Etapas de la Calificación - DQ-IQ-OQ-PQ

La planificación de las actividades de validación debe enfocarse en un análisis de

riesgo que permita determinar el alcance de la misma.
Si el registro y la documentación son la clave de cualquier procedimiento
farmacéutico, “lo que no está escrito, no está hecho”, entendemos que el Plan
Maestro de Validación (PMV), será el documento fundamental para la
organización, definición, calificación y registro de todos los procesos productivos, y
de apoyo a los mismos, dentro de una planta farmacéutica.

Conceptos generales
La calificación y validación debe establecer y proveer evidencia documentada en
referencia a que:
(a)…los locales, sistemas de soporte, equipamiento y procesos han sido
diseñados de acuerdo con los requerimientos para las BPF (calificación de diseño
o DQ);
(b)…han sido construidos e instalados en cumplimiento con las especificaciones
de su diseño (calificación de instalación o IQ);
(c)…operan de acuerdo con las especificaciones de su diseño (calificación
operacional u OQ);
(d)…un proceso específico producirá consistentemente un producto con sus
especificaciones predeterminadas y atributos de calidad (validación de proceso,
también llamado calificación de funcionamiento o PQ).
Calificación de Diseño - DQ
El proceso de diseño que conlleva un sistema de hvac, debe reflejar la necesidad
real, lo que presupone que estará a cargo de un equipo multidisciplinario, que
enumerará las necesidades conforme a la actividad para lograr un producto de
calidad.
Se deben tener en cuenta como parte de la documentación a evaluar:
• Especificaciones funcionales,
• Adecuación a los requerimientos GMP,
• Especificaciones técnicas de los equipos y componentes del sistema,
• Planos de detalle (flujos de aire, zonificación, etc.), etc.
La DQ adquiere todo su sentido en el caso de instalaciones nuevas. Parte de esa
documentación puede ser proporcionada por el fabricante de los equipos
componentes de un sistema.
Una vez que se presenta la documentación de proyecto se realiza una evaluación
de la misma teniendo en cuenta que deben cumplir con las especificaciones de
diseño establecidas en el requerimiento de usuario, y además se debe demostrar
la conformidad respecto de las Buenas Prácticas de Fabricación.
Calificación de la Instalación – IQ
Es la verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como
se han instalado o modificado, se ajustan al diseño aprobado y a las
recomendaciones del fabricante.
Las verificaciones y ensayos de IQ se realizan tanto sobre el sistema instalado
como sobre la documentación técnica y de respaldo.
Calificación de la Operación - OQ
Contempla la verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal
como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en todas
las circunstancias de funcionamiento previstas.
El propósito del OQ es establecer mediante pruebas documentadas que todos los
componentes críticos son capaces de operar dentro de los limites y tolerancias
admitidas.
Se realizarán pruebas específicas para cada equipo, en función de sus
características, tanto en condiciones normales de uso como sometido a desafíos.
Calificación de la Performance – PQ
Una vez concluida la OQ, y luego de la puesta en marcha del sistema, se
verificará documentalmente que el sistema brinda un aceptable control bajo
condiciones normales de operación.
En esta etapa se verifica que los parámetros críticos definidos en la calificación de
diseño se alcanzan y mantienen en el tiempo.
Se pueden monitorear en el tiempo parámetros verificados durante la OQ, tales
como:
• Presiones diferenciales
• Temperatura y humedad relativa
• Clasificación de los locales
Al finalizar la calificación del sistema de hvac, se deberá determinar el uso que se
le dará a la documentación de registro, teniendo en cuenta que las mismas
podrían ser utilizadas por Mantenimiento, Ingeniería y Operaciones, o bien por el
departamento de calidad para los controles que se realicen en la fabricación de
productos, en cuyo caso se transformarán en documentos maestros críticos con
registros GMP.
Calificación de la Instalación - IQ

Se considera en esta etapa, la evidencia documentada de que la instalación ha

sido realizada conforme al diseño calificado, cumpliendo con los requerimientos
del usuario y las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP).
La verificación se realizará tanto en la instalación como en la documentación
concerniente.
Durante la calificación se debe comprobar:

 Identificación del equipo y sus componentes.

 Relevamiento de la documentación relacionada: órdenes de compra,
presupuestos, especificaciones, manuales, etc.
 Comprobación de los diagramas (eléctricos, mecánicos y neumáticos) y
planos (P&ID, etc.).
 Comprobación de los materiales de construcción.
 Comprobación de los instrumentos instalados y su estado de calibración.
 Relevamiento de servicios conectados al equipo.
 Comprobación de los procedimientos operativos estándar (POE)
relacionados con la operación, limpieza y mantenimiento del equipo.

Documentos relacionados:
  Especificaciones Técnicas
 Planos P&ID “as built”
 Diagramas mecánicos, eléctricos y neumáticos
 Manuales de uso y mantenimiento
 Pruebas exigidas (calibraciones, estanqueidad de conductos, etc.)
 Listado de equipos o componentes del sistema
 Listado de instrumentos críticos y no críticos
 Características técnicas de los instrumentos críticos
 Certificados de calibración.
 Listado de repuestos
 Listado de materiales en contacto con el producto y sus certificados
correspondientes.
 Listado de alarmas, enclavamientos y seguridades.
 Documentación Hardware (PC, PLC, OP, periféricos).
 Documentación Software (diagramas flujo, estructura de bloques, pantallas,
...).
 Esquemas de entradas/salidas al PLC.

Para sistemas existentes

Cuando el sistema o equipo sea existente en la planta, para realizar el IQ se
deberá contar con la siguiente información:

 El equipo debe estar identificado.

 Verificar que haya plano “as built” actualizado del equipo, y generarlo si no
está disponible.
 Si no hay manuales de uso y mantenimiento, generar un procedimiento que
lo detalle en base a la experiencia en el uso del equipo. También debe
haber un SOP de limpieza.
 Generar listado de componentes críticos del sistema con sus características
principales, así como de todos los instrumentos.
 Listado de repuestos: Armar en base a la experiencia de mantenimiento y
registros existentes. Consultar con proveedor si está en mercado.
 Material en contacto con el producto: si no se dispone de información,
deben realizarse ensayos para conocerlo.

Durante los procedimientos de calificación de la instalación y así como en las

demás instancias de las calificaciones, hay que considerar que toda la
documentación deberá estar actualizada.
Generalmente, durante el proceso de construcción, los planos, detalles y
diagramas, se van modificando hasta llegar al estado de “Conforme a Obra”.
La actualización es fundamental para poder incluir el sistema en un plan de
mantenimiento adecuado y de igual forma, considerar los controles necesarios
para contar con un sistema confiable durante el proceso productivo, logrando los
estándares de calidad en el producto final.
Documentación requerida para OQ-PQ

Calificación de la Operación - OQ
El propósito del OQ es establecer mediante pruebas documentadas que todos los
componentes críticos son capaces de operar dentro de los límites y tolerancias
admitidas.
Para ello, se realizarán pruebas específicas para cada equipo, en función de sus
características, tanto en condiciones normales de uso como sometido a desafíos.
Al término de la OQ, deberían estar disponibles:

 Procedimientos de calibración, operación, limpieza y mantenimiento.

 Los programas de entrenamiento de los operarios y sus registros.
 Los requerimientos de mantenimiento preventivo y la inclusión en el mismo.

Durante la calificación de la operación se debe verificar:

 Determinación de integridad y estanqueidad de filtros HEPA

 Determinación de velocidades y/o caudales de impulsión (y extracción),
para el cálculo de la tasa de renovaciones / hora
 Determinación de presiones diferenciales
 Conteo de partículas para la clase determinada
 Visualización de flujos de aire
 Direccionalidad del flujo de aire (para flujos unidireccionales)
 Pérdida de carga en filtros
 Determinación de temperatura y humedad
 Determinación de niveles de luz y ruido
 Test de recuperación

Objetivo de los ensayos:

 Integridad de Filtros Absolutos

El objetivo de este ensayo es constatar que los filtros HEPA/ULPA se han

instalado correctamente, verificando la ausencia de fugas por perímetro,
mayormente generadas en la instalación, y que los filtros están libres de defectos
y fugas en toda la superficie del manto filtrante.

 Medición de velocidades y/o caudales

Tiene por objeto el cálculo de la tasa de renovaciones hora, en los regímenes

turbulentos y verificar la velocidad laminar en flujos unidireccionales.

 Medición de presiones diferenciales

El objetivo del ensayo es verificar la capacidad de la instalación completa para
mantener la presión especificada entre áreas adyacentes.

 Medición de parámetros ambientales

El objetivo del ensayo es verificar los parámetros relacionados con la temperatura,

humedad, iluminación y ruido.

 Conteo de partículas

Esta medición tiene por objeto contar la cantidad de partículas disipadas en el

ambiente, debiendo llegar a la clase que corresponda al uso. Este ensayo es
normativo, se basa exclusivamente en grupos de partículas cuya distribución en
los umbrales de 0,1 a 5,0 micrones, y los límites se encuentran tabulados, de
acuerdo a la norma que se tome como referencia.
Al momento de realizar este ensayo para verificar la operación del sistema de
HVAC, se deben tener en cuenta la condición de ocupación del área.

 As Built (finalizada la construcción)

 At Rest (en reposo)
 In Oper (en operación)

 Recuperación

El objetivo de este ensayo es verificar el tiempo en que un área que ha estado en

operación, vuelve al estado de reposo.
Se realiza en las áreas de regímenes no unidireccionales, considerando la relación
de 100:1, para establecer el tiempo de recuperación en 100 veces luego de una
contaminación.

 Mapeo de humo

El objetivo de este ensayo es verificar la laminaridad y direccionalidad del aire a la

salida del filtro.
Solo se puede aplicar en regímenes unidireccionales, debido a la necesidad de
velocidad homogénea.
Calificación de la Performance - PQ
Esta etapa de la calificación del sistema permite contar con evidencia
documentada de que un sistema crítico resulta confiable y realiza
consistentemente su operación para los rangos determinados en el diseño, que se
han instalado y corroborada su operatividad en las etapas anteriores.
Los parámetros críticos asociados a instalaciones farmacéuticas, generalmente
son:

 Presiones diferenciales
 Temperatura y humedad relativa
 Clasificación de los locales

Para llevar a cabo los ensayos de desempeño del sistema será necesario conocer
qué se espera de él, de manera tal que cuando se evalúen los rangos operativos
se puedan establecer los parámetros para las alarmas de alerta y de acción, que
se incorporarán en un plan de mantenimiento preventivo de fallas al sistema.
Además, la evaluación de estos parámetros se realizará considerando un lapso de
tiempo durante el cual se irán registrando los valores analizando que los mismos
no difieran significativamente durante la evaluación. Por ejemplo, se podrán
registrar los valores de temperatura – humedad y presión, diariamente por un
lapso de tres días consecutivos.
Al realizar los ensayos englobados en las etapas de calificación de la operación y
desempeño, para los sistemas de HVAC, se podrán garantizar la efectividad de los
procesos realizados bajo condiciones estrictas de control ambiental, ademas,
permitirá aplicar las acciones de mejora para optimizar los sistemas reduciendo los
costos de fallas de funcionamiento.
Revisión de diseño del sistema de hvac

Al encarar el proyecto para una instalación farmacéutica es sumamente necesario

verificar que el diseño se adecue a los requerimientos antes de ser emitido para la
construcción.
Tengamos en cuenta que mientras los cambios sucedan en esta etapa, afectará al
uso del lápiz y papel!...sin embargo, cuando no se observan y se llevan a construir
los errores, el precio del cambio es mucho mayor, considerando incluso que las
omisiones o faltas de criterio pueden aparecer una vez terminada la instalación.
Un claro ejemplo de esta práctica es la omisión de la especificación del ensayo de
estanqueidad en los conductos de aire. Al no considerarlo en la etapa de diseño (a
través del requerimiento de usuario), no se especifica y por ende no se realiza
durante la instalación. Resulta que nos damos cuenta de la falta cuando al realizar
la puesta en marcha y el balanceo de la instalación no existe el aire suficiente para
abastecer el sector, incluso cuando la capacidad del equipo sí estaba
especificada.
Una vez montados los conductos y sellado el cielorraso, la vuelta atrás para
resolver el problema resulta en un elevado costo, imposible de afrontar teniendo
en cuenta que además no se podrá llevar a cabo ninguna actividad del laboratorio
mientras se repare el inconveniente.
El primer paso para abordar un diseño es entenderlo como un trabajo en equipo,
teniendo en cuenta que todos los involucrados tanto en la construcción como en el
uso de los espacios estén al tanto del proyecto y puedan ser capaces de aportar
los criterios específicos que se volcarán en el requerimiento de usuario, como
documento primario para el desarrollo de cada una de las especificaciones.
El equipo interdisciplinario debería incluir a personal del laboratorio afectado en
forma directa al uso del sector, como jefes de producción, garantía de calidad,
directores técnicos, etc.; personal de gerencia y compras, que puedan evaluar la
capacidad económica de la empresa; proveedores y asesores técnicos (internos y
externos) que resulten idóneos y que establezcan las opciones del mercado,
acceso a repuestos, técnicas específicas que permitan alcanzar los objetivos
propuestos, etc.
El proceso de revisión del diseño, se puede dividir en dos:

 Revisión técnica o GEP

 Revisión de calidad o GMP

Tanto el enfoque técnico (GEP), como el de calidad (GMP), deben entender al

sistema en el conjunto, proporcionar la documentación necesaria para permitir la
calificación de las distintas etapas, y llevar a cabo todo el proceso de forma
ordenada y planificada.
Antes de emitir el proyecto para la construcción, debe resultar aprobada la
calificación del diseño, desde ambos enfoques, y por todos los integrantes del
equipo interdisciplinario.
La revisión se realiza, en primera instancia, al modelo conceptual del diseño y
luego al detalle o diseño para construcción. De esta menera se puede evaluar y
verificar que todos los parámetros críticos se encuentran incluidos, con sus
criterios de aceptación, y cuando sea necesario, se evaluará también el sistema
de análisis de riesgo implementado.
Ejemplos:
Algunas de las preguntas típicas en la revisión de diseño conceptual, GMP:

 ¿Cuántas zonas (UTAs), se proponen?

 ¿Son correctas las direcciones de flujo de aire?
 ¿Se requiere clasificación de las áreas?

Algunas de las preguntas típicas en la revisión de diseño de detalle (para

construir), GMP:

 ¿Requiere contención el proceso? De ser así, ¿se filtra el aire de extracción

adecuadamente y de forma segura?
 ¿Está especificada la ubicación de los sensores de monitoreo?
Algunas de las preguntas típicas en la revisión de diseño conceptual, GEP:

 ¿Demuestra el diseño las mejores prácticas actuales?

 ¿Cómo se consideran los modos de falla?

Algunas de las preguntas típicas en la revisión de diseño de detalle, GEP:

 ¿Qué arreglos se hacen para facilitar la limpieza del sistema?

 ¿Se encuentra la construcción de las UTAs especificada para evitar riesgos
de condensación, fugas, etc.?
 ¿Contempla el diseño cambios futuros?

Si bien a veces, por la envergadura de la instalación, no es factible realizar varias

etapas de revisión, sí debe existir al menos una general que contemple el diseño
antes de que éste pase a la etapa de fabricación, entendiendo que el sistema será
sólido y que las fallas no comprometerán al producto.                                    
La revisión del primer paso puede que sea la más ardua, y sin embargo es
justamente el esfuerzo en el buen diseño lo que permitirá que contemos con una
instalación adecuada al uso, que además sea fácil de mantener y que produzca
consistentemente los resultados esperados, que es en definitiva el propósito
mismo del diseño.