Tecnologa Industrial

Validacin de sistemas de
tratamiento de agua en la
industria farmacutica (y II)
I. Lern Riera
Colaborador del Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona
R. Salazar Macian, J. M Su Negre, J. R. Tic Grau
Profesores titulares de Tecnologa Farmacutica.
Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona

La validacin tiene cada da

ms importancia para las
autoridades sanitarias y todas
las industrias farmacuticas
han de disponer de
documentacin detallada de la
validacin de los sistemas,
equipos y procesos de
fabricacin as como la
validacin de los mtodos
analticos.
El primer paso a cumplir para
asegurar el correcto
funcionamiento del sistema es
que cada uno de los equipos,
componentes, materiales de
construccin y consideraciones
generales del diseo cumplan
con las farmacopeas vigentes y
con las Normas de Correcta
Fabricacin (GMP).
En este artculo se tratar
acerca de la validacin de
sistemas de tratamiento de
agua en la Industria
Farmacutica, en especial se
desarrollarn las diferentes
fases a realizar para: la
cualificacin del diseo,
cualificacin de la instalacin,
cualificacin operacional,
cualificacin del
funcionamiento (PQ) tambin
denominada validacin del
sistema y cualificacin del
mantenimiento (MQ) del
sistema. Para la PQ se
describir un protocolo donde
se mostrarn aquellas
actividades mnimas a realizar.
1. Consideraciones
generales
El objetivo de la validacin con-
siste en establecer una evidencia
documentada de que un proceso
o un sistema es correcto y que
ofrece todas las garantas de ca-
lidad, por lo que el producto ob-
tenido ser un producto con los
atributos de calidad exigidos.
En el caso de la validacin de
un sistema de produccin de
agua para la Industria Farma-
cutica, la validacin debe de-
mostrar documentalmente la
confiabilidad del sistema, es de-
cir, asegurar que el sistema pro-
ducir de forma constante un
agua con la calidad (lase espe-
cificaciones) requerida.
Durante la validacin, deber
probarse el funcionamiento del
sistema bajo aquellas condicio-
nes en las que se prevea que en
un futuro ste puede llegar a
trabajar. Esto implica que los
procedimientos de manteni-
miento y procedimientos opera-
cionales deben estar escritos, o
en su defecto deben escribirse.
En lneas generales, la valida-
cin de un sistema de produc-
cin de agua se basa en la com-
probacin de tres aspectos:
1. Ingeniera del diseo: verificar
que el diseo es adecuado para
la calidad de agua requerida.
2. Programas y procedimientos
operacionales: verificar que s-
tos existen, son correctos y ga-
rantizan la confiabilidad del sis-
tema en un futuro.
3. Programas y procedimientos
de mantenimiento: verificar que
stos existen, son correctos y
garantizan la confiabilidad del
sistema en un futuro.
2. Fases de validacin
Las fases a seguir para la valida-
cin de un sistema de produc-
cin de agua estn resumidas en
la Tabla I.
Existen tres fases a tener en
cuenta a la hora de desarrollar la
validacin de un sistema de pro-
duccin de agua en la industria
farmacutica:
2.1. Cualificacin/
Validacin prospectiva
La validacin prospectiva son to-
das aquellas actividades que pre-
ceden a la validacin del sistema
tambin denominada cualificacin
del funcionamiento (PQ). Abarca
desde que se determina la necesi-
dad y calidad del agua que se re-
quiere, el estudio del diseo (in-
geniera previa e ingeniera de de-
talle) (DQ), cualificacin de la ins-
talacin (IQ), hasta la cualificacin
operacional de los equipos (OQ).
La validacin prospectiva se di-
vide en dos fases:

80
 Tabla I. Programa de validacin de un sistema de produccin Debe contener la documentacin
de agua para la industria farmacutica: fases a desarrollar completa de la instalacin con las
caractersticas tcnicas detalladas

{
Determinar la calidad del agua requerida de los principales equipos y com-

VALIDACION
PROSPECTIVA
VALIDACION
PROSPECTIVA
PREVIA { Requerimientos de diseo y especificaciones
Estudio de ingeniera previa del diseo con el proveedor
Seleccin del diseo
ponentes, materiales de construc-
cin, lista de recambios, certifica-
dos de materiales y certificados de
calibracin de los instrumentos de
Estudio y realizacin de un Plan Mster campo (conductivmetros, apara-
VALIDACION
PROSPECTIVA
DE DETALLE { Cualificacin del diseo (DQ): ingeniera de detalle
Cualificacin de la instalacin (IQ)
Cualificacin de los equipos (OQ)
tos de determinacin de TOC, ter-
mmetros, caudalmetros, medi-
dores de radiacin UV, etc.).

{
Protocolo de validacin del proceso (PQ) Una vez realizadas las etapas an-
Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT's de: funcionamiento, teriores se redactar el informe
VALIDACION mantenimiento, mtodos analticos, muestreo, calibracin, sanitizacin y de la cualificacin de la instala-
DEL limpieza, pasivado, control de incidencias, etc... cin (IQ). Si se detectase algn
SISTEMA (PQ) Plan de muestreo y resultados punto posible de mejora (crtico
Anlisis estadstico de resultados o no crtico) deber constar en el
Implantacin de Plan rutinario de control fsico-qumico y microbiolgico informe y en el caso de detec-
Informe final y certificado de validacin del sistema tarse algn punto crtico, ste
deber solventarse antes de pa-

{
CUALIFICACION Seguimiento del Plan de rutinario de control fsico-qumico y microbiolgico
DEL Control de los programas y procedimientos establecidos durante las fases
MANTENIMIENTO anteriores de la validacin
(MQ) Control de incidencias (averas y alarmas y desviaciones de calidad del agua)
Control de cambios de la instalacin
- Validacin prospectiva previa
o prevalidacin.
- Validacin prospectiva de de-
talle.
- Plan Mster de Validacin
El Plan Mster, es un documen-
to bsico cuyo objetivo es el de
planificar la validacin. En l se
incluyen todos los documentos
necesarios para su desarrollo.
Existirn diversas versiones a
medida que avance la valida-
cin. Una vez realizado el Plan
Mster, se programarn cada
una de las fases de la validacin
en el tiempo y a continuacin se
realizarn cada una de las fases.
- Cualificacin del diseo (DQ)
Una vez decidido el diseo en la
prevalidacin, se inicia la cuali-
ficacin del diseo (DQ) propia-
mente dicha. Para ello, se reali-
za un estudio de ingeniera de
detalle en el que deben deter-
minarse ms concretamente as-
pectos ms especficos del dise-
o, realizndose la descripcin
del sistema y de los equipos, as
como las consideraciones sobre
el modo de operar.
Asimismo, se definirn los re-
querimientos del proceso, as
como las especificaciones del
agua segn normativas vigentes.
Posteriormente se realizar el in-
forme de la cualificacin del di-
seo, donde se confirmar la
idoneidad del mismo para con-
seguir la calidad del agua reque-
rida. Si se detectase algn punto
posible de mejora (critico o no
crtico) deber constar en el in-
forme y en el caso de detectarse
algn punto crtico, ste deber
solventarse antes de pasar a la
siguiente fase.
- Cualificacin de
la instalacin (IQ)
Una vez aprobado el diseo en
la cualificacin del diseo (DQ),
se procede a la instalacin del
sistema.
El objetivo de la cualificacin
de la instalacin (IQ) es el de
verificar las caractersticas de
los equipos y de su instalacin,
en referencia a las especifica-
ciones tcnicas, mediante la re-
alizacin de una inspeccin fsi-
ca del diseo.
sar a la siguiente fase.
- Cualificacin
operacional (OQ)
El objetivo de esta fase es la ve-
rificacin de que los diferentes
equipos y componentes funcio-
nan adecuadamente (operacio-
nabilidad).
En el protocolo de la cualifica-
cin operacional se describirn
los ensayos a realizar para com-
probar la operacionabilidad de
los componentes y equipos, por
una parte en funcionamiento
normal y por otra parte en fun-
cionamiento anmalo (compro-
bacin de las alarmas). As mis-
mo, y para cada ensayo se defi-
nirn los lmites de aceptacin.
Tambin, deber comprobarse la
existencia e idoneidad de los pro-
gramas indispensables para el co-
rrecto funcionamiento del sistema
(si no existiesen debern redac-
tarse): programas de: manteni-
miento, control de cambios, con-
trol de la documentacin, calibra-
cin, formacin de personal, sani-
tizacin y limpieza de los equipos
y de decapado - pasivado.
De esta manera, durante la fase
de validacin prospectiva de de-
talle, debe recopilarse una serie
de documentacin bsica indis-
pensable para el correcto fun-
cionamiento del sistema y para

septiembre/octubre 99

81
iniciar la siguiente fase: la vali- Tabla II. Cualificacin del sistema de tratamiento
dacin del sistema (PQ). de agua. Protocolo PQ

Finalmente se escribir el infor- 1. Objetivo

me de la cualificacin operacio-
nal, donde se resumirn los re-
sultados de los ensayos de ope-
racionabilidad y se confirmar la
existencia de todos y cada uno
de los programas y procedimien-
tos indispensables para el correc-
to funcionamiento del sistema.
Al igual que en el resto de in-
formes de fases anteriores, si se
detectase algn punto posible
de mejora (crtico o no crtico)
deber constar en el informe y
en el caso de detectarse algn
punto crtico, ste deber sol-
ventarse antes de pasar a la Va-
lidacin del sistema (PQ).
2.2. Cualificacin
/validacin del sistema (PQ)
11.- Informe de la cualifcacin del funcionamiento.
Verificacin de la consistencia y fiabilidad del proceso de obtencin de agua purifi-
cada. Contiene los procedimientos normalizados de trabajo para el funcionamiento
de la instalacin, los mtodos de ensayo documentados y los requerimientos de
muestreo.
2. Actividades
1.- Comprobar la finalizacin de la IQ y OQ.
2.- Procedimientos de funcionamiento.
3.- Procedimientos de mantenimiento.
4.- Mtodos de ensayo.
5.- Especificaciones.
6.- Procedimientos de muestreo y Plan Rutinario.
7.- Procedimientos de limpieza y sanitizacin.
8.- Procedimientos de calibracin.
9.- Procedimiento de control de incidencias.
10.- Resultados:
10.1.- Plan de muestreo de la validacin y especificaciones.
10.2.- Resultados microbiolgicos y qumicos de la validacin.
10.3.- Revisin de resultados: resumen de los datos obtenidos durante la validacin.

De acuerdo con la Food & Drug

Administration (FDA), una vez
los componentes del sistema de
produccin de agua han sido
operacionalmente verificados en
funcin de las especificaciones
del proveedor y han sido com-
probados, puede iniciarse la vali-
dacin del sistema (PQ). El obje-
tivo de esta fase es el de verificar
la consistencia y fiabilidad del
proceso de obtencin de agua.
Debe comprobarse la existencia
(o bien deben redactarse) los
Procedimientos Normalizados de
trabajo (PNTs) necesarios para el
funcionamiento del sistema. Estos
procedimientos son de: funciona-
miento y puesta en marcha del
sistema, mantenimiento (cambios
de filtros, sustitucin de lmparas
UV, etc.), mtodos analticos (de-
terminacin de aerobios totales,
determinacin del TOC, etc.),
muestreo, limpieza y sanitizacin
(de filtros de carbn, smosis in-
versa, anillo de distribucin, etc.),
calibracin de instrumentos de
medida (conductivmetros, cau-
dalmetros, etc.) y procedimiento
de control de incidencias.
Se elaborar un plan de mues-
treo para la validacin. Este plan
de muestreo es de vital impor-
tancia, ya que de la frecuencia,
duracin y puntos de muestreos
utilizados en este plan, depende-
r la fiabilidad de los resultados
obtenidos. Obtenidos los resulta-
dos y realizado el estudio esta-
dstico de los mismos, se har un
resumen de los mismos, a partir
del cual podr fijarse el plan de
muestreo rutinario. Este plan de
muestreo rutinario garantizar en
el futuro, el correcto control de
los diferentes parmetros fsico-
qumicos y microbiolgicos del
agua obtenido. As mismo, a par-
tir de los resultados obtenidos en
la validacin del sistema (PQ)
podr optimizarse la frecuencia
del programa de sanitizacin y
limpieza, y del programa de
mantenimiento. Finalmente se
redactar el informe y certificado
de la validacin del sistema.
Se expone en la Tabla II para un
sistema de tratamiento de agua,
el protocolo de la cualificacin
del funcionamiento (PQ), el cual
contempla las actividades mni-
mas a realizar.
- Plan de muestreo de la
validacin y especificaciones
La FDA recomienda realizar la
validacin del sistema (PQ) en
tres fases: (FDA. Guideline, julio
1993)
1 fase: durante esta primera fa-
se, se determinarn los factores
crticos operacionales y se desa-
rrollarn los programas y proce-
dimientos de limpieza y sanitiza-
cin. La FDA recomienda para
esta fase, tomar muestra de cada
etapa de purificacin del agua y
en cada punto de uso, diaria-
mente durante dos a cuatro se-
manas.
El procedimiento de muestreo
para cada punto de uso debe re-
flejar como el agua es extrada,
por ejemplo: si normalmente
existe un tubo flexible conecta-
do al punto de uso, la muestra
debe ser tomada al final de di-
cho tubo flexible o bien, si el
PNT contempla que el agua an-
tes de utilizarse debe dejarse
fluir durante un cierto tiempo, la
toma de muestras deber reali-
zarse despus de dejar fluir el
agua durante ese mismo pero-
do de tiempo.
Al final de esta fase (de 2 a 4 se-
manas) se deben haber desarro-
llado los PNTs necesarios para

82
el correcto funcionamiento del
sistema y el agua ha de ser de la
calidad deseada.
2 fase: la segunda fase de la va-
lidacin del sistema consiste en
demostrar que el sistema produ-
cir el agua de la calidad desea-
da cuando se opere de acuerdo
con los PNTs. Las muestras son
realizadas como en la fase ini-
cial y durante el mismo perodo
de tiempo. Al final de esta fase
los datos deben demostrar que
el sistema continuar producien-
do la calidad del agua deseada.
3 fase: la tercera fase de la vali-
dacin est diseada para de-
mostrar que cuando el sistema
est operando con los PNTs
despus de un largo perodo de
tiempo, se producir de forma
consistente un agua de la cali-
dad deseada. La toma de mues-
tras en esta fase se ajustar al
plan de control rutinario.
Segn la FDA, el sistema se pue-
de considerar validado cuando
se han recopilado durante un
ano los datos obtenidos segn
Tabla III. Plan de muestreo microbiolgico
(segn USP 23)1
Determinaciones
Aerobios totales (a 32C)
Coliformes totales
Coliformes fecales
E. coli
Ps. aeruginosa
1
Si bien la USP 23 y la Farmacopea Europea no citan en sus respectivas monografas del agua purifi-
cada nada acerca de microorganismos patgenos, en la prctica se exige la ausencia de aquellos mi-
croorganismos patgenos ms frecuentes en el agua: E. coli, Ps. aeruginosa y coliformes
Tabla IV. Plan de muestreo qumico
(segn USP 23)2
Determinaciones
Aspecto
Color
Olor
Conductividad a T = 25C
TOC (Carbono Orgnico Total)
2
Adems de las especificaciones exigidas por USP 23, se incluyen las determinaciones organolpticas
ms comunes: aspecto, olor y color
el plan de control rutinario y s-
tos son correctos.
Debe destacarse, que en la prc-
tica resulta difcil realizar la to-
ma de muestras de todos los
puntos de uso diariamente (tal y
como recomienda la FDA en la
1 y 2 fase), debido a los nu-
merosos puntos de uso que sue-
len tener los anillos de distribu-
cin en las plantas farmacuti-
cas as como a la complicacin
logstica que ello supondra. Es
por ello por lo que generalmen-
te se estudia en cada caso el
plan de muestreo necesario pa-
ra cada instalacin, teniendo en
cuenta, que en cualquier caso,
ste debe reflejar de forma ine-
quvoca el estado y funciona-
miento del sistema.
Las determinaciones a realizar
as como los lmites exigidos de-
ben ser los contemplados en la
farmacopea europea o en la USP
23. Actualmente se considera
ms prctico utilizar las exigen-
cias de la USP 23, las cuales si
bien microbiolgicamente son
iguales a las de la farmacopea
Lmites
100 UFC/ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Lmites
Transparente
Incoloro
Inodoro
1,3 s/cm
500 ppb
europea, qumicamente son ms
prcticas manteniendo el nivel
de calidad, pues en sustitucin
de la determinacin de las sales
(la Farmacopea Europea ano
contempla dicha determina-
cin), la USP 23 exige la deter-
minacin de la conductividad y
elimina la determinacin del pH.
Por ello, para un sistema de tra-
tamiento de agua purificada las
determinaciones y especificacio-
nes a exigir son las que se
muestran en las Tablas III y IV.
2.3. Cualificacin del
mantenimiento (MQ)
Una vez validado el sistema de
produccin de agua se ha ase-
gurado la confiabilidad o capa-
cidad del proceso. Pero esta
confiabilidad est condicionada
al riguroso cumplimiento de to-
dos los programas y procedi-
mientos normalizados de trabajo
(PNTs) implantados durante el
desarrollo de la validacin.
Por ello, es necesario continuar
con la siguiente fase: cualifica-
cin del mantenimiento (MQ),
la cual es indispensable para
asegurar la consistencia en el fu-
turo de la calidad del agua obte-
nido, mediante la implantacin
de un procedimiento de control
de proceso del sistema. Este
procedimiento debe compren-
der:
1. Plan de control rutinario qu-
mico y microbiolgico.
2. Seguimiento y control de los
diferentes programas y procedi-
mientos establecidos durante las
fases anteriores de la validacin.
3. Control de incidencias (en re-
lacin a averas y alarmas as co-
mo a desviaciones de calidad
del agua).
4. Control de cambios de la ins-
talacin (regulando cuales han
de ser validados).
- Plan de control rutinario
Una vez realizadas las dos pri-
septiembre/octubre 99
83
meras fases de la validacin
donde en una primera fase los
datos obtenidos permiten desa-
rrollar los procedimientos de
trabajo necesarios para el fun-
cionamiento del sistema y en
una segunda fase los datos ob-
tenidos aseguran que dichos
procedimientos son vlidos y
que el sistema es capaz de pro-
ducir de forma consistente un
agua que cumpla con las espe-
cificaciones deseadas, debe im-
plantarse un plan de control ru-
tinario qumico y microbiolgi-
co, el cual permita a lo largo de
toda la vida til del sistema con-
trolar la calidad del agua, no s-
lo del agua producida (la cual
evidentemente debe cumplir
con las especificaciones de las
farmacopeas), sino que tambin
debe permitir el control del
agua en las diferentes fases in-
termedias de produccin que se
consideren crticas, de tal forma
que cualquier incidencia (aver-
as y alarmas o desviaciones de
la calidad del agua) sea detecta-
da, documentada y solucionada.
Los puntos crticos de control
mnimos que deben estar inclui-
dos en el plan de control rutina-
rio son:
- Punto de entrada del agua de
alimentacin a la red: informa
sobre la variabilidad de la cali-
dad del agua de alimentacin.
- Aquellos puntos que se en-
cuentran a la entrada y a la sali-
da de los equipos crticos: filtro
de carbn, resinas de intercam-
bio jnico, smosis inversa,
equipo de electrodesionizacin.
Informan sobre el funciona-
miento de cada uno de estos
equipos por separado y de las
posibles contaminaciones en
membranas y resinas.
- Entrada y salida del depsito
de agua purificada, as como el
retorno al mismo proveniente
del anillo de distribucin.
- Informan sobre la calidad del
agua producida y almacenada.
- Punto de entrada al anillo de
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distribucin y de retorno del
mismo.
Informan sobre la calidad del
agua que es distribuida a los
puntos de uso y de las posibles
contaminaciones accidentales
que pudieran suceder en los
puntos de uso.
Como ya se ha comentado ante-
riormente, segn la FDA, la vali-
dacin del sistema puede consi-
derarse terminada, cuando se ha
realizado la recopilacin duran-
te un ao de los resultados ob-
tenidos mediante la aplicacin
del plan de control rutinario y
stos han sido correctos.
Debe tenerse en cuenta que en
el caso del agua para inyecta-
bles la frecuencia mnima del
muestreo rutinario ha de ser dia-
ria de un punto de uso, de tal
forma que semanalmente todos
los puntos de uso hayan sido
maestreados.
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