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I. Introduccin.
II. Errores en el almacenamiento de glucgeno.
III. Errores en el metabolismo de la fructosa, galactosa y glicerol.
IV. Deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
V. Deficiencia de piruvato quinasa eritrocitaria.
VI. Conclusiones.
VII. Bibliografa.
I. INTRODUCCIN
La glucosa es el nico monosacrido que puede emplearse para la obtencin
de ATP en el metabolismo celular del ser humano, de manera que todos los
tejidos corporales utilizan glucosa para la produccin de energa a travs de
la gliclisis y ciclo de Krebs. Raras veces la glucosa pura es la fuente de
carbohidratos de la dieta habitual. Son la fructosa, la galactosa, la lactosa, la
sacarosa y el almidn, los cuales se tienen que incorporar a la va glicoltica
en el hgado para poder ser metabolizados. Si el defecto gentico afecta a
uno de estos procesos de conversin, se acumulan productos intermediarios,
algunos de los cuales pueden ser txicos para el organismo. Adems, la
incapacidad de convertir otras fuentes de hidratos de carbono en glucosa
implica la prdida de una posible fuente de energa para el cuerpo, hecho
relevante y grave cuando es el hidrato de carbono endgeno (glucgeno) el
que no puede liberar glucosa.
III.1 FRUCTOSA
III.1.1 DEFINICIN:
Todas las frutas naturales tienen cierta cantidad de fructosa (a menudo con
glucosa), que puede ser extrada y concentrada para hacer un azcar alternativo.
Junto con la glucosa forman un disacrido llamado sacarosa o azcar comn.
III.1.2 FUNCIONES:
Las dietas que contienen grandes cantidades de sacarosa (un disacrido de glucosa
y fructosa) puede utilizar la fructosa como fuente principal de energa. Cabe sealar
que la diferencia entre la cantidad de fructosa disponible a partir de sacarosa
obtenido a partir de azcares de caa o de remolacha no es significativamente
inferior que la de jarabe de maz. El jarabe de maz es un poco mal identificado
como jarabe de maz de alta fructosa (JMAF; siglas en Ingls: HFCS), dando la
impresin de que contiene una gran cantidad de fructosa. Sin embargo, mientras
que el contenido de fructosa de la sacarosa es 50% (ya que es un disacrido puro
de slo glucosa y fructosa), el contenido en fructosa es slo 55%. La razn JMAF
tiene ms de 50% de fructosa es debido a que el fructosa extrada de almidn de
maz es enzimticamente tratada para convertir parte de la glucosa en fructosa. este
se realiza con el fin de hacer que el azcar ms dulce por lo que es particularmente
popular en la industria alimentaria. Por lo tanto, cualquier trastorno y / o disfuncin
(vase ms adelante), que se atribuye al consumo de fructosa, puede ser manifiesto
si se consume azcar de caa o de remolacha o JMAF.
Fructoquinasas
Se les denomine oficialmente como ketohexokinases (KHK). Hay dos formas
de KHK en mamferos que resultado de splicing alternativo del gen KHK.
Estas dos isoformas se llaman KHK-A y KHK-C. Expresin de KHK-C se
observa principalmente en el hgado, el pncreas, los riones y los intestinos.
Expresin de KHK-A es ms ubicuo y se expresa en altos niveles en el
msculo esqueltico. Aunque tanto KHK-C y pueden KHK-A metabolizar
fructosa, KHK-C se considera que es la principal enzima involucrada en el
metabolismo de la fructosa, ya que sus KM para la fructosa es mucho menor
que la de la KHK-A isoforma. Debido a su alto KM para la fructosa no es
alguna pregunta acerca de si o no KHK-A fructosa activamente metaboliza in
vivo.
Muscular, el cual contiene dos tipos de hexoquinasa (tipo I y tipo II), puede
fosforilar la fructosa para que F6P es una consecuencia directa intermediario
glicoltico. Sin embargo, la afinidad de la hexoquinasa para la fructosa es
sustancialmente menor que la de fructocinasa.
Fructoquinasas
Tambin llamadas cetohexoquinasas (KHK, por sus siglas en ingls), se
encargan de fosforilar la fructosa a fructosa 1-fosfato. Existen dos formas de
dicha enzima. La primera y ms comn es KHK-C, que tambin puede
hallarse en el intestino. La segunda es la KHK-A que se localiza en el
msculo esqueltico. KHK-C es ms usada por su bajo Km o constante de
Michaelis-Menten.
Para poder saber que tratamiento alimentario es necesario seguir ante una
intolerancia a la fructosa debemos diferenciar entre dos casos muy distintos:
la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) y la malabsorcin de la fructosa.
III.1.6.1 Qu es la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF)?
El tratamiento a seguir ante la IHF es una dieta estricta sin fructosa en la que no
se consuma ms de 1-2 gr. de fructosa al da ya sea en forma de fructosa, sacarosa
o sorbitol. Para poder seguir esta dieta correctamente es necesario conocer que
alimentos contienen fructosa y que, por tanto, deben ser evitados. Tambin se
deben leer las etiquetas de todos los productos que consumamos, aunque muy
pocos alimentos manufacturados pueden consumirse con seguridad teniendo IHF.
PERMITIDOS NO PERMITIDOS
Azcares, Jarabe de glucosa, Fructosa, sacarosa, sorbitol y dulces y
edulcorantes glucosa, maltosa, edulcorantes que los contengan como
y dulces maltodextrinaEdulcorantes: caramelos, chocolates, chicles, etc.
aspartamo, sacarina,
acesulfame K y el
ciclamato
Frutas y Ocasionales: aguacate, Todas las dems (incluso el tomate),
frutos pepitas de calabaza o incluyendo sus zumos y todos los
girasol (10 unidades/da), productos que las contengan.
aceitunas maduras
(25g/da), jugo de limn o
lima (15 ml/da)
Verduras, Acelga, brcol fresco, Todas las dems.
hortalizas espinacas, patatas vieja,
setas (championes),
escarola y
endivias.Consumo
limitado: apio, acelgas,
berros, berza, brcol
congelado, col, coliflor,
lechuga, pepino y patata
nueva.
Legumbres Consumo limitado: Todas las dems.
lentejas, garbanzos,
alubias y guisantes (como
guarnicin).
III.2.1 Definicin
Galactoquinasa (GALK)
III.2.3.1 La Galactosemia
III.2.3.1.3 Tratamiento
III.2.3.2.3 Tratamiento
III.2.3.3.3 Tratamiento
III.3 EL GLICEROL
III.3.1 Definicin
III.3.3.2 Consecuencias
Arreflexia / Hiperreflexia
Miopata
Hipotona
Lordosis
Escoliosis
IV. DEFICIENCIA DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA .
IV.1 VA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
Esta va es una ruta secundaria del metabolismo de la glucosa tiene como objetivo
producir NADPH el principal equivalente reductor de lpidos y TAG y ribosa 5 fosfato
para la biosntesis de cidos nucleicos y tambin es conocida como va del
fosfoglucoronato.
Fase oxidativa:
Fase no oxidativa
Esta fase tiene como objetivo reciclar la ribosa 5-fosfato a glucosa 6-fosfato
para obtener mayor cantidad de NADPH, esta fase se lleva a cabo en aquellos
tejidos cuya necesidad de NADPH es mayor a su necesidad de ribosa 5-fosfato
IV.2 GLUCOSA 6-FOSFATO DESHIDROGENASA
La forma activa de la
G6PD humana existe en
un rpido equilibrio dmero
tetrmero influenciado por
el pH y la fuerza inica,
explicable por la
naturaleza electrosttica
de las superficies de
contacto (58); pH (>8) y
fuerza inica elevada,
desplazan el equilibrio
hacia el dmero mientras
que a bajo pH (<6) y fuerza
inica, el equilibrio se inclina a favor del tetrmero. El monmero es inactivo y
consiste de 515 aa (asignando el nmero 1 a la metionina iniciadora ausente de la
protena madura) y un peso molecular de 59kDa18. Son 12 las regiones o bloques
conservados de la enzima, as, en el bloque I se encuentra el sitio de unin del
NADP; el bloque IV comprende el sitio cataltico; los bloques conserva-dos III y V
contienen el centro activo; el bloque X participa en la conformacin de la superficie
de interface; los bloques II, VII, VIII, IX y XI son parte del ncleo hidrofbico; los
bloques IV y XI tambin intervienen en la conformacin de la superficie de interface;
los bloques VI y XI incluyen las hlices19. Del alineamiento de 52 secuencias
conocidas de G6PD procedentes de diferentes organismos, Au18 reportaron 30% de
identidad entre la secuencia de la G6PD humana y las de otras especies. Se
conservan dos motivos: un pptido de ocho aa con la secuencia RIDHYLGK
(residuos 198-205) que corresponde al sitio de unin del substrato y la secuencia
GxxGDLx (residuos 38-44) sitio de unin a la coenzima. La primera estructura
cristalina de la G6PD se obtuvo a partir de la enzima de Leuconostoc
mesenteroides.
La descripcin del monmero de la G6PD es una protena de 485 aa, que aloja dos
dominios: el de unin a la coenzima (residuos 1-177) en el extremo N-terminal, que
presenta el clsico plegamiento de unin del dinucleotido -- y, el dominio + en
el extremo C-terminal (178-485) formado por una larga hoja antiparalela (G-O). La
forma activa de G6PD de L. mesenteroides, igual que en otros organismos, requiere
al menos la forma dimrica (subunidades A y B), aunque el sitio activo se encuentra
enteramente dentro del monmero. En el dmero la superficie de interface est
conformada, esencialmente, por la superficie de contacto entre las dos hojas anti
paralelas de los dominios +, unidas por puentes hidrofbicos. Esta asociacin
resulta en una molcula muy grande (> 112 ) con dos subunidades de
conformacin similar, si bien en la subunidad B, el dominio de unin a la coenzima
es ms movible que en A20.La estructura tridimensional del dmero de la G6PD
humana fue primero modelada a partir de la estructura cristalina de la G6PD de L.
mesenteroides7, lo cual permiti obtener alguna informacin sobre las causas de la
deficiencia. Posteriormente, Au18reportaron la primera estructura cristalina de la
G6PD humana determinada para la variante Canton (Arg 459Leu), a una
resolucin de 3 .
IV.2.2 Funcin
En
virtud de que los glbulos rojos carecen de ncleo y pierden sus mitocondrias en la
medida en que maduran, los eritrocitos maduros no poseen una maquinaria celular
que les permita obtener energa, sintetizar protenas y cidos nucleicos como el
resto de las clulas del organismo. Es por eso que utilizan vas alternativas para
mantener estables los niveles de ATP y su poder reductor, necesarios para cumplir
sus funciones vitales. Para esto se sirven de la energa proveniente de la
degradacin de la glucosa.
La glucosa-6-fosfato deshidrogenada (G6PD) interviene en la primera reaccin de la
ruta de las pentosas, catalizando la conversin de glucosa 6-fosfato (G6P)
proveniente de la gluclisis anaerobia en 6-fosfogluconato (6PG) y obteniendo
NADPH a partir de la nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADP). Esta va es
la principal fuente de obtencin de la forma reducida del NADP en
los eritrocitos humanos; en esta por cada mol de glucosa que se metaboliza se
producen 2 moles de NADPH.
IV.2.5.1 Consideraciones
IV.2.5.4 Diagnstico
Anlisis de G6PD
Se considera el diagnstico en pacientes con hemlisis aguda, en particular varones
de raza negra. Se realiza el anlisis de G6PD. Durante la hemlisis, se observa
anemia, ictericia y reticulocitosis. Se pueden ver cuerpos de Heinz, quizs partculas
de citoplasma necrtico o de Hb desnaturalizada, durante el inicio del episodio
hemoltico, pero no persisten en pacientes con bazo intacto porque ste los elimina.
Un indicio diagnstico especfico es la presencia en sangre perifrica de eritrocitos
que parecen presentar 1 o ms "mordidas" (de 1 m de ancho) en la periferia celular
(clulas mordidas), posiblemente como resultado de la eliminacin de cuerpos de
Heinz por el bazo.
Hay numerosas pruebas de deteccin. Sin embargo, durante un episodio hemoltico
e inmediatamente despus de ste, las pruebas pueden dar resultados falsos
negativos debido a la destruccin de los eritrocitos ms antiguos y ms deficientes,
y la presencia de reticulocitos ricos en G6PD. Las mejores pruebas diagnsticas son
los anlisis enzimticos especficos.
IV.2.5.5 Tratamiento
V.1.1 Definicin
Es una enzima clave en la gluclisis, una va metablica presente en casi todos los
organismos y en todo tipo de clulas. La enzima cataliza la conversin de
fosfoenolpiruvato (PEP) en piruvato con la produccin de trifosfato de adenosina
(ATP) de adenosina difosfato (ADP). El producto de reaccin, piruvato, se encuentra
en una posicin de conexin de las vas metablicas de los hidratos de carbono,
aminocidos y lpidos. Por lo tanto, una regulacin estricta de la actividad PK es de
gran importancia no slo para la gluclisis en s, sino tambin para el metabolismo
celular en general. PK se ha conservado en gran medida a travs de la evolucin.
La reaccin es la segunda de la ruta glicoltica que genera ATP. Los iones divalentes
manganeso o magnesio, y el potasio son absolutamente necesarios para la
actividad de la enzima. La enzima, que es clave en la ruta central del metabolismo
de los hidratos de carbono aparece en todas las clulas vivas, y en aquellas en que
tiene lugar simultneamente reacciones de la ruta glucoltica y gluconeognica,
juega un papel importante en la regulacin de ambos procesos inversos.
V.1.2 Estructura
Barril alfa/beta
Beta
De los aproximadamente 200 residuos requeridos
para poder formar un barril TIM, unos 160 son
barril
considerados estructuralmente equivalentes entre
diferentes protenas que comparten este tipo de
plegamiento. El resto de residuos se encuentran
en el bucle de las regiones que vinculan las
hlices y las lminas; los bucles en el extremo C-
terminal de las lminas beta suelen contener el
sitio activo (dominio unin al fosfoenolpiruvato).
Beta barril
Sandwich alfa/beta/alfa
V.2 GEN PK
V.2.1 Isozimas
La
isoenzima PK-M1 es un producto del mismo locus gentico que la M2, pero el
mRNA sufre un reagrupamiento o ajuste diferencial. Esta forma predomina en el
msculo estriado y en el tejido cerebral. La forma M1 es la nica de las isoenzimas
con actividad PK, que no est sujeta a modulacin alostrica por el sustrato ni por
el cofactor.
La PK-M2 se encuentra presente en numerosos tejidos durante la vida fetal, y es
codificada por el locus 15q22. Al final del periodo fetal y en el postnatal temprano,
aparecen otras isozimas, pero la forma M2 persiste en leucocitos, plaquetas,
pulmn, riones, bazo, tejido adiposo y, como un componente menor, en hgado. La
enzima desaparece, normalmente, durante la maduracin de los eritroblastos
La isoenzima PK-L es la forma de isozima que predomina en los hepatocitos y est
codificada por el PK-LR gen en el locus 1q21. La PK-L es un homotetramero en el
que cada subunidad est constituida por 543 aminocidos. En clulas eritroideas
inmaduras, las subunidades de la PK-L tienen un peso molecular superior a las
correspondientes de los hepatocitos y se las designan por L. Las subunidades L se
pueden convertir in vitro en subunidades L en condiciones proteolticas suaves, e in
vivo por protelisis provocada por la evolucin progresiva de las diferentes
isozimas eritrocitarias cuando las clulas maduran.
La isozima PK-R se encuentra bajo control del mismo locus gentico que la PK-L,
pero es un producto del proceso de traduccin con un mRNA diferente al de la forma
L, que est modificado en el extremo 5 y con promotores especficos. La isozima
PK-R de clulas eritroideas inmaduras est compuesta predominantemente por
homotetrmeros L(L4) y se designa PK-R1. Por proteolisis el PK-R1 se convierte
en heterotetrmeros (L2 L2), y se designa PK-R2 que es la forma mayoritaria en
eritrocitos maduros la cual, a su vez, se puede convertir in vitro por protelisis en la
forma PK-L. Los homotetrmeros L y L tienen diferentes caractersticas bioqumicas
que pueden ser funcionalmente significativas. La PK-R1 (L4) de clulas eritroides
inmaduras, muestran una baja afinidad por el sustrato cuando se compara con la
PK-R2 (L2L2) y la PLL, pero sus propiedades reguladoras son ms efectivas.
La PK-R es dependiente de K+ y Mn2+ y exhibe propiedades alostricas que
reflejan su estructura polimrica. Esta forma es muy sensible a la modulacin
alostrica por la fructosa 1,6bifosfatasa y, cantidades micromoleculares de este
intermediario, aumentan significativamente la afinidad de la enzima por el sustrato,
PEP, convirtiendo la cintica sigmoide en hiperblica. Las propiedades cinticas de
esta enzima, pueden explicarse fcilmente segn el modelo concertado de enzimas
alostricas de Monod y col. (1963). As, la enzima, se puede encontrar en un
equilibrio transicional entre dos conformaciones, R=T, relajada y tensada. La forma T
no tiene afinidad por K+ y muy poca por el PEP y su cintica es sigmoide
(coeficiente de Hill de 1,5-2,0), mientras la forma R tiene alta afinidad por K+ y por
PEP. A partir de los datos cinticos, se ha llegado a la conclusin de que la unin
K+ es esencial para la posterior unin del PEP. Los efectores positivos fructosa 1,6-
bifosfato, fructosa 2,6-bifosfato y 6-fosfogluconato disminuyen la cooperatividad de
la PK-R hacia PEP, porque el equilibrio R = T se desplaza hacia el estado R. Los
efectores negativos, ATP y alanina, operan en sentido opuesto. El equilibrio
tetrmero-monmero est regulado por la relacin FBP/ATP la cual determina la
relacin asociacin disociacin. La unin del PEP tambin parece estar influenciada
por los residuos tiol e histidina; la fotooxidacin de las 3 histidinas, as como la
adicin de glutation oxidado, disminuye la afinidad por PEP y la actividad cataltica, y
aumenta la inestabilidad por el calor de la forma R de PK.
Los pacientes que sufren una enzimopata PK se caracterizan por tener un baja
actividad cataltica junto con la prdida de sus propiedades alostricas y un aumento
de la afinidad por el PEP. En raras ocasiones se han descrito cambios en la afinidad
por el ADP. Las variantes genticas de la PK pueden ser identificadas por su
sensibilidad a la degradacin proteoltica y su diferente movilidad electrofortica.
nicamente un 10% de mutantes defectivos en PK son relativamente estables, con
una actividad normal o ligeramente disminuida y manteniendo las propiedades
alostricas.
La multiplicidad clnica de los diferentes casos con deficiencia PK surge del hecho
de que los dos alelos de un paciente estn afectados por mutaciones disfuncionales
resultando molculas de enzima con dos subunidades diferentes cambiadas, esto es
un doble heterocigoto. De las 142 mutaciones diferentes identificadas y distribuidas
a lo largo de la regin codificante, 98 son sustitutivas de un solo aminocido, 12 por
desplazamiento de marco de lectura, 12 en el centro de maduracin (splicing ), 9
sin sentido, 9 pequeas delecciones e inserciones y 1 que corresponde a una gran
deleccin (182 bp).
Aunque en casi todos los casos las propiedades cinticas de las variedades
genticas de la PK se modifican, en solo unos pocos los aminocidos implicados
se encuentran prximos al centro activo. Esto es as en la insercin de la Ser en
lugar de Cys 401 y en la sustitucin Gly275-Arg. La sustitucin aminoacdica Ile344-
Thr est relacionada posicionalmente con los residuos Lys 313 y Glu 315, los cuales
se consideran de gran importancia en la unin del Mn2+ o Mg.
Las referencias a deficientes en PK en que la enzima tiene un valor alto de Km por
el PEP son escasas, aunque al menos han sido descritas 11 mutaciones diferentes
en este grupo. Con la excepcin de tres homozigotos (Glu421-Lys; Arg426-Glu;
Ala468Val) todos los otros pacientes se han identificado como heterocigotos
compuestos. Es de destacar que alguna de estas mutaciones estn localizadas en
regiones de los dominios C y A que son los responsables de la unin a la FBP y al
K+. Puesto que la unin de este catin a PK es esencial para la posterior unin del
PEP, la causa mediata de la disminucin de la actividad en estos mutantes sera la
unin defectuosa del catin a la enzima. Una razn para explicar el valor alto de la
Km de la enzima por el PEP sera el aumento de la constante alostrica. Este
parece ser el caso en la mutacin Arg486-Trp.
En otros estudios sobre la deficiencia PK se ha observado que la mutacin G1529A
que causa el cambio de Arg por Gln en la posicin 510 estaba presente en 14
pacientes de 18 analizados y que procedan de Inglaterra y Alemania y solamente
uno de Eslovenia. Anlisis de haplotipos de estos pacientes sugieren un nico
origen de esta mutacin en la poblacin del Norte de Europa. La mutacin G1529A,
como se ha indicado anteriormente, no ha sido encontrada en pacientes japoneses
pero est presente en el 72% de los norteamericanos de raza blanca. Estos datos
sugieren que es una mutacin relativamente reciente (despus de la separacin de
la poblacin europea y asitica) o de una proliferacin diferencial del alelo mutado
por deriva gentica en diferentes grupos tnicos.
VI. BIBLIOGRAFA
Webgrafa:
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http://www.msdmanuals.com/es/professional/hematolog%C3%ADa-y-oncolog
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fosfato-deshidrogenasa-g6pd
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https://rarediseases.org/rare-diseases/pyruvate-kinase-deficiency/