Definiciones

- Crisis epiléptica: evento transitorio que resulta de una descarga excesiva y anormal
de una neurona o de un grupo de ellas
- Epilepsia: condición crónica o grupo de condiciones en las que las crisis epilépticas
tienden a recurrir repetidamente sin causa extracerebral detectada
- Epileptogenesis: secuencia de eventos que convierten una red neuronal en una red
hiperexcitable → Se tiene una serie de condiciones que pueden alterar la red
neuronal del grupo de neuronas que están en un sitio determinado y hacer que se
conviertan en una red hiperexcitable.
No se habla de crisis convulsiva sino de crisis epilépticas porque no todas las crisis
epilépticas son convulsivas.

Anatomía funcional

Para las personas que trabajan con epilepsia lo más importante son las capas donde están
las neuronas piramidales, el cerebro tiene 6 capas como tal como se ve en la foto y hay
unas capas 1 y 2 que son generalmente neuronas de inhibición o de asociación entre sitios
pero las capas 3 y 5 son las más importantes porque son las más relacionadas con la
epilepsia, aunque todas están relacionadas porque si existen alteraciones en las capas
granulares o en la granular interna o externa o molecular pues lo que va a suceder es que
posiblemente no hay inhibición de las neuronas que están en la capa piramidal donde están
las células piramidales entonces se va a generar esa hiperexcitabilidad de las neuronas en
este sitio.

Hay unos sitios que son diferentes, el hipocampo solo tiene 3 capas y esas 3 capas hacen
que sean más factible de convulsionar o de tener manifestaciones epilépticas que las capas
de la neo corteza o la corteza de los hemisferios en general. Aparentemente lo que sucede
es que las capas son protectoras e inhibitorias de las descargas o de la hiperexcitabilidad
que pueda haber de las capas piramidales.
● La corteza cerebral humana está compuesta de 3 a 6 capas de neuronas:
- Arquipalium (más antigua): 3 (hipocampo)
- Neopalium o neocorteza (hemisferios): 6
Se ve un hipocampo y se ve como tienen 3 capas, la piramidal, molecular y granular que
son tre solamente en estos sitios y hay otros en los que el desarrollo ha sido un poco más
reciente entonces ahí sí se puede tener las 5 o 6 capas que protegen poco contra eso. El %
más grande que se tiene de epilepsias en general son las del lóbulo temporal que están
relacionadas con esta parte del hipocampo

Potencial de acción
Hay una diferencia de elementos que están en el exterior e interior de la célula, para hacer
un potencial de acción el sodio que está por fuera tiene que entrar en la célula, los aniones
deben salir, el cloro se mantiene más o menos igual, el potasio sale también y hay una
despolarización y esa despolarización hace que haya un potencial de acción, esto es
importante porque es parte primordial de fisiopatología de las crisis.

Se tienen los cationes que entran a la célula y se despolariza la célula entonces cuando
llega el impulso se disminuye la negatividad de la célula y entonces se produce el potencial
de acción.

La célula está siempre en reposo, más o menos entre -70 y -55, hay una serie de estímulos
que no son suficientemente fuertes todo el tiempo que son los potenciales de membrana
entonces se va no despolarizando como tal pero sí hay unos cambios de potencial chiquitos
en el axón y en la célula, en el momento en que ese estímulo sea suficientemente fuerte y
que entre suficiente cantidad de sodio dentro de la célula entonces se producen un
potencial de acción y hay una despolarización, esto es todo o nada, si no llega al umbral
entonces no se despolariza y si pasa el umbral ahí mismo se produce un potencial de
acción que es parte importante de la transmisión nerviosa dentro de las células nerviosas.
Una vez que pasa la despolarización hay unos elementos que hacen que la célula vuelva
otra vez a su estado de reposo que se la repolarización y ahí se produce el potencial de
reposo, hay una hiperpolarización más o menos que está entre -70 para abajo entonces la
célula ‘’queda en reposo’’.

Neurofisiologia básica
Una serie de neurotransmisores en el cerebro que hace que las neuronas se excitan o se
inhiban, los excitatorios importantes están relacionados con el glutamato y los inhibitorios
con el gaba. Hay otros que son a través de segundos mensajeros y demás que son
acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina y otros moduladores como los neuropéptidos y
las hormonas que hacen que exista toda una serie de elementos que van entrando y
saliendo dentro de la célula para que se inhiba o se excite entonces eso hace que el sodio
entre, que el potasio salga, que el calcio entre, que el calcio salga, que el cloro salga y
entra, etc dependiendo del tipo de neurotransmisor que se tiene.

Función normal SNC

La función normal del SNC es mantener el equilibrio entre lo que son elementos que excitan
y los que inhiben entonces hay unos potenciales excitatorios que vienen de otras células y
unos potenciales inhibitorios que vienen de otras células y también está la entrada del sodio
y calcio que hace que exciten y hay salida de potasio y entrada de cloro que hace que se
inhiban y con eso se mantiene un equilibrio en la célula entonces pues la célula puede
trabajar entre comillas adecuadamente.
Entra el glutamato y el aspartato que son uno de los neurotransmisores más importantes
para la excitación y tienen toda serie de receptores que ayudan en ese sentido.

Mecanismos celulares de la generación de crisis

Cuando hay un desbalance en la célula por ejemplo que aumenta el glutamato o se inhibe el
gaba ósea disminuye, entonces se va a tener un influjo de sodio entonces entra el sodio,
hay corrientes de calcio o hay un influjo de cloro y salida de potasio entonces pues lo que se
quiere es que se excita mucho más que en condiciones normales pues rápidamente va a
cambiar, se produce el potencial de acción y se produce después la repolarización y no
pasa nada pero si se mantiene el glutamato aumentado entonces la célula va a quedar
hiperexcitada como un cortocircuito y va a empezar a descargar anormalmente.
Mecanismos básicos de conducción

Hay unas células que también pueden ayudar a mantener el equilibrio. Se ve una célula
piramidal que tiene una estimulación y esa estimulación va a dar lugar a una transmisión
nerviosa que va a ir hacia el axón y va a ir a la sinapsis para que se pueda hacer el estímulo
normal.
Esa misma célula que está siendo excitación de la neurona también manda una rama de
excitación a una interneurona inhibitoria (hay unas interneuronas, las neuronas que están al
lado) y o que hace esta neurona es al mismo tiempo o milisegundos después se va a tener
que la célula una vez pasa este estímulo se nihibia para que no quede como un estímulo
reverberante si no que se inhiba y entonces entre en su etapa de repolarización pero igual
se tiene un segundo mecanismo que es cuando el estímulo pasa sobre el axón entonces
ese axón también manda un estímulo a la célula inhibitoria y esa célula también
nuevamente va a inhibir la neurona que se tenía estimulada.

Neurofisiologia básica
Como consecuencia de esto entonces se puede tener:
- Un estado de hiperexcitabilidad porque hay un aumento en los potenciales
excitatorios postsinápticos
- Hay una disminución en los potenciales inhibitorios postsinápticos
- Hay cambios en las propiedades celulares (se tiene un daño o trastorno a nivel de
los canales iónicos y hace que las corrientes de calcio se hagan más grandes o que
entre más sodio o que salga el cloro más rápido)
- Puede haber alteración en la concentración local de los iones que hace que la célula
se excite más
Entonces pues se va a favorecer la despolarización de la neurona.

Factores que gobiernan la excitabilidad de neuronas individuales

Hay varios mecanismos que pueden controlar el grado de activación eléctrica en estas
regiones: dentro de la neurona o en el medio ambiente celular:
- Acción dentro de la neurona u otras células (neuronales o intrínsecos) → la neurona
puede por sí misma controlarse
- Acción en el espacio extracelular extraneuronales o extrínsecos)→ la neurona hace
que se controle a través de una interneuronas o de otro tipo de elementos
La glía va a tener una parte importante en el control extracelular de las neuronas que están
hiperexcitadas.
Factores intrínsecos
● Tipo, número y distribución de canales iónicos (canales de sodio) y canales
acoplados a ligandos (complejo receptor GABA):
- Determinan la dirección, el grado y la proporción de cambios en el potencial
Se habla de los canales iónicos pues estos canales van a ser importantes en ese grado de
hiperexcitabilidad que tienen de la proporción de los cambios en el potencial.
● Modificación bioquímica de receptores:
- Fosforilación de NMDA > permeabilidad Ca aumenta
Se puede tener modificación bioquímica de los receptores, cuando se tiene un estímulo
nervioso se va a ir a la sinapsis, la sinapsis va a sacar unos elementos que van a ir a unos
receptores en la siguiente neurona y esa neurona se va a excitar, cuando hay aumento a
nivel de algunos receptores como los NMDA que están relacionados con el glutamato y el
aspartato entonces lo que va a hacer es una permeabilidad aumentada del calcio y
entonces va a entrar más calcio y cuando entra más calcio sale más potasio y entonces
puede haber un aumento de la excitabilidad de esa neurona.
● Activación de segundos mensajes
- Epinefrina U receptor alfa → activa GMP cíclico y proteínas G: se abren
canales de K → disminuye
Hay unos neurotransmisores que actúan a través de segundos mensajeros y también puede
ser que se alteren esos segundos mensajeros y se abran por ejemplo los canales de
potasio y entonces os canales de potasio disminuyen más, salgan mucho más a nivel de la
células y también se hace más hiperexcitable.
● Modulación de la expresión de genes (por receptores o factores de transcripción
En relación a algunos genes es más complicado.
● Factores sinápticos: puede haber cambios a nivel del medio ambiente en la sinapsis
que pueden alterar los canales .
- Alteraciones en la expresión de los canales ionotrópicos asociados a
transmisores
- Cambios post transduccionales en canales a neurotransmisores
- Remodelación de la localización o configuración de sinapsis (deaferentacion,
rearborizacion de sinapsis y se vuelvan una mata de neuronas hiperexcitadas
que hacen que se vuelvan más excitables)
- Cambios en la función de las sinapsis de unión estrecha

Epilepsia y canalopatías
Hablando de la parte genética, hay muchas alteraciones genéticas que alteran los canales.
Los más estudiados hasta ahora han sido el canal iónico y sobre todo que tiene que ver
más con el sodio y hay varios tipos de epilepsia que están relacionados con el sodio.
Hay varios síndromes relacionados con genes específicos que lo que hacen son mutaciones
del canal iónico y hace que no actúen adecuadamente.
Mutaciones del canal iónico (receptores de neurotransmisores) dependientes del ligando:
- GABRG2 (subunidad gamma-2 del receptor) (GEFS+ tipo 3)
- GABRA1 (subunidad alfa 1 del receptor a gaba) (epilepsia mioclónica juvenil)
- CHRNA4 (subunidad alfa-4 del receptor a nicotina acetilcolina) (epilepsia del lóbulo
frontal nocturna autosómica dominante (ADNFLE) tipo 1)
- CHRNB2 (subunidad beta-2 del receptor a nicotina acetilcolina) (ADNFLE tipo 3)
Adquirido:
 - Autoinmune (anticuerpos contra el canal de potasio) → hay una epilepsia
autoinmune que lo que hace es que se presenten anticuerpos contra el canal de
potasio entonces se pueda producir una alteración en la entrada y salida del potasio
y también se altera el influjo y eflujo de neurotransmisores dentro y fuera de la
célula.
- Cambios en la expresión del canal después de las convulsiones
Heredadas: hay mutaciones que llevan a diferentes tipos de canales iónicos como el sodio,
cloro y potasio:
● Sodio:
- SCN1A (epilepsia generalizadas + crisis febriles plus tipo 2 epilepsia
mioclónica severa de la infancia SMEEI o Sn Dravet)
- SCN1B (GEFS tipo 1)
- SCB2A1 (GEFA, convulsiones neonatales familiares benignas)
● Cloro:
- CLCN2A (juvenile absence epilepsy (JAE), juvenile myoclonic epilepsy
(JME), epilepsy with grand mal upon awakening (EGMA)
● Potasio:
- KCNQ2, KCNQ3 (convulsiones neonatales familiares benignas, BFNC)
- KCND2 (epilepsia del lóbulo temporal (TLE)
- KCNMA1 (epilepsia generalizada con disquinesia paroxistica (GEPD))
Lo interesante es que ya se conoce una etiología genética de algunas epilepsias entonces
en este momento se está trabajando en ingeniería genética para ver si se puede a través de
cambios a niveles genéticos mejorar la condición de estas personas sin tener que usar las
medicaciones anticonvulsivantes.
Hay medicaciones más específicas como en el síndrome de Dravet, a través de esto se
sabe que el CBD de endocanabinoides están alterados o hay una alteración en este
síndrome y se ha visto que en este una de las medicaciones que son interesantes es el
cannabis.

Gráfica que muestra un poco en donde en el potencial de acción puede alterar los iones que
están mutados. Se ve el sodio ya en la repolarización al principio, el potasio un poco más
allá, el calcio activado por el potasio, también más abajo los receptores de gaba en la
hiperpolarización y demás.

Factores extrínsecos
● Factores no sinápticos
- Cambios en las concentraciones iónicas extracelulares por cambios en el
volumen del espacio extracelular (por lesiones directas)
Disminuye el volumen extracelular, aumenta concentración celular de potasio
y > resistencia a la salida de iones de potasio: no repolariza → no hay
repolarización entonces la célula queda hiperexcitada y se produce una
hiperexcitabilidad neuronal
- Modulación del metabolismo o recaptura de transmisores por las células
gliales
Remueven exceso de iones de potasio y glutamato → al removerlos hay una
hiperexcitabilidad
● Mecanismos de generación de circuitos o redes hiperexcitables
- Rearborizacion axonal excitatorio
- Pérdida de neuronas inhibitorias
- Pérdida de neuronas excitatorias que activan neuronas inhibitorias
Las células que han estado excitadas hace que se produzcan o se unan más células
hiperexcitadas porque no se produce y hay una pérdida de las neuronas inhibitorias o una
pérdida de las neuronas excitatorias que activan las neuronas excitatorias y hace que el
circuito se haga hiperexcitable.

Rearborizacion de fibras musgosas

Estudio en ratas.

Se ve el giro dentado normal, se ven las diferentes capas de célula en esa parte del giro
dentado con la capa granular, la molecular y demás y así actúa. En el momento que la rata
se vuelve epiléptica o se hace que tenga status epilepticus continuos o convulsiones
continuas se hace el cambio a nivel de las capas y las células que estaban que tienen su
conformación normal se rearborizan, se cambian las fibras musgosas y hay una
hiperexcitabilidad en todo eso y hay una perpetuación de las crisis epilépticas con lo cual se
vuelve más epiléptica que anteriormente.
Epileptogenesis
● Hiperexcitabilidad:
Tendencia de una neurona a generar potenciales de acción (PA) de forma repetitiva
a un estímulo que en condiciones normales genera un solo PA
● Sincronización anormal:
La propiedad de un grupo de neuronas para descargar juntas

Foco epileptico y fases de la epileptogenesis

1. Periodo interictal → se tiene un foco hiperexcitable a una neurona entonces produce
más potencial de acción, empieza a juntar otras neuronas para que les pase lo
mismo, en algún momento se tiene una posibilidad de evaluar y eso es el periodo
intelecta en que se ve que hay un grupo de neuronas hiperexcitables, no quiere decir
que están teniendo crisis pero sí que están alteradas
2. Sincronización de la actividad en el foco → cuando esas neuronas empiezan a
sincronizar otras neuronas se produce la sincronización de la actividad
3. Propagación → se propagan
4. Generalización secundaria → se generalizan o se bilateralizan

Periodo interictal - despolarización paroxística

Se tiene una neurona que está descargando excesivamente entonces se ve que hay
alteraciones en el ampa, en el gaba, en los receptores NMDA y se ve que está descargando
esa neurona exageradamente y no produce una hiperpolarización sino mucho después
porque empiezan a funcionar otros elementos como el gaba y el gk.
Se tiene una descarga porque hay una alteración en el ampa y se van a tener esas
descargas.
En la de arriba se ve lo mismo de manera diferente.
Sincronización ruptura del circuito inhibitorio

Cuando se sincroniza se rompe la inhibición o el circuito inhibitorio por las neuronas que
están aledañas que hacen que esas neuronas sean excitadas por el mismo estímulo, se
rompe entonces empiezan a tomar otras neuronas que están aledañas y al tomar otras
neuronas el foco se empieza a hacer más grande entonces se tiene la primera neurona que
está descargando, posteriormente se ve que no solo tomó la neurona A sino que también va
a tomar la B, la C todavía tiene la capacidad de neuronas migratorias de controlarla
entonces no va a descargar anormalmente. En cambio A y B ya empiezan a descargar
anormalmente entonces se sincroniza.

Sincronización (crisis) reducción de la actividad inhibitoria

Como se tienen las células que están descargando entonces se sincronizan, hay una mayor
cantidad de células que están sincronizadas y cuando hay un grupo grande de células que
están sincronizadas entonces se tiene una crisis. Por ejemplo, se ve que se tiene un influjo
de ampa, están alterados, e gaba no funciona entonces no hay inhibición y se tiene una
crisis que puede ser una crisis tónica, cuando el gaba empieza a ‘funcionar’ se ve cómo
está la crisis y hay un movimiento y en el momento en el que el gaba funciona hay una falta
de movimiento entonces se ve lo característico de una crisis clónica o tónico clónica como
hay una especie de contracción porque hay una descarga anormal y hay una relajación
ósea una hiperpolarización, otra vez vuelve a funcionar los neurotransmisores excitatorios,
se inhiben y se ve como una especia de brincos característicos de las crisis tonicoclónicas.
Propagación

Puede pasar que no solamente empieza a tener las crisis dentro de las neuronas que están
en el foco epileptico sino que empiezan a utilizar o propagarse a otras neuronas con las
cuales tienen relación pero que están más distantes. Por ejemplo, se tienen las neuronas
frontales del lado izquierdo que se propagan al lado derecho porque hay mucha relación
entre unas y otras a través del cuerpo calloso entonces se tiene este tipo de propagación y
las neuronas de otro sitio empiezan a descargar igualmente entonces se ve como se
bilateraliza o se generalizan secundariamente la crisis.

Propagación y bilateralización secundaria

Se tiene un resumen de cómo se tiene la crisis como que está focal, después hay
propagación en la corteza del mismo lado y después hay una bilateralización o
generalización secundaria por una propagación hacia otras áreas más lejanas del
hemisferio del sitio donde está el foco y eso es lo que se puede tener com una crisi focal
que genera en ese sitio, hay manifestaciones focales y posteriormente puede haber
manifestaciones que están relacionadas con otras partes del mismo hemisferio o una
generalización en una crisis tónico clónica generalizada o lo que se llamó como ataque de
epilepsia.
Se puede tener esa bilateralización secundaria a través del tálamo entonces es mucho más
rápido porque no se necesita que pase a través del cuerpo calloso sino que como las
neuronas del sitio están ligadas al tálamo el tálamo se hiperexcita también porque está
hiperexcitado y manda la señal al otro lado y entonces también se generaliza.

Epileptogenesis tardía - crónica

Hay un modelo llamado el modelo de Kindling. Hay unos estímulos continuos como unas
descargas continuas y se tiene una perpetuación y unos cambios a nivel local pero ese
Kindling lo que hace es que puede mandar o enviar la descarga a otros sitios (puede haber
cambios a nivel celular que hace que se alteren esas neuronas) entonces se empiezan a
presentar crisis del otro lado o de otros sitios completamente diferentes. No está
plenamente demostrado en humanos pero sí en animales pero podría explicar algunos de
los casos que se tienen de pacientes que tienen una epilepsia focal muy característica, por
ejemplo el lóbulo temporal que es donde más pasa y una vez ese tipo de epilepsia se opere
empiezan a tener crisis del otro lado así no tengan otra lesión en el otro lado.