alplax_TAPA y CT_carga alostatica 2_con cdigo_OUT.

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Alosttica
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Luciana DAlessio
Delia Ostera
Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio J. A. Roldn

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NDICE - Parte 2

Captulo 4

Captulo 5

29

Captulo 6

61

Carga alosttica y medicina traslacional;

cerebro, circuitos cerebrales y estrs psicosocial
El laboratorio en alostasis
El proyecto GEMA

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Captulo 4
Medicina traslacional; estrs psicosocial,
carga alosttica y circuitos cerebrales
Luciana DAlessio*

*Doctora en Medicina, UBA.

Mdica Psiquiatra. Investigadora del Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Meja,
Instituto de Neurociencias E. de Robertis, CONICET.

Jefa de Trabajos Prcticos, Primera Ctedra de Farmacologa,

Facultad de Medicina, UBA

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4.1 Medicina traslacional

El concepto de la medicina traslacional, surge con el objetivo de faci-

litar la transicin de la investigacin biomdica bsica, es decir la investigacin cientfica basada en experimentos animales e in vitro, en aplicaciones
que redunden en beneficios concretos en la salud humana.

En la actualidad existe una importante brecha que separa la investigacin

bsica, de la aplicacin clnica. Esta separacin crece da a da, y a pesar de

los avances en los conocimientos sobre los mecanismos biolgicos, estos no

se traducen en un aumento de nuevos tratamientos y/o mejores pronsticos

para el paciente. Tal es el caso de los ltimos descubrimientos adquiridos

por la investigacin bsica (p. ej., la secuenciacin del genoma humano o
el desarrollo de los modelos animales modificados genticamente para que

no expresen determinado gen o knockout gnico), que han tenido un relativo

escaso impacto en la prctica mdica. Ni los experimentos animales, ni los

estudios realizados en tubos de ensayo, ni siquiera los ensayos clnicos de
fase I, reflejan la situacin real de los pacientes para poder predecir de una
forma fiable, la eficacia y la seguridad de una nueva terapia farmacolgica.

Por otra parte existen diferencias filosficas entre la investigacin cien-

tfica y la prctica clnica; mientras que la investigacin pretende develar

los secretos de la naturaleza, la prctica clnica aspira a mejorar la calidad

de vida de los pacientes. Adems, los niveles de abstraccin de la ciencia y

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de la clnica son diferentes. La clnica se refiere al individuo o a un grupo
limitado de ellos, mientras que la ciencia abarca diversos grados desde lo

molecular, celular, tisular, orgnico etc. Los mtodos adems difieren; mientras la ciencia tiende a ser reduccionista, la clnica pretende ser holstica.

En forma similar, las neurociencias sufren las mismas dificultades que

el resto de las ciencias biomdicas. Sin embargo, algunos descubrimientos

recientes de la neurociencia moderna, parecen facilitar la traslacin entre la

ciencia bsica y la aplicada.

La neurociencia contempornea ubica al cerebro como rgano central

y primario en comandar las respuestas individuales frente al estrs. El cerebro percibe, procesa, y comanda la respuesta al estrs y es capaz de generar
mayor o menor carga alosttica amplificando o disminuyendo la respuesta
frente a un estmulo determinado.

En condiciones de sobrecarga alosttica, el cerebro puede iniciar una

cascada de eventos neurobiolgicos potencialmente deletreos tanto a nivel

fsico como mental. A su vez el cerebro, es el rgano capaz de generar res-

puestas resilientes frente al estrs y proteger al organismo de estos efectos

deletreos.

La neurociencia moderna ha demostrado que el estrs psicosocial es la

principal forma de estrs que afecta al individuo (tanto en la vida cotidiana

como en el desarrollo), y que por lo tanto tiene ingerencias directas en la

carga alosttica y en la salud de un sujeto.

Cuando hablamos de estrs psicosocial, hablamos tambin de la forma

individual y subjetiva de percibir al estrs. Esta forma individual de perci-

bir el estrs, constituye un factor clave de resiliencia y/o de vulnerabilidad

de un individuo. El mal manejo del estrs psicosocial, afecta al individuo
hacindolo vulnerable, y provoca una disminucin en los mecanismos de
resiliencia.

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Los cambios neuroplsticos funcionales y estructurales propios del ce-

rebro sano, permiten la adaptacin frente al estrs con la posibilidad de recuperar las funciones afectadas, lo que implica mayor resiliencia (plasticidad

adaptativa). Por ejemplo, la recuperacin de la neurognesis (nacimiento

de nuevas neuronas) en el giro dentado del hipocampo conjuntamente con

la remodelacin dendrtica hipocampal, constituyen los principales cambios

estructurales cerebrales que han sido vinculados con las funciones de resiliencia. Estos cambios neuroplsticos vinculados a la resiliencia, disminuyen

durante el estrs prolongado, pudiendo generar alteraciones cognitivas y

conductuales, que afectan la salud del sujeto. (Ver Fascculo Informacin

Cientfica Gador 2009; Resiliencia: Mecanismos Neurobiolgicos: http: //

www.gador.com.ar).

Si bien la mayora de los estudios han sido conducidos en animales (in-

vestigacin bsica), en los ltimos aos, gracias al advenimiento de los estudios de neuroimgenes cerebrales como la RMNf (resonancia magntica
nuclear funcional), se han podido estudiar los circuitos cerebrales emocionales que acompaan la percepcin del estrs en humanos (investigacin
clnica y/o aplicada).

Siguiendo los objetivos de la medicina traslacional, es decir de una me-

dicina dirigida hacia el paciente con el objetivo final de un beneficio social,

nos proponemos de aqu en adelante estudiar los mecanismos biolgicos
y los circuitos utilizados por el cerebro para percibir, procesar y responder
frente al estrs psicosocial. El objetivo final es entender los mecanismos que

le permiten al individuo adaptarse al medio y a las circunstancias, de una

manera resiliente.

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4.2 Estrs psicosocial, carga alosttica y factores psicosociales individuales

Se considera que el estrs psicosocial constituye el principal tipo de

estrs capaz de afectar y aumentar en forma significativa la carga alosttica

de un individuo.

En un comienzo se pens que los estresores endgenos, como ser los

cambios en el funcionamiento del medio interno, eran los principales factores estresantes que amenazaban al organismo fsico. Sin embargo, hoy en

da se conoce fehacientemente que los factores individuales psicolgicos

y sociales, incluidos los sucesos vitales y los eventos de la vida cotidiana,

influyen significativamente en la carga alosttica de un sujeto, a punto tal
que determinan y condicionan la capacidad de resiliencia y/o vulnerabilidad
frente al estrs.

A comienzos de los aos 90, ya se consideraba que toda la informacin

sensorial proveniente de los diferentes tipos de estresores, ingresa a tra-

vs del cerebro antes de afectar cualquier otro tipo de respuesta fisiolgica

regulatoria. A su vez esta respuesta, es modificada por la expectacin, la

anticipacin, la novedad, y los esfuerzos para evitar estmulos nocivos. Es

decir que la respuesta puede ser amplificada o reducida, de acuerdo al estado
psicolgico, a los rasgos de la personalidad, y en relacin al contexto en el
que se encuentra el individuo.

Actualmente se considera que el cerebro ocupa un lugar primario en la

mediacin de la alostasis, y constituye el punto primario de interfase entre

un estresor dado, el contexto fsico y social, y la forma individual fisiolgica

y conductual de responder a dicho estresor. El cerebro es el rgano primario
en mediar la respuesta alosttica del organismo.

La identificacin de los circuitos y sistemas biolgicos especficos que

procesan estos mecanismos, ha permitido entender mejor las consecuencias

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Medicina traslacional; estrs psicosocial, carga alosttica y circuitos cerebrales

fisiolgicas y conductuales de los estresores ambientales, a la vez que orienta

en la elaboracin de estrategias tiles en la prevencin y en el tratamiento

de las enfermedades derivadas de la sobrecarga alosttica.

La forma particular e individual de percibir, procesar, responder y ex-

tinguir una respuesta frente al estrs, son determinantes de la capacidad de

adaptacin al estrs (ajuste alosttico) y de la capacidad de resiliencia del

sistema, y por ende condiciona la salud fsica y mental de un sujeto.

La forma de responder a los diferentes tipos de estrs psicosocial, de-

pende de una extensa variedad de factores tanto genticos como adquiri-

dos (factores ambientales).

Los factores adquiridos, tienen su correlato biolgico en las llamadas

modificaciones epigenticas. Actualmente se postula que los cambios ne-

cesarios para adaptarse al entorno, no se produciran principalmente sobre

la secuencia de los genes (mutaciones) como se pensaba antes, sino sobre la
estructura de la cromatina.

La cromatina es el empaquetamiento del ADN con protenas llamadas

histonas. La modificacin qumica de las histonas por metilacin, acetilacin, etc., afecta la interaccin ADN-histona, permitiendo la transcripcin

de determinado gen. Este mecanismo biolgico parecera ser responsable

en parte, de los fenmenos de plasticidad, memoria y cognicin general a

nivel del SNC.

Dentro de los cambios epigenticos, se distinguen por su importancia,

aquellos que fueron adquiridos durante las etapas tempranas del desarrollo.
Los experimentos realizados en modelos animales sometidos a alto y bajo
cuidado materno, demostraron que los efectos del cuidado neonatal temprano, medido en conductas de aseo y cuidado de las cras, se traducen en

efectos epigenticos sobre el gen que codifica para el receptor de glucocorticoides, generando cras que poseen una menor respuesta a la hipercortiso13

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lemia y al estrs cuando son adultas. Estos trabajos pusieron de manifiesto
la importancia de lo factores ambientales tempranos, y como stos condicionan la forma individual de responder al estrs.

Las teoras actuales distinguen dos componentes diferentes del estrs

psicosocial; el estrs en s mismo y el contexto en el que sucede el fenmeno

estresante. El anlisis de ambos en conjunto permite predecir una probabilidad de respuesta alosttica, en un sujeto determinado.

La respuesta individual o conductual ante el mismo estmulo, va a ser

moderada o exacerbada, de acuerdo al contexto en el que se encuentra el

sujeto. El apoyo y la contencin psicosocial adecuada, constituyen factores

de recurso contextual (recurso social), que permiten mejorar el manejo del
estrs y reducir la carga alosttica. Los trabajos de investigacin clnica, han

demostrado que variables relacionadas con un adecuado apoyo y contencin

social en lo referente a necesidades sociales bsicas, tanto econmicas, de

salud, educacin e insercin social, reducen la carga alosttica de un sujeto,

disminuyendo la percepcin primaria de la situacin de amenaza, con una
menor respuesta general de estrs (menor reactividad frente al estrs).

Eisenberg y col. en 2007 encontraron que los individuos con menor ni-

vel psicosocial de acuerdo a parmetros socioeconmicos, presentaban mayores niveles de cortisol en respuesta al Trier Social Stress Test (test que mide

la respuesta frente a la exposicin social y al estrs social agudo).

En otro trabajo Geronimus y col. en el ao 2006, determinaron el pun-

taje de carga alosttica (medido a travs de marcadores biolgicos como la

tensin arterial, la glucemia, la hemoglobina glicosilada, el cortisol, etc.). El

puntaje de carga alosttica obtenido fue significativamente mayor en indi-

viduos adultos de raza negra, en comparacin con individuos de raza blanca

con similares recursos socioeconmicos, sugiriendo que el factor social y

racial podra estar modificando la carga alosttica de la poblacin, ms all

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del factor econmico en s. Un dato interesante de este estudio es que den-

tro de la poblacin negra de mayor riesgo, las mujeres tenan mayor carga
alosttica que los hombres.

En el rea de la salud mental, diferentes estudios han demostrado que

un rango amplio de factores individuales biolgicos y psicolgicos (rasgos

de la personalidad), podran prevenir el desencadenamiento de enfermedades psiquitricas como el TEPT (trastorno de estrs postraumtico), y la
depresin secundaria a eventos traumticos y estresantes respectivamente.

Los rasgos positivos de la personalidad como el optimismo, las emo-

ciones positivas, y la ausencia de conductas evitativas, asociados a factores

socioculturales de contencin (apoyo y contencin psicosocial, laboral y fa-

miliar), demostraron funcionar como factores de resiliencia en relacin a las

complicaciones psiquitricas mencionadas.

Estas variables relacionadas con los rasgos de la personalidad, influyen

directamente en la forma de percibir y procesar los eventos estresantes, favoreciendo el desarrollo de percepciones menos amenazantes, que se traducen en una menor repercusin en el sistema nervioso autnomo, y una

menor produccin de mediadores qumicos del estrs (potencialmente dainos para el organismo).

Los mecanismos cerebrales fundamentales que moderan los efectos de

la carga alosttica a partir del adecuado apoyo psicosocial, no han sido an

exhaustivamente estudiados. Sin embargo, en los ltimos aos, los estudios

de neuroimgenes cerebrales han permitido comenzar a definir las reas

cerebrales, los circuitos y las redes neuronales involucradas en mediar las

respuestas emocionales frente a situaciones o formas de estrs psicosocial.

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4.3 Circuitos cerebrales involucrados en la percepcin

del estrs
Para estudiar las formas de estrs psicosocial, y las reas involucradas en

su procesamiento, los investigadores analizaron pacientes que experimenta-

ron trauma, y sujetos expuestos a realizar determinadas tareas bajo alguna

condicin de exposicin social o de novedad, tal que provoque en el sujeto

una vivencia similar a la ocurrida frente a una situacin de estrs psicosocial
real.

Las reas cerebrales involucradas en integrar y regular los estados emo-

cionales vinculados al estrs psicosocial, forman parte del muy conocido

sistema lmbico, y de sus interconexiones y circuitos que funcionan en serie
y en paralelo.

El sistema lmbico, fue inicialmente descripto en diferentes especies

animales de mamferos, y se lo consider una estructura estrechamente liga-

da al bulbo olfatorio y a las funciones emocionales primitivas (Broca, 1878).

Posteriormente, James Papez en 1937, describe el sistema lmbico en el

humano, y explica la gnesis del proceso emocional a travs de este circuito.

De acuerdo a esta descripcin inicial, el centro emotivo cortical tendra su
origen en la formacin hipocampal, y sera transferida mediante los cuerpos

mamilares a los ncleos anteriores del tlamo, para luego llegar a la corteza
prefrontal. La corteza cingulada, formara parte de una regin receptiva de
la experiencia emocional (Figura 1 a y b).

Actualmente se considera al sistema lmbico como el centro emocional

(core) del cerebro, que permite actuar como mediador primario de la respuesta fisiolgica al estrs. A su vez, es la regin cerebral mas afectada por

el estrs, y podra encontrarse daada luego de una exposicin crnica a

mediadores del estrs.

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FIGURA 1a: Sistema Lmbico. Representacin simblica de la evolucin del sistema lmbico
en las distintas especies.
Modificado de Trimble M. The Temporal Lobes and Limbic System. Trimble M and Bolwig T
editores, Wrightson Biomedical Publishing, Petersfield Hampshire 1992.

FIGURA 1b: Diagrama del circuito de Papez.

Modificado de Trimble M. The Temporal Lobes and Limbic System. Trimble M and Bolwig T
editores, Wrightson Biomedical Publishing, Petersfield, Hampshire 1992.

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Ha sido demostrado que la hiperactividad del sistema HHA (hipot-

lamo-hipfiso-adrenal) conjuntamente con la hiperactividad del sistema

excitatorio glutamatrgico, ambas caractersticas de las situaciones prolon-

gadas de estrs, ejercen efectos potencialmente nocivos sobre el cerebro,

siendo la estructura cerebral ms afectada, el hipocampo.

El hipocampo cumple importantes funciones como; el procesamien-

to de la memoria, episdica, declarativa, espacial y contextual; el control

de las emociones (memoria emocional), memorias emocionales aversivas,

memorias vinculadas a la adiccin, en la conducta de bsqueda de droga
(hipocampo-amgdala); y en el procesamiento nociceptivo (dolor).

Durante el estrs prolongado los glucocorticoides adrenales conjunta-

mente con los aminocidos excitatorios como el glutamato, inducen fenmenos reversibles en la remodelacin dendrtica de las neuronas piramida-

les hipocampales del rea CA3, e inducen una disminucin del volumen del
neuropilo (debido posiblemente a una reduccin del volumen glial).

Adems del hipocampo, el estrs persistente y repetido, causa cambios

en otras regiones del sistema lmbico, como en la corteza prefrontal y en la

amgdala. Se ha reportado un acortamiento de las dendritas de la corteza

orbitofrontal asociado a un alargamiento dendrtico en las neuronas amigdalinas, en modelos de estrs crnico.

Las diferentes regiones cerebrales que forman parte del sistema lmbico,

y que a su vez pueden ser modificadas (cambios neuroplsticos) por los

mediadores neuroqumicos del estrs crnico, comandan una serie de respuestas que estn intrnsecamente relacionadas con la percepcin del estrs

psicosocial y la elaboracin de una respuesta del organismo frente a una

percepcin dada.

El sistema lmbico comanda las respuestas emocionales del organismo,

esto involucra a las respuestas emocionales del medio interno, (funciones

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endcrinas, autonmicas, etc.), y a las respuestas conductuales ms complejas (conducta evitativa, de lucha, de huda, etc.).

El sistema lmbico regula el tipo de respuesta frente al estrs psicosocial,

pudiendo comandar una respuesta resiliente o lo contrario; una respuesta

que aumente la vulnerabilidad del sujeto (mayor riesgo de padecer enfermedades psiquitricas como el TEPT, depresin, enfermedades cardiovasculares, metablicas, etc.).

4.4 Circuitos principales: miedo, recompensa y empata

A- Circuito neural del miedo
Las estructuras cerebrales responsables de permitir que un individuo ex-

perimente vivencias de miedo en sus diferentes intensidades son; la amgda-

la, el hipocampo, y la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) (Figura 2).

FIGURA 2: Circuito del miedo.

Modificado de Feder A, Nestler E, Charney D. Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nature reviews neuroscience 2009;10: 446- 457

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El proceso de adquisicin de una memoria condicionada de miedo est

centrado en la amgdala, mientras que los fenmenos de extincin activa

de la memoria de miedo, requieren de ambas estructuras, la (CPFvm) y la
amgdala, para llevarse a cabo.

Estudios recientes realizados con RMNf (resonancia magntica nuclear

funcional), permitieron examinar los mecanismos mediante los cuales el

SNC es capaz de convertir un estmulo amenazante en seguro, y viceversa.

Este fenmeno adaptativo implica una flexibilidad del sistema, que involucra una red neural en la que participan la amgdala, el cuerpo estriado y la

CPFvm. En particular esta ltima estructura parecera mediar el intercambio reversible, de la vivencia de miedo y de amenaza, por una vivencia de
seguridad, frente a los diferentes estmulos estresantes.

El circuito neural que procesa el miedo, es muy importante en la me-

diacin de funciones vinculadas a la resiliencia frente al estrs, en particular

frente al estrs psicosocial. El adecuado funcionamiento del mismo, previe-

ne la sobre estimulacin del sistema, a partir del correcto funcionamiento

de la reconsolidacin de la memoria y del proceso de extincin. Se produce

de esta manera, una inhibicin de la respuesta amigdalina por parte de la

CPFvm frente a la situacin estresante.

Las terapias cognitivo conductuales, tiles en el tratamiento del TEPT,

tendran efectos beneficiosos sobre estos pacientes, al reducir la activacin

amigdalina e incrementar la actividad en la corteza cingulada anterior durante el procesamiento del miedo.

De acuerdo a estudios realizados en animales, se ha demostrado que el

hipocampo cumplira la funcin de mediar los aspectos temporales y contextuales durante el condicionamiento a la memoria aversiva.

La reactivacin de las memorias aversivas, ya sea por la re-exposicin

simblica o frente al contexto, permite generar una re-consolidacin (intensificacin adicional de la memoria). Puede ocurrir tambin frente a la
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re-exposicin, una extincin de la memoria aversiva, la cual requiere a su

vez un mayor entrenamiento dado que el fenmeno de extincin es activo,

y requiere de la formacin de una nueva memoria.

Es muy interesante observar que en los animales que han sido entrena-

dos para inhibir el miedo y experimentar sentimientos de proteccin frente

a determinados estmulos aversivos, se reproduce un estado neuroqumico

similar al obtenido por un tratamiento con antidepresivos.

Los mecanismos mediante los cuales se adquieren las memorias emo-

cionales aversivas, y se inducen los mecanismos activos de extincin, estaran vinculados con fenmenos celulares y moleculares de potenciacin a

largo plazo (LTP - long term potentiation) y otras formas de plasticidad si-

nptica. Estas funciones estaran mediadas por receptores como el NMDA

(n-metil-d-Aspartato) para glutamato, localizados en la amgdala y en el

hipocampo.

Por ejemplo, el antagonismo en forma experimental de los receptores

NMDA hipocampales, bloquea el condicionamiento aversivo dependiente

del contexto. Por otro lado, el uso de bloqueantes B adrenrgicos (BB) a

nivel central, impide tambin el condicionamiento aversivo.

Los BB han sido utilizados como preventivos en pacientes expuestos a

trauma, con resultados diversos. En forma adicional, el condicionamiento

aversivo y la extincin activa, estaran regulados por receptores para glu-

cocorticoides (GC) localizados en hipocampo y amgdala. En base a estos

hallazgos, se postula que los GC podran jugar un rol en la fisiopatologa y
en el tratamiento del trauma.

B- Circuito neural de la recompensa y de la regulacin

emocional
El circuito neural de la recompensa mejor establecido es el sistema do-

paminrgico mesolmbico y mesocortical, que involucra las neuronas do21

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paminrgicas del ATV (rea tegmental ventral) y las inervaciones dopa-

minrgicas del ncleo accumbens y otras estructuras del cerebro lmbico

(Figura 3).

FIGURA 3: Circuito de la recompensa.

Modificado de Feder A, Nestler E, Charney D. Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nature reviews neuroscience 2009; 10: 446- 457

Las neuronas dopaminrgicas del ATV pueden ser consideradas como

las neuronas de la recompensa; estas neuronas son activadas en respuesta

a una conducta relacionada con una recompensa (por ejemplo alimento,

conducta sexual, interaccin social, etc.), o bien ante la expectacin de una
recompensa.

Por el contrario, las neuronas dopaminrgicas del ATV son inhibidas

por estmulos aversivos o por la ausencia de la recompensa esperada. Sin

embargo, ciertas neuronas dopaminrgicas son activadas por otros estmu22

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los, lo que sugiere que tambin podran estar involucradas en otras funciones, como en la regulacin del estado de nimo.

Los estudios realizados en pacientes con trastornos de ansiedad y de-

presin, han identificado a la amgdala, al hipocampo, a la corteza cingulada

anterior (CCA), y a la corteza prefrontal, como las estructuras involucradas
en la regulacin de los estados de nimo. A su vez, los rasgos de la personalidad vinculados con el optimismo, rasgo marcador de resiliencia y de

adaptacin frente al estrs psicosocial, se asociaron a una mayor activacin

de la CCA.

La amgdala por un lado y el ncleo accumbens por el otro pareceran

trabajar en conjunto para regular la respuesta individual frente al estrs psi-

cosocial. Un estudio reciente realizado con RMNf, demostr que ambas

estructuras tienen efectos opuestos en la respuesta conductual.

En la llamada respuesta de revaloracin de un suceso dado, mediante

la cual el individuo vuelve a evaluar y valorar un determinado evento ocurrido, se observa que la activacin de la amgdala reduce la respuesta de
revaloracin, mientras que el ncleo accumbens la aumenta.

El mayor uso de esta funcin de revaloracin de los sucesos en la vida

cotidiana, parecera asociarse a una mayor actividad de la corteza prefrontal

y del ncleo accumbens, y a una menor actividad de la amgdala frente a

los estmulos negativos y estresantes. A la vez, esta capacidad individual de

revaloracin, promovera una conducta de afrontamiento exitosa, y ha sido

asociada a un menor riesgo a desarrollar trastornos psiquitricos, como los

trastornos afectivos.

La variabilidad individual en el funcionamiento de estas vas y circui-

tos nerviosos, depende tanto de factores genticos como ambientales, y de

alguna manera va a determinar las diferencias individuales en la forma de

respuesta emocional, y en la regulacin emocional frente a las diferentes

situaciones y contextos de estrs psicosocial.
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4.5 Circuito de la empata, clave en la percepcin

psicosocial del estrs
La empata es la funcin que permite las relaciones sociales, ya que

facilita la generacin de una respuesta emocional apropiada al contexto social. El desarrollo o capacidad emptica de un individuo, lo posiciona en un
lugar de resiliencia frente al manejo del estrs psicosocial.

La capacidad emptica se mide por la posibilidad de un individuo de

leer o interpretar las emociones y las intenciones de los otros. En los huma-

nos, la CPFvm es activada cuando el sujeto piensa sobre su propio estado

mental, o los estados mentales de otros. Los pacientes con lesiones cerebrales en reas como la CPFvm, presentan dficits en la sensopercepcin y en
el desarrollo de sentimientos como la culpa, la vergenza y la empata.

En los ltimos aos, se describieron las llamadas neuronas en espejo,

las cuales forman parte de un sistema neuronal cortical que se activa cuando

el animal (primate) ejecuta una tarea, y se vuelve a activar cuando el animal

observa la realizacin de la tarea, por otro animal de la misma especie.

En humanos se encontraron neuronas en espejo en diferentes zonas

corticales como la corteza prefrontal, la corteza premotora, el rea suplementaria motora, el rea primaria somatosensorial y la corteza parietal inferior.

Las neuronas en espejo se desarrollan y producen a partir del aprendi-

zaje asociativo, y tambin se cree que contribuyen a la capacidad de inferir

sobre las acciones realizadas por otros individuos.

Se postula que este sistema estara estrechamente ligado, en conjuncin

con el sistema lmbico, a la capacidad de un sujeto de entender las emociones e intenciones de los otros sujetos (teora de la mente). La teora de la

mente, explica la habilidad de los seres humanos de entender e interpretar

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Medicina traslacional; estrs psicosocial, carga alosttica y circuitos cerebrales

los estados mentales de otros seres humanos, y constituye una funcin fundamental para la comunicacin y la actividad social (cognicin social). La

cognicin social comienza a desarrollarse en la temprana infancia, alrededor de los 2,5 a los 5 aos de edad, observndose alteraciones de la misma
en los nios con trastornos del espectro autista y otros trastornos generales
del desarrollo.

Dentro de los diferentes factores neuroqumicos que podran mediar las

funciones de cognicin social, se destaca el neuropptido oxitocina, que ha

demostrado que podra intensificar la habilidad personal de inferir los esta-

dos mentales de los otros. La administracin intranasal de oxitocina genera

un aumento del estado de confianza en los individuos tratados, por lo que

ha sido involucrada en promover conductas de sociabilizacin en humanos.

Se postula que la oxitocina reducira la activacin y la conectividad amigdalina frente a los estmulos aversivos.

Queda mucho an por investigar sobre este apasionante tema, que es de

alguna manera, esencial para entender las relaciones humanas, y los mecanismos involucrados en la percepcin del estrs psicosocial.

4.6 Conclusiones
Los llamados factores psicolgicos y psicosociales, constituyen la for-

ma particular e individual de percibir, procesar, responder y extinguir, de

cada sujeto. Estos factores estn superimpuestos sobre el funcionamiento
del organismo fsico, incluyendo el sistema neurohormonal que regula las
funciones fisiolgicas.

El denominado estrs psicosocial y la forma individual que cada sujeto

posee en un contexto dado, de responder frente al estrs, constituye el punto

clave plausible de ser modificado a travs del tratamiento, tal que las respuestas generadas sean en pos de la resiliencia del sistema.
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Luciana DAlessio
La medicina traslacional aplicada a las neurociencias tiene por objetivo

facilitar la traslacin de la investigacin biomdica bsica a una aplicacin

clnica y teraputica, que mejore la calidad de vida del sujeto.

La neurociencia moderna ha permitido detectar las regiones emocio-

nales del cerebro (circuitos cerebrales del estrs), que son los responsables

primarios en mediar el ajuste alosttico, a partir de la percepcin y del pro-

cesamiento de los estmulos que ingresan al sistema fsico humano (inputs).

Estas regiones son las implicadas en generar la amplificacin o reduccin

de la respuesta alosttica (outputs), frente a un estresor dado, en un contexto

dado.

En base a estos resultados, el objetivo final de todos los tratamientos

psicofarmacolgicos, psicoteraputicos, psiquitricos y de la medicina general preventiva, deber estar orientado a que el paciente aprenda a percibir, procesar, responder y extinguir, las respuestas generadas por el estrs

psicosocial, evitando el efecto acumulativo de la carga alosttica a travs del

tiempo, y favoreciendo las respuestas resilientes y adapativas, para lograr
una mejor calidad de vida.

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01/08/2011 11:24:56 a.m.

Medicina traslacional; estrs psicosocial, carga alosttica y circuitos cerebrales

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Captulo 5
El laboratorio en alostasis
Delia Ostera*

*Bioqumica. Magister en Psiconeuroinmunoendocrinologa, Fundacin Favaloro.

Docente invitada de la ctedra Psiquiatra Adultos de la carrera de postgrado

Especialidad en Psiquiatra de la Facultad de Ciencias Mdicas de Rosario. UNR.

Docente invitada de la Maestra en PNIE de la Fundacin Favaloro.

Directora del Dpto. de Investigacin y Desarrollo del Laboratorio Central

del Hospital Italiano de Rosario y del Instituto de Bioqumica Clnica de Rosario.

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5.1 Introduccin
En la dcada de los 90 McEwen publica sus primeros trabajos sobre

alostasis, definida como un proceso activo empleado por el organismo para

mantener la homeostasis.

Todo organismo se encuentra sometido constantemente a situaciones

cambiantes (estresores ambientales, sucesos de vida mayores, situaciones la-

borales, hogareas, y/o familiares estresantes) y debe adaptarse para sobrevivir a ellas, por lo que debe poner en marcha mecanismos que restauren el
equilibrio y protejan al organismo a travs del cambio.

Si observamos el esquema planteado por McEwen en 1999 en NEJM

(N Engl J Med 1998; 338 (3): 171-179) modificado luego en 2010, (Figura

1) veremos que ante una situacin de stress o de amenaza para la integridad

fsica o emocional de un individuo, es el cerebro el que realiza una evalua-

cin cognitiva de la misma y pone en marcha un conjunto de respuestas

neuroinmunoendcrinas condicionadas por las diferencias individuales que
tienden a preparar al organismo para producir alostasis a fin de conducir al

mismo a la adaptacin. Es por esto que ante una situacin de estrs, se activan el sistema nervioso autnomo, el eje HHA (Hipotlamo-HipfisoAdrenal), el sistema cardiovascular, el sistema inmune y el metabolismo

protegiendo a nuestro cuerpo, montando la respuesta adaptativa hasta que

la amenaza cesa, y estos sistemas retornan a su actividad normal.

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Delia Ostera

FIGURA 1.
Modificada de McEwen. Ann NY Acad Sci 2010; 1186:190-222.

Si por el contrario la situacin de estrs se cronifica, estos sistemas

son forzados a adaptarse permanentemente instalndose un estado de

hiperactividad de los mismos, se pierde la regulacin y se genera lo que llamamos CARGA alosttica, que es el costo que paga el organismo por una
hiperactividad desregulada de los efectores/mediadores alostticos.

Todos estos sistemas montan en conjunto una respuesta neuroinmu-

noendcrina, comunicndose a travs de molculas qumicas, llamados biomediadores alostticos, que son seales de informacin multidireccional y

multisistmicas, que operan en forma de red interactiva no lineal, en la que

los mediadores se regulan a la alza o baja entre s, dependiendo de factores

tales como su concentracin, ubicacin en el cuerpo, y un conjunto de patrones temporales secuenciales.

Resulta sumamente importante poder estudiar la carga alosttica, y des-

de el laboratorio cuantificar los biomediadores a fin de instalar la teraputica farmacolgica adecuada en cada caso.

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El laboratorio en alostasis
Analicemos cada uno de los sistemas involucrados en la respuesta al

estrs y a los biomediadores involucrados, a modo de desplegar en forma

de cascada qumica el proceso de enfermedad, consiguiendo un algoritmo

final para el estudio de la alostasis.

5.2 Etapas de percepcin de estrs

Los dos componentes principales de la respuesta al stress son el Eje

Cortico Lmbico Hipotlamo Hipfiso Adrenal (CLHHA) y el Sistema

Nervioso Autnomo, actuando con la liberacin de CRH y NA/A respec-

tivamente, como mediadores primarios. (Figura 2 y 3)

FIGURA 2: Sntesis de Catecolaminas

Modificada de Arias P, Arzt E, Bonet J. Estrs y procesos de enfermedad. Tomo I, Ed Biblos,
Buenos Aires, 1998.

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01/08/2011 11:24:59 a.m.

Delia Ostera

FIGURA 3: Componentes centrales y perifricos del estrs

Modificada de Chrousos G, Gold P. The concepts of stress and stress system disorders. JAMA
1992; 267 (9): 1244-1252.

Pero la percepcin del estrs comienza mucho antes y est modulada

inicialmente por mecanismos aminoacdicos de accin rpida, entre los que

se destaca como transmisor sensorial primario excitatorio el glutamato, actuando a travs de dos tipos de receptores: AMPA y NMDA. En el proceso

de potenciacin a largo plazo, se observa la coactivacin de ambos recep-

tores, modulando el aprendizaje y la memoria. Glue y col. en 1993 vieron

que la interferencia de uno u otro receptor glutamatrgico poda producir
amnesia, sugiriendo que el estado disociativo visto luego del estrs agudo

(catstrofes, etc.) puede estar mediado por trastornos en los aminocidos

excitatorios (AAE).

Otro de los neurotransmisores involucrados en la percepcin del es-

trs es el cido aminobutrico (GABA), neurotransmisor esencialmente

inhibitorio, es uno de los sistemas de neurotransmisores que amplifican la
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01/08/2011 11:25:00 a.m.

El laboratorio en alostasis
respuesta al estrs. Anormalidades en la inhibicin del GABA, llevan al

individuo a un estado de alerta sostenida, de sobreactivacin, de vigilancia,

de ansiedad anticipatoria, asociado a una reduccin en la sensibilidad del
receptor gabargico.

Un aspecto importante de la alostasis y de la carga alosttica es la no-

cin de anticipacin. Aunque en un principio se present en relacin a explicar el reflejo que nos impide perder el conocimiento cuando nos levanta-

mos de la cama en la maana, la anticipacin implica un estado psicolgico

caracterizado por aprehensin, preocupacin y ansiedad.

Debido a que la anticipacin puede conducir a la salida de biomediado-

res alostticos (adrenalina, ACTH, y posteriormente cortisol), es probable

que los estados de ansiedad prolongada y de anticipacin, puedan resultar
en carga alosttica.

La modulacin a corto plazo de la respuesta al estrs est dada por la li-

beracin de noradrenalina, por estimulacin del Locus Coeruleus, dada en

parte por los aminocidos excitatorios, mientras que los inputs gabargicos
y opioides producen inhibicin.

Una vez liberada noradrenalina desde el Locus Coeruleus, sta coordina

la respuesta al estrs a travs de la activacin de neuronas que liberan CRF

(Factor liberador de corticotrofina), estimulando as al eje CLHHA.

Hay potencialmente varias interacciones entre estos dos sistemas. El

sistema CRH-PVN (CRH-ncleo paraventricular hipotalmico) y el LC-

NA-SNS (Locus Coeruleus-NA-Sistema nervioso simptico), presentan

un feedback positivo. Recordemos tambin que ambos sistemas son estimu-

lados por serotonina y por acetilcolina.

La liberacin de CRH estimula la hipfisis para liberar ACTH, quien

ser la encargada de estimular las suprarenales para liberar cortisol, el cual

tendr un efecto inhibitorio sobre ACTH y CRH a fin de regular el eje

HHA.

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Delia Ostera
Activados as ambos sistemas, encontramos en circulacin a los biome-

diadores primarios ms ampliamente estudiados: noradrenalina, adrenalina y cortisol.

En el laboratorio se pueden cuantificar los niveles de los siguientes mediadores:

CORTISOL
La secrecin de cortisol presenta un ritmo circadiano vinculado al ciclo

vigilia / sueo, con un pico matinal entre las 8-9 h, luego una marcada
disminucin hacia medio da y un nadir vespertino entre las 17-18 h cuan-

titativamente menor que el incremento matinal.

Es importante observar que en muchas patologas el ritmo circadiano

se encuentra invertido o desaparece con hipocortisolemia, como sucede

en pacientes con fibromialgia o con sndrome de fatiga crnica, o no hay
ritmo con hipercortisolemia constante como sucede en depresin mayor.
Podemos estudiar estas alteraciones midiendo:

- Ritmo de cortisol: Cortisol basal (8 h) y cortisol vespertino (17 h).

- Prueba de inhibicin con dexametasona: la prueba consiste en la extraccin de sangre a las 8 h; luego, a las 23 h de ese mismo da, se le administra

al paciente 1 mg de dexametasona por va oral , y al da siguiente, a las 16

h, se le extrae sangre nuevamente; en ambas muestras se determina cortisol

(basal y post-dexametasona). Si el paciente presenta un ritmo de cortisol

normal, el cortisol basal debe medir entre 50-250 ng/ml, y el cortisol post-

dexametasona deber ser menor a 5 ng/ml, concluyendo que la prueba es

positiva.

El 50% de los pacientes con depresin mayor presentan dicha prueba

como: no supresora, debido a que la hipercortisolemia que poseen se en-

cuentran en valores elevados aun despus de administrar la dexametasona.

- Cortisol salival: la cuantificacin de cortisol en la saliva determina de

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El laboratorio en alostasis
manera ms exacta las concentraciones de cortisol libre que el cortisol plasmtico. En la saliva el cortisol no se encuentra unido a protenas transportadoras, es un fiel reflejo de lo que ocurre a nivel central y su concentracin

es independiente del flujo salivar. Las muestras de saliva se pueden obtener

libre de estrs, y sin la necesidad de personal mdico entrenado, ni tampo-

co presenta la incomodidad de tener que recolectar orina de 24 h, como

requiere la determinacin de cortisol en orina. Para obtener una muestra
salival se recomienda recolectar la saliva a las 23 h distante de la cena.
Los valores normales son:

Cortisol matutino salival (08 a 10 h): hasta 6,9 ng/ml

Cortisol nocturno salival (23 h): hasta 1,56 ng/ml.

Cortisol vespertino salival (14.30 a 15.30 h): hasta 4,3 ng/ml

- Cortisol libre urinario: es una determinacin til ya que informa de la

secrecin de cortisol a lo largo de las 24 h, sin estar bajo presin horaria

como sucede con las muestras de sangre, pero tiene el inconveniente de que
la recoleccin de la orina de 24 h. es tediosa y muchos pacientes se niegan

a realizarla. Los ltimos trabajos en endocrinologa, en especial para el es-

tudio del Sindrome de Cushing recomiendan dosar cortisol libre urinario

en una orina espontnea recolectada a las 23 h. Al paciente se le hace vaciar

la vejiga a las 22 h y luego a las 23 h recolecta todo lo excretado, y en esa

muestra se dosa cortisol y se informa por gramo de creatinina. Valores de

referencia: 1,3 a 14 ng/mg de creatinina

Para completar el estudio del eje adrenal, especialmente en casos de

hipercortisolemia como sucede en la depresin mayor o el estrs crnico,

donde los altos niveles de cortisol no son registrados por los receptores y no

logran inhibir la ACTH y el CRH, resulta de sumo inters evaluar estos

dos parmetros, midiendo su concentracin en sangre.

Otra de las hormonas a estudiar es la DHEA (dehidroepiandrostero37

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Delia Ostera
na), ya que es una hormona con efecto antiglucocorticoideo, se metaboliza

a DHEAs (sulfato) que presenta mayor actividad biolgica que la DHEA

sin sulfatar, cumple funciones antiapoptticas pues incrementa la sntesis

de IGF1 (factor de crecimiento insulnico) glial, ejerce incremento del flujo

cerebral y efecto neuroprotector.

NORADRENALINA Y ADRENALINA
Toda la adrenalina circulante proviene de la mdula adrenal, mientras

que la mayor parte de la noradrenalina deriva de las terminaciones nerviosas

simpticas y del cerebro, sin embargo ambas son sintetizadas a partir de

aminocidos esenciales como la fenilalanina-tirosina, y convergen en los

mismos metabolitos.

El paso limitante en la sntesis de las catecolaminas es la actividad de

la tirosina hidroxilasa (TH), dicha enzima es regulada por dos mecanismos

diferentes: 1) El descenso de los niveles de catecolaminas en las clulas cro-

mafines que disminuye la inhibicin de la TH, lo cual aumenta la sntesis

de las catecolaminas y 2) El aumento crnico de impulsos neurales que

acrecientan la sntesis de TH, aumentando as la capacidad de la clula de
sintetizar ms catecolaminas. (Figura 2 y 4)

Las catecolaminas presentan media vida corta, y por accin de la COMT

y de la MAO, se convierten en sus metabolitos: Acido vainilln mandlico

(AVM) y 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG).

En condiciones normales la mayor parte del MOPEG es aportado por

la noradrenalina, de manera que es un buen reflejo de actividad del sistema

nervioso central.

Resulta importante dejar claro que las mediciones de NA y MOPEG a

nivel perifrico, son reflejo de actividad central, mientras que la medicin

de A y AVM a nivel perifrico son un fiel reflejo de actividad suprarrenal.
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El laboratorio en alostasis

FIGURA 4: Metabolismo de Catecolaminas

Modificada de Arias P, Arzt E, Bonet J. Estrs y procesos de enfermedad. Tomo I, Ed Biblos,
Buenos Aires, 1998.

Las catecolaminas y el MOPEG se pueden medir en orina de 24 h pre-

via indicacin de la dieta a seguir durante la recoleccin, que el laboratorio

proporciona con la finalidad de evitar interferencias ya sea alimenticias o
bien farmacolgicas.

Se ha demostrado ampliamente que hay un incremento plasmtico, uri-

nario y tambin en el lquido cefalorraqudeo de catecolaminas y MOPEG

en individuos bajo estados de ansiedad, mientras que en pacientes con de-

presin mayor y en bipolares, los niveles de MOPEG urinario estaran

disminuidos. Al igual que se han estudiado los niveles circulantes de las
catecolaminas y sus metabolitos en pacientes con desorden de pnico.

La descarga catecolaminrgica tiene efectos sobre el aparato cardiovas-

cular y sobre el metabolismo.

Sobre el sistema cardiovascular, el aumento de actividad simptica y

niveles elevados de cortisol, generan vasoconstriccin perifrica con au-

mento de la resistencia vascular, aumentando la predisposicin a desarrollar

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Delia Ostera
hipertensin arterial, aumento de la frecuencia cardaca y disminucin del

umbral de fibrilacin incrementando las arritmias y muerte sbita. Adems

se produce activacin plaquetaria, aumentan los niveles de sustancias pro-

inflamatorias, hay alteracin del mecanismo de hemostasia, y recordemos

que la adrenalina es un fuerte inductor de la agregacin plaquetaria, lo cual
favorece la formacin de trombos y esto aumenta el riesgo de infarto.

Sobre el metabolismo: hay un aumento de la liplisis, con aumento de

cidos grasos, aparece obesidad central, insulinoresistencia con o sin hiperinsulinemia y dislipidemia.

Un gran nmero de trabajos de investigacin epidemiolgicos demos-

traron en individuos no diabticos, una fuerte correlacin positiva entre la

presencia de resistencia a la insulina y niveles elevados de marcadores inflamatorios: Protena C reactiva ultra sensible (PCR-us), recuento leucocita-

rio, interleukina 6 (IL 6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF ), sustancia

amiloide A, molculas de adhesin intercelular 1 soluble (ICAM-1) y CD

40 L (protena integral de membrana 40L).

Yudkin y col. demostraron que los niveles de PCR-us se asocian fuer-

temente con resistencia a la insulina, presin arterial, lipoprotenas de alta

densidad, triglicridos y citoquinas proinflamatorias, IL 6 y TNF alfa, ele-

vados. La adiposidad central (ndice de masa corporal) y la resistencia a la

insulina fueron los determinantes mas fuertes del estado proinflamatorio,

indicando que sera la IL 6 el estmulo necesario pro-inflamatorio de desarrollo de aterosclerosis, disfuncin endotelial, dislipemia y desarrollo de
diabetes tipo 2.

En una revisin reciente, se monitorearon 2.557 casos con seguimiento

a 8 aos, donde se estudio el nivel basal de PCR-us, y se correlacion con

la presentacin de evento cardiovascular, concluyendo que aquellos indivi-

duos con niveles basales mas elevados de PCR-us, incrementaron 2 veces el

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El laboratorio en alostasis
riesgo de presentacin de evento cardiovascular y una mayor incidencia de
diabetes tipo 2 luego de ajustar los otros factores de riesgo cardiovascular.

Sabemos que la aterosclerosis se asocia a factores de riesgo tradicionales

como la obesidad, hipercolesterolemia, la hipertensin arterial, tabaquismo,

diabetes y sedentarismo, pero nuevos factores llamados emergentes, como

el dmero D hiperhomocisteinemia, la lipoprotena A, la protena amiloide srica A, la PAI-1 , la microalbuminuria y la resistencia a la insulina, cobran importancia a la hora de estudiar al paciente.

Concluimos entonces que la aterosclerosis es una enfermedad infla-

matoria, inmunolgica, polignica y multifactorial y que en la actualidad

se acepta que el sndrome metablico resulta de la interaccin de diversos

mecanismos fisiopatolgicos tales como resistencia a la insulina, disfuncin

endotelial, estrs oxidativo, proceso inflamatorio de bajo grado y obesidad

visceral, sin precisar cual de ellos es el iniciador.

El sistema cardiovascular esta ntimamente relacionado con el metabo-

lismo y con el sistema inmune y la presencia de carga alosttica en uno de

ellos, y s o s impacta en los dems.

Resulta de inters abordar al paciente en situacin de riesgo, estudiando

a travs del laboratorio los biomediadores secundarios con el objetivo de

cuantificar la carga alosttica instalada en el sistema cardiovascular, en el

metabolismo, en el sistema endocrino y en el sistema inmune.

El estudio de McEwen incluy como biomediadores secundarios a: Hb

glicosilada, como ndice del metabolismo de la glucosa en los 120 das pre-

vios, colesterol total y HDL: como ndice de riesgo aterognico y emple

la medicin de la tensin sistlica y diastlica, como ndice de actividad

cardiovascular, y el ndice cintura/cadera como ndice de deposito adiposo

abdominal.

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Delia Ostera

Para completar el estudio del paciente podemos:

A. Estudiar en el sistema cardiovascular - sistema inmune la presencia de: Disfun-

cin endotelial proceso inflamatorio:

- PCR-us (Protena C reactiva ultrasensible): La protena C reactiva

es una -globulina de fase aguda, cuyos niveles en sangre o en plasma se

elevan durante la respuesta no especfica a una infeccin o bien en condi-

ciones inflamatorias no infecciosas como: artritis reumatoidea, enfermedad

cardiovascular y enfermedad vascular perifrica.

Producida como respuesta a fenmenos inflamatorios, inicialmente se pens

que cumpla solamente funciones como marcador de inflamacin, pero los
datos recientes sugieren que tiene un papel activo en la aterognesis.

Estudios realizados en clulas endoteliales de cordn umbilical, sometidas

in vitro a concentraciones altas de PCR, mostraron una produccin signifi-

cativamente ms alta en produccin de molculas de adhesin tipo ICAM1, VCAM-1 e IL-6, que los grupos celulares no sometidos a PCR.

El hgado no es el nico sitio de produccin de PCR, en las clulas de ms-

culo liso de arterias enfermas se ha encontrado una produccin de PCR de

hasta 7 y 10 veces niveles ms altos que en el hgado.

Ms de 20 estudios epidemiolgicos prospectivos demuestran que la PCR-

us predice de forma independiente el riesgo cardiovascular.

El estudio MRFIT (Multiples Risk Factor Intervention Trial) encontr co-

rrelacin positiva entre los niveles elevados de PCR-us y muerte por cardiopata isquemia.

El estudio PHS (Physicians Health Study) demostr que las concentraciones

elevadas de PCR-us son un predictor de riesgo de enfermedad vascular

cerebral e infarto agudo de miocardio.

El Womens Health Study, estudio prospectivo, multicntrico, aleatorizado

en el que se estudiaron 39.876 mujeres sanas, demostr que el riesgo abso42

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El laboratorio en alostasis
luto para enfermedad cardiovascular es bajo para aquellos con PCR menor

a 0.5 mg/l, y el riesgo contina incrementndose proporcional a la elevacin

de la PCR, siendo de alto riesgo en pacientes con PCR mayor a 10 mg/l.

Para la utilidad de PCR como pronstico de enfermedad cardiovascular, se

requiere de mtodos ultrasensibles, capaces de detectar concentraciones

entre 0,15 mg/l hasta 20 mg/l.

La protena C reactiva medida por estas tcnicas de laboratorio se conoce

como hsPCR (high sensitive Protein C reactive).

- IL 6: citoquina producida por linfocitos T, ejerce cambios en la matriz

extracelular, induce el aumento de las especies reactivas del oxigeno, con la

consecuente aparicin de fibrosis reparativa, depsito anormal de colgeno,

favoreciendo el remodelado y la disfuncin ventricular.

- TNF - IL 1 b: son citoquinas secretadas por los macrfagos espu-

mosos activados, que incrementan la expresin de molculas de adhesin y

favorecen la migracin de monocitos dentro de la ntima as como la expresin de factor tisular, amplifican fenmenos inflamatorios locales, activando otras clulas, estimulando a los linfocitos T a secretar IL 6 aumentando

as los niveles circulantes de otra citoquinas pro-inflamatorias. De esta for-

ma se instala una activa sntesis y liberacin de citoquinas proinflamatorias,

con el consecuente aumento a nivel plasmtico. Los niveles circulantes de

citoquinas pro-inflamatorias (IL 1b TNF IL 6) son reflejo de el estado

pro-inflamatorio actual.

- ICAM-1: el endotelio disfuncionante induce la aparicin de molcu-

las de adhesin en su superficie, favoreciendo la adhesin de monocitos y

las integrinas (VCAM-1, ICAM-1, LFA-3) median el proceso de adhesin

firme, consolidando el proceso inflamatorio. Pueden ser detectadas en plasma, se emplea como marcador del proceso inflamatorio vascular.
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Delia Ostera
B. Estado pro-coagulatorio a nivel vascular-alteracin de agregacin plaque-

taria:

- Fibringeno: es considerado un marcador de trombosis e inflamacin

y desde hace varios aos los niveles elevados de esta protena en plasma
constituyen un factor de riesgo primario en enfermedad cardiovascular aun

en pacientes sanos. Es el principal cofactor en la agregacin plaquetaria

mediante la unin a su receptor en la superficie de las plaquetas, la glicoprotena IIb/IIIa, favoreciendo la formacin del trombo.

- PAI1 (inhibidor del activador del plasmingeno): Las lesiones del

endotelio vascular activan el sistema de coagulacin, el cogulo formado

principalmente por fibrina deber ser degradado por la plasmina, como

mecanismo fisiolgico. La plasmina deriva de la protelisis del plasmi-

ngeno, protena que se activa por la presencia de activadores especiales,

entre los que se destaca el tPA (activador del plasmingeno de tipo celular).
Este paso es fundamental para la formacin de plasmina activa y se encuen-

tra regulado por protenas especficas llamadas: Inhibidores especficos del

plasmingeno, siendo el ms importante el PAI-1. (Figura 5)

El PAI-1 es una glicoprotena perteneciente a la superfamilias de las ser-

pinas, cuya principal funcin es la inhibicin, y su expresin se encuentra

regulada no solo por las protenas involucradas en la remodelacin de la

matriz extracelular , sino que juegan un papel fundamental: el TGF- 1

(factor de crecimiento transformante), el TNF (factor de necrosis tumoral),

la relacin insulina/proinsulina, la angiotensina II, los cidos grasos libres
y los triglicridos.

La sobre-expresin de PAI-1 se ha visto relacionada con gran nmero de

patologas como el asma, la obesidad y el sndrome metablico, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, IAM y trombosis venosa, angiognesis y cncer.

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El laboratorio en alostasis

FIGURA 5: Mecanismos involucrados en la degradacin del trombo.

Modificado de Nolasco M, Salcedo M. Activacin del sistema Plasmingeno. Plasmina y el
papel del PAI-1 en patologas humanas. Cancerologa 2007; 2: 171-183
tPA: (activador del plasmingeno de tipo celular)
PAI-1: (inhibidor del activador del plasmingeno)

Los elevados niveles de PAI-1 resultan en una inhibicin excesiva de tPA,

impidiendo o disminuyendo los procesos de degradacin de trombos, generando un riesgo potencial de desarrollar IAM o padecer un evento trombtico venoso.

El dosaje de PAI-1 es un buen marcador de potencial fibrinoltico y de

funcin endotelial.

Adems es importante recordar que el tejido adiposo es capaz de sintetizar

PAI-1, por lo que es frecuente encontrar en pacientes obesos altos niveles
de esta protena en circulacin.

En el sndrome metablico se encuentra adems de obesidad central, incre45

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Delia Ostera
mento en los niveles de cidos grasos libres (AGL) y de triglicridos, que

como dijimos son factores que estimulan la expresin de PAI-1, causando

hipofibrinlisis y favoreciendo el estado pro-coagulatorio.

Cobra importancia el monitoreo de los niveles de PAI-1 en tejidos tumorales (carcinoma de colon, pulmn, ovario, prstata), por el papel que PAI-1
juega en la angiognesis normal y patolgica.

- Hiperhomocisteinemia: la homocistena (HMC) es un aminocido

intermediario en el metabolismo de la metionina, aminocido esencial

aportado por protenas de la dieta.

La HMC al ser un aminocido sulfurado es txico para la clula por lo

que debe ser eliminado, o bien exportndolo fuera de la clula o bien
metabolizndolo.

La homocistena (HMC) se metaboliza por dos vas: transulfuracin o

remetilacin (Figura 6).

FIGURA 6: Sntesis y metabolismo de la Homocistena.

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El laboratorio en alostasis
La va de transulfuracin es irreversible, la HMC es convertida a cista-

tionina, empleando adems Vitamina B6, y se excreta como sulfato y agua

en orina.

La otra va de metabolizacin es la va de remetilacin, que ocurre en la

mayora de las clulas, donde la HMC es convertida en metionina, em-

pleando como cofactor enzimtico la vitamina B12 y un dador de grupos

metilos: el 5-metiltetrahidro folato (5-MTHF).

Para que el 5-MTHF pueda actuar se necesitan niveles normales de su

precursor el tetrahidro folato (THF) y la actividad normal de la enzima

metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que utiliza acido flico como

cofactor.

Tambin el hgado emplea una va de remetilacin para metabolizar HMC,

pero utiliza como dador de grupos metilo la betana.

Estas vas son imprescindibles para mantener las concentraciones de HMC

en valores fisiolgicos. Si alguno de ellos falla, se produce aumento de la

HMC, que conduce a la aparicin de un intermediario de su metabolismo:

homocistena tiolactona que se oxida, favoreciendo la formacin especies
reactivas del oxigeno, los que provocan peroxidacin lipdica (LDL oxidada), dao en la matriz vascular, con proliferacin de clulas del msculo
liso, favoreciendo la aterognesis.

Adems, la HMC disminuye el factor de relajacin endotelial, estimula la

agregacin plaquetaria, produce anormalidades en la cascada coagulatoria

(expresin del factor tisular y activacin de factores de la coagulacin V, X

y XII), e inhibicin de anticoagulantes naturales, favoreciendo la aparicin

de trombos.

Entre las causas de hiperhomocisteinemia se citan:

Ingesta elevada de protenas

Dficit de cido flico y/o vitamina B6 y/o vitamina B12.

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Causas genticas: Como la deficiencia congnita de cistationina-sintetasa, o la deficiencia de metiltetrahidrofolato reductasa.

Wang y col. estudiaron 3209 participantes, con seguimiento a 7,9 aos, a los
cuales les midieron, entre otros biomarcadores, los niveles de homocistena
en sangre, encontrando que los mismos son un fuerte predictor de evento
cardiovascular mayor y muerte.

Shemin y col. concluyeron que los niveles elevados de HMC en plasma son
un factor de riesgo independiente de enfermedad aterosclertica y trombosis vasculares.

Trimarchi y col. estudiaron pacientes dializados, concluyendo que casi el

90% de los mismos estn bajo los efectos txicos de la hiperhomocisteinemia, e implementaron con muy buenos resultados, el suplemento de acido

flico y metilcobalamina como tratamiento eficaz para disminuir los niveles de la misma.

La hiperhomocisteinemia es un marcador de estrs oxidativo y funcin endotelial.

- Lp(a): La lipoprotena (a) es un tipo especfico de lipoprotena ori-

ginada de una nica copia de la apolipoprotena (Apo) B-100 unida a un

componente de Apo (a) que se encuentra en el plasma de los seres huma-

nos. Difiere del colesterol asociado a lipoprotenas de baja densidad (LDLc,

low-density lipoprotein cholesterol) por su componente de Apo (a), una protena con una marcada heterogeneidad en cuanto al tamao. La homologa estructural de la lipoprotena (a) con el plasmingeno puede llevar a

la inhibicin de la fibrinlisis y a una ditesis trombognica. Adems, la

lipoprotena (a) puede inducir la quimiotaxis de los monocitos y afectar al

inhibidor 1 del activador del plasmingeno y la expresin del factor tisular. Los niveles elevados de lipoprotena (a) se correlacionaron con mayor

grado de aterosclerosis coronaria y engrosamiento de la pared de la arteria

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El laboratorio en alostasis
cartida. Los niveles plasmticos son estables con el tiempo y ms del 90%

de la variacin en las concentraciones plasmticas de lipoprotena pueden

atribuirse al gen de la Apo (a).

En una gran cohorte de mujeres inicialmente sanas seguidas en forma prospectivamente durante 10 aos, los niveles extremadamente altos de lipoprotena (a) se asociaron con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, en

particular en aquellas mujeres que presentaban concentraciones elevadas de

colesterol asociado a lipoprotenas de baja densidad (LDL).

- Dmero D: el dmero-D es una molcula que resulta de la degradacin

de las redes de fibrina, y la determinacin plasmtica de ste resulta til ya

que su normalidad indica ausencia de proceso trombtico y posterior fibrinlisis. El dmero D resulta elevado en sangre en neoplasias, IAM, trom-

bosis arterial, insuficiencia cardaca, coagulacin intravascular diseminada,

neumona, embarazo, ciruga, hepatopatas o traumatismo reciente. Es empleado como marcador de trombosis.

- Microalbuminuria: en la dcada de los 80, los niveles de microal-

buminuria eran considerados un marcador biolgico precoz de nefropata

diabtica y de mortalidad asociada. Fueron los trabajos de investigacin

posteriores los que revelaron la estrecha relacin entre hipertensin arterial

y microalbuminuria, entendiendo que no slo representa un signo claro de

dao renal, sino que es un marcador importante de dao endotelial general,

fuertemente asociado a aterosclerosis y un importante predictor de enfermedad cardiovascular.

El aumento de la concentracin de protenas en la orina por incremento en

la permeabilidad de las clulas endoteliales, demuestra disfuncin general
de la pared vascular e indica una funcin renal disminuida.

En pacientes hipertensos no diabticos, la microalbuminuria se asoci a

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hipercolesterolemia, e hiperhomocisteinemia como factores de riesgo ate-

rognico.

La microalbuminuria se mide en orina de 3 h: a las 7 de la maana el

paciente debe orinar para vaciar vejiga, y descartar esa miccin, a partir de

ese momento recolectar toda la orina hasta las 10 h. inclusive sin descartar

nada. Los valores de referencia para este anlisis: no detectable a 18 g/min.

- NT-Pro-BNP: la fraccin amino terminal del pptido natriurtico

cerebral (NT-proBNP) es una protena, que se libera a la circulacin como

subproducto de la generacin de la molcula de BNP activa. Ambas son

sintetizadas por las clulas miocrdicas localizadas en los ventrculos, por

lo que el incremento anmalo del NT-proBNP se encuentra asociado a
disfuncin cardaca.

La determinacin de NT-proBNP se emplea:

Como marcador de disfuncin ventricular en poblacin de riesgo.

Como indicador de disfuncin cardaca en sndrome coronario agudo.

Diagnstico de emergencia en la disnea aguda de origen cardaco.

En pacientes con diabetes mellitus tipo II, emplendose como marcador de screening de disfuncin ventricular asintomtico asociada a

sta. Adems de emplearse como predictor de efectos cardiovasculares

dentro de este grupo de pacientes.

Como screening en pacientes obesos de disfuncin e hipertrofia ven-

Enfermedad valvular cardaca: marcador bioqumico til para la eva-

tricular asociada a la obesidad

luacin y monitoreo de la progresin de la estenosis artica asintomtica severa.

La medida de NT-proBNP es un biomarcador de riesgo de eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio no fatal, angina inestable, falla car50

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El laboratorio en alostasis
diaca) y muerte (enfermedad coronaria fatal, stroke), siendo mas sensible

que la determinacin de protena C reactiva o el cociente albmina/creatinina, en adultos entre 50 y 89 aos.

Wang y col, midieron en 3209 personas, 10 biomarcadores, encontrando

que: los biomarcadores que ms fuertemente se asociaron con riesgo de
muerte fueron: el pptido natriurtico B, protena C reactiva, la relacin

albmina/creatinina (como marcador de funcin endotelial glomerular),

los niveles de homocistena, y los niveles de renina (como marcadores de
actividad neurohormonal). Mientras que los biomarcadores fuertemente

predictores de eventos cardiovasculares mayores son solamente: el nivel de

pptido natriurtico B y la relacin albmina/creatinina.

- LDL ox (lipoprotena de baja densidad oxidadas): es quien induce

la disfuncin endotelial, comenzando por el reclutamiento de macrfagos,

la produccin de citoquinas locales y reactantes de fase aguda sistmicos.

En el metabolismo podemos medir:

A. Alteracin del metabolismo de los glcidos y los lpidos :
- Prueba de tolerancia glcida: glucosa basal glucosa post ingesta

Hb glicosilada colesterol total HDL LDL VLDL

Ante situaciones de stress los elevados niveles de cortisol son los respon-

sables del aumento de glucosa en sangre para ser empleada por los rga-

nos vitales. Si el aumento de cortisol es agudo, los niveles de glucosa se

normalizan y se restablece el equilibrio, pero si el aumento de cortisol es

persistente, este efecto hiperglucemiante crnico induce cambios a nivel del

receptor de insulina en los tejidos insulinosensibles, como el msculo y el

tejido adiposo, que determinan la aparicin de un estado de insulinoresistencia en los mismos.

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Delia Ostera
Sabemos que los factores ambientales y los psicosociales (stress psicoso-

cial, frustracin, depresin, trastornos de adaptacin, etc.), son capaces de

movilizar los niveles de cortisol, juegan un rol fundamental en el aumento de grasa visceral intrabdominal, y estn asociados a un incremento del

apetito y de la ingesta calrico, favoreciendo el sedentarismo y la obesidad.

Adems, los elevados niveles de catecolaminas liberados en situaciones

de stress (adrenalina principalmente), se oponen a la accin de la insulina

porque favorecen la liplisis, con hiperproduccin de cidos grasos libres

(AGL), disminuyen el grado de utilizacin de la glucosa a nivel muscular y
reducen la unin de la insulina a sus receptores en hgado.

En condiciones de resistencia a la insulina, la habilidad de la insulina

para aumentar la utilizacin de la glucosa e inhibir la produccin heptica

de glucosa esta alterada con el consecuente desarrollo de hiperglucemia inicialmente postprandial, esta glucosa es empleada para glicosilar los cidos

grasos liberados generando la aparicin de productos finales de glicosilacin (AGEs), los que reaccionan con el oxgeno y conducen a la formacin

de radicales libres, desencadenando estrs oxidativo y disfuncin endotelial,

como los macrfagos presentan receptores para AGEs, que al ser atrapados
desencadenan la respuesta inflamatoria .

Con el fin de compensar esta hiperglucemia posprandial, las clulas beta

secretan grandes cantidades de insulina, desarrollando una hiperinsulinemia compensatoria posterior a la ingesta de alimentos.

Con la finalidad de estudiar la disfuncin metablica y definir si el pa-

ciente se encuentra en un estado de pre-diabetes, se suele solicitar: La prue-

ba de tolerancia glcida que consiste en medir el nivel en sangre de glucosa

antes y post ingesta de 75 gramos de glucosa, repitiendo la medicin a los

120 minutos posteriores. Algunos autores recomiendan tambin medir la

insulina antes y post ingesta, para revelar o no un estado de hiperinsulinemia posprandial.

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El laboratorio en alostasis
Segn la Asociacin Americana de Diabetes (ADA), aquellos pacientes que presentaron una Glucemia basal: 100-125 mg/dl y una Glucemia
post-ingesta a los 120 min: 140-199 mg/dl , son considerados pacientes en
estado de prediabetes, situacin fundamental para instalar un tratamiento
preventivo antes del disparo de la enfermedad y sus consecuencias (Figura 7).

FIGURA 7.
ADA: Asociacin Americana de Diabetes.
SAD: Sociedad Argentina de Diabetes.

La medicin de Hemoglobina glicosilada (Hb gl), es de suma utilidad,

pero en caso en que los aumentos de glucemia sean espordicos o cercanos

al lmite superior (125 mg/dl) o la diabetes sea incipiente, pueden no verse
reflejados en valores anormalmente altos de Hb gl.

Detectar un potencial estado de pre-diabetes es fundamental en el estu-

dio del paciente sometido a estrs.

A nivel heptico, el aumento de AGL induce un incremento en la sn-

tesis de VLDL.

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Delia Ostera
A nivel perifrico hay una reduccin de la formacin de HDL y un
incremento en la formacin de LDL, esto resulta en un patrn dislipidmico, con hipertrigliceridemia, aumento de VLDL, disminucin de HDL/
colesterol, aumento de LDL, todos elementos que favorecen el estado aterognico.
Desde el laboratorio resulta til medir los niveles de colesterol total,
HDL, VLDL, LDL y el ndice de riesgo: colesterol total/HDL.
Estudios epidemiolgicos demostraron una correlacin positiva entre
hiperinsulinemia e hipertensin en sujetos con familiares diabticos, pero
con tolerancia normal a la glucosa.
Es importante destacar que la desregulacin metablica, en mayor o
menor medida se asocia a desregulacin cardiovascular, la presencia de
hiperinsulinemia con insulinoresistencia e intolerancia a los hidratos de
carbono pueden contribuir a la formacin de placas aterosclerticas, por
muchos de los mecanismos antes desarrollados (aumento de agregacin
plaquetaria, PAI-1, etc.).

En el sistema endcrino podemos estudiar:

A. Desregulacin de los ejes por alteracin del H-H-A

Los sistemas responsables de la reproduccin, crecimiento e inmunidad

estn profundamente afectados en situaciones de estrs. (Figura 8)

- Sobre el Eje Gonadal: los niveles aumentados de CRH ejercen una

accin inhibitoria en hipotlamo sobre la liberacin del factor liberador de

hormona luteinizante (LH-RH), potenciando adems la accin de los elevados niveles de cortisol que tambin suprimen la liberacin de LH-RH, e

inhiben la liberacin de FSH (hormona folculo estimulante) y LH (hormona luteinizante).

En un paciente sometido a estrs, que presente clnicamente alteraciones

de las funciones reproductivas, es til monitorear LH, FSH, progesterona,

estradiol y testosterona.

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El laboratorio en alostasis

FIGURA 8: Interacciones de los Glucocorticoides con los Ejes Endcrinos.

Modificado de Arias P, Arzt E, Bonet J. Estrs y procesos de enfermedad. Tomo I, Ed Biblos,
Buenos Aires, 1998.

- Sobre el eje somatotrfico: en situaciones de estrs crnico, los eleva-

dos niveles de glucocorticoides son capaces de inhibir la hormona de crecimiento (GH) y la somatomedina C.

Los elevados niveles de CRH estimulan a la somatostatina quien a su vez

refuerza la inhibicin de la GH.

En nios sometidos a estrs se ha visto baja talla. Resulta de inters el estu-

dio de este eje con la prueba de estmulo de HGH con infusin de arginina.
- Sobre el eje tiroideo: el estrs tambin esta asociado a una disminu-

cin de la produccin de hormona liberadora de tiroxina (TSH), disminucin de la conversin de T4 en T3 en tejidos perifricos , como consecuencia de los niveles elevados de glucocorticoides, con el fin de conservar la

energa durante el estrs. Recordemos que tambin la somatostatina ejerce

un efecto inhibitorio sobre TSH, potenciando aun ms la desregulacin de
este eje.

Para estudiar el eje tiroideo se solicita: medida en sangre de TSH, T4L, T3,
prueba de TSH post TRH.

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Delia Ostera

5.4 Conclusiones
Los anlisis de laboratorio resultan una herramienta til a la hora de

objetivar la desregulacin de los sistemas biolgicos involucrados en la respuesta al estrs.

La intencin de este captulo es hacer un recorrido amplio sobre los

biomediadores secundarios, capaces de ser medidos en el laboratorio con el

advenimiento de tecnologas alta sensibilidad.

Quedara a consideracin del mdico y en funcin de la clnica de cada

paciente, cul de ellos solicitar para evidenciar la presencia de carga alosttica instalada y aplicar el tratamiento adecuado.

La idea de cmo el hombre enferma, porqu enferma, como su historia

y sus conductas inciden en el proceso de enfermedad, se presenta desde

siempre como una polmica fascinante.

En esa bsqueda nos encontramos nosotros, intentamos lograr una ma-

yor comprensin del proceso de enfermar, de la relacin entre el ambien-

te cotidiano y las enfermedades, y de cmo las diferencias individuales le

otorgarn distintos matices a este proceso de enfermedad.

La intencin ltima es ms ambiciosa, al conocer cmo enfermar sabre-

mos como no hacerlo, o bien una vez presente la enfermedad hallar rpidamente un camino de regreso a la salud, implementando nuevas estrategias
de intervencin teraputica.

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El laboratorio en alostasis
El siguiente esquema resume brevemente el recorrido molecular planteado.

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Delia Ostera

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Captulo 6
El proyecto GEMA
Carlos Soria*, Carolina Remedi**,
Daniel Nez***, Emilio J. A. Roldn****

* Mdico psicoanalista, Especialista en Farmacologa,

Especialista en Psiquiatra, Director del Instituto Henri Laborit,
Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa
** Mdica psiquiatra, subdirectora del Instituto Henri Laborit
*** Asesor Mdico, Laboratorio Gador
**** Director Cientfico, Laboratorio Gador

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6.1 Historia y fundamentacin. La psiquiatra postgenmica

La dilucidacin del genoma humano re-jerarquiz a su opuesto con-

ceptual el ambioma y, particularmente, al puente existente entre ambos, el

epigenoma.

En la dcada reciente (2000-2010) comprendimos que somos organis-

mos influenciados por determinantes genticos y ambientales y que, en lo

particular, estamos determinados por la interaccin, fenmeno que se inscribe en lo epigentico y en la traduccin biolgica de este encuentro, los

endofenotipos, el mbito carnal en dnde las influencias hereditarias y ambientales se anudan para tejer la delicada trama de nuestra individualidad.

6.2 El proyecto Gema

A los fines de facilitar la difusin y profundizar la investigacin de los

nuevos hallazgos se gest un acuerdo entre los Laboratorios GADOR y el

Instituto Henri Laborit, plasmado en el Proyecto GEMA que incluy un
conjunto de acciones:
1. Simposios.

2. Generacin y difusin de material informativo.

3. Estudios especficos.

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

A travs de ellos investigadores nacionales y extranjeros han dado cuenta

de los nuevos conocimientos, sus logros y potencialidades y, esencialmente,

de las nuevas sendas que extendan las fronteras actuales de las Neurociencias hacia amplios espacios de integracin, estilizacin teraputica e incorporacin de nuevas soluciones para viejos enigmas encaminndonos con
fundada esperanza hacia formas ms racionales y eficientes de asistencia.

6.3 El Big Bang genmico

La culminacin del (PGH) (Proyecto Genoma Humano), el conoci-

miento del nmero total de genes y de su ubicacin en el genoma, dio impulso a la genmica funcional aplicada a la comprensin de la funcin de
todos los genes en el genoma. Tras ella aparecieron un nmero creciente de

disciplinas que con mtodos y hallazgos propios incrementaron exponen-

cialmente nuestros conocimientos, as surgieron la protemica, la transcriptmica, la metabolmica, etc., y el trmino opermica resea al conjunto

de abordajes de estudio a realizar en el trayecto que va desde el ADN, pasando por el ARN, hasta las protenas y el anlisis molecular y celular de

sus funciones. A pesar del enorme valor y la extrema cuanta de los datos

obtenidos, muy pocos de ellos se han convertido en medios de auxilio para

la prctica mdica habitual y el hiato existente entre la investigacin bsica

y la clnica no ha cesado de crecer. A fin de establecer puentes y convertir

en herramientas de utilidad clnica a la nueva informacin ha surgido la

Medicina Traslacional.

6.4 La medicina traslacional

En el ao 2007, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. (National

Institutes of Health, NIH) han lanzado un programa-gua cuyos objetivos

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Proyecto GEMA
sealan que: Para mejorar la salud humana, los descubrimientos cientficos
deberan ser transformados en aplicaciones prcticas. Tales descubrimientos

tpicamente comienzan at the bench (en la silla, en el banco) de la investigacin bsica en el cual los cientficos estudian la enfermedad a nivel
molecular o celular- y progresan hacia el nivel clnico o the bedside (la

silla junto a la cama del enfermo). Los investigadores tienen cada da ms

conciencia de que esta aproximacin bench-to-bedside los conduce hacia

una investigacin traslacional, un camino de dos vas: los investigadores

bsicos proveen a los clnicos con nuevas herramientas para utilizar en sus
pacientes y para evaluar su impacto, y los investigadores clnicos realizan

nuevas observaciones acerca de la naturaleza y progresin de la enfermedad

que ha menudo estimulan las investigaciones bsicas. La investigacin tras-

lacional ha probado ser un poderoso proceso que direcciona la maquinaria

de investigacin. Este mapa del camino intenta canalizar la investigacin

traslacional en diversos sentidos. El desafo propuesto es cmo podemos

lidiar con la masiva cantidad de informacin que proviene de la secuencia-

cin gentica, la expresin gnica, los datos del proteoma y metaboloma,

por un lado, y por otro cmo conectar esos datos con un paciente en parti-

cular. Por esto, los desafos de la investigacin traslacional son evidentes no

slo por la creciente complejidad de la informacin- sino tambin por la
necesidad de ampliar sus aplicaciones prcticas.

En la misma lnea y vinculadas a las Enfermedades Relacionadas al Es-

trs (ERE), los NIH han anunciado recientemente una iniciativa denominada MUSIC (The Medically Unexplained Syndrome Institutional Collabo-

rative), el Estudio Colaborativo Institucional de Sndromes no Explicados.

Los MUS, Sndromes mdicos no explicados (Medically Unexplained
Syndromes) representan los problemas ms comunes en medicina. Muchas

especialidades mdicas tratan MUS (al menos uno), por ejemplo, los ur65

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

logos tratan la cistitis intersticial, los gastroenterlogos el sndrome del in-

testino irritable, los gineclogos el dolor pelviano crnico, los reumatlogos

el sndrome de fatiga crnica y la fibromialgia, los psiquiatras el trastorno

mixto ansioso-depresivo y clusters (agrupamientos) diversos que involucran

crisis de angustia atpicas que no conforman un trastorno por angustia acorde a los criterios del DSM-IV-TR (Manual diagnstico y estadstico de los

trastornos mentales, American Psychiatric Association, 2002). Los especialis-

tas, generalmente, abordan a estos pacientes en relativo aislamiento, sin la

debida consideracin de las influencias que la superposicin de trastornos

comrbidos tiene sobre la clnica y evolucin de sus pacientes. Los NIH

esperan que esta iniciativa tenga el potencial de afectar dramticamente

cmo es conducida la investigacin biomdica y conductual a travs de la

prxima dcada en beneficio de la salud pblica. En el primer nmero

del Journal of Traslational Medicine, Marincola (2003) establece que: El

propsito de la investigacin traslacional es probar, en humanos, nuevas
estrategias teraputicas desarrolladas a travs de la experimentacin. La

investigacin traslacional debera ser considerada como un camino de

dos vas: de la investigacin bsica a la clnica y de la clnica a la investigacin bsica (the bench-to-bedside and the bedside-to-bench). No obstante, los esfuerzos dirigidos desde lo bsico a lo clnico han sido hasta

aqu limitados por la acotada comprensin de los mismos por los clnicos
de tiempo completo y por la simtrica renuencia de los investigadores
bsicos para emprender estudios en seres humanos.

La medicina traslacional ha establecido requisitos bsicos para las prue-

bas que se realicen bajos sus postulados, estas deben ser:

a. ticamente aceptables.

b. Relativamente econmicas.
c. Prcticamente accesibles.

d. Aplicables a marcos interdisciplinarios.

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Proyecto GEMA
Y, en el caso especfico de los marcadores biolgicos de carga alosttica
deberan:

e.Fluctuar lentamente.

f.Reflejar cambios somticos en el largo plazo.

Sobre estas bases y como parte del Proyecto GEMA se realiz el diseo del
Estudio GEMA-20811.

6.5 Un diseo postgenmico

El diseo de un protocolo postgenmico debera centrarse en al me-

nos- el estudio de un endofenotipo, esto es, de una caracterstica subclnica

de tipo bioqumico, neurofisiolgica, endocrinolgica, neuroanatmica o
neuropsicolgica que se hereda y representa el sustrato gentico de la vulnerabilidad en pacientes no afectados.

Este endofenotipo debera dar cuenta de las caractersticas clnicas (los

clusters o agrupamientos) que constituyen los fenmenos clnicos emergentes del cuadro en estudio.

Y, en segundo lugar, el diseo postgenmico ha de basarse en una estra-

tegia de investigacin bottom-up (de abajo hacia arriba), esto es que no partiramos desde la clnica hacia la presunta etiologa, sino que perseguiramos
los senderos por los que una variacin gentica heredada podra abrirse paso

hacia la clnica, con su proteiforme expresividad, causa habitual de la des-

mesurada presencia de comorbilidad, reas de asociacin e interseccin

que reflejan los sistemas nosogrficos vigentes. (Figura 1)

6.6 Criterios para endofenotipos

La sistematizacin realizada por Tsuang (1993) ha sido adoptada como

criterio oficial para el reconocimiento de un endofenotipo como tal; acorde

a sta deben darse una serie de condiciones sine que son:
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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

- Especificidad: El endofenotipo est ms ampliamente asociado con la
enfermedad de inters que con cualquier otra condicin psiquitrica.

- Independencia de estado: El endofenotipo es estable a travs del tiempo

y no resulta un epifenmeno de la enfermedad o de su tratamiento.

- Heredabilidad: La variancia del endofenotipo est asociada con variacin

gentica.

- Asociacin familiar: El endofenotipo es ms prevalente entre familiares

de probandos enfermos comparado con un adecuado grupo control.

- Plausibilidad clnica y biolgica: El endofenotipo contiene una relacin

conceptual con la enfermedad.

FIGURA 1.

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Proyecto GEMA

6.7 El neuroticismo
Entre los endofenotipos conocidos, el neuroticismo o incremento en

la sensibilidad al estrs se ofrece como el modelo mejor establecido de

predisposicin genticamente determinada al desarrollo de carga alosttica,

dado que en esencia representa una vulnerabilidad general a padecer sntomas de ansiedad y sntomas depresivos bajo estrs. Cumple cabalmente

con los criterios de Tsuang en razn de que muestra una permanencia rela-

tivamente invariable durante la adultez, independencia de estado, evidencia

consistente de heredabilidad, asociacin familiar y co-segregacin y, si bien
la depresin impacta sus scores de mensura, no resulta un fenmeno resi-

dual de la depresin mayor y, lo ms importante, la ansiedad no los modifica.

El neuroticismo, permite adems disipar el enigma epidemiolgico de la

repetida preeminencia (en trminos de 3 a 1) de los trastornos de ansiedad

y las ERE en el sexo femenino. En trminos generales hombres y mujeres
resultan igualmente sensibles a la presencia de estresores y coinciden en la
intensidad de la respuesta ergotrfica inicial. Las diferencias aparecen en la

respuesta post-estresor, en donde las mujeres suelen mostrar una recupera-

cin trofotrfica ms prolongada y con ms frecuencia anmala. En suma,

el neuroticismo resulta un constructo diagnstico consistente, de clara uti-

lidad para estudios genticos y uno de los terrenos ms promisorios para el

futuro esclarecimiento de los genes que influencian la vulnerabilidad. Y el
neuroticismo es fcilmente mensurable.

La escala NEO-FFI (Neo Five-Factory Inventory) o Inventario Redu-

cido de Cinco Factores (Costa y McCrae, 1992), posibilita una adecuada pesquisa de los big five, los cinco grandes factores o dimensiones de la

personalidad discriminando, adems, los rasgos o facetas que definen cada

dimensin. De utilidad en personalidades sin afectacin patolgica delimita

con precisin los 5 factores prominentes de la personalidad: neuroticismo,

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

extroversin, apertura, amabilidad y responsabilidad. Autoadministrado en
15 minutos promedio, permite aseverar que la presencia de 18 o ms puntos en la dimensin neuroticismo da cuenta de una personalidad con alta

vulnerabilidad para padecer sntomas de ansiedad, sntomas depresivos y

ERE bajo estrs, convirtindose en un factor de screening de la presencia de

ditesis gentica de gran utilidad en estrategias bottom-up de investigacin.

Su complementacin con la Escala STAI-X (State-Trait Anxiety In-

ventory), Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo, aade precisin por ser

esta escala autoaaplicada a un eficiente discriminador de la ansiedad-estado

(sintomtica y eventual) de la ansiedad-rasgo (basamental y ligada a la estructura genticamente determinada de la personalidad).

6.8 Benzodiacepinas: ms all del efecto ansiolptico

Evidencias convergentes han sealado a la adversidad social como un

slido determinante de carga alosttica, distintos investigadores comproba-

ron de manera coincidente la concurrencia de una constelacin bioqumica

en la que confluan una regulacin descendente de los receptores 5-HT1A

de serotonina, un incremento del MOPEG (3-metoxi-4-hidroxifenileti-

lenlglicol), el catabolito final de noradrenalina y una elevacin del cortisol.

Por otra parte, otros investigadores (entre ellos nuestro grupo) comproba-

ron que cuando estos pacientes reciban alprazolam en las dosis corrientes,
tras 7 das de tratamiento se observaba un descenso del MOPEG y del
cortisol. En un estudio piloto inicial de 30 pacientes pudimos replicar otros
hallazgos que Santagostino et al., haban obtenido en el ao 1998: tras 7

das de tratamiento con alprazolam comprobamos un descenso del cortisol

plasmtico, urinario y salival, un decremento del ligamen plaquetario de

serotonina y una baja en los niveles del MOPEG plasmtico, urinario y

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Proyecto GEMA
salival, lo que nos llev a hipotetizar que los niveles centrales de la res-

puesta de estrs aparecan involucrados en la respuesta al uso prolongado de alprazolam, en particular los sistemas catecolaminrgicos que se

mostraban ms rpidamente responsivos, lo que podra indicar una accin moduladora del alprazolam (posiblemente a travs de los receptores

serotoninrgicos 5-HT1A) sobre las vas catecolaminrgicas centrales.

Esta accin tarda se mostraba concordante con los efectos desinhibidores
y tibiamente antidepresivos que se describieron en las etapas iniciales de
estudio del alprazolam. Lo que quedaba claro y reiterado es que ms all de

las acciones iniciales ansiolpticas y mediadas por el GABA, era verificable

un efecto posterior sobre endofenotipos vinculados a la respuesta de estrs
inicial y, ms an, el sostenimiento de esta accin en el tiempo conceda
la posibilidad de modificar los parmetros de carga alosttica resultantes

del estrs crnico. Se abra entonces la posibilidad de extender la conoci-

da actividad ansioltica del alprazolam en el corto plazo, reconocindole la

posibilidad de operar como un modulador epigentico en el largo plazo

al moderar el impacto somtico de la carga alosttica. De verificarse esto

habramos alcanzado la vieja aspiracin de que si no podemos cambiar el

mundo, podemos, al menos, disminuir el precio que pagamos por afrontarlo.

6.9 El estudio GEMA-20811

Centrados en estas hiptesis se dise un protocolo que permitiera una

evaluacin holstica de riesgo sobre los efectos deletreos de la carga alosttica en los distintos sistemas reguladores del organismo y al mismo tiempo evaluar la potencialidad del alprazolam como modulador epigentico. El

acrnimo GEMA (Modulador epigentico GADOR) y la numeracin 20

(por los 20 aos que alcanzaba la molcula en el mercado) y 811 ( por el

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

espacio temporal 2008-2011 de realizacin del estudio) dieron nombre a la

aventura exploratoria que incluy un estudio piloto a fin de determinar los

instrumentos traslacionales de mayor utilidad y a dos estudios posteriores

cuyos datos se han dado a conocer en los Congresos de la WPA (Praga,

2008), WFBPS (Pars, 2009), CINP (Hong-Kong, 2011) y se completarn
en el prximo WFBPS (Praga, 2011).

6.10 Las medidas de carga alosttica

La medicin de la carga alosttica incorpora informacin de mediadores

alostticos (en reposo y actividad) y permite la evaluacin de sistemas din-

micos (que operan dentro de un rango de respuesta a estmulos). Incluye

informacin de mltiples parmetros fisiolgicos de actividad que integran

y coaligan a los mayores sistemas regulatorios e integradores del organismo

(sistema nervioso central, endocrino, inmunolgico, sistema nervioso vegetativo y cardiovascular).

Los estudios iniciales de validacin del concepto, el MacArthur Succesful

Aging Study (Seeman et al., 1997) abarcaron la evaluacin de un amplio

rango de niveles fisiolgicos de actividad a travs de distintos sistemas regulatorios.

La depuracin estadstica de los estudios posteriores condujo a la obser-

vacin de que, el mximo riesgo de enfermedad asociado a carga alosttica

se presentaba cuando se produca la concurrencia relativamente elevada de

varios factores antes que, la elevacin extrema de alguno de ellos, enfatizan-

do el valor de evaluacin holstica de riesgo que compone el concepto de

carga alosttica.

Esta jerarquizacin de medidas integradoras sobre medidas aisladas

permite mensurar el alcance a travs del tiempo y sobre sistemas multidi72

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Proyecto GEMA
mensionales de alteraciones de subsistemas que, aisladamente, no reflejan
el impacto secuencial, multietpico y policausal del proceso de enfermar.

La traduccin procedimental de estos hallazgos decant en la confec-

cin de algoritmos de evaluacin de parmetros con capacidad predictiva

de riesgo significativamente incrementado para enfermedades cardiovascu-

lares (ECV), declinacin cognitiva, envejecimiento y mortalidad.

El paso siguiente a la jerarquizacin de los parmetros de evaluacin fue

la organizacin y categorizacin de cada medida en funcin de su participacin en la cascada de eventos que conducen desde la alostasis a la carga alos-

ttica, en razn de que ambos conceptos se encuentran mecansticamente

enlazados con los procesos que conducen a la enfermedad. La clasificacin

de las medidas procura delimitar las sendas fisiopatolgicas que subyacen

a la enfermedad, con la plasticidad suficiente de permitir la incorporacin

de nuevos parmetros que enriquezcan el plano original. La nueva formulacin se basa en la nocin de que mediadores primarios conducen a efectos

primarios y estos a resultados secundarios los que, finalmente, se traducen

en resultados terciarios que representan la actual enfermedad.

6.11 Actualidad de las medidas de carga alosttica

Cuatro parmetros se consideran mediadores primarios: adrenalina,

noradrenalina, cortisol y dehidro-epiandrosterona (DHEA).

Un algoritmo que combina parmetros clnicos y bioqumicos se cons-

tituy como el esquema nodal de las medidas de evaluacin de carga alosttica.

Medidas de carga alosttica. Algoritmo

a. Presin arterial diastlica y sistlica: Indicadores de actividad cardiovascular.

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b. Indice cintura-cadera: Indicador de niveles crnicos de actividad glucocorticoidea incrementada, que conducen a cambios metablicos y a una
disposicin adiposa tisular particular.

c. Niveles sricos de colesterol, HDL y LDL colesterol: Vinculados con

el riesgo de desarrollar ateroesclerosis, que se incrementa an ms en el
caso de coexistir con bajos niveles de colesterol HDL.

d. Niveles plasmticos de hemoglobina glicosilada: Medida integrada del

metabolismo de la glucosa a travs de tiempos prolongados (30 a 120
das previos).

e. Sulfato de DHEA srica: Como medida de un antagonista funcional del

eje hipotlamo-hipofiso-adrenal (HHA).

f. Cortisol urinario nocturno: Como medida de la actividad de las 12 horas previas del eje HHA.

g. Excrecin de adrenalina y noradrenalina nocturnas: Como ndice integrado de la actividad en las 12 horas previas del sistema nervioso simptico.

Con posterioridad Crimmins y Seeman en 2001 desglosaron y sistematizaron las medidas de carga alosttica en 10 tems evaluables:

- Cardiovasculares: (3) Tensin arterial diastlica y sistlica, pulso.

- Riesgo metablico: (4) colesterol total, colesterol HDL, hemoglobina

glicosilada, ndice de masa corporal

- Inflamatorios: (3) Fibringeno, albmina, protena C reactiva.

En la prctica, carga alosttica se ha asimilado a medida de vulnerabilidad

al estrs y se procura ligarla a fenotipos vulnerables al estrs.

El desafo actual es ligar esos fenotipos a endofenotipos y a factores

epigneticos.

Tradicionalmente se han realizado estudios de asociacin restringida

(una variable un fenotipo), una opcin superadora podra alcanzarse a travs

de la utilizacin de fenotipos compuestos, integrados por medidas concep74

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Proyecto GEMA
tualmente vinculadas a fin de reducir los problemas asociados con mltiples

testeos. Sistemas que integran variables como el Cloningers Tridimensional

Personality Questionnaire o el NEO Personality Inventory pueden agrupar

rasgos o agrupamientos (clusters) (por ejemplo, altos niveles de rasgos de

evitacin o neuroticismo, conocidos por estar asociados a ansiedad y depresin) lo que facilitara una preseleccin de la muestra sobre la base de un

nmero de ndices fenotpicos, simplificando y permitiendo su correlacin

con mediadores primarios y secundarios y, ms an, ampliar la posibilidad

de un ligamen con endofenotipos y genes o variables allicas de inters. La

posibilidad final podra ser la vinculacin de un sustrato neurobiolgico con
un rasgo o grupo de rasgos determinados.

La implementacin teraputica de alprazolam se inscribe aqu en di-

versos registros: que se despliegan desde sus niveles probados y conoci-

dos como ansiolptico, hacia una eventual implementacin como sonda

psiconeuroendocrina en su posibilidad de modificar ndices fenotpicos
de carga alosttica y, a travs de estos, contribuir a la elucidacin de su

potencial actividad sobre vas gabargicas, serotoninrgicas 5-HT1A,

catecolaminrgicas y cortisol.

6.12 Aportes Complementarios. Las sistematizaciones

de Hess y Hellhammer
Desde mbitos diversos estamos avanzando en la comprensin de cmo

un estresor genera una respuesta de estrs (RE), y cmo lo que es inicial-

mente en el corto plazo- adaptativo y benfico se convierte en el largo

plazo- en lesivo, carga alosttica y enfermedades relacionadas al estrs. Su

afrontamiento supone organizar los niveles que participan en esta secuencia

de enfermar. La sistematizacin iniciada por Hess (1924) y completada por

Hellhammer (2008) ofrece un esquema orientador. La reaccin inicial, la

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RE, integra una fase ergotrfica de la que participan el locus coeruleus y

el sistema nervioso simptico; le sigue una fase trofotrfica ejercida por el

sistema nervioso parasimptico y el sistema serotoninrgico y mediando

entre ambas- participa la fase glandulotrfica compuesta por el ncleo pa-

raventricular del hipotlamo, la hipfisis anterior, las glndulas adrenales y

los receptores glucocorticoideos. En esto se distinguen dos situaciones que
cimentan la dualidad mente-cuerpo, el locus coeruleus es el representante

central del sistema nervioso simptico y el sistema serotoninrgico es la versin enceflica del parasimptico. A su vez, cada uno de estos nodos de actividad est sujeto a variantes allicas de determinacin gentica que definen

su posibilidad de expresarse en hipo o hiperactividad y, como son sistemas

que se regulan recprocamente pueden responder con hipo o hiperactividad.

Resumiendo: tenemos tres fases, con 8 integrantes, que pueden interactuar
con 4 patrones diferentes, lo que multiplica (4 X 8 X 4) hasta el nmero de
96 los puntos de posible disfuncin (Figura 2).

FIGURA 2.

76

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Proyecto GEMA
La carta de navegacin para surcar este mar de interaccin ha sido el

establecimiento de neuropatrones (endofenotipos) que van jalonando los

puntos de alteracin. Los neuropatrones representan a la vez un concepto y

un conjunto de mtodos que otorgan al clnico herramientas para la delimi-

tacin de diagnsticos y la seleccin de tratamientos.

6.13 La dimensin cognitiva de la carga alosttica

La revisin previa al diseo del Protocolo GEMA-20811 revel una

notoria carencia de estudios especficos que examinen el funcionamiento

cognitivo en pacientes con ansiedad y carga alosttica, los pocos estudios
existentes evaluaron variables aisladas sin criterios de integracin entre las

mismas. La literatura existente vincula elevados ndices de estrs y trastor-

nos de ansiedad con alteraciones en las funciones atencionales, mnmicas y

psicomotoras. Los datos disponibles sealan alteraciones en los procesos de
aprendizaje y en la organizacin de la vida cotidiana con su impacto consiguiente en la asertividad y en el funcionalismo del paciente.

Por otra parte, los antecedentes de estudios cientficos sobre efectos

cognitivos del alprazolam, en su mayora, aducen a efectos negativos y de

empeoramiento de funciones cognitivas, particularmente memoria visual,

tiempo de reaccin y atencin sostenida. La mayora de ellos se realizaron
sobre poblacin sana, con medicin nica e inmediata a la ingesta de la do-

sis. Estos estudios establecen claras diferencias interdosis y muestran que, a

mayor dosis, mayor es el menoscabo cognitivo eventual.

En el sentido opuesto, los estudios longitudinales disponibles eviden-

cian que los dficits que aparentemente producira el alprazolam no se

sostienen en el largo plazo. Estudios muy recientes asocian el alprazolam

con modificaciones marcadas en el MOPEG (medido en saliva). En este

estudio se presume que la ansiedad aumenta los niveles de MOPEG en
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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

saliva, mientras que el alprazolam los decrementa. Por otra parte se cita una

hiptesis terica indicando que si el MOPEG en saliva es bajo, se observan

dficit cognitivos en atencin sostenida (CPT) de modo primario.

Considerando que el tratamiento con alprazolam podra reducir los n-

dices de carga alosttica, puede presumirse que obtendra mejoras en las

funciones cognitivas afectadas por la ansiedad y es posible esperar que el

funcionamiento cognitivo presentara variaciones en el largo plazo, principalmente en las funciones interferidas por la ansiedad.

En relacin al objetivo general en el cual se pretende evaluar la accin de

alprazolam sobre el impacto cognitivo en pacientes con carga alosttica, se

seleccionaron las siguientes variables neurocognitivas principales: atencin

sostenida, memoria operativa, funciones ejecutivas, impulsividad, fluidez

verbal y fluidez no verbal.

6.14 Diseo del Proyecto GEMA

Este protocolo de estudio ha sido aprobado por un comit de tica in-

dependiente y notificado a las autoridades regulatorias de Argentina (ANMAT, expediente n 1-47-6134-09-8 de fecha Junio 10 de 2009), cumpliendo con las leyes de Habeas Data y de fiscalizacin de consumo de psicofrmacos. Actualmente se encuentra activo.

Todos los pacientes incluidos son extensamente evaluados por un equi-

po de mdicos, psiquiatras y psicometristas, quienes deciden el abordaje

teraputico ms conveniente para cada caso y los pacientes sern atendidos

regularmente 1 2 veces por semana para el control y trabajo de las variables cognitivas.

Se estudian variables clnicas de ansiedad, neuroticismo y carga alos-

ttica, estudios neuro-cognitivos y neuro-bioqumicos. En la Tabla 1 se

resumen las caractersticas principales del ensayo clnico estudio GEMA20811.

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Proyecto GEMA
Los pacientes son informados y supervisados sobre los eventuales efec-

tos depresores del alprazolam y los riesgos en actividades que requieren

alerta, recomendndose el no consumo de bebidas con alcohol. Asimismo

se los supervisa para detectar un riesgo potencial de suicidio o riesgo de

sobre-dosis. Todos los eventos adversos se monitorean clasifican y comuni-

can siguiendo las normas GCP de la autoridad regulatoria local (ANMAT

y Ministerio de Salud de la Provincia de Crdoba). Ver tabla 1

6.15 Consideraciones estadsticas

Se trata de un estudio observacional prospectivo, controlado con desig-

nacin a demanda de dosis de alprazolam en un amplio rango. Los tests

congnitivos y las pruebas de laboratorio se hacen en ciego para el analista,

las restantes pruebas son en estudio abierto.

- Tamao de la muestra: Se estiman detectar cambios en las variables su-

periores al 25% (pre-tratamiento versus post-tratamiento o de correlaciones

significativas) con un poder 1- del 0-80. Para la primera fase se estiman

suficiente un n = 55 casos; para la segunda fase un n = 120 y para la tercera

ampliar la muestra hasta 225 pacientes evaluables.
TABLA 1
Ttulo

Objetivos
El estudio clnico GEMA
se desarrolla en tres niveles complementarios
de evaluacin.

Impacto del alprazolam en la cognicin y la calidad de vida en pacientes con carga alosttica
y trastornos de ansiedad
Primer nivel:
- exploracin bioqumica y clnica de una muestra de pacientes
- seguimiento a corto plazo
- verificacin de si las variables de laboratorio y clnicas que se hallan alteradas por cargas
alostticas, tienden a normalizarse con la intervencin teraputica.
Segundo nivel: Observacin de cambios en las escalas de valoracin cognitiva, y si estos
cambios se relacionan con los niveles de intervencin teraputica ensayados.
Tercer nivel: luego de un tiempo de observacin no menor al ao, evala las variables de
QOL y la posible asociacin con los cambios cognitivos atribuibles a la intervencin teraputica.

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

Criterios para el
reclutamiento de
pacientes.
Todos los participantes
acceden voluntariamente, con consentimiento
informado y firmado en
presencia de testigos.
Luego de las evaluaciones iniciales se plantea
al paciente las alternativas de atencin mdica.
Si el esquema teraputico cumple con los
criterios de admisin al
protocolo el paciente es
informado e invitado a
participar en una observacin reglada.
Esquema
teraputico
y asignacin de
dosis.

Criterios de Inclusin: Para poder ingresar los candidatos deben ser mayores de 21 aos y
presentar en el momento de ingreso los siguientes criterios;
- sntomas de ansiedad (mas de 6 puntos de la escala de Hamilton-A).
- neuroticismo (mas de 18 puntos en la escala NEO-FFI), alteraciones cognitivas (mas de 25
puntos en el mini-examen cognitivo) y carga alosttica expresada por al menos 3 items clnicos o bioqumicos positivos (Criterios de Crimmins y Seeman).
Criterios de Exclusin:
- Pacientes con patologa descripta en el eje I del DSM-IV aparte de la ansiedad, o estado
mixto ansioso-depresivo (criterios del CIE-10).
- Pacientes que requieran psicotrpicos adicionales al alprazolam, simpaticomimticos, corticoides, o que pueda cintica o dinmicamente interferir con el alprazolam.
- Pacientes que hubiesen recibido fluoxetina en las ltimas 4 semanas o IMAO en las ltimas
2 semanas o que manifiesten antecedentes de hipersensibilidad al alprazolam.
- Embarazadas o sospecha de embarazo, con afecciones concomitantes, graves o inestables,
en el sistema cardiovascular, gastrointestinales, hepticas, renales, neurolgicas y en otros
sistemas a efectos de excluir condiciones que puedan interferir con la apreciacin de los resultados.

El investigador principal determinar la dosis inicial de alprazolam, usualmente desde

0,25mg/da hasta 3mg/da, de acuerdo con la expresin de sntomas de ansiedad y con flexibilidad para adaptarla a necesidad y tolerancia.
El esquema con alprazolam se mantiene durante 3 meses.
Luego el investigador puede decidir en proseguir o discontinuar el producto, en forma graduada a razn de disminucin en 0,5mg cada 3 das.

Mtodos de evaluacin

Ansiedad

Se utilizan 3 escalas: 1- la Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) de 14 items, tomando como
referencia la percepcin del sujeto en sus ltimos 3 das, excepto el item ltimo que se toma
en cuenta la percepcin del da de consulta.
El puntaje o-5 indica ausencia de ansiedad, de 6-14 ansiedad leve y mayor de 15 ansiedad
moderada a grave. 2- el State-Trait Anxiety Inventory (STAI) de 40 items, que evala el estado actual y el rasgo de ansiedad como propensin estable.
La escala como mximo suma 60 puntos y se describen en percentilos para sexo y edad. 3- El
NEO five factor Inventory (NEO FFI) que es una medida abreviada de la personalidad en los
factores de neuroticismo, extraversin, apertura, amabilidad y responsabilidad.

TABLA 1.

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Proyecto GEMA

Carga alosttica

Se practicarn evaluaciones clnicas y bioqumicas.

Evaluaciones clnicas:
- Tensin arterial sistlica y sistlica en posicin supina y de pi, con 2-3 minutos de reposo
previo. Se considera aumento a una presin sistlica > de 140mmHg y/o diastlica < de
90mmHg (criterios de la WHO).
- Pulso positivo es aquel cuya frecuencia supera los 90 latidos por minuto en posicin supina
o de pi con 2-3 minutos previos de reposo.
- Indice de masa corporal y el ndice cintura-cadera tomado con el paciente de pi y respirando normalmente, a nivel horizontal sobre el borde de las crestas ilacas, con una cinta
ajustada sin comprimir la piel.
Las pruebas bioqumicas: colesterol total, HDL y LDL, hemoglobina glicosilada, fibringeno, albmina y protena C reactiva, noradrenalina y cortisol en plasma y en saliva MOPEG
y cortisol.

Estado general y
seguridad

Otras mediciones adicionales se obtendrn mediante el uso de la escala de Clinical Global

Impression (CGI), que incluye dos subescalas, 1- la de gravedad del cuadro clnico (CGI-S) y la
de mejora del cuadro clnico (CGI-MJ), de 8 gados cada una.
Los efectos secundarios de evaluan por la escala UKU (Udvalg fur klinische undersogelser),
de 56 items, siendo los primeros 9 para eventos psquicos, 8 para neurolgicos, 11 para autonmicos y 25 para otros. Los dos ltimos valoran la interferencia de los eventos secundarios
con la performace diaria del paciente y sus consecuencias sobre la toma de medicacin (ninguna, reduccin de dosis, retirada o cambio).
El minimental state (MEC) cuantifica el deterioro cognitivo en orientacin temporo-espacial,
memoria inmediata, concentracin y clculo, memoria diferida, lenguaje y praxis.
-Evaluaciones adicionales de seguridad incluyen la frecuencia respiratoria y pruebas de laboratorio: hemograma completo, creatinina, BUN, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, enzimas
hepticas (AST, ALT, GGT). Cuando corresponde se determina la gonadotrofina corinica
humana (GCH-B).

Variables cognitivas

Se cuantificarn las siguientes variables cognitivas; atencin sostenida, memoria operativa,

funciones ejecutivas, impulsividad, fluidez verbal y no verbal.
La batera neurocognitiva estar compuesta por los siguientes 7 tests. 1- QPSS continuous
performance test (CPT); 2- Digit Symbol test (DST); 3- Digit span (DST); verbal fluency test
(VFT), five point test (FPT); revised Taylor complexe test (RTCT) y el Stoop test (ST). Las primeras 5 son pruebas computarizadas. Todas se aplican luego de 6 horas de la ltima toma de
alprazolam (niveles plasmticos nadir)

Variables de calidad
de vida (QOL)

Se aplicarn en las fases ms extendidas de reclutamiento de pacientes.

TABLA 1.

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

- Diseo estadstico: El hecho de operar con dosis variables permite cuan-

tificar los resultados de un modo continuo aunque discreto. Se planifica

evaluar cada variable mediante los datos descriptivos de posicin y rangos,

visto que resulta de mayor inters considerar la evolucin desde el caso mejor al peor que una cifra promedio de representacin escasa para la prcti-

ca diaria. Cada variable luego ser analizada por tcnicas de regresin en

funcin de las dosis de alprazolam administradas y asociada a otras por

correlaciones mltiples. Aquellas variables que se encuentran fuertemente asociadas (r>0.85, p<0.05), o con una tendencia en la asociacin o la
probabilidad (<0.85 r >0.60, y p< 0.05; o r>0.85, p<0.20), sern evaluadas
tri-dimensionalmente en procura de identificar respuestas diferenciales en

sub-poblaciones (i.e. dosis bajas; MOPEG muy alto; sujetos jvenes, etc.).
Todos los datos sern analizados con un programa Statistica, versin (Tulsa).

6.16 Seleccin de variables a explorar

La experiencia recogida en los distintos estudios ha decantado en 24 va-

riables de potencial vnculo con la carga alosttica, las que se ilustran en las
Figuras 3 y 4. El intercambio interdisciplinario nos ofrece frecuentemente

nuevas alternativas las que en la medida que cumplan con los criterios de
la medicina traslacional- sern exploradas, en virtud de que la maleabilidad
del diseo lo permite, confiando en que la prueba del tiempo y la evidencia
las entronice como nuevos parmetros de prediccin.

6.17 Cambios recientes en los procedimientos del GEMA

20811. EPOR: Investigacin Orientada por Pacientes
Dado que el Proyecto GEMA incluye distintas etapas de ejecucin, a

medida que avanzamos hemos procurado incorporar tambin los avances

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Proyecto GEMA

FIGURA 3.

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FIGURA 4.

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Proyecto GEMA
verificados en el mbito de la biotica, un terreno que creci paralelo al

desarrollo cientfico- tecnolgico. El movimiento de tica global o biotica

introdujo el dilogo moral en las ciencias de la vida, generando un inter-

cambio entre expertos y profanos que condujo a horizontalizar los discursos

tcnicos; con esto, el mdico abandon su lugar central en el mbito de
decisin y el sentido comn y los parmetros de humanidad ocuparon su
lugar, adoptando al dilogo como instrumento de consenso.

Su aporte ms reciente es EPOR, la Investigacin Orientada por Pa-

cientes que sugiere que La investigacin orientada por la necesidades re-

conocidas y expresadas por los pacientes ha de ser el centro de la disciplina

mdica, desde all Comits de Pacientes afectados por una determinada
condicin se proponen dirimir y direccionar qu debemos investigar. Se
cede a los pacientes la decisin de qu inters debe propulsar la investigacin. Remarcando el imperativo tico de que el investigador no investiga para s por que la investigacin es un encargo social. A resultas de los
primeros aportes efectuados por este Comit, se adicion una Visita ms

(Visita 8) en la que, tras el procesamiento estadstico de los datos se efecta

la devolucin al paciente de los datos obtenidos (en forma de dossier ad hoc)

a tenor de que el GEMA es antes que nada una evaluacin holstica de

riesgo de la que surgen recomendaciones y estrategias de tratamiento personalizadas, con particular acento en la promocin de ms eficientes recur-

sos de afrontamiento del estrs y medidas higinico-dietticas supervisadas

tendientes a morigerar y/o eliminar los factores de riesgo detectados.

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

6.18 El crecimiento de las enfermedades relacionadas

al estrs
Los pases industrializados enfrentan un creciente costo de sus gastos en

salud debido a las enfermedades relacionadas al estrs (ERE). Un metaa-

nlisis de los reportes de las compaas de seguros de Alemania, demuestra

un rpido incremento de las ERE en la ltima dcada, basado en la prdida

de das de trabajo. (Lademann et al., 2006). Idnticamente, Andlin-Sobocki

et al. En el ao 2005 han documentado el dramtico incremento del costo

econmico resultante de las ERE. Tales datos coinciden con los reportes
del American Institute of Stress (AIS) que estiman que el estrs en los

mbitos laborales resulta en accidentes, ausentismo, rotacin de personal,

disminucin de la productividad, costos mdicos directos, costos legales, de
aseguramiento e indemnizaciones, los cuales suman, en los EE. UU., ms de
300 billones de dlares cada ao.

En la misma lnea, la Organizacin Mundial de la Salud (O.M.S.) ha

documentado una creciente prevalencia de trastornos psiquitricos en Eu-

ropa. Este reporte seala que el 30% de la consulta mdica general europea
es debida a problemas mentales destacando que, en pases del norte de Europa, las ERE representan la mitad de todas las discapacidades, al tiempo

que, en una dcada la expectativa de vida ha decrecido en 10 aos en al-

gunos estados miembros, principalmente debido al estrs y a condiciones

vinculadas a la enfermedad mental.

6.19 El Estudio Global burden of disease (costo global

de la enfermedad)
El estudio Global Burden of Disease fue llevado a cabo por la Organi-

zacin Mundial de la Salud, con financiamiento del Banco Mundial y con

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Proyecto GEMA
el fin de proporcionar un conjunto de medidas sanitarias que facilitaran
informacin, incluso de los casos no mortales, para las polticas de salud

internacionales. A fin de obtener valoraciones epidemiolgicas no sesgadas

y desconectadas de cuestiones legales, el estudio GBD desarroll estimaciones con coherencia interna sobre incidencia, prevalencia, duracin y letalidad de 107 enfermedades y sus 483 consecuencias incapacitantes. Estas
estimaciones de costos serviran tambin para los anlisis de coste-eficacia

y para determinar el porcentaje atribuible a los factores de riesgo. Singu-

larmente, el estudio GBD cre un efecto cenicienta para los trastornos

mentales: las medidas tradicionales de salud pblica solan centrarse en la
mortalidad y nunca haban situado a las enfermedades mentales entre los

diez trastornos ms letales. Pero, cuando se introdujo el concepto de in-

capacidad en la ecuacin, como en el caso de la incapacidad ajustada por

aos de vida (disability-adjusted life years, DALY), los trastornos mentales

obtuvieron una valoracin tan alta como la de las enfermedades cardio-

vasculares y las respiratorias, superando a la combinacin de enfermedades

oncolgicas y al sndrome de inmunodeficiencia adquirida (HIV-SIDA).

Teniendo en cuenta nicamente los aos vividos en incapacidad (AVI), los

trastornos depresivos, como categora diagnstica, constituyeron por s mismos la principal causa de incapacidad en todo el mundo.

6.20 El genoma lag

Un dato ms acenta la trascendencia de las enfermedades relacionadas

al estrs: desde el punto de vista epidemiolgico no cesan de crecer y las pro-

yecciones a futuro sealan que su presencia se incrementar. En tanto que

las enfermedades psiquitricas mayores (esquizofrenia, trastorno bipolar,

etc.) muestran -desde que disponemos de estadsticas fiables- una prevalen87

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Nez, Emilio,J. A. Roldn

cia relativamente estable, los trastornos vinculados a nuestra capacidad de

adaptacin depresin unipolar, trastornos de ansiedad y ERE- muestran

una presencia progresivamente mayor. La psiquiatra evolucionaria aporta

una explicacin: sabemos que hay vida en el planeta desde hace unos 4.000
millones de aos y que desde entonces los organismos vivientes han realiza-

do una saludable adaptacin evolutiva al ambiente a travs de una adecuada

seleccin de respuestas emocionales, las ms adaptativas se preservaron en

nuestro genoma por que resultaban tiles al imperativo de sobrevivir. Nuestro gnero homo surge en la espiral evolutiva unos 3 millones de aos atrs

y la especie sapiens se habra desarrollado hace 150.000 aos a partir del

salto evolutivo que supuso el desarrollo de nuestra capacidad de hablar. Las

evidencias sealan que unos 10 12.000 aos atrs nuestros antepasados

desarrollaron una aptitud particular: la agricultura y comenz lo que conocemos como civilizacin. En este punto dejamos de ser carroeros, cazadores y recolectores y adoptamos nuevas formas de interrelacin, comenzamos

cada vez ms a vivir en sociedad. Y por esta senda arribamos al momento

actual con un problema a cuestas, el genoma lag, el atraso del genoma, la
persistencia de respuestas ancestrales tiles en su momento pero nocivas
hoy. Mientras transitbamos la sabana en procura de cobijo y alimentacin

la aparicin del tigre dientes de sable era confrontada con una simple op-

cin: huir o luchar, la alternativa era ser presa o predador. En la moderna

constelacin que habitamos prevalece una nueva posibilidad: la inhibicin

de la accin, quedamos cotidianamente atrapados en la alternativa de la

inaccin. La amenaza-tigre comparte con nosotros la oficina, la vida social o

duerme en la misma habitacin, sin que podamos suprimirla o confrontarla

hasta su extincin y empedramos de carga alosttica nuestro camino hacia

la enfermedad (Figura 5).

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FIGURA 5.

6.21 Conclusiones preliminares

- El trmino estrs al igual que el de neurastenia en el siglo pasado- ha

perdido precisin diagnstica por su extensiva aplicacin a muy dismi-

les condiciones, resultando ms cercano a una adjetivacin propia del

lenguaje coloquial que a un definido integrante del lxico mdico.

- El concepto de alostasis en su acepcin de adaptacin a travs del cam-

bio refleja ms cabalmente los dinamismos implcitos en los procesos

de adecuacin a la sucesin cambiante de entornos en que discurre

nuestra existencia que el tradicional de homeostasis aplicable a procesos elementales para la conservacin de la vida y que tienen por regla
la estabilidad.

- La nocin de carga alosttica incorpora la dimensin temporal y el costo

que pagan nuestros sistemas integradores por la adaptacin forzada y
sostenida.

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- Por su complejidad su comprensin y abordaje slo es posible y pensable
desde el esfuerzo interdisciplinario.

- Recordando a Sherrington cuando planteaba que l xito funcional del

cerebro no dependa de una nica clula pontificial, sino de millones de
millones que humilde y laboriosamente trabajan a la par

- La era postgenmica y el siglo de la biotecnologa que empezamos a tran-

sitar podran encuadrarse en el marco epistemolgico de la consiliencia

por el cual Edward Wilson propone reunir Las metforas del arte y

los datos duros de la ciencia en un terreno comn de explicacin. Vale

recordar que ciencia y arte es el ncleo de nuestra profesin.

- La sinergia (en su etimologa trabajando juntos) con la casa GADOR

nos mostr que la confianza delegada, el estmulo an en la adversidad

y la cordialidad perenne, al hilvanarse en el tiempo hacen de virtudes

aisladas un estilo de cooperacin.

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Proyecto GEMA

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