiva se favorece la generación de
radicales libres. También se genera un proceso de estrés oxidativo en las neuronas espinosas mediadas por el
cuerpo estriado (GABAergicas, peptidergicas y encefalinérgicas) favorecido por metabolitos del triptófano
como el ácido araquidónico los cuales se elevan en el LCR en pacientes con enfermedades
neurodegenerativas todo esto trae como consecuencia una degeneración de la vía gabaérgica que actúa
inhibiendo el GP lateral, de manera que el GP ejerce una inhibición tónica sobre el núcleo subtalámico y el
GP medial por lo tanto una definición sobre excitación del complejo VA/VL del tálamo el cual envía
eferencias excitadoras glutamatérgicas hacia la corteza motora y se generan movimientos desordenados e
involuntarios.

V. Enfermedad de alzheimer.
Mecanismo fisiopatológico de la enfermedad del Alzheimer:
Es una enfermedad asociada a alteraciones en un grupo de genes ubicados en el brazo largo del cromosoma
21. Estos genes se encargan del procesamiento neuronal de la proteína precursora de amiloide Sin embargo,
en la enfermedad de alzheimer se describen alteraciones en los genes preselinina 1 y 2 lo que favorece la
acción de las secretadas beta-gamma, una inhibición de la secretada Alfa debido a que se estimula la acción
de la Alfa 1 antitripsina. Esto trae como consecuencia la producción de la proteína Beta amiloide 42 (AB-
42) la cual es insoluble precipita y se agrega de forma oligomérica en el intersticio neuronal lo que trae
como consecuencia la formación de placas neuríticas que produce una disfunción sináptica progresiva que
culmina en un bloqueo de la potenciación a largo plazo ya que son directamente neurotóxicas. Ahora bien,
estas placas neuríticas inducen un proceso inflamatorio local y activación de la microglía y astrocitos lo que
trae como consecuencia hiperfosforilación de proteínas Tau las cuales se inactivan y precipitan en el interior
del citosol de las neuronas formando los ovillos neurofibrilares. La formación de estos ovillos induce el
desplazamiento de esta proteína desde los microtúbulos de los axones, por lo que pierde la capacidad de
unión a estos, hacia una localización somato-dendrítica. Estos ovillos neurofibrilares producen
malformaciones en el citoesqueleto y se altera el desplazamiento de las vesículas de NT desde el pool de
reserva hasta la zona activa por lo que disminuye la liberación de NT. Cabe destacar que los ovillos se
ubican predominantemente en la corteza entorrinal e hipocampo por lo que se produce disfunción progresiva
de la memoria declarativa episódica y ocurre una diseminación progresiva de la disfunción neuronal debido
a la neurotoxicidad directa de las placas neuríticas y de los ovillos a las cortezas de asociación lo que
produce alteraciones en las funciones elevadas superiores (lenguaje, razonamiento, habilidad visoespacial,
resolución de problemas) es importante mencionar que el depósito de la proteína Beta amiloide 42 inicia en
el núcleo basal de Meytner, con disminución de la actividad colinérgica la cual es necesaria para estimular
las neuronas glutamatérgicas de la corteza cerebral y el hipocampo de manera que en la enfermedad del
alzheimer esto no ocurre y contribuye a las alteraciones de la memoria declarativa. Por último,
recientemente se ha descrito que la presencia de la isoforma E4 de la ApoE promueve la generación y el
depósito de AB-42.

 Los pacientes con alzheimer mueren por problemas respiratorios debido a la extensión del proceso
degenerativo a los centros respiratorios.
 La inhibición de la síntesis de colesterol evita que la ApoE predisponga al depósito de la AB-42.
 Inhibidores de la Ach e central.

VI. VI. Enfermedad por priones.

Mecanismo fisiopatológico de la enfermedad por priones (demencia de Creutzfeldt Jacob) la proteína
priónica PRP es una proteína localizada en la membrana de las neuronas células de la glía y su función
consiste en actuar como un intercambiador de cobre, el cual actúa como cofactor de la enzima superóxido
dismutasa dependiente de cobre, la cual convierte el radical superóxido en peróxido de hidrógeno.
Ahora bien, cuando ocurre la ingesta de la proteína PRPSC (scrapie) se absorben por vía intestinal y por
medio de un transporte axonal retrógrado vía el nervio vago logra alcanzar el sistema nervioso central e
induce un cambio conformacional de la PRP fisiológica ya que se sustituyen las Alfa hélice por láminas
Beta plegada y además adquiere resistencia a proteasas como la proteinasa k. Todo esto trae como
consecuencia que la PRP se disocie de la membrana y por ende no se transporta más cobre hacia el interior
de la neurona, lo que produce que la superóxido dismutasa de pendiente de cobre no tenga su cofactor por lo
que no se puede activar por lo que ocurre una generación y acumulación masiva de radicales libres los
cuales inducen un proceso de estrés oxidativo que lleva a la muerte neuronal por peroxidación lipídica,
proteica, etc. Esto conlleva a la formación de vacuolas intracelulares en las neuronas y en la glía, lo que se
conoce como cambios espongiformes, las manifestaciones clínicas inician con cambios sutiles de la
memoria y conducta seguidos de una demencia rápidamente progresiva acompañada de contracciones
musculares espasmódicas involuntarias, es decir, hay disfunción y atrofia cortical progresiva con trastornos
demenciales asociados a trastornos motores.

 Migraña y autismo enfermedades diesmielinizantes.

Pregunta de examen: ¿Cómo se modula el aprendizaje?

La Neurona colinérgica que parte de la corteza entorrinal, activa el circuito cortical, y de esa forma yo
empleo la información que tengo en ese circuito; pero esa neurona colinérgica, es inhibida a su vez por una
neurona GABAérgica, y esa neurona GABAérgica es estimulada por una neurona serotoninérgica que
estimula el receptor 5HT3 de la neurona GABAérgica, por lo que se libera GABA y se inhibe la liberación
de ACh.
Se demostró que a dosis muy bajas de una droga utilizada en el tratamiento de quimioterapia, dansetron,
aumentaba la capacidad de aprendizaje, porque bloqueaba el receptor 5HT3.

¿Cómo sabemos con una muestra de sangre o LCR que NT está afectado?
Si conseguimos niveles altos de noradrenalina y niveles bajos de los metabolitos de noradrenalina, eso
significa que el individuo no está liberando noradrenalina, y por tanto tiene un baja actividad
noradrenergica; lo mismo ocurre cuando hay mucha serotonina, indicando baja actividad serotoninérgica; si
tenemos un nivel alto de dopamina y bajo de ac. Hidroxifenilacético, que son sus metabolitos, sabemos que
la dopamina no se está liberando. 8

La actividad de estos NT es lo que va determinar los cambios de humor. En cada reacción siempre hay un
cofactor; si estos cofactores no existen o hay déficit, va ocurrir a su vez un déficit en la síntesis de los NT.