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EPIGENTICA
COMO NUEVA
FRONTERA
TERAPUTICA
Prof. Dr. Carlos A. Soria
INFORMACION
CIENTIFICA
GADOR
Respuesta clnica2
Afinidad por
la actividad
intrnseca en el
sitio de accin
(farmacodinamia)
Concentracin de la
droga en el
sitio de accin
(farmacocintica)
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Eliminacin
Biologa
subyacente del
paciente
Gentica
Edad
Enfermedad
Medio Ambiente
Optogentica:
nuevo paradigma
el circuito cerebral de la ansiedad
tiene dos componentes: la amgdala y el
ncleo de la estra terminalis, ambos
pueden estimular o inhibir la ansiedad, y
el sistema gabargico en ambos es
fundamental.3
Afinidad
y Vida Media
Segn Necesidad
Cada paciente
responde mejor a una
droga que a otra. 1
La principal diferencia
farmacodinmica de
Diazepam
DIOCAM
CORTA
( 12 horas)
VIDA MEDIA
LARGA
( 24 horas)
Lorazepam
ALPLAX
las benzodiacepinas
es su afinidad por el
sitio de unin, lo que
resulta en diferencias
en la concentracin
de las
benzodiacepinas, y
por lo tanto en la
dosis necesaria, para
producir un efecto
deseado. 2
BAJA AFINIDAD
(Menos potente)
ALTA AFINIDAD
(Ms potente)
El alprazolam y el clonazepam
son las benzodiacepinas ms
usadas en los ltimos 50 aos 4
Alplax
0,25 mg
0,5 mg
1 mg
Alplax XR
0,5 mg
1 mg
2 mg
Diocam
0,5 mg
Igual a s mismo
Ms all de la Serenidad
Diocam SL
0,25 mg
1 mg
2 mg
2 mg
Confiabilidad Farmacutica
Garantizada por
la Experiencia
Garanta de calidad farmacutica
La ms alta tecnologa de fabricacin,
bajo normas internacionales
PRESENTACIONES:
ALPLAX 0,25, 0,5 y 1 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos ranurados.
ALPLAX 2 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX XR 0,5, 1 y 2 mg: Envases con 20 comprimidos de liberacin
controlada.
PRESENTACIONES:
1. Mrquez Lpez Mato A. Simposio Gador Regreso al futuro con
benzodiacepinas? Impacto Clnico de la Modulacin de las Vas
Gabargicas en la Psicofarmacologa de Hoy Congreso AAP 2014
Buenos Aires, Argentina. Informacin Cientfica Gador, Estrs.doc 2015.
2. Adaptado de Preskorn SH. A Way of Conceptualizing Benzodiazepines
to Guide Clinical Use. Journal of Psychiatric Practice 2015; 21 (6):436441.
3. Medina J. Simposio Gador Regreso al futuro con benzodiacepinas?
Impacto Clnico de la Modulacin de las Vas Gabargicas en la
Psicofarmacologa de Hoy Congreso AAP 2014 Buenos Aires,
Argentina. Informacin Cientfica Gador, Estrs.doc 2015.
4. Moizeszowicz J. Simposio Gador Regreso al futuro con
benzodiacepinas? Impacto Clnico de la Modulacin de las Vas
Gabargicas en la Psicofarmacologa de Hoy Congreso AAP 2014
Buenos Aires, Argentina. Informacin Cientfica Gador, Estrs.doc 2015
5. Soria C, Remedi C, Nuez D, Roldn E. (2012). Assessment of allostatic
load and stress related disorders through translational evaluation of
Alprazolam on MHPG, cortisol and cognitive domains. 28th CINP World
Congress of Neuropsychopharmacology. Estocolmo, Suecia: P-04-018.
6. Boskis B. Prevencin Cardiovascular, Estado Actual del Estrs
Psicosocial y sus Consecuencias Cardiovasculares, Informacin Cientfica
Gador, 2009.
LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
COMO NUEVA FRONTERA
TERAPUTICA - APSA
Prof. Dr. Carlos A. Soria
- Mdico psicoanalista - Especialista en Farmacologa - Especialista en Psiquiatra
- Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa
- Presidente Electo del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacologa
- Investigador Principal de la Fundacin Henri Laborit
Introduccin
LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
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olores de la descendencia. Tal pre-programacin biolgica concede a la progenitora (ya en
trminos humanos) la singular videncia de poder
discernir entre los clamores del llanto de su hijo
la necesidad especfica que ste expresa, un
fenmeno de intuicin no cognitiva que resulta
portentoso a los ajenos a la dada madre-hijo.
Tal explosin de neuronas olfativas da sustento
racional a las nuseas del embarazo, a la sensibilidad a los olores, a la aversin a ciertos
alimentos y a la apetencia selectiva por otros, a
los conocidos antojos, tal vez la compensacin
evolutiva para que el varn no se perciba tan
superfluo en este mgico proceso y sea integrado mediante la posibilidad de complacerlos (9).
La epigentica es uno de los campos donde
mejor puede estudiarse la plasticidad, definida
como los cambios estables en la expresin
gnica sin alteracin de la secuencia de ADN
subyacente (10), que dan cuenta de la existencia de un cdigo paralelo heredable por fuera
del ADN. Los cambios epigenticos, que ese
cdigo promueve, han demostrado ser mitticamente estables, heredables a travs de varias
generaciones de divisiones de clulas somticas y resultan en alteraciones fenotpicas estables. Habindose identificado los mecanismos
moleculares que median el establecimiento y la
preservacin de los cdigos epigenticos, se
sabe que sus mecanismos subyacentes difieren
inicialmente para converger luego en una va
final comn de regulacin de la expresin
gnica: la modificacin de la estructura de la
cromatina (11), operada mediante modificaciones
qumicas especficas (metilacin, acetilacin,
fosforilacin, etc.).
Estas modificaciones pueden ser generadas por
la accin de neurotransmisores, frmacos, o
seales provenientes desde el entorno (estrs,
estilos de vida, etc.).
La trascendencia del conocimiento epigenmico
puede researse en lo que seal Manolis
Kellis, del MIT (Massachusetts Institute of Technology), en 2015: El proyecto genoma humano
nos dio el libro de la vida que codifica a un ser
humano. Todas nuestras clulas tienen una
copia del mismo libro, pero cada una lee distintos captulos, dobla la esquina de distintas pginas y subraya distintos prrafos y palabras. El
epigenoma humano es esta coleccin de
marcas situadas en el genoma de cada tipo
celular, en las modificaciones qumicas del
propio ADN y en su empaquetamiento a gran
escala (12). En otros trminos, podemos decir
que en la sinfona de la vida los instrumentos
seran los componentes del ADN, los msicos seran las marcas epigenticas que
indican cundo deben sonar, con cunta
intensidad y en qu momento deben detenerse. Esas marcas funcionan como las
acotaciones que hace un msico sobre la
partitura para mejorar su interpretacin, las
llamaremos marcas positivas; pero existen
tambin marcas que pueden ser negativas, aparecen con el paso del tiempo o como
consecuencia de la exposicin excesiva a la
radiacin solar, los hbitos txicos como el
consumo de alcohol o tabaco, la polucin del
aire y los estilos de vida poco saludables. Lo
trascendente es que la partitura pasa de
generacin en generacin, heredamos una
copia con las marcas (positivas y negativas)
que realizaron las generaciones anteriores,
nosotros aportamos nuestros propios matices y sa ser la versin que hereden nuestros hijos (13). Como seala Esteller (2015) en
una analoga informtica Podramos decir
que el genoma es el hardware y el epigenoma el software, es decir, la programacin del
ordenador (14), lo que sugiere que el genoma
es ms esttico y el epigenoma ms dinmico, ubicando a la plasticidad epigentica en el centro de la ecuacin genes-ambiente. Un creciente cuerpo de evidencia
seala que los mecanismos epigenticos de
activacin y desactivacin de genes controlan la expresin gnica lo que abre paso a
una nueva dimensin de aproximacin
teraputica, la bsqueda de blancos epigenticos (Figura 1).
Figura 1
MECANISMOS EPIGENTICOS
ACTIVACIN-DESACTIVACIN
Controlan la expresin
UNA NUEVA APROXIMACIN TERAPUTICA
BLANCOS
EPIGENTICOS
Revertir: cambios epigenticos que subyacen a la enfermedad
Modificar marcas epigenticas
Liberar etiquetas epigneticas
Neurotransmisin Farmcos
Entorno: Estrs: Moduladores epigenticos.
Metilacin de novo: MT2-MT3
(SZYF M. (2015) - Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS
conditions. Perspectives, VOL 4, July: 461-473)
Agenda
ni el genoma ni el ambioma
nos determinan, estamos
configurados por la interaccin
entre ambos en un mbito
particular, el epigenoma.
LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
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obtienen mediante apareamientos entre hermanos durante varias generaciones, el objetivo es
crear sujetos homocigticos para casi todos los
locus. La presencia de sujetos clnicos reduce
la variabilidad entre sujetos de una misma especie y la disponibilidad de una poblacin genticamente idntica facilita la tarea de identificar
genes candidatos, por ejemplo, aquellos que
intervienen en la regulacin de un rasgo. Con
estas cepas homogneas se disean los modelos experimentales de enfermedad, en el tema
que nos convoca enfatizaremos en los modelos
de depresin y en los modelos de estrs
crnico. Me referir a la experiencia personal
con ratas de la cepa Suqua, adquirida bajo la
amorosa y benevolente tutela de los Profesores
Carlos I. Meirovich e Hilda L. Montrull (19), en el
Instituto de Farmacologa, de la Facultad de
Ciencias Mdicas de la Universidad Nacional de
Crdoba. All, con las ratas Suqua podamos
realizar, entre otros, el test de la natacin forzada (TNF) (20), un mtodo experimental ampliamente validado para evaluar la eficacia potencial
de los antidepresivos en roedores. En su metodologa el animal de experimentacin se coloca
en un tanque de agua y se cuantifica la movilidad relacionada con la conducta de escape. En
lo atinente al material y mtodos el Protocolo
indica que los tanques de agua han de ser
cilndricos, de plexigls transparente, su nmero
debe duplicar al de las ratas estudiadas, las
dimensiones de cada tanque han de ser de 30
centmetros de altura por 20 centmetros de
dimetro (la altura debe impedir el escape), el
nivel de agua rasado por una marca en el tanque
ser de 15 centmetros, una profundidad
suficiente para asegurar que las ratas no
puedan tocar el fondo con las patas o la cola. El
procedimiento se corona con una tcnica de
sumersin especfica introduciendo al animal de
modo tal que a su ingreso en el tanque el agua
no cubra su cabeza (lo que sera inmersin e
invalida el proceso). Qu se evala? El comportamiento relacionado con la movilidad, esta
conducta se cuantifica al medir el tiempo que la
rata pasa en movimiento. El experimento total se
ejecuta en 6 minutos, de los cuales se descartan
los dos primeros, la experiencia es filmada y
traducida a lenguaje digital para un examen ms
fiable y detallado, se excluyen los movimientos
bona fide y el resultado final se expresa en
segundos. Qu podemos observar en esta
prueba? Las conductas expresadas por ratas o
ratones de la misma cepa al ser introducidos en
el agua, la conducta instintiva natural ser nadar
activamente buscando una salida del tanque.
LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
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Figura 2
ANSIOLPTICO
ALPRAZOLAM
Ansiedad psquica
7 das
GABA
6 horas
5-HT1A
Carga alosttica
CRH
NA
CORTISOL
MOPEG
Los biomarcadores
Se comprob que existan transcritos comunes en el EDM con y sin ansiedad concomitante (CD59, IGSFA4/CADMI), otros que slo
se expresaban en un estado de EDM puro
(ATP11C, MAF, RAPH1) y un tercer grupo
que se revelaba nicamente en la forma
comrbida de EDM+ansiedad (FAM46A,
NAGA, TLR7, ZNF21/SCAPER). Un dato
relevante fue la verificacin de que, tras la
remisin del episodio, 3 de los 9 transcritos
persistan (adquiriendo el valor de marcador
de rasgo) (51, 52). Se ampliaron estos estudios
a poblaciones adultas, corroborndose estos
hallazgos en depresiones de inicio tardo
(ms all de los 50 aos) (53, 54). Ahora bien,
dado que la heredabilidad en la depresin
es cercana al 40%, bien valdra valorar el
impacto que modificaciones epigenticas
podran producir en el grupo genticamente ms vulnerable. A tal fin se promovieron ensayos con ratas WistarKyoto del
modelo gentico las cuales fueron integradas a una suerte de Disneyworld murino; por
tiempos pre establecidos se las expuso a
ambientes amplios y de alta estimulacin.
Tras estas ldicas vacaciones se les
impuso el test de la natacin forzada comprobando que haba desaparecido la
conducta de desesperacin al tiempo que los
transcritos patolgicos se haban esfumado
de su sangre (55,56). La trascendencia de este
hallazgo condujo a que, en su replicacin
humana, se diera nuevo impulso a la terapia
de activacin conductual (TAC) (57),
propuesta hace ms de treinta aos por
Aaron Beck como parte de la terapia cognitivo-conductual de la depresin (58, 59). Como
toda buena idea, su premisa central imita a
los procesos de la naturaleza, es simple y
elegante. Prescindiendo del origen del
estado depresivo una de sus caractersticas
principales es la inaccin (o la inhibicin de la
podemos
decir que en
la sinfona de
la vida los
instrumentos
seran los
componentes
del ADN, los
msicos
seran las
marcas
epigenticas
que indican
cundo deben
sonar, con
cunta
intensidad y
en qu
momento
deben
detenerse.
Figura 3
DEPRESIN DE INICIO TEMPRANO
25 Aos
Carga hereditaria
Ms heredable en gemelos
Incidencia del 60% en familiares de primer grado.
Recurrentes
N de episodios previos en un predictor de resistencia
EDM vs ND
EDM + Ansiedad vs ND
CD59
CD59
IGSFA4/CADMI
IGSFA4/CADMI
ATP11C
FAM46A
MAF
RAPH1
Sangre
NAGA
TLR7
ZNF21/SCAPER
LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
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accin en trminos de Laborit (60), el tratamiento
se dirige a activar a la persona deprimida
utilizando estrategias de aprendizaje que
promuevan paulatinamente su participacin en
actividades que le resulten placenteras, importantes o que incrementen su sensacin de dominio (61,62). As planteado, es factible que la TAC
resulte ms promisoria en sujetos que presenten
estrs crnico o neuroticismo de base, en razn
de que el funcionamiento mental del ansioso
inveterado bascula sobre dos ejes: tener el
control o perder el control. El progresivo incremento de la accin rompera la cristalizacin del
presente eternamente doloroso (la metfora del
infierno que vivencia el depresivo) y restaurara,
al poder planificar actividades, la dimensin de
futuro amputada por la depresin. Como
sealara Jorge Alberto Costa e Silva La depresin es la patologa de la esperanza (63) y la
esperanza es algo que acontece en lo porvenir.
Desde lo neurobiolgico la ruptura de la inhibicin de la accin rompe el crculo de feed-backs
positivos que sostiene el hipercortisolismo restableciendo la sensacin de dominio a nivel
neuroendocrino. El cortisol retorna a su ritmo
bifsico y contrarregulado. Los estudios transcritpmicos han sido, adems, utilizados por Redei
y su equipo para establecer criterios predictivos
sobre la eventual eficacia de la terapia cognitiva-conductual (64).
Adversidad temprana e impacto
epigentico
Los estudios de Michael Meany y su grupo,
en la Universidad de Mac Gill, Canad, con
su modelo de altos y bajos cuidados
maternales en cras de ratas han demostrado cmo los eventos vitales tempranos
pueden traducirse en cambios del funcionalismo a largo plazo (65). En asociacin
con Moshe Szyf ha puesto este modelo en
examen bajo el prisma epigentico comprobando la existencia de altos niveles de
metilacin en las regiones del ADN que
regulan la expresin del gen de los receptores de glucocorticoides (GR) en el
hipocampo de los cerebros de ratas
jvenes expuestas a bajos cuidados lo que
iba unido a altos niveles de cortisol, reflejos
ambos del estrs crnico inducido por la
privacin maternal primaria (66). Existen dos
tipos de receptores para el cortisol, los de
tipo I o receptores de mineralocorticoides
(MR), de alta afinidad para glucorticoides
endgenos y que ejercen una actividad
Figura 4
HALLAZGOS
Los cerebros de los suicidas
presentan los genes del ARNr
con altos niveles de metilacin
y, por tanto, inactivados.
Registro de abuso - Negligencia
IOIOIOIOI
- Controles
Diferencias epigenticas:
HIPOCAMPO
IOIOIOIOI
Una expresin reducida del
receptor para glucocorticoides (GR)
(McGowan P, Sasaki A, Huang T, Unterberger A, Sudeman M, Ernst C, Meaney M, TureckiG,
Szyf M. (2008). Promoter-Wide Hypermethylation of the Ribasomat RNA Gene Promoter in
the Suicide Brain. PLo5 ONE, 3 (5))
(McGowan P, Sasaki A, DAlessio A, Dymov, Labont B, Szyf M, Turecki G, Meaney M.
(2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse. Nature Neuroscience, 12 (3):342-348)
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Un creciente
cuerpo de
evidencia
seala que los
mecanismos
epigenticos de
activacin y
desactivacin
expresin
gnica, que
abre paso a
una nueva
dimensin de
aproximacin
teraputica, la
bsqueda de
blancos
epigenticos.
Alta
Alta
Alta
Mediana
CRISP-Cas9
de genes
controlan la
Tiempo
Complejidad
2012
126
4-5 aos
a-2 aos
3-4 meses
2-3 semanas
Nmero de estudios
2013
2014
2015
281
601
1238
Coste()
6.000
30.000
10.000
20-30
TIENEN EL GEN
No tienen el gen,
tienen la mutacin
GEN DE LA HUNTINGTINA
Brazo corto del cromosoma 4
CAG, CAG, CAG...
CAG: glutamina
Umbral: 29 y 35 repeticiones.
39 repeticiones:
demencia: 75 aos
primeros sntomas: 66 aos
40 repeticiones:
59 aos
41 repeticiones:
54 aos
42 repeticiones:
37 aos
50 repeticiones:
27 aos
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mismatch repair mutations in yeast. Human Molecular Genetics; 6: 349-355.
DIOCAM 0,5012. Comprimidos. DIOCAM SL 0,25. Comprimidos sublinguales. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION: Cada comprimido de DIOCAM 0,50-1-2 mg
contiene: clonazepam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Cada comprimido sublingual de DIOCAM SL contiene: clonazepam 0,25 mg; excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA:
Antiepilptico, ansioltico. INDICACIONES: Trastornos de ansiedad: trastorno de angustia (ataque de pnico) con o sin agorafobia (DSM IV). Trastornos comiciales: indicado
solo o como adyuvante, en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut, crisis convulsivas acinticas y mioclnicas. Clonazepam puede ser empleado en pacientes con
Petit-Mal que no han respondido a succinimidas y como frmaco de segunda eleccin en el sndrome de West. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Trastornos de
Ansiedad: Ataque de pnico con o sin agorafobia: Adultos: La dosis inicial es 0,25 mg 2 veces al da. Puede aumentarse hasta una dosis de 1 mg/da cada 3 das. Dosis
mayores a 1 mg/da fueron menos efectivas y estuvieron asociadas con mayor incidencia de efectos adversos. No obstante, es posible que algunos pacientes puedan
beneficiarse con dosis de hasta 4 mg/da, aunque en estas circunstancias, la dosis debe incrementarse en aumentos de 0,125 a 0,25 mg 2 veces al da cada 3 das hasta el
control de los sntomas o la aparicin de efectos adversos. Para disminuir la somnolencia, se recomienda la administracin de una sola dosis al acostarse. En las crisis agudas
de pnico y/o ansiedad, administrar un comprimido sublingual de 0,25 mg. Se recomienda que el tiempo de permanencia debajo de la lengua no sea menor de 3 minutos, sin
deglutir ni masticar. No existe evidencia disponible sobre cul es el lapso de tratamiento, el mdico que prescribe clonazepam durante perodos extensos debe reevaluar
peridicamente la utilidad del frmaco de acuerdo con los resultados obtenidos en cada paciente. No existe experiencia en ensayos clnicos para tratar con clonazepam a
pacientes con trastorno de pnico en menores de 18 aos de edad. Trastornos comiciales: Adultos: La dosis inicial no debe superar 1,5 mg/da dividida en 3 tomas. La dosis
puede incrementarse en aumentos de 0,5 a 1 mg cada 3 das hasta controlar adecuadamente las convulsiones o hasta que los efectos adversos no permitan incrementos
adicionales de la dosis. La dosis de mantenimiento debe individualizarse para cada paciente dependiendo de la respuesta clnica. Por lo general, suele ser suficiente con una
dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La mxima dosis diaria recomendada es 20 mg. El uso de mltiples agentes anticonvulsivantes puede producir un incremento de los
efectos adversos depresores del Sistema Nervioso Central. Nios: La dosis inicial para lactantes y nios de hasta 10 aos (o hasta 30 kg de peso) es de 0,01-0,03 mg/kg/da,
divididos en 2 o 3 tomas. La dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximada de 0,1 mg/kg/da, que
desaparezcan por completo las convulsiones o que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis mxima en nios de hasta 10 aos es de 0,2
mg/kg/da. Siempre que sea posible, la dosis diaria deber dividirse en tres tomas iguales, si las dosis no se distribuyen equitativamente, la ms alta deber administrarse por la
noche antes de acostarse. Para nios y adolescentes de 10-16 aos, la dosis inicial es de 1-1,5 mg/da, divididos en 2 o 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5
mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/da). Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros, uno
o ms frmacos antiepilpticos, en cuyo caso habr que ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir el efecto deseado. Ancianos: Se debe tener especial cuidado durante
el ajuste a dosis elevadas en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal: De acuerdo con los estudios farmacocinticos no se precisa ningn ajuste posolgico en estos
pacientes. Pacientes con alteraciones de la funcin heptica: No existen datos disponibles que indiquen si la insuficiencia heptica influye sobre la farmacocintica de
clonazepam. Suspensin del tratamiento: El tratamiento con clonazepam, no debe suspenderse de forma abrupta, sino gradualmente. Se deber reducir lentamente la dosis,
por ej: 0,125 mg cada 3 das. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al clonazepam, a las benzodiacepinas o a algunos de sus excipientes. Insuficiencia
respiratoria severa o insuficiencia heptica severa. Pacientes en coma, con abuso de drogas o alcohol o con glaucoma de ngulo estrecho. ADVERTENCIAS: Los pacientes que
reciban clonazepam deben ser advertidos que esta droga puede reducir el nivel de alerta, por lo que no deben operar maquinarias riesgosas o manejar vehculos. El efecto
depresor sobre el SNC puede ser potenciado por alcohol y drogas depresoras. Como ocurre con otros antiepilpticos, el tratamiento con clonazepam no debe suspenderse en
forma abrupta, sino que la dosis se reducir escalonadamente. La suspensin brusca puede provocar sntomas de abstinencia. Abuso y dependencia: El consumo de
benzodiacepinas puede conducir al desarrollo de dependencia fsica y psquica con estos productos. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duracin del
tratamiento y es > en pacientes con antecedentes de drogadiccin. Se han producido con posterioridad a la suspensin abrupta del tratamiento, sntomas de abstinencia
similares a los observados con barbitricos y alcohol. PRECAUCIONES: Se han notificado casos de ideacin y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con
antiepilpticos para varias indicaciones. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para
clonazepam. Por lo tanto, se debe controlar la aparicin de signos de ideacin y comportamiento suicida en los pacientes y valorar el tratamiento adecuado. Cuando el
clonazepam se utiliza en pacientes en quienes coexisten diferentes tipos de trastornos convulsivos, puede aumentar la incidencia o precipitar el comienzo de convulsiones
tnico-clnicas generalizadas y requerir la administracin de otros antiepilpticos. El uso simultneo de cido valprico puede producir crisis de ausencia. Se debe administrar
con precaucin a pacientes con enfermedades respiratorias crnicas, y en pacientes con apnea del sueo. Administrar con especial precaucin a pacientes con insuficiencia
renal ya que la droga es excretada por rin. Evitar asociar con alcohol y/o depresores del SNC ya que pueden incrementar los efectos clnicos del clonazepam (sedacin
severa, depresin respiratoria y/o cardiovascular). Precaucin en pacientes con dificultad para manejar secreciones ya que clonazepam puede incrementar la produccin de
saliva y secrecin bronquial. Pacientes con Intolerancia a la lactosa no deben tomar este medicamento. En pacientes con porfiria, clonazepam debe ser utilizado con
precaucin porque puede tener un efecto porfirognico. El tratamiento con clonazepam, as como con otros benzodiacepnicos puede originar dependencia. Pruebas de
laboratorio durante el uso prolongado: Efectuar hemogramas y test de funcin heptica peridicos durante el tratamiento a largo plazo con clonazepam. Uso en Embarazo:
Debido a la experiencia acumulada con otros miembros de la familia de las benzodiacepinas, se asume que el clonazepam es capaz de producir un aumento en el riesgo de
anormalidades congnitas cuando se administra a mujeres embarazadas durante el primer trimestre. Su empleo debe evitarse especialmente durante el primer trimestre del
embarazo. El mdico evaluar la relacin riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario. Lactancia: Las madres tratadas con clonazepam no deben amamantar. Si el
tratamiento se considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna. Riesgos de la suspensin abrupta: la suspensin abrupta de clonazepam,
particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epilptico. Por ello es prudente disminuir el
rgimen de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensin gradual, es posible que sea
necesario recurrir a una terpaia simultnea de sustitucin con otro anticonvulsivante. Interacciones Medicamentosas: Clonazepam puede administrarse simultneamente con
otros antiepilpticos. La adicin de un nuevo frmaco a la pauta teraputica debe llevar consigo una cuidadosa valoracin de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el
riesgo de reacciones adversas. Si se decide asociar varios antiepilpticos, ser preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. La fenitona, fenobarbital, carbamazepina y cido valproico pueden aumentar el aclaramiento renal y por ello disminuir los niveles sricos de clonazepam cuando se administran simultneamente. El
clonazepam no es un inductor de las enzimas responsables de su propio metabolismo. La asociacin con cido valproico ocasionalmente ha llevado a un status epilptico tipo
pequeo mal. Cuando se coadministra clonazepam con depresores del SNC incluyendo el alcohol, los efectos sobre la sedacin, respiracin y la hemodinmica pueden
verse intensificados. REACCIONES ADVERSAS: Las ms frecuentes son: Trastornos del sistema inmunolgico: Reacciones alrgicas y casos aislados de anafilaxis. Trastornos
psiquitricos: Disminucin de la capacidad de concentracin, inquietud, confusin y desorientacin. Se han observado las siguientes reacciones paradojales: excitacin,
irritabilidad, comportamiento agresivo, agitacin, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastorno del sueo, pesadillas y sueos vvidos. Sistema Nervioso Central: Somnolencia,
lentitud en los reflejos, hipotona muscular, mareos, ataxia. Trastornos oculares: Nistagmus. Trastornos Cardacos: Casos de insuficiencia cardaca incluyendo paro cardaco.
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Depresin respiratoria, sobre todo si el clonazepam se administra por va IV. Trastornos musculoesquelticos: Debilidad
muscular. Trastornos generales: Cansancio. Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos: Aumento del riesgo de cadas y fracturas
en pacientes ancianos que toman benzodiacepinas. Poblacin Peditrica: Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Clonazepam puede causar un aumento de la
produccin de saliva o de secrecin bronquial. PRESENTACIONES: DIOCAM: envases conteniendo 30, 50 y 60 comprimidos. DIOCAM SL: envases conteniendo 30
comprimidos sublinguales. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o
consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Ene-2014.
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ALPLAX 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION:
ALPLAX: Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada
comprimido de liberacin controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCION TERAPEUTICA:
Ansioltico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o
sin agorafobia. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere
necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad. ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual
inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg
por da, con intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da,
pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da, distribuidos en tres tomas iguales.
Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad heptica
avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse
gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos
adversos durante la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar,
masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1 mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta
alcanzar el efecto teraputico deseado, incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas.
Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por da,
pudiendo incrementarse la toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes
necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en dichos casos la dosis debera ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los
ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando
gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin: Las reducciones de la medicacin o la
interrupcin del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos pacientes puede ser
necesario hacerlo ms lentamente an. Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con dosis diarias divididas
de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al da. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado.
Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol.
Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgnico-cerebrales,
enfermedad pulmonar obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de
convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con
alprazolam deben ser prevenidos de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar
vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros
psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo
potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se
incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo en
pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de tratamientos de corta
duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de
la concentracin, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin,
irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e insomnio,
registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis
convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de
mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un
intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del
rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar
alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam
cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos
y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin en los pacientes con compromiso de las
funciones renal, heptica o pulmonar. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresin. El
alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se
administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina,
propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como
eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y
ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la
captacin de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de
sndrome de abstinencia durante el periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones
congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido
establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam
suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron:
somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia,
dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor torcico. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros. Trastornos del sistema
nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquitricos: irritabilidad, insomnio,
nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad.
Trastornos renales y urinarios: dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea, rinitis
alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60
comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin
controlada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o
consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Ago-2007.