Regreso al futuro con

Benzodiacepinas?
Estrs genotxico
Inestabilidad genmica
y alteraciones del
metabolismo
telomrico1

Ms all del efecto ansiolptico 2

OPTOGENTICA

Modica los mediadores primarios

de la cascada del estrs 3

Garanta de calidad farmacutica

La ms alta tecnologa de fabricacin,
bajo normas internacionales

Conabilidad y seguridad ansioltica

Ms de 100 controles garantizan la calidad Gador
Insumos y procesos que son claves del
cumplimiento de la prescripcin

PRESENTACIONES:

ALPLAX 0,25, 0,5 y 1 mg:

Envases con 30 y 60 comprimidos ranurados.
ALPLAX 2 mg:
Envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX XR 0,5, 1 y 2 mg:
Envases con 20 comprimidos de liberacin controlada.

PUBLICACION TRASLACIONAL
1. Prez MR, Dubner D, Micheln S, et al. Telmeros y reparacin de dao genmico. Su implicancia en patologa humana. Medicina (Buenos Aires)
2002; 62: 593-603. 2. Soria C. et al. El proyecto GEMA. Mecanismos Neurobiolgicos. Carga Alosttica. Segunda parte. Informacin Cientcia Gador,
2011. 3. Soria C, Remedi C, Nuez D, Roldan E. (2012).Assessment of allostatic load and stress related disorders through translational evaluation of
Alprazolam on MHPG, cortisol and cognitive domains. 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology. Estocolmo, Suecia: P-04-018.

I N F O R M A C I O N

C I E N T I F I C A

G A D O R

SIMPOSIO GADOR

Impacto Clnico de la Modulacin

de las Vas Gabargicas en la
Psicofarmacologa de Hoy

SIMPOSIO GADOR

Regreso al futuro con

Benzodiacepinas?

Concordamos con que forman

parte indispensable del arsenal
teraputico pero debemos usarlas
con indicaciones precisas
sabiendo su mecanismo de
accin, sus indicaciones, su
tiempo de uso, su retiro y las
diferencias entre las diferentes
molculas de la familia.

Encuentro con Expertos

Andrea M. Lpez Mato

Presidencia Acadmica:
Prof. Luis M. Zieher
Presidencia Cientfica:
Prof. Andrea M. Lpez Mato

Bienvenidos a esta entrevista virtual, Prof. Luis Mara Zieher, Presidente

acadmico del Simposio; Dra. Andrea Mrquez Lpez Mato, Presidente
Cientfica y Profesores: Jorge Medina y Julio Moizeszowicz disertantes de lujo
acadmico.

En la actualidad, hay un reconocimiento general que, con

una evaluacin clnica cuidadosa para descartar problemas

Dr. Jorge Medina:

"Modulacin Farmacolgica de la
transmisin GABArgica".

de adiccin preexistentes y monitoreo estricto de los efectos

cognitivos y psicomotores, sobre todo en individuos
mayores, las benzodiacepinas son seguras y altamente

Dr. Julio Moizeszowicz:

"Historia del uso e indicaciones de
las benzodiacepinas"

efectivas

Dra. Andrea Mrquez Lpez Mato:

Alprazolam vs Clonazepam: Tan
iguales o tan distintas?

PETER ROY-BYRNE, M.D. Tratamiento de pacientes con ansiedad social que

no responden al tratamiento: Regreso al futuro con benzodiacepinas
Am J Psychiatry Edicin Argentina, 2014 Vol. 5, Nro. 2

El ttulo del Simposio Gador que compartieron es:

Regreso al futuro con Benzodiacepinas?

Este sugestivo ttulo origina mi primera

pregunta a la Presidente. Por qu el
ttulo del Simposio? Suena desafiante!
-Es sin duda desafiante porque es real. La respuesta es muy simple. Todos hemos utilizado benzodiacepinas desde hace muchos aos y conocemos su
accin ansioltica, sedativa, anticonvulsivante y
miorrelajante, entre otras. Tambin con el tiempo

conocimos que con el uso indiscriminado se

podran producir efectos colaterales sobre la
esfera cognitiva y el riesgo de habituacin. Y
entonces seguimos usndolas sin aceptarlo y
discutirlo en reuniones acadmicas. Ahora el
pndulo ha vuelto a su centro. Concordamos con
que forman parte indispensable del arsenal
teraputico pero debemos usarlas con indicaciones precisas sabiendo su mecanismo de accin,
sus indicaciones, su tiempo de uso, su retiro y
las diferencias entre las diferentes molculas de
la familia.

La publicacin de esta entrevista a los integrantes del panel de expertos invitados, reproduce en forma coloquial los
conceptos ms destacados de este interesante Simposio Cientfico.
Gador agradece a todos los Profesores participantes del mismo y muy especialmente a su Presidencia por la
colaboracin brindada para la edicin del mismo.

I N F O R M A C I O N

C I E N T I F I C A

G A D O R

EL SISTEMA GABARGICO
Dnde actan las benzodiacepinas?
damente cinco aos. Pero ms recientemente se
Vamos a empezar por el principio y creo
-En el sistema gabargico
Es unque
sistema
mucholams
complejo
sabeprincipalmente.
que la informacin
sale desde
amgdala
que ste fue el tema del Prof. Jorge
de lo que se crea.
termina en un ncleo poco conocido llamado ncleo
Medina.
del
de lagabargico?
estra terminalis, es el ncleo central
EsTitular
tan importante
el lecho
sistema
(Investigador Superior del Conicet, Prof.
de

junto con la amgdala para el control de la ansiedad.

Fisiologa, Facultad de Medicina, UBA) -Claro que lo es, ya que representa del 80 al 90% del control inhibitorio que
tienen los circuitos cerebrales.
Por ello,
el 30% de
poblacin
de sinapsis
Estamos
hablando
detoda
unala doble
respuesDnde actan las benzodiacepinas?
de nuestro cerebro es gabargica
y no slo se remite a la conexin neuronal sino
ta?
-En el sistema gabargico principalmente.
que hayEs
vasunlargas que-La
liberan
GABA.
informacin de la amgdala llega por una va
sistema mucho ms complejo de lo que se crea.
excitatoria
al ncleo
de la estra terminalis. Este tiene
Y para qu sirve un
sistema
inhibitorio?
Es tan importante el sistema gabargico?
dos
regiones,
la
estimulacin
de una
de ellasvitales,
provoca
-En este caso, el sistema inhibitorio gabargico, controla
funciones
entre
-Claro que lo es, ya que representa del 80
al
90%
del
ansiedad
y
la
otra
regin
tiene
una
fuerte
inervacin
ellas se destaca la regulacin del estado de ansiedad.
control inhibitorio que tienen los circuitos cerebrales.
gabargica que llega a varias estructuras cerebrales
Nos
lo
puede
ejemplificar?
Por ello, el 30% de toda la poblacin de sinapsis de
provocando ansilisis.
supuesto,
nuestro cerebro es gabargica y no slo-Por
se remite
a la les voy a contar algunos ejemplos; la amgdala controla bidirecCmo se ha logrado conocer acerca de
cionalmente
conexin neuronal sino que hay vas largas
que liberanvarios de los procesos que tienen que ver con la ansiedad. Dentro
estos mecanismos? Cmo se investiga?
de la amgdala hay inter-neuronas gabargicas que controlan la expresin del
GABA.
-Mediante
nueva
tcnicadedenominada
optogenmiedo y/o la ansiedad. Si
hay una una
fuerte
activacin
estas neuronas
se impide
Y para qu sirve un sistema inhibitorio?
tica.
La
misma
consiste
en
introducir
en
neuronas,
la salida de la informacin, es decir que bajan los niveles de ansiedad; por el
-En este caso, el sistema inhibitoriocontrario
gabargico,
protenas
queniveles
son sensibles
a la yluzseygenera
que pueden
si son inhibidas
suben los
de actividad
un fuerte
controla funciones vitales, entre ellas estado
se destaca
la
estimularse
mediante
un
haz
de
luz
lser.
Esta
tcnica
ansioso, esto se conoce desde hace aproximadamente cinco aos. Pero
regulacin del estado de ansiedad.
permite
puedan estimularse
desdelaafuera
slotermiel
ms recientemente se sabe
que que
la informacin
que sale desde
amgdala
grupo dellamado
neuronas
que del
unolecho
quiere.
Loestra
importante
na en un ncleo poco conocido
ncleo
de la
terminaNos lo puede ejemplificar?
para
resaltar
es
que
mediante
este
procedimiento
se
lis,
es
el
ncleo
central
junto
con
la
amgdala
para
el
control
de
la
ansiedad.
-Por supuesto, les voy a contar algunos ejemplos; la
demostr que en este ncleo las transmisiones son
amgdala controla bidireccionalmente varios de los
gabargicas; hay una va que va desde el ncleo del
procesos que tienen que ver con la ansiedad. Dentro
lecho de la estra terminalis al ncleo parabraqueal,
de la amgdala hay inter-neuronas gabargicas que
que controla la respiracin y hay una va gabargica
controlan la expresin del miedo y/o la ansiedad. Si
que controla al hipotlamo lateral que determina el
hay una fuerte activacin de estas neuronas se impide
alejamiento o acercamiento a situaciones que uno
la salida de la informacin, es decir que bajan los
cree que son riesgosas. Tambin hay conexiones a
niveles de ansiedad; por el contrario si son inhibidas
una estructura muy conocida que es la VTA o rea
suben los niveles de actividad y se genera un fuerte
tegmento-ventral, que como se sabe es la estructura
estado ansioso, esto se conoce desde hace aproximade origen de las neuronas dopaminrgicas que han

Corteza

Estmulo de miedo
de larga duracin

Amigdala
Basolateral
Glutamato

PVT

Amgdala
Amgdala
central media central lateral

Glutamato

Estamos hablando de una doble respuesta?PVT: ncleo

CRF

paraventricular

talmico
-La informacin de la amgdala
llega por una va excitatoria
al ncleo de la estra
BNST
CRF:
Factor liberador
Lateral
terminalis. Este tiene dos
regiones, la estimulacin dede una
de ellas provoca
corticotropina
ansiedad y la otra regin tiene una fuerte inervacin BNST:
gabargica
que llega a
ncleo del
lecho
de
la
varias estructuras cerebrales provocando ansilisis.
Ansiedad

-Mediante una nueva tcnica denominada

misma consiste
ovBNSToptogentica. La
Excitatorio
en introducir
en
neuronas,
protenas
que
son
sensibles
a
la
luz
y que pueden
Inhibitorio
Ansiedad
adBNST
estimularse mediante un haz de luz lser. Esta tcnica permite
que puedan
Desconocido
Ansiedad
estimularse desde afuera slo el grupo de neuronas que uno quiere. Lo
CeA, SI, PB, mRT se demostr
importante para resaltar es que mediante este procedimiento
que en este ncleo las transmisiones son gabargicas; hay una va que va
ac del lecho de la estra terminalis al ncleo parabraqueal, que
desde el ncleo
controla la respiracin y hay una va gabargica que controla al hipotlamo
lateral que determina el alejamiento o acercamiento a BLA
situaciones que uno
cree queVTA
son riesgosas.
Tambin
hay
conexiones
a
una
estructura
muy conoLH
PB
cida que
es la VTAEvitacin
o rea del
tegmento-ventral,
que como se sabe es la estructuPreferencia
Respiracin
ra de Subjetiva
origen de las riesgo
neuronas dopaminrgicas que han sido implicadas en
muchos
procesos,
la esquizofrenia
hasta la adiccin. Lo importante
adBNST: Ncleo
del lecho de ladesde
estra terminalis
VTA: rea tegmental-ventral
ovBNST: Ncleo del lecho de la estra terminalis
Hipotlamo lateral
aqu
es que estas vas son gabargicasLH:
y
por
lo tanto es importante tambin
PB: Ncleo parabraquial
modularlas para obtener ansilisis.
sido implicadas en muchos procesos, desde la esquizofrenia hasta la
adiccin. Lo importante aqu es que estas vas son gabargicas y por
lo tanto es importante tambin modularlas para obtener ansilisis.

En el tegmento ventral, qu vas confluyen, entonces?

-Adems de lo dicho, la VTA recibe modulacin excitatoria del ncleo
de la estra terminalis. Es decir que si se estimula la va glutamatrgica que nace en el ncleo de la estra y que proyecta a la VTA se produce ansiedad y si por el contrario se estimulan las neuronas GABA del
ncleo de la estra terminalis hay cada en los niveles de ansiedad.
Hay un estudio que permite ver cmo cada grupo de neuronas tiene
una funcin opuesta bidireccional en este ncleo, entonces decimos
que el circuito cerebral de la ansiedad tiene dos componentes: la
amgdala y el ncleo de la estra terminalis, ambos pueden estimular
o inhibir la ansiedad, y el sistema gabargico en ambos es fundamental.

Algo ms dentro de las novedades que nos brinda la

En el tegmento ventral, qu vas confluyen, entonces?
optogentica?

Circuitos de la ansiedad

Patrn de Miedo

Cmo se ha logrado conocer acerca de stos mecanismos?

BNST
controla
diversos aspectos de la ansiedad
Cmo
se investiga?

lo dicho,
la VTA recibe
excitatoriarecibe
del ncleo
--Adems
S; se hadepodido
demostrar
que la modulacin
VTA dopaminrgica,
un de la
estra terminalis.
que si se
estimula
vaha
glutamatrgica
control
inhibitorioEs
dedecir
la habnula
lateral;
(stala se
convertido enque nace
en
el
ncleo
de
la
estra
y
que
proyecta
a
la
VTA
se
produce
ansiedad
una estrella de neurociencia en los ltimos das), que en
forma y si por
el contrarioregula
se estimulan
las neuronas
GABA del ncleo
de al
la estra
terminalis
inhibitoria
la informacin
dopaminrgica
que llega
accumhay
cada
en
los
niveles
de
ansiedad.
Hay
un
estudio
que
permite
bens y tambin la informacin a la corteza prefrontal medial. As, sever cmo
cada
grupo de que
neuronas
una funcin
opuesta bidireccional
ha
demostrado
esta vatiene
habnula
lateral-VTA-corteza
prefrontal en este
ncleo,
entonces
decimos
que
el
circuito
cerebral
de
la
ansiedad
medial es la responsable de la aversin, es decir que participa en eltiene dos
componentes:
la amgdala yaversivas
el ncleoode
la estra terminalis,
mecanismo
de sensaciones
desagradables
que un ambos
indivi- pueden
estimular
o
inhibir
la
ansiedad,
y
el
sistema
gabargico
en
ambos
es fundaduo experimenta a lo largo de la vida.
mental.

Es un sistema mucho ms complejo de

lo que se crea.
Dentro de la amgdala hay
inter-neuronas gabargicas que
controlan la expresin del miedo y/o la
ansiedad.
recientemente se sabe que la
informacin que sale desde la amgdala
termina en un ncleo casi desconocido
llamado ncleo del lecho de la estra
terminalis, es el ncleo central junto
con la amgdala para el control de la
ansiedad.

OPTOGENTICA
Lo importante para resaltar es que
mediante este procedimiento se
demostr que en este ncleo las
transmisiones son gabargicas; hay
una va que va desde el ncleo estriado
al ncleo parabraqueal, hay una va que
controla la respiracin y hay una va
gabargica que controla al hipotlamo
lateral que determina el alejamiento o
acercamiento a situaciones que uno
cree que son riesgosas.
el circuito cerebral de la ansiedad
tiene dos componentes: la amgdala y
el ncleo de la estra terminalis, ambos
pueden estimular o inhibir la ansiedad,
y el sistema gabargico en ambos es
fundamental.

estra terminalis

OPTOGENTICA

Resumimos entonces cmo es el receptor GABA A y

sus ligandos?

Algo ms dentro de las novedades que nos

Y
el famoso
accumbens?
brinda
la optogentica?
-- Por
el ha
contrario
ncleo accumbens
general es
S; se
podidoeldemostrar
que la VTAen
dopaminrgivisto
comoun
uncontrol
sistemainhibitorio
de recompensa.
Pero el ncleo
ca, recibe
de la habnula
lateral;
accumbens
recibe
informacin
del
hipocampo,
de la
(sta se ha convertido en una estrella de la neurocienamgdala
y recibe
unadas),
inhibicin
la VTA,
cia en los
ltimos
que gabargica
en forma de
inhibitoria
es
decir
que
la
VTA
no
slo
produce
dopamina
sinoal
regula la informacin dopaminrgica que llega
que
tambin libera
GABA. la
Deinformacin
este modo, hay
un corteza
circuiaccumbens
y tambin
a la
to
inhibitorio
sobre
las
neuronas
que
a
su
vez
prefrontal medial. As, se ha demostrado que estason
va
gabargicas
en
el
ncleo
accumbens.
La
utilidad
de
habnula lateral-VTA-corteza prefrontal medial es la
estos
conocimientos,
es saber
de estas
responsable
de la aversin,
es que
decircualquiera
que participa
en el
estructuras
interviene
fuertemente
en
el
estado
de
mecanismo de sensaciones aversivas o desagradables
ansiedad.
que un individuo experimenta a lo largo de la vida.
La conclusin es que tenemos un grupo de circuitos
Y el famoso accumbens?
bsicamente lmbicos pero tambin lmbico-corticales
- Por
el contrario
el ncleo
es
que
estn
relacionadas
con accumbens
los estados en
de general
ansiedad
como un sistema de recompensa. Pero el ncleo
ovisto
no ansiedad.
accumbens recibe informacin del hipocampo, de la
Volviendo
al principio, dnde actan las
amgdala y recibe una inhibicin gabargica de la VTA,
benzodiacepinas?
En algn receptor
es decir que la VTA no slo produce dopamina sino
GABA?
que tambin libera GABA. De este modo, hay un circui-toRecordemos
el GABA
acta a travs
inhibitorio que
sobre
las neuronas
que adesutres
veztipos
son
de
receptores:
GABA
A,
GABA
B
y
GABA
C.
El
receptor
gabargicas en el ncleo accumbens. La utilidad de
que
est
relacionado con
las benzodiacepinas
esestas
uno
estos
conocimientos,
es saber
que cualquiera de
solo,
el tipo central
o tambin
llamadoenreceptor
GABA
estructuras
interviene
fuertemente
el estado
de
A.
Tambin
existe
un
receptor
perifrico
presente
en
ansiedad.
algunos
rganos
en tenemos
la neurogla
y que de
reconoce
a
La conclusin
esyque
un grupo
circuitos
ciertas
benzodiacepinas
y
ese
reconocimiento
ha
sido
bsicamente lmbicos pero tambin lmbico-corticarelacionado
conrelacionadas
la sntesis decon
esteroides
en elde
sistema
les que estn
los estados
ansienervioso.
Para
dar
un
ejemplo,
se
ha
visto
que
en el
dad o no ansiedad.
momento del parto hay un aumento de los esteroides
Volviendo al principio, dnde actan las
a nivel cerebral, lo que explicara el famoso fenmeno
benzodiacepinas? En algn receptor
del maternity blue del posparto.

GABA?
O
sea que hay compuestos endgenos
- Recordemos que el GABA acta a travs de tres tipos
con
afinidad por el receptor?
de receptores: GABA A, GABA B y GABA C. El receptor
-que
Ciertamente.
Dentro de
endgenos,
est relacionado
conlosla compuestos
benzodiacepinas
es uno
los
neuroesteroides
modulan
al
receptor
GABA
los
solo, el tipo central o tambin llamado receptor A;
GABA
endocanabinoides
tambin
reconocen
al
mismo
A. Tambin existe un receptor perifrico presente en
receptor.
fluidos cerebrales,
la lechea
algunos Tambin,
rganos yalgunos
en la neurogla
y que reconoce
materna
y
el
alimento
poseen
ciertas
cantidades
de
ciertas benzodiacepinas y ese reconocimiento ha sido
benzodiacepinas
esesteroides
decir queen
seeltrata
de
relacionado con lanaturales,
sntesis de
sistema
molculas
muy
parecidas
a
las
que
se
producen
en
nervioso. Para dar un ejemplo, se ha visto que en lael
industria
muchas
ellas
demostrado
su accin
momentoy del
partode
hay
un han
aumento
de los esteroides
antes
de
la
sntesis
de
benzodiacepinas
exgenas.
a nivel cerebral, lo que explicara el famoso fenmeno
del maternity blue del posparto.

Receptores GABArgicos y su relacin con el

mecanismo de accin de las benzodiacepinas

Unin de GABA y BZ al receptor GABAa

-En trminos generales este receptor es un ionforo, se trata de una
protena que unida al neurotransmisor abre o cierra un canal que
permiteSitio
el ingreso
de GABAde cloro, por lo tanto el interior celular se hiperpolariza, se negativiza. El sitio de accin del GABA est entre dos
Sitio de benzodiacepina
subunidades: alfa y beta. En cambio las benzodiacepinas tienen el
sitio de accin entre alfa y gamma, y tienen el rol de modular la
residuo de histidina
accin gabargica. Concretamente, si hay benzodiacepina
sin
1-H101
GABA, sta no ejerce accin alguna.
2-H101

Receptores a
Benzodiacepinas

3-H126
5-H105
Tipo perifrico:
relacionado con la
sntesis de
neuroesteroides

Tipo central:
relacionado con el
receptor GABAa

GABAc

GABAb

Receptores al GABA

Y
exgena,
adems
de las
O en
seaforma
que hay
compuestos
endgenos
benzodiacepinas,
otras?
con afinidad por elhay
receptor?
-- Dentro
de losDentro
compuestos
exgenos que
actan a
Ciertamente.
de los compuestos
endgenos,
nivel
del
receptor
GABA
A
se
encuentran
no
slo
los neuroesteroides modulan al receptor GABA
A; las
los
benzodiacepinas;
sino
tambin
los
barbitricos,
otras
endocanabinoides tambin reconocen al mismo
sustancias
hipnticas
e incluso
algunos
anestsicos.
receptor. Tambin,
algunos
fluidos
cerebrales,
la leche
Hoy
en
da
se
duda
sobre
la
posible
accin
del
etanol
materna y el alimento poseen ciertas cantidades
de
sobre
el
receptor
GABA
A.
benzodiacepinas naturales, es decir que se trata de
molculas muy parecidas
a las
que se
en la
Resumimos
entonces
cmo
esproducen
el receptor
industria
y
muchas
de
ellas
han
demostrado
su
accin
GABA A y sus ligandos?
antes
de la sntesis
de benzodiacepinas
-En
trminos
generales
este receptor esexgenas.
un ionforo,
se
trata
de
una
protena
que
unida
al
neurotransmisor
Y en forma exgena, adems de las
abre
o cierra un canal que
benzodiacepinas,
haypermite
otras?el ingreso de cloro,
por
lo
tanto
el
interior
celular
se hiperpolariza,
- Dentro de los compuestos exgenos
que actansea
negativiza.
El sitio de
accin
GABA estnoentre
nivel del receptor
GABA
A sedel
encuentran
slodos
las
subunidades:
alfa
y
beta.
En
cambio
las
benzodiacepibenzodiacepinas; sino tambin los barbitricos, otras
nas
tienen el
sitio de eaccin
entre
alfa yanestsicos.
gamma, y
sustancias
hipnticas
incluso
algunos
tienen
el
rol
de
modular
la
accin
gabargica.
ConcreHoy en da se duda sobre la posible accin del
etanol
tamente,
si
hay
benzodiacepina
sin
GABA,
sta
no
sobre el receptor GABA A.
ejerce accin alguna.

entre dos subunidades: alfa y

beta. En cambio las benzodiacepialfa y gamma, y tienen el rol de

Las BDZ son, entonces moduladores positivos?

Y adems hay moduladores negativos?

GABAa

El sitio de accin del GABA est

nas tienen el sitio de accin entre

poro del Cloro sitio de GABA

- Sin duda. GABA en ausencia de benzodiacepina tiene un efecto sinptico-medio.

En presencia de benzodiacepinas ese efecto sinptico es mayor.

No relacionados
con el mecanismo
de accin de las
benzodiacepinas

LA MODULACIN
GABARGICA
ES CLAVE EN LA
ANSIEDAD

YFormado
adems
moduladores
negativos?
por 5 hay
subunidades
se desplaza una
de las subunidades para mostrar
en el centro el ionforo de cloro

- S. Existen moduladores negativos y a stos se los llama agonistas inversos. Lo cual significa que, en presencia de GABA inhiben o
Sitio de unin
de
disminuyen
la respuesta
gabargica. Entonces podemos decir que
las benzodiacepinas
existe
un sistema
que se ocupa de ingresar cloro a la clula, ese es
(ubicado
en forma
el sistemaextracelular)
gabargico y exgenamente puede mejorarse o empeorarse la transmisin gabargica. Para resumir, si se mejora, se
acta sobre los circuitos involucrados en la ansiedad.
3

Concretamente, si hay benzodiacepina sin GABA, sta no ejerce

accin alguna.

- S. Existen moduladores negativos y a stos se los llama agonistas inversos. Lo cual significa que, en presencia de GABA inhiben o disminuyen la
respuesta gabargica. Entonces podemos decir que existe un sistema que se
ocupa de ingresar cloro a la clula, ese es el sistema gabargico y exgenamente puede mejorarse o empeorarse la transmisin gabargica. Para
resumir,
si seson,
mejora,
se actamoduladores
sobre los circuitos
involucrados en la ansieLas BDZ
entonces
positivos?
dad.
- Sin duda. GABA en ausencia de benzodiacepina tiene un efecto
sinptico-medio. En presencia de benzodiacepinas ese efecto
sinptico es mayor.
Receptor GABAa

modular la accin gabargica.

los estudios de optogentica

han demostrado nuevos avances
en los circuitos de ansiedad,
depresin y adiccin. Destaquemos que la accin ansioltica de
las benzodiacepinas acta mucho
ms sobre subunidades alfa 2
mientras que los efectos sedativos son propios de las subunidades alfa 1.
El sistema gabargico tipo A se
encuentra en muchas regiones
cerebrales y cumple muchas
funciones.

1
1

Ionforo de cloro

Modificado de Alvano, 2010

T. Depresivos y de Ansiedad

Subunidad con
cuatro dominios
de transmembrana

Pasamos al segundo entrevistado. Nada menos que el Prof. Luis M. Zieher.

El receptor GABA A est inserto dentro de la membrabenzodiacepinas?

na celular. Tiene cada subunidad con cuatro dominios

El receptor GABA A est inserto dentro de la membrade transmembrana. Las benzodiacepinas actan en
na celular. Tiene cada subunidad con cuatro dominios
la superficie del receptor ayudando a que ingrese
de transmembrana. Las benzodiacepinas actan en
ms cloro. Sabemos que hay una gran cantidad de
la superficie del receptor ayudando a que ingrese
receptores para GABA, hay varias subunidades alfa,
ms cloro. Sabemos que hay una gran cantidad de
hay varias subunidades gamma y varias subunidades
receptores para GABA, hay varias subunidades alfa,
beta. Por esto, la posibilidad combinatoria puede ser
hay varias subunidades gamma y varias subunidades
muy grande. Sin embargo, el alfa 1 es el ms relaciobeta. Por esto, la posibilidad combinatoria puede ser
nado con la sedacin y con los efectos anticonvulsimuy grande. Sin embargo, el alfa 1 es el ms relaciovantes, tiene una alta concentracin en cerebro; por el
nado con la sedacin y con los efectos anticonvulsicontrario el alfa 2 est relacionado con la cada en los
vantes, tiene una alta concentracin en cerebro; por el
niveles de ansiedad, y tiene que ver con la anti-hipecontrario el alfa 2 est relacionado con la cada en los
ralgesia, tiene efecto antidepresivo y miorrelajante.
niveles de ansiedad, y tiene que ver con la anti-hiper
Los dems son menos frecuentes, el alfa 5 est en el
algesia, tiene efecto antidepresivo y miorrelajante.
bulbo olfatorio y en el hipocampo y se plantea que
Los dems son menos frecuentes, el alfa 5 est en el
cumplan alguna funcin en la cognicin. Si ponemos
bulbo olfatorio y en el hipocampo y se plantea que
como ejemplo a una clula piramidal de la corteza
cumplan alguna funcin en la cognicin. Si ponemos
cerebral veremos que hay varias inter-neuronas que
como ejemplo a una clula piramidal de la corteza
liberan GABA y tambin algunas de ellas liberan ppticerebral veremos que hay varias inter-neuronas que
dos como por ejemplo CCK. El sistema gabargico
liberan GABA y tambin algunas de ellas liberan pptitipo A se encuentra en muchas regiones cerebrales y
dos como por ejemplo CCK. El sistema gabargico
cumple de esta manera funciones diversas.
tipo A se encuentra en muchas regiones cerebrales y
En lodeque
atae,
la modulacin
cumple
estanos
manera
funciones
diversas.

gabargica es clave en la ansiedad?

Esta modulacin gabargica de la ansiedad es clave

y nadie lo discute; pero ms an, como ya dijimos,
los estudios de optogentica han demostrado
nuevos avances en los circuitos de ansiedad, depresin y adiccin. Destaquemos que la accin ansioltica de las benzodiacepinas acta mucho ms sobre
subunidades alfa 2 mientras que los efectos sedativos son propios de las subunidades alfa 1.
Gracias Prof. Medina. Es notable su capacidad de
hacer fcil lo difcil.

Davis M et al. Phasic and sustained fear in rats and humans: role of
the extended amygdala in fear vs anxiety. Neuropsychopharmacol.
2010; 35: 105-135.
Kim S-Y et al. Divergent neural pathways assemble a behavioral
state from separable features of anxiety. Nature 2013; 496: 219-223.
Lammel S et al. Input-specific control of reward and aversion in the
ventral tegmental area. Nature 2012; 491:212-217.
Mansi Vithlani et al. The dynamic modulation of GABA a receptor
trafficking and its role in regulating the plasticity of inhibitory
synapses. Physiol Rev 2011; 91: 1009-1022.
Mhler H. The GABA system in anxiety and depression and its
therapeutic potential. Neuropharmacology 2012; 62: 42-53.

Pasamos al segundo entrevistado. Nada menos que

el Prof. Luis M. Zieher.
En lo que nos atae, la modulacin
(Ex Profesor Regular Titular de Farmacologa. Facultad
gabargica es clave en la ansiedad?
de Medicina, UBA; Director y Profesor estable de la
Esta
modulacin
gabargica de la ansiedad
es clave
Maestra
de Psiconeurofarmacologa
de la Universidad
yFavaloro;
nadie lo Director
discute; pero
ms
an,
como
ya
dijimos,
del Curso Superior Universitario
los
estudios
de
han demostrado
para la Formacin deoptogentica
Mdicos especialistas
en Farmanuevos
avances
en
los
circuitos
de
cologa, Facultad de Medicina, UBA)ansiedad, depresin
y adiccin.
Destaquemos que la accin ansiolEl profesor
de profesores.
tica de las benzodiacepinas acta mucho ms sobre
Y si pasamos
las novedades
de lasedatisubunidades
alfa 2de
mientras
que los efectos
trasmisin
gabargica
a
otras
patologas
vos son propios de las subunidades alfa 1.

clnicas?

-Como no.
Las neuronas
dentro y
Gracias
Prof.
Medina. gabargicas
Es notable regulan
su capacidad
fuera
de
la
corteza
a
las
clulas
piramidales.
Son las
de hacer fcil lo difcil.
llamadas verdaderos marcapasos del cerebro,
Davis
M et sin
al. Phasic
fear inglutamatrgica
rats and humans: role
of
porque
ellas,andlasustained
excitacin
sera
the extended amygdala in fear vs anxiety. Neuropsychopharmacol.
como35:una
corriente explosiva que quema todo; enton2010;
105-135.
Kim
al. Divergent
neural
pathways Este
assemble
a behavioral
cesS-Y
hayetque
frenar esa
corriente.
freno
ocurre a
state from separable features of anxiety. Nature 2013; 496: 219-223.
distintas frecuencias de alto ritmo, como las frecuenLammel S et al. Input-specific control of reward and aversion in the
cias de
tipo gama;
o puede
haber
freno en otro tipo de
ventral
tegmental
area. Nature
2012;
491:212-217.
Mansi
Vithlani
et
al.
The
dynamic
modulation
of GABA
a receptor
descargas como las descargas en salvas
como
sucede
trafficking and its role in regulating the plasticity of inhibitory
con
las
neuronas
dopaminrgicas
del
rea
tegmental
synapses. Physiol Rev 2011; 91: 1009-1022.
Mhler
The GABA
in anxiety
and depression and its
ventralH.(VTA)
sobresystem
el ncleo
accumbens.
therapeutic potential. Neuropharmacology 2012; 62: 42-53.

Estos fenmenos dispares, dependen del

tipo de neurona gabargica?

- Aclaremos. En la corteza cerebral hay 6 tipos de

neuronas gabargicas que nacen y mueren en la corteza y regulan el funcionamiento de las clulas piramidales. Los 3 ms importantes son las neuronas que
expresan parvalbmina, que es un regulador del
calcio; reciben feedback que proviene de las clulas
piramidales. La neurona parvalbmina positiva tiene
proyecciones gabargicas sobre el segmento final de
las dendritas, sobre el soma y sobre el segmento
inicial del axn.

Nos
puedeRegular
hablarTitular
de las
parvalbmina
positivaUBA;
y Director y
(Ex
Profesor
de neuronas
Farmacologa.
Facultad de Medicina,
la esquizofrenia?
Profesor
estable de la Maestra de Psiconeurofarmacologa de la Universidad Favaloro;
-Dijimosdel
queCurso
estasSuperior
neuronas
gabargicaspara
sonlalas
responsables
de frenar
la
Director
Universitario
Formacin
de Mdicos
Especialistas
en
actividad
de
alta
frecuencia
en
la
cual
operan
las
clulas
piramidales
y
permitir
Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA)
lleguendea profesores.
una frecuencia menor. Sin embargo, estas neuronas parvalbElque
profesor
mina positivas estn deficientes en la esquizofrenia, porque el receptor NMDA
Y si pasamos de las novedades de la trasmisin gabargica a otras
est disfuncional. Por esto, no se efecta la inhibicin correcta en el segmenpatologas
clnicas?
to inicial del axn lo que provoca que se altere la frecuencia y se altere la
-Como no. Las neuronas gabargicas regulan dentro y fuera de la corteza a las clulas
working memory. Por ello, los receptores NMDA (secundariamente a que hay
piramidales. Son las llamadas verdaderos marcapasos del cerebro, porque sin ellas, la
poco GABA en la esquizofrenia) estn up regulados en su subunidad alfa 2.
excitacin glutamatrgica sera como una corriente explosiva que quema todo; entonces
Este es el blanco para tratar de modular la accin gabargica en la esquihay que frenar esa corriente. Este freno ocurre a distintas frecuencias de alto ritmo, como
zofrenia.
las frecuencias de tipo gama; o puede haber freno en otro tipo de descargas como las
Y de lasenneuronas
gabargicas
relacionadas
a somatostatidescargas
salvas como
sucede con las
neuronas dopaminrgicas
del rea tegmental
na
descubiertas
recientemente,
qu
nos
puede
decir?
ventral (VTA) sobre el ncleo accumbens.
- Son otro tipo de inter-neuronas gabargicas. Son las SOM que expresan
Estos
fenmenos dispares, dependen del tipo de neurona gabargisomatostatina y actan regulando la entrada de la neurona piramidal, ms
ca?
propiamente en la zona dendrtica donde se inicia el spike, es decir donde se
- Aclaremos. En la corteza cerebral hay 6 tipos de neuronas gabargicas que nacen y
inicia el potencial de accin, son gabargicas y relacionadas a somatostatina.
mueren en la corteza y regulan el funcionamiento de las clulas piramidales. Las 3 ms
Hay algn
grupo? que expresan parvalbmina, que es un regulador del calcio;
importantes
sonotro
las neuronas
-S. Un feedback
tercer grupo
de las
inter-neuronas
gabargicas,
expresanparvalbmina
el
reciben
queimportante
proviene de
clulas piramidales.
La neurona
receptortiene
5-HT3A
que intervienen
en la regulacin
top-down,
hacia sobre el
positiva
proyecciones
gabargicas
sobre el segmento
finaldedearriba
las dendritas,
abajo,
tienden
a
inhibir
la
parvalbmina
y
la
somatostatina.
Es
decir,
hay
una
soma y sobre el segmento inicial del axn.
regulacin serotoninrgica de la inervacin gabargica por las inter-neuronas
Tres circuitos de inhibicin
de la corteza cerebral.
mayor gabargica en la
Espina

de arriba hacia abajo

Punta dendrtica,
zona de iniciacin

5-HT3A
retroalimentacin

Aunque seamos reiterativos, dnde est

el receptor
GABA
A y dndednde
actan
Aunque
seamos
reiterativos,
estlas
benzodiacepinas?
el receptor GABA A y dnde actan las

SOM
PV
PN

entrada talamocortical

retroalimentacin

neocorteza: Parvalbmina
perisomticas cortan
bruscamente la generacin
de potenciales somticos;
interneuronas SOM
controlan neuronas
piramidales corticales;
interneuronas que
expresan receptores 5HT3a
reciben inputs excitatorios
de proyecciones corticales
top-down

punta somtica,
zona de iniciacin

SOM: Interneuronas SOM. PV: Parvalbumina perisomticas. PN: Neuronas piramidales

LAS NEURONAS
GABARGICAS SON
LAS LLAMADAS
VERDADEROS
MARCAPASOS
DEL CEREBRO
Las neuronas
gabargicas regulan
dentro y fuera de la
corteza a las clulas
piramidales. Son las
llamadas verdaderos
marcapasos del
cerebro, porque sin
ellas, la excitacin
glutamatrgica sera
como una corriente
explosiva que quema
todo.
En la corteza cerebral
hay 6 tipos de
neuronas
gabargicas que
nacen y mueren en la
corteza y regulan el
funcionamiento de
las clulas
piramidales.

Nos puede hablar de las neuronas parvalbmina positiva y la esquizofrenia?

-Dijimos que estas neuronas gabargicas son las responsables de frenar la actividad de
alta frecuencia en la cual operan las clulas piramidales y permitir que lleguen a una
frecuencia menor. Sin embargo, estas neuronas parvalbmina positivas estn deficientes
en la esquizofrenia, porque el receptor NMDA est disfuncional. Por esto, no se efecta la
inhibicin correcta en el segmento inicial del axn lo que provoca que se altere la frecuencia y la working memory. Por ello, los receptores NMDA (secundariamente a que hay poco
GABA en la esquizofrenia) estn up regulados en su subunidad alfa 2. Este es el blanco
para tratar de modular la accin gabargica en la esquizofrenia.

Los 3 ms
importantes son las
neuronas que
expresan
parvalbmina, que es
un regulador del
calcio; reciben
feedback que
proviene de las
clulas piramidales.

Y
de las neuronas
gabargicas
relacionaEntonces,
la respuesta
se relaciona
con
das
a
somatostatina
descubiertas
recientela cantidad y la co-accin de diferentes
mente,
qu nos puede decir?
neurotrasmisores?

- Son otro tipo de inter-neuronas gabargicas. Son las

-Aclaro esto. Aqu vemos el esquema de las dendritas
SOM que expresan somatostatina y actan regulando
y su accin segn los diferentes neurotransmisores.
la entrada de la neurona piramidal, ms propiamente
Cuando una dendrita recibe glutamato tiene un potenen la zona dendrtica donde se inicia el spike, es decir
cial de accin alto. Si recibe glutamato y GABA el
donde se inicia el potencial de accin, son gabargicas
potencial disminuye. Cuando dos neuronas coinciden
y relacionadas a somatostatina.
sobre una espina dendrtica, una excitatoria y una
Hay
algntienen
otro grupo?
inhibitoria,
una manera extraordinaria de
cambiarse,
por ejemplo
una terminaldegabargica
puede
-S.
Un tercer
grupo importante
inter-neuronas
cambiar
en
milisegundos
y
actuar
en
otra
terminal,
gabargicas, expresan el receptor 5-HT3A que intervie-si
la cabeza
de la dendrita
se hacedems
grande
nen
en la regulacin
top-down,
arriba
haciatiende
abajo,a
generar
ms
potenciales
porque
la
zona
estrecha
tienden a inhibir la parvalbmina y la somatostatina.deEsla
espinahay
dendrtica
es de alta
resistencia elctrica.
decir,
una regulacin
serotoninrgica
de la inervacin
gabargica
por las relacionar
inter-neuronas
de la
corteza
Otra
vez podemos
esta
disfuncerebral.
cin neurofisiolgica con una enfermedad?
-Veamos. Hay ciertas enfermedades por ejemplo,
el
Glutamato
Glutamato
+ GABA
autismo y los TGD (Trastornos Generales del Desarrollo), en las cuales se ven neuronas con espinas dendr(Ca2x)
(Ca2x)
ticas pero sin cabeza, se las llama neuronas inmaduras
que son incapaces de generar la actividad que tiene
CaMKIIa
Calcineurina
una espina dendrtica normal. Recordemos que
5% AG-G
ms
cuando la espina 50
dendrtica
se activa, el glutamato
Espina
dendrtica
aumenta
GABA la concentracin de calcio en grandes
Potenciacin a
Potenciacin a
cantidades, se activa la calmodulin-quinasa
IIA
eso
largo plazo y
largo y
plazo
y
alargamiento
alargamiento
lleva a la formacin
a largo
Glutamatode LTP, potenciacin
de la espina
de la plazo
espina
GABA + glutamato
(LTP: Long-Term Potentiation), una intensificacin
la transmisin
de seales
entre
neuroLa duradera
inhibicin de en
espinas
dendrticas por GABA
y la excitacin
pordos
glutamato,
va
sealizacin por Ca2 regulan la plasticidad sinptica (LPT y LTD). En la habnula
nas,
y
al
alargamiento
de
la
espina
que
se
hace
ms
lateral, terminales sinpticos liberan GABA y glutamato como cotransmisores
quevoluminosa;
influencian la conducta
en animales
y son modulados
por antidepresivos.
en cambio,
cuando
se libera
glutamato y
GABA aumenta menos la concentracin de calcio, se
Entonces,
se relaciona
activa menoslalarespuesta
calmodulin-quinasa
IIA, secon
forma
la
cantidad se
y la
co-accin
diferentes
calcineurina,
achica
la espinade
dendrtica
y se activa
neurotrasmisores?
el LTD, la depresin duradera (LTD: Long-Term
Depression)
que es
considera
tambin
forma de
-Aclaro
esto. Aqu
vemos
el esquema
de otra
las dendritas
plasticidad
sinptica.
Es decir que la
yexpresin
su accindesegn
los diferentes
neurotransmisores.
inhibicin
de
las
espinas
dendrticas
mediadas
por
Cuando una dendrita recibe glutamato tiene
un potenGABA
la excitacin
glutamato
porymedio
cial
de yaccin
alto. Si por
recibe
glutamato
GABA del
el
calcio
regulan
la
plasticidad
sinptica
(LTP
y
LTD) en
potencial disminuye. Cuando dos neuronas coinciden
la habnula
lateral,
de la cualuna
nosexcitatoria
hablaba Medina.
sobre
una espina
dendrtica,
y una
Los
terminales
pre-sinpticos
liberan
juntos GABAdey
inhibitoria, tienen una manera extraordinaria
glutamato por
como
co-transmisores
influencian
cambiarse,
ejemplo
una terminalque
gabargica
puedela
conducta
en
animales
y
son
modulados
por
antideprecambiar en milisegundos y actuar en otra terminal, si
lasivos.
cabeza de la dendrita se hace ms grande tiende a
Glutamato

Otra
vezapodemos
relacionar
esta disfunPasemos
la clnica para
darle utilidad
a lo que
cin
neurofisiolgica
con
una
enfermeaprendimos.
dad?
Creo que eso es el fundamento de la disertacin del
-Veamos.
Hay ciertas enfermedades por ejemplo, el
Prof. Moizeszowicz.
autismo
y los TGD
(Trastornos
del Desarro(Ex Profesor
Adjunto
de SaludGenerales
Mental, UBA;
Autor de
llo),
en
las
cuales
se
ven
neuronas
con
espinas
los Primeros Libros de Psicofarmacologa Prctica
en
dendrticas
sin cabeza, se las
llama neuronas
la Argentina:pero
Psicofarmacologa
Psicodinmica
I, II,
inmaduras
que son incapaces
de generarPsicofarmala actividad
III y IV"; Psicofrmacos
en Geriatra;
que
tieneyuna
espina Freudiano;
dendrtica normal.
Recordemos
cologa
Territorio
Actualizaciones
en
que
cuando
la
espina
dendrtica
se
activa,
el
glutamaPsicofarmacologa Psicodinmica IV; www.juliomoito
aumenta la concentracin de calcio en grandes
zeszowicz.com.ar)
cantidades, se activa la calmodulin-quinasa IIA y eso
lleva a la formacin de LTP, potenciacin a largo plazo
Desde hace cunto se utilizan las benzo(LTP: Long-Term Potentiation), una intensificacin
diacepinas?
duradera en la transmisin de seales entre dos
Las benzodiacepinas
(BZ) de
se lautilizan
neuronas,
y al alargamiento
espina en
queMedicina
se hace
desde
1960
cuando
se
comercializ
el
clordiazepxims voluminosa; en cambio, cuando se libera glutado (primera
de las numerosas
benzodiacepinas
mato
y GABA aumenta
menos la concentracin
de
sintetizadas
por
Leo
Sternbach,
1908-2005).
calcio, se activa menos la calmodulin-quinasa IIA, se
forma
calcineurina,
se achica
dendrtica
Siempre
se afirm
que lalaespina
BZ son
de y se
activa
el LTD,
la depresin
duradera
Long-Term
utilidad
para
los sntomas
de(LTD:
la neurosis,
Depression)
que es esta
de considerar
tambin despus
otra forma
sigue vigente
aseveracin,
de
deexpresin
ms dede
50plasticidad
aos desinptica.
su uso?Es decir que la
inhibicin
de
las
espinas
dendrticas
mediadasde
porla
Las benzodiacepinas se utilizan para tratamiento
GABA
y lay excitacin
porAmbas
glutamato
por medio
angustia
la ansiedad.
son sntomas
dedel
las
calcio
regulan
la
plasticidad
sinptica
(LTP
y
LTD)
neurosis, definidas por Cullen en 1769 como
en
la habnula
lateral,
de la cual
nos hablaba
aquellos
trastornos
sensoriales
y motores
causaMedina.
Los
terminales
pre-sinpticos
liberan
juntos
dos por enfermedades del sistema nervioso.
En
GABA
y
glutamato
como
co-transmisores
que
influen1889, Charcot llam Gran Neurosis a la Histeria, a la
cian
la conducta
animales
y sonregiones
modulados
por
que defini
comoen
que
en ciertas
cerebraantidepresivos.
les son sede de una actividad anormal y, determinados circuitos parecen encontrarse transitoriamente
Muchas
Profesor!
Siempre
nos
bloqueados Gracias
por una especie
de parlisis
funcional.

deslumbra con sus actualizaciones.

Cul es la relacin entre la neurosis y la

angustia o la ansiedad?

Fue un discpulo de Charcot, Sigmund Freud (1895),

quin acu los trminos (anxiety, angst, angoisse)
para sealar que es la sensacin producida por la
acumulacin de un estmulo endgeno diverso
como excitacin no representada y seal en el circuito
psquico que discrimina el peligro y favorece el uso de
medidas apropiadas.

Pasemos
a la clnica para darle utilidad a lo que aprendimos.
La angustia es el principal sntoma de la neurosis, deriva del latn, que significa
Creo
que
eso es el fundamento de la disertacin del Prof. Moizesestrechez y pas al idioma alemn como Angst, que tiende a denotar estrezowicz.
chez de garganta u opresin visceral. En ingls se utiliza el trmino anxiety,

(Ex Profesor Adjunto de Salud Mental, UBA; Autor de los Primeros Libros de
que denota un desasosiego psquico como estado de temor o amenaza
Psicofarmacologa Prctica en la Argentina: Psicofarmacologa Psicodinmirespecto del cual no es posible precisar el objeto que lo provoca o con miedo
ca I, II, III y IV"; Psicofrmacos en Geriatra; Psicofarmacologa y Territorio
dirigido a un objeto o causa que lo provoca, y con susto, que es el efecto
Freudiano; Actualizaciones en Psicofarmacologa Psicodinmica IV;
producido por un peligro que no se conoca, y que por lo tanto encuentra al
www.juliomoizeszowicz.com.ar)
sujeto sin preparacin.
El DSM-5 la define la ansiedad como aprensiones y preocupaciones psquiDesde
hace (anticipacin
cunto se utilizan
las con
benzodiacepinas?
cas excesivas
aprensiva)
dificultad para controlar la
preocupacin.
Puede
estar
acompaada
de
inquietud
o sensacin
de estar
Las benzodiacepinas (BZ) se utilizan en Medicina desde
1960 cuando
se
atrapado, fatiga,
dificultad para(primera
concentrarse,
tensin muscucomercializ
el clordiazepxido
de las irritabilidad,
numerosas benzodiacepinas
lar, alteraciones
delSternbach,
sueo, etc.
sintetizadas
por Leo
1908-2005).

Siempre se afirm que las BZ son de utilidad para los sntoSondesntomas

siempre
internos,
de nuestra mente
mas
la neurosis,
sigue
vigenteproductos
esta aseveracin,
o consecuencia
despus
de ms de
de trastornos
50 aos desomticos?
su uso?
El DSM-5
agrupa lossetrastornos
de ansiedad
de de
acuerdo
a los ysntomas.
Los
Las
benzodiacepinas
utilizan para
tratamiento
la angustia
la ansiedad.
mismosson
pueden
ser producto
de los pensamientos
o deCullen
los estmulos
Ambas
sntomas
de las neurosis,
definidas por
en 1769somticomo
cos
que
se
procesan
a
travs
del
aparato
mental.
aquellos trastornos sensoriales y motores causados por enfermedades del
Pniconervioso.
(300.01) En 1889, Charcot llam Gran Neurosis a la Histeria, a la que
sistema

Ansiedad
(300.02)
defini comoGeneralizada
que en ciertas
regiones cerebrales son sede de una actividad
Ansiedad
(300.23) circuitos parecen encontrarse transitoriamente
anormal
y, Social
determinados
Agorafobiapor
(300.22)
bloqueados
una especie de parlisis funcional.
Trastornos de Sntomas Somticos (300.82);
Cul es la relacin entre la neurosis y la angustia o la
Trastornos de Ansiedad por Enfermedad (300.7);
ansiedad?
Trastornos de Conversin (300.11)
Fue un discpulo de Charcot, Sigmund Freud (1895), quin acu los trminos
La angustia es por la preocupacin de futuros acontecimien(anxiety, angst, angoisse) para sealar que es la sensacin producida por
tos?
la acumulacin de un estmulo endgeno diverso como excitacin no
Ese temor aly futuro
produce,
porpsquico
ejemplo,
hombre deel accin
tiene
representada
seal en
el circuito
queal discrimina
peligro que
y favoreexcesiva
ambicin,
ce
el uso de
medidasagresividad,
apropiadas. impaciencia por lograr sus objetivos, con
historia
de
enfermedades
psicosomticas
e impacto
endel
la salud
cardiovascuLa angustia es el principal sntoma
de la neurosis,
deriva
latn, que
significa
lar, llamadas
Personalidad
de tipocomo
A; oAngst,
aquellos/as
con deseos
de estrebuscar
estrechez
y pas
al idioma alemn
que tiende
a denotar
nuevas
sensaciones
que
conducen
a
conductas
desinhibidas
con
riesgos
chez de garganta u opresin visceral. En ingls se utiliza el trmino anxiety,
innecesarios
(ej.desasosiego
saltos al vaco,
Sensation
Seeking
Behavior)
o querer
enconque
denota un
psquico
como
estado
de temor
o amenaza
trar
la
bsqueda
de
emociones
sin
riesgos
para
s
o
terceros
(ej.
compulsin
respecto del cual no es posible precisar el objeto que lo provoca o con miedo
al juego,a Emotion
Behavior).
dirigido
un objetoSeeking
o causa
que lo provoca, y con susto, que es el efecto
Las
respuesta
frente
a
los
de angustia
fueron
y siguen
siendo
producido por un peligro quesntomas
no se conoca,
y que por
lo tanto
encuentra
al
estudiadas
por diferentes lneas de investigacin: 1) respuesta glucorticoidea
sujeto
sin preparacin.
(estrs,
HanslaSelye);
2) cargas
alostticas, que
incluye al sndrome
metaEl
DSM-5por
define
ansiedad
como aprensiones
y preocupaciones
psquicas
blico, hipertensin
arterial,
etc. (estabilidad
a travs
cambio,lapor
Bruce
excesivas
(anticipacin
aprensiva)
con dificultad
paradel
controlar
preocuMc
Ewen)
y
los
cambios
adaptativos
para
retornar
al
nivel
de
vida
anterior
pacin. Puede estar acompaada de inquietud o sensacin de estar atrapa(resiliencia
memoria para
gentica,
por Eric Kandel).
do,
fatiga, ydificultad
concentrarse,
irritabilidad, tensin muscular,

LA RELACIN ENTRE
LA NEUROSIS Y LA
ANGUSTIA O LA
ANSIEDAD
La angustia es el sntoma
principal de la neurosis y
siempre debe ser tratada.
La neurosis est
caracterizada por una
exagerada y ansiosa
preocupacin por s mismo
que puede llegar al pnico y
que se asocia comnmente
con sntomas somticos.
A diferencia de la neurosis
fbica, la ansiedad puede
presentarse bajo cualquier
circunstancia y no estar
circunscrita a situaciones u
objetos especficos.
Este trastorno debe
distinguirse del miedo o
temor normal que se
experimenta en situaciones
realmente peligrosas

alteraciones del sueo, etc.

generar ms potenciales porque la zona estrecha de la

Muchas
GraciasesProfesor!
Siempre elctrica.
nos deslumbra
espina
dendrtica
de alta resistencia
con sus actualizaciones.

10

11

Estas imgenes pueden predecir la accin de los frmacos?

Son sntomas siempre internos, productos de nuestra mente o consecuencia de
trastornos somticos?
El DSM-5 agrupa los trastornos de ansiedad de acuerdo a los sntomas. Los mismos pueden ser producto
de los pensamientos o de los estmulos somticos que
se procesan a travs del aparato mental.
Pnico (300.01)
Ansiedad Generalizada (300.02)
Ansiedad Social (300.23)
Agorafobia (300.22)
Trastornos de Sntomas Somticos (300.82);
Trastornos de Ansiedad por Enfermedad (300.7);
Trastornos de Conversin (300.11)

La
angustia
es por
la preocupacin
de
El sistema
lmbico,
analiza
a travs de diferentes
futuros
acontecimientos?
estructuras
cerebrales los estmulos externos o
internos
se reciben.
La por
Amgdala
se al
caracteriza
Ese
temorque
al futuro
produce,
ejemplo,
hombre
por
responder
a
estmulos
positivos
y
negativos
y a las
de accin que tiene excesiva ambicin, agresividad,
caras temerosas
y el sus
Ncleo
Accumbens
reacciona
impaciencia
por lograr
objetivos,
con historia
de
frente
a
la
respuesta
a
las
recompensas,
como
enfermedades psicosomticas e impacto en la saludel
dinero y las caras
felices.
Ambas transmiten
cardiovascular,
llamadas
Personalidad
de tipo A;ese
o
procesamiento
a
la
corteza
prefrontal
para
el
anlisis
aquellos/as con deseos de buscar nuevas sensaciones
de cada
situacin
en particular
(a travs con
de lariesgos
neuroque
conducen
a conductas
desinhibidas
transmisin
glutamatrgica
excitatoria
o
inhibitoria
innecesarios (ej. saltos al vaco, Sensation Seeking
serotoninrgica
o gabargica).
Behavior)
o querer
encontrar la bsqueda de emociones
sin riesgos
parade
s olos
terceros
(ej. compulsin
al
Estos
cambios
trastornos
de ansiejuego,
Emotion
Seeking
Behavior).
dad son observables con los nuevos mtoLas
frente a los sntomas de angustia fueron
dosrespuesta
de estudio?
y siguen siendo estudiadas por diferentes lneas de
En la actualidad, a travs de la Resonancia Magntica
investigacin: 1) respuesta glucorticoidea (estrs, por
Nuclear Funcional (RMNf) es posible observar las
Hans Selye); 2) cargas alostticas, que incluye al
reacciones emocionales a travs del comportamiento
sndrome metablico, hipertensin arterial, etc. (estade ondas cerebrales en cada regin cerebral analizanbilidad a travs del cambio, por Bruce McEwen) y los
do sus frecuencias, amplitudes y fases. Cada regin
cambios adaptativos para retornar al nivel de vida
cerebral responde con un patrn de ondas, para que
anterior (resiliencia y memoria gentica, por Eric
otros lbulos cerebrales las integren generando otra
Kandel).
secuencia de ondas. Luego de sincronizarse en otras
El sistema lmbico, analiza a travs de diferentes
reas cerebrales generan ondas diferentes que no son
estructuras cerebrales los estmulos externos o
simplemente la sumatoria del anlisis de cada regin.
internos que se reciben. La Amgdala se caracteriza
As por ejemplo si se muestran a los pacientes diferenpor responder a estmulos positivos y negativos y a las
tes expresiones faciales que denoten la neutralidad, la
caras temerosas y el Ncleo Accumbens reacciona
alegra o el temor y se exhiben a las mismas durante la
frente a la respuesta a las recompensas, como el
realizacin de la RMNf a individuos que tienen antecedinero y las caras felices. Ambas transmiten ese
dentes familiares de depresin y se los compara con
los que no presentan antecedentes depresivos la

12
12

procesamiento a la corteza prefrontal para el anlisis

de cada situacin en particular (a travs de la neurotransmisin glutamatrgica excitatoria o inhibitoria
serotoninrgica o gabargica).
Pensamiento
que retarde la accin

Glutamato
GABA 5-HT

BZ, Irss, Duales, Aps,

Anticonv, Li, AntiGlut

Pensamientos
intrusivo o de
Re-experimentacin

Circuito
Racional
Regiones
Prefrontales
y frontales

180 metros/
segundo

320 metros/
segundo
Circuito
Emocional
S. Lmbico +
Eje HPA

amgdalaSntomas
y el ncleo accumbens se activan slo en los
evitativos
que tiene
antecedentes familiares de depresin. Ello
disociativos
confirma que elHiperactivacin
procesamiento a travs del aparato
hipervigilancia
lmbico es de alguna forma inconsciente (automtico?), para luego enviar la informacin a la corteza
prefrontal que determinar la accin a desarrollar.

Estos cambios de los trastornos de ansieEstas

pueden
predecir
dad
sonimgenes
observables
con los
nuevoslamtoaccin
de
los
frmacos?
dos de estudio?

Losla estudios
dea investigacin
han demostrado
que
En
actualidad,
travs de la Resonancia
Magntica
cuando Funcional
se activa (RMNf)
la corteza
cinguladaobservar
existe una
Nuclear
es posible
las
predisposicin
favorable
de
obtener
una
buena
reacciones emocionales a travs del comportamiento
respuesta
a los psicofrmacos
y lacerebral
activacin
de la
de
ondas cerebrales
en cada regin
analizanamgdala
y
el
cuerpo
estriado
pueden
evidenciar
una
do sus frecuencias, amplitudes y fases. Cada regin
mala respuesta
psicofarmacolgica.
Sin embargo,
es
cerebral
responde
con un patrn de ondas,
para que
todava
difcil
tener
un
correlato
para
la
clnica
diaria.
otros lbulos cerebrales las integren generando otra
secuencia
de ondas.evidencia
Luego de sincronizarse
en otras
Existe alguna
actual del antireas
cerebrales
generan
ondas
diferentes
que
no son
guo dicho te pods morir de un susto?
simplemente
la sumatoria
del morirse
anlisis dedecada
regin.
Hasta hace poco
tiempo atrs
miedo
era
As
por
ejemplo
si
se
muestran
a
los
pacientes
diferenslo un dicho popular. En la actualidad se ha podido
tes
expresiones
faciales que
denoten la neutralidad,
la
demostrar
un sndrome
de miocardiopata
aquintica
alegra
o
el
temor
y
se
exhiben
a
las
mismas
durante
la
por emocin aguda (Takotsubo cardiomyopathy). Es
realizacin
de la RMNf
individuos
que tambin
tienen anteceuna miocardiopata
poraestrs,
llamada
coradentes
familiares
de
depresin
y
se
los
compara con
zn roto. Se debe a una hipoquinesia miocrdica
que
los
que
no
presentan
antecedentes
depresivos
la
tiene similares caractersticas al del infarto. El 85% de
amgdala
y
el
ncleo
accumbens
se
activan
slo
en
los
los 19 pacientes estudiados present sntomas con
que
tiene
antecedentes
familiares de
depresin.
Elloel
carga
alostticas,
sin antecedentes
coronarios,
pero
confirma
que
el
procesamiento
a
travs
del
aparato
50% de ellos, tenan, entre 1 y 12 hs. previas, un
lmbico
es de
alguna de
forma
inconsciente
(automtiestrs por
la prdida
un ser
querido. Entonces
hoy
co?),
para
luego
enviar
la
informacin
a
la corteza
una noticia puede hacer morir de miedo.
prefrontal que determinar la accin a desarrollar.

Los estudios de investigacin han demostrado que cuando se activa la corteza

cingulada existe una predisposicin favorable de obtener una buena respuesta
a los psicofrmacos y la activacin de la amgdala y el cuerpo estriado pueden
evidenciar una mala respuesta psicofarmacolgica. Sin embargo, es todava
difcil tener un correlato para la clnica diaria.

Existe alguna evidencia actual del antiguo dicho te pods

morir de un susto?
Hasta hace poco tiempo atrs morirse de miedo era slo un dicho popular.
En la actualidad se ha podido demostrar un sndrome de miocardiopata
aquintica por emocin aguda (Takotsubo cardiomyopathy). Es una miocardiopata por estrs, llamada tambin corazn roto. Se debe a una hipoquinesia miocrdica que tiene similares caractersticas al del infarto. El 85% de los
19 pacientes estudiados present sntomas con carga alosttica, sin antecedentes coronarios, pero el 50% de ellos, tenan, entre 1 y 12 hs. previas, un
estrs por la prdida de un ser querido. Entonces hoy una noticia puede
hacer morir de miedo.

Variacin de concentracin de catecolaminas en pacientes panicosos

Determinaciones por cateterismo cardaco (ng/min)

EL CORAZN PUEDE
REACCIONAR ANTE
EL MIEDO

Hasta hace poco tiempo

atrs morirse de
miedo era slo un
dicho. En la actualidad
se ha podido demostrar
un sndrome de
miocardiopata
aquintica por emocin
aguda (Takotsubo
cardiomyopathy). Es
una miocardiopata por

Pacientes panicosos (n:13)

(Estmulo: estrs por clculo aritmtico)

Pacientes panicosos con ataque de pnico (n:4)

(Estmulo: estrs por clculo aritmtico)

estrs, llamada tambin

Se alteran los neurotransmisores

en pacientes panicosos?
800

corazn roto y se

800

S, se ha podido demostrar que adems de alterarse los neurotransmisores

600
600
cerebrales, existe en pacientes con pnico un aumento de adrenalina y
400 los sntomas de dolor coronario y
400
noradrenalina
miocrdica, lo cual justifican
esofgico y las sensaciones de opresin200retroesternal.
200

Noradrenalina

Adrenalina

caractersticas similares
al infarto. El 85% de los
present sntomas con

-200

-200

miocrdica que tiene

pacientes estudiados

debe a una hipoquinesia

Noradrenalina

Adrenalina

En pacientes panicosos se libera adrenalina en el miocardio...

Sympatectic activity in patients with panic... Witkinson et al. Arch G Psychiatry 998, 55: 311-320

Se alteran los neurotransmisores en pacientes panicosos?

S, se ha podido demostrar que adems de alterarse los neurotransmisores
cerebrales, existe en pacientes con pnico un aumento de adrenalina y
noradrenalina miocrdica, lo cual justifican los sntomas de dolor coronario y
esofgico y las sensaciones de opresin retroesternal.

cargas alostticas sin

antecedentes
coronarios, pero el 50%
entre 1 y 12 hs previas
tuvo un estrs por la
prdida de un ser
querido. Ese concepto
hoy en da se ha
modificado, una noticia
puede hacer morir de
miedo.

13

Qu diferencias tienen las benzodiacepinas con los dems tranquilizantes?

Potencia de las acciones de benzopiacezinas en roedores

Las acciones de las BZ se producen por aumento del
mg/kg GABA que provocan efectos sedantes, ansiolticos,
oral (log)
anticonvulsivos, miorrelajantes, hipnforos, amnsicos y desinhibidoras de conductas estresantes y
1000
acciones anti-agresivas. Cuando se compara las BZ
con fenobarbital, se observa que las BZ, ya en peque100
as dosis, se consiguen efectos anticonvulsivos y con
bajos efectos txicos.
10

Es buena la combinacin de benzodiace1 pinas y antidepresivos en los trastornos de

ansiedad?
Esta combinacin es muy frecuente. A travs del
Fhentobarbital
Diazepam
Clonazepam
Flunitrazepam
tiempo
se comprob
que la combinacin
de
antidepre(RoS-2807)
(RoS-4023)
(RoS-4200)
sivos IRSS IRSS-NA con benzodiacepinas disminuan los efectos adversos
de los
los
Anticonvulsiva
Coordinacin de equilibrio
y antidepresivos,
Antiagresiva
(Dosis efectiva 50 de convulsin
actividad motora
(Prueba de no-confrontacin)
abandonos del tratamiento
y giratorio)
se obtena una notoria
al pentilentetrazol)
(Rendimiento en el rodillo
mejora, es decir en realidad las BZ funcionan como
Hipntica
Dosis letal 50
Anticonvulsiva al
potenciadores
de los antidepresivos. Esta combinaelectroshock
mximo
cin contina vigente en la actualidad an para los
trastornos de ansiedad social resistente como lo
Qu diferencias tienen las benzodiacepicomprob un reciente estudio que abarc a 400
nas con los dems tranquilizantes?
pacientes que evidenci que la combinacin era de
Las
acciones
se producen
porrespondan
aumento del
mayor
eficaciadeenlaslosBZpacientes
que no
a la
GABA
que
provocan
efectos
sedantes,
ansiolticos,
sertralina o venlafaxina en forma individual.
anticonvulsivos,
hipnforos,
amnsiLos meta-anlisismiorrelajantes,
demuestran que
la terapia cognitivo
cos
y desinhibidoras
de conductas
estresantes
y
conductual
es un tratamiento
ptimo para
la reduccin
acciones
anti-agresivas.
Cuando
se
compara
las
BZ
de la ansiedad combinados con psicofrmacos. El
con
fenobarbital,
se observa que
ya en pequealprazolam
y el clonazepam
sonlas
lasBZ,
benzodiacepinas
as
dosis,
se
consiguen
efectos
anticonvulsivos
y con
ms usadas en los ltimos 50 aos.
bajos efectos txicos.

0.10

Nos deja claro la indicacin, pero con la

Es
buena sobre
la combinacin
de benzodiaceliteratura
deterioro cognitivo,
debepinas
y
antidepresivos
en
los
trastornos
ramos hacer un estudio especfico a losde
ansiedad?
pacientes antes de administrarles benzoEsta
combinacin es muy frecuente. A travs del
diacepinas?

tiempo
se comprob
que lalos
combinacin
de antidepreNo siempre
es necesario,
ltimos estudios
realizasivos
IRSS

IRSS-NA
con
benzodiacepinas
dos con pacientes en los que se administr BZ ydismise los
nuan
efectos10adversos
de estudios
los antidepresivos,
los
siguilos
durante
aos con
neucognitivos,
abandonos
del alteraciones
tratamiento sobre
y se obtena
una notoria
revelan pocas
la memoria.
De ser
mejora,
es
decir
en
realidad
las
BZ
funcionan
como
necesario en pacientes que muestren alteraciones
de
potenciadores
de
los
antidepresivos.
Esta
combinala memoria reciente con depresin y/o ansiedad podra
cin
actualidad
an paraylos
estarcontina
indicadovigente
realizarenunla test
neurocognitivo
de
trastornos
de
ansiedad
social
resistente
como
lo
funciones corticales con o sin estudio de neuroimgenes (ejemplo, la tomografa por emisin de fotn nico

14

o SPECT), para evaluar si la administracin posterior

de BZ tiene incidencia en ese paciente en particular.
comprob un reciente estudio que abarc a 400
Nos resume
su opinin
la asociapacientes
que evidenci
que lasobre
combinacin
era de
cin antidepresivos
y benzodiacepinas?
mayor
eficacia en los pacientes
que no respondan a la
sertralina
o venlafaxina
enes
forma
individual.
La asociacin
de ambos
de uso
habitual y a travs
Los
meta-anlisis
demuestran
cognitivo
de los
aos ha demostrado
queque
laslaBZterapia
son ansiolticos
conductual
es un otratamiento
ptimo
la reduccin
eficaces solos
combinados
conpara
antidepresivos;
de
la ansiedad
combinados
con psicofrmacos.
El
tienen
un alto margen
de seguridad;
son bien conocialprazolam
el clonazepam
lasclnicos
benzodiacepinas
das con unay gran
cantidad deson
datos
y toxicolms
en los
ltimos
50efectos
aos. negativos; en los
gicosusadas
sin tener
a largo
plazo
casosdeja
del tratamiento
a largo plazo lapero
revisin
Nos
claro la indicacin,
conperidila
ca
del
paciente
es
recomendable.
literatura sobre deterioro cognitivo, debe-

ramos
hacer
un trastornos
estudio especfico
a loscon
Se asocia
a los
de ansiedad
pacientes
administrarles
benzopatologasantes
levesde
y de
buen pronstico,
diacepinas?
coincide?

No
es necesario,
estudios
realizaNosiempre
es as. Los
trastornoslosdeltimos
ansiedad
son crnicos
dos
que se administr
BZ y se los
concon
unapacientes
baja tasaen
delos
recuperacin,
altas probabilidasigui
10 aos
con estudios
neucognitivos,
des dedurante
recurrencia;
implicando
las comorbilidades
un
revelan
pocasdealteraciones
sobrePor
la memoria.
De ser
incremento
su recurrencia.
eso la ansiedad,
necesario
en pacientes
queSimuestren
alteraciones
de
siempre debe
ser tratada.
bien la depresin
mayor
laesmemoria
reciente
con depresin
ansiedad
podrale
la entidad
psiquitrica
que tieney/o
ms
recurrencia,
estar
test neurocognitivo
siguenindicado
muy derealizar
cerca elunpnico
con agorafobiay ydela
funciones
corticales con o sin estudio de neuroimgeansiedad social.
nes (ejemplo, la tomografa por emisin de fotn nico
Entonces las benzodiacepinas deben
o SPECT), para evaluar si la administracin posterior
usarse en los trastornos de ansiedad?
de BZ tiene incidencia en ese paciente en particular.
Obvio que s, las benzodiacepinas son tiles para tratar
Nos
resumedesu
opinin
sobre
la asocialos trastornos
ansiedad.
El uso
combinado
previene
cin
antidepresivos
y benzodiacepinas?
la aparicin
de los efectos
ansiognicos de los antideLa
asociacin
de ambos es dede
uso
y a travsy
presivos
(fundamentalmente
loshabitual
IRSS/IRSS-NA)
de
los aos ha ademostrado
las BZ son
ansiolticos
el tratamiento
largo plazo que
no implica
adiccin,
ya que
eficaces
solos el
o aumento
combinados
no es necesario
de lascon
dosisantidepresivos;
para continuar
tienen
alto margen
de seguridad;
son bien conocicon losunefectos
teraputicos
alcanzados.
das con una gran cantidad de datos clnicos y toxicolAlguna recomendacin?
gicos sin tener a largo plazo efectos negativos; en los
S, claro, como en todos los tratamientos; en adultos
casos del tratamiento a largo plazo la revisin peridimayores se debe vigilar el consumo de alcohol y los
ca del paciente es recomendable.
niveles cognitivos, dado el efecto potenciador amnsiSe
a los trastornos
ansiedad
conde
co asocia
de las benzodiacepinas
en de
especial
con las
patologas
y defrecuencia
buen pronstico,
accin corta yleves
con mayor
en el sexo femenicoincide?
no.
No es as. Los trastornos de ansiedad son crnicos
con
una baja
tasa de recuperacin,
altas
probabilidaGracias
Dr. Moizeszowicz.
Nos aclar
perfectamente
des
de recurrencia;
implicando
las comorbilidades un
la indicacin
y el uso
de las benzodiacepinas.
incremento de su recurrencia. Por eso la ansiedad,
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risk of major malformations: a critical overview; Gen Hosp PsychiaWittstein T., et al; Neurohumoral features of myocardial stunning
try 2013; 35 (1): 3-8.
due to sudden emotional stress; N England J Medicine 2005; 352:
Boeuf-Cazou O., et al: Impact of long-term benzodiazepine use on
539-548.
Nos queda
diferenciar
uso the
de VISAT
algunas
de ellas.
cognitive
functioning
in youngel
adults:
cohort;
Eur J Clin
Pharmacol
2011;
67 (10):la
1045-1052.
Para esto
tenemos
opinin de la Dra. Andrea Lpez Mato.
Bruce E.S., et al: Are benzodiazepines still the medication of choice
(Prof. de Psiconeuroinmunoendocrinologa de UBA y Barcel y Directora del
for patients with panic disorder with or without agoraphobia?;
InstitutoJ Psychiatry
de Psiquiatra
Biolgica
Integral -ipbi-)
American
2003; 160:
1432-1438.
Deckersbach T., et al: Memory dysfunction in panic disorder: an
Por quofeste
ttulo,
otra
vez provocativo?:
investigation
the role
of chronic
benzodiazepine
use; Depress
Anxiety 2011; 28 (11): 999-1007.
Tan iguales tan distintas: diferencias y similitudes entre clonazepam y alpraEnato E., et al: The fetal safety of benzodiazepines: an updated

zolam.
-Porque diferenciaremos algunos usos de ambas molculas. De acuerdo a
su unin receptorial, ya explicada detenidamente por el Prof. Medina, en el
receptor GABA A tipo 1, actan todas las molculas que tienen ms sedacin
(en este caso el clonazepam) y en el tipo 2 las que se destacan por lograr
ansilisis (acta aqu alprazolam a altas dosis y el clonazepam a bajas dosis).

Difieren tambin en la farmacocintica?

- En cuanto a la vida media, el alprazolam es de vida media corta y el clonazepam de vida media larga. Respecto de la dosis, la dosis equivalente obviamente es la mitad de clonazepam que para alprazolam. En cuanto al pico de
accin es muy similar para las dos drogas.

15

Nos queda diferenciar el uso de algunas de

ellas.
Para esto tenemos la opinin de la Dra. Andrea
Lpez Mato.
(Prof. de Psiconeuroinmunoendocrinologa de UBA y
Barcel y Directora del Instituto de Psiquiatra Biolgica Integral -ipbi-)

Por qu este ttulo, otra vez provocativo?:

Tan iguales tan distintas: diferencias y similitudes
entre clonazepam y alprazolam.
-Porque diferenciaremos algunos usos de ambas
molculas. De acuerdo a su unin receptorial, ya
explicada detenidamente por el Prof. Medina, en el
receptor GABA A tipo 1, actan todas las molculas
que
tienen
ms sedacin
estela
caso
el clonazepam)
Pero
a usted
que le (en
gusta
epistemologa
yyen
tipo 2 las mdica,
que se destacan
por lograr ansilisis
laelfilosofa
evolutivamente
qu
(acta
aqu
alprazolam
a
altas
dosis
y el clonazepam a
es la ansiedad?
bajas dosis).
-El Profesor Miguel Mrquez dice que ante la amenaza
Difieren
tambin
en la
farmacocintica?
uno responde
con miedo,
pero
que previamente, ante
presentamos
una reaccin
de estrs.
Explica
-elEnalerta
cuanto
a la vida media,
el alprazolam
es de
vida
que aparece
slo cuando
conflicto,
media
corta y ansiedad
el clonazepam
de vida hay
media
larga.
cuando hay
tomar
decisiones.
Decisiones
tales
Respecto
de laque
dosis,
la dosis
equivalente
obviamente
como:
me quedo
o me voy.que
Porpara
eso alprazolam.
la ansiedad En
es
es
la mitad
de clonazepam
propia del
humano,
no existe
en elsimilar
resto de
loslas
animacuanto
al pico
de accin
es muy
para
dos
les.
drogas.

Distintos - Farmacocintica
Droga

Vida media

Diazepam
(5-40 mg/da)
Clordiazepxido
(15-40 mg/da)

Larga
(> de 30 hs)

Clonazepam
(0.5-20 mg/da)

Intermedia
(15-30 hs)

Va
principal
Ocultacin

Reduccin

Metabolitos

Caracterticas

Activos

A dosis mltiples
se acumulan
(no dan
abstinencia)

Con escasa
actividad

Se acumulan
menos que las
anteriores
Efecto resaca
menos marcado

Lorazepam
Corta
Conjugacin Inactivos
Mucha abstinencia
(1-6 mg/da)
(8-15 hs)
Oxazepam
(45-120Y
mg/da)
filosficamente qu es la ansiedad?
Bromazepam
la actitud impensada ante la ambivalencia que nos
(1.5-36 -Es
mg/da)
Alprazolam
produce el mundo lquido descripto en la actualidad
(1-10 mg/da)

por Zigmunt Bauman, o la inhibicin de la accin

Activo por Henri
No se acumulan
tiempo
Laborit.

Midazolam
corta
Oxidacin
descriptaUltra
hace
bastante
ms
(7.5-15 mg/da) (4-8 hs)
Jufe G, 2010 (modificado por Rivetti A)

16

Mucha abstinencia

Pero a usted que le gusta la epistemologa

y la filosofa mdica, evolutivamente qu
es la ansiedad?
-El Profesor Miguel Mrquez dice que ante la amenaza
uno responde con miedo, pero que previamente, ante
el alerta presentamos una reaccin de estrs. Explica
que aparece ansiedad slo cuando hay conflicto,
cuando hay que tomar decisiones. Decisiones tales
como: me quedo o me voy. Por eso la ansiedad es
propia del humano, no existe en el resto de los animales.

Sera el nico modo de defendernos?

-A tal efecto
dice que ante la agresividad hay un modo de defenderse
Nos
da unLaborit
ejemplo?
depredador,
un modo
y un
competitivo.
El modo
depredador,
-Como
no. Laborit
dicedefensivo,
que cuando
haymodo
violencia
en los nios
y en los
en los humanos,
es la agresividad
de angustia
o irritabilidad,
es la resultante
animales,
hay tempestad
de movimientos
y aleteo.
El objetivo ancesde
la
imposibilidad
de
huir
o
de
luchar
y
las
consecuencias
son
tral de esta actitud es que si hay berrinche en el nio, la madrepor
dejaejemplo, la
sumisin
dominante
sndrome
de berrinche
Estocolmo,permanente,
la depresinesa
y las alterade
gritarle.al Pero
si el del
chico
tiene un
ciones
psicosomticas
del
trastorno
de
ansiedad.
violencia aumenta en un intercambio de ida y vuelta. Si se llega a la

-El mundo lquido es un libro de Z. Bauman donde

destaca la instantaneidad del mundo actual, lo efmero
de las relaciones, de las decisiones, de los afectos.
ANSIEDAD
Esta instantaneidad genera ansiedad porque ninguna
Conflicto
decisin parece permanente. Es el conflicto del cual
nos
hablaba Mrquez.
Mrquez M, 2002

Y Henri Laborit, que mencion?

Y
es la ansiedad?
-l filosficamente
dice claramente quequ
la incapacidad
de elegir entre
-Es
la actitud impensada
ante la
ambivalencia
que nos
la atraccin
y la repulsin;
entre
la esperanza
y el
produce
el mundo en
lquido
descripto endelaactuar.
actualidad
temor desemboca
la imposibilidad
Esto
por
Zigmunt
Bauman,
la conflicto
inhibicinnos
deinhibimos
la acciny
quiere
decir que
cuandoohay
descripta
haceporque
bastantehay
ms3tiempo
porendgenos
Henri Laborit.
eso sucede
modos
de
reaccionar:
el
epilptico,
el
histrico
y
el
catatnico.
Parece interesante pero se nos complic.

Nos
algo ms?
Nos explica
da un ejemplo?

-El
mundo
libro
de Z. hay
Bauman
donde
-Como
no. lquido
Laborit es
diceunque
cuando
violencia
en
destaca
la instantaneidad
del mundo
actual, lode
efmero
los nios
y en los animales,
hay tempestad
movide
las relaciones,
deobjetivo
las decisiones,
mientos
y aleteo. El
ancestralde
delos
estaafectos.
actitud
Esta
instantaneidad
genera
es que
si hay berrinche
en ansiedad
el nio, laporque
madreninguna
deja de
decisin
parece
permanente.
el conflictopermanendel cual
gritarle. Pero
si el
chico tiene Es
un berrinche
nos
hablaba
Mrquez.
te, esa
violencia
aumenta en un intercambio de ida y
vuelta.
Si
se
llega
a laque
depresin,
pasado este momenY Henri Laborit,
mencion?
to ambivalente de ansiedad, no hay ms tempestad de
-l dice claramente que la incapacidad de elegir entre
movimientos, sino lo que Laborit llama inhibicin de la
la atraccin y la repulsin; entre la esperanza y el
accin, es decir parlisis de toda actividad. De la ansietemor desemboca en la imposibilidad de actuar. Esto
dad a la depresin. Esto equivale a lo que los conductiquiere decir que cuando hay conflicto nos inhibimos y
vistas llaman indefensin. Cuando ya no se puede ni
eso sucede porque hay 3 modos endgenos de
luchar ni huir, se paraliza el individuo. Volviendo a
reaccionar: el epilptico, el histrico y el catatnico.
Laborit, l lo llama evitacin pasiva.

De acuerdo a su unin receptorial en el

receptor GABA A tipo 1, actan todas
las molculas que tienen ms sedacin
(en este caso el clonazepam) y en el
tipo 2 las que se destacan por lograr

depresin,
pasado este momento
ambivalente
ansiedad,
no hay
Hay vulnerabilidad
a desarrollar
estedetipo
de conductas?
ms
tempestad
movimientos,
sinohaya
lo que
inhibicin
-Hace
mucho sedesabe
que para que
un Laborit
fenotipollama
vulnerable,
en este caso
de
la
accin,
es
decir
parlisis
de
toda
actividad.
De
la
ansiedad
a
la
a la ansiedad, hay una predisposicin gentica que tiene que ser gatillada
por
depresin.
Esto equivale
a lo que(lolosque
conductivistas
llamanvivencias
indefen- infantiles
eventos adversos
tempranos
Freud llamaba
sin.
Cuandoreales
ya no se
puede ni luchar ni huir, se paraliza el individuo.
traumticas
o fantaseadas).
Volviendo a Laborit, l lo llama evitacin pasiva.

ansilisis (acta aqu alprazolam a altas

-No. Ni en la ansiedad ni en ninguna patologa psiquitrica. Sabemos que

-A
tal efecto Laborit
dice quea ante
agresividad hay
modo
de
respondemos
a la amenaza
veceslagenticamente
y aunveces
culturalmente;
defenderse
depredador,
un
modo
defensivo,
y
un
modo
competitivo.
estamos muy influenciados por la epigentica y el medio ambiente.
El modo depredador, en los humanos, es la agresividad de angustia o
Volviendoesallatema
del de
simposio.
Qudetiene
ver lay inhibiirritabilidad,
resultante
la imposibilidad
huir oque
de luchar
cin
de la accin
benzodiacepinas?
las
consecuencias
soncon
porlas
ejemplo,
la sumisin al dominante del
-Las benzodiacepinas
esta yinhibicin.
Zieherpsicosomtidice que cuando la
sndrome
de Estocolmo,inhiben
la depresin
las alteraciones
respuesta
adaptativa
es insuficiente para alcanzar la homeostasis o resulta
cas
del trastorno
de ansiedad.
excesiva, los eventos que deberan llevar al estado normal se estabilizan en
Hay vulnerabilidad a desarrollar este tipo de conduccambios plsticos desfavorables o mal adaptativos que conforman los divertas?
sos estados de sobrecarga alosttica. Es decir, el distrs y sus manifestacio-Hace
se sabe
que para
queansiedad
haya unyfenotipo
vulnerable,
en inmune
nes enmucho
el sistema
nervioso
central:
depresin,
en el sistema
este
caso a lay en
ansiedad,
haycardiovascular
una predisposicin
gentica que
tiene
y endocrino
el aparato
que conforman
los super-sistemas
que
ser
gatillada
por
eventos
adversos
tempranos
(lo
que
Freud
y sus componentes estructurales y funcionales.
llamaba vivencias infantiles traumticas reales o fantaseadas).

equivalente obviamente es la mitad de

-La carga alosttica es lo que queda del accionar excesivo de tratar de mante-No.
en la ansiedad ni en ninguna patologa psiquitrica. Sabemos
ner laNihomeostasis.
que
respondemos
a la amenaza
veceslos
genticamente
y carga
a veces
Escuchamos del proyecto
GEMA; amide
marcadores de
alosttica y
culturalmente;
muy influenciados
por la epigentica y el
su respuesta aestamos
la administracin
de alprazolam?
medio
ambiente.el proyecto GEMA, es dirigido por el Prof. Carlos Soria. En el
-S ciertamente,

efmero de las relaciones, de las

Entonces no todo es gentico en la ansiedad?

Sera el nico modo de defendernos?

MIEDO
ESTRS
PareceAmenaza
interesante pero se nosAlerta
complic.
Nos explica algo ms?

DIFERENCIAS Y SIMILITUDES
ENTRE CLONAZEPAM
Y ALPRAZOLAM

Qu es la carga alosttica?
Entonces no todo es gentico en la ansiedad?

estudio se haaldemostrado
el alprazolam
disminuye
a los ver
7 das
Volviendo
tema delque
simposio.
Qu
tiene que
lalos valores
de MOPEG, yde
luego
el cortisol.
Estn
fase de observar si adems bajan los
inhibicin
la accin
con
las en
benzodiacepinas?
niveles
de fibringeno,inhiben
de hemoglobina
y de testosterona.
Mscuando
all de la ansi-Las
benzodiacepinas
esta inhibicin.
Zieher dice que
sera demostrar
de ansiolepsis
como preventiva
de carga
lalisis,
respuesta
adaptativaeleslogro
insuficiente
para alcanzar
la homeostasis
o alosttica
que
podra
llevar
entre
otras
alteraciones
al
sndrome
metablico.
resulta excesiva, los eventos que deberan llevar al estado normal se
estabilizan en cambios plsticos desfavorables o mal adaptativos que
conforman los diversos estados de sobrecarga alosttica. Es decir, el
distrs y sus manifestaciones en el sistema nervioso central: ansiedad y depresin, en el sistema inmune y endocrino y en el aparato
cardiovascular que conforman los super-sistemas y sus componentes estructurales y funcionales.

dosis y el clonazepam a bajas dosis).

- En cuanto a la vida media, el
alprazolam es de vida media corta y el
clonazepan de vida media larga.
Respecto de la dosis, la dosis
clonazepam que para alprazolam.
En cuanto al pico de accin es muy
similar para las dos drogas.

LA INSTANTANEIDAD
DEL MUNDO ACTUAL
El mundo lquido es un libro de Z.
Bauman donde destaca la
instantaneidad del mundo actual, lo
decisiones, de los afectos.
Esta instantaneidad genera ansiedad
porque ninguna decisin parece
permanente.
Sabemos que respondemos a la
amenaza a veces genticamente y a
veces culturalmente, estamos muy
influenciados por la epigentica y el
medio ambiente.
La carga alosttica es lo que queda del
accionar excesivo de tratar de mantener
la homeostasis.
las benzodiacepinas son las ideales
para modular la carga alosttica.

17

Qu es la carga alosttica?
-La carga alosttica es lo que queda del accionar
excesivo de tratar de mantener la homeostasis.

Escuchamos del proyecto GEMA; mide los

marcadores de carga alosttica y su
respuesta a la administracin de alprazolam?
-S ciertamente, el proyecto GEMA, es dirigido por el
Prof. Carlos Soria. En el estudio se ha demostrado que
el alprazolam disminuye a los 7 das los valores de
MOPEG, y luego el cortisol. Estn en fase de observar
si adems bajan los niveles de fibringeno, de hemoglobina y de testosterona. Ms all de la ansilisis,
sera demostrar el logro de ansiolepsis como preventiva de carga alosttica que podra llevar entre otras
En que se
accin?
alteraciones
al basara
sndrome esta
metablico.
-Soria dice que estas molculas podran comportarse
como
modulares epigenticos.
Por esto, introdujo el
ADVERSIDAD
SOCIAL
concepto de ansiolepsis, atribuido adicionalmente a la
Regulacin
descendente:
5-HTLA
accin
ansioltica
del alprazolam,
observando que en 7
(Deaekin y Graef, 1991)
das o ms (cuando acta en el CRH) disminuye el
CORTISOL
cortisol
la noradrenalina
(Deaekiny 1990,
Dinan, 1994) modificando el MOPEG. Por
eso,
siguindolo, digo que las benzodiacepinas son las
MOPEG
ideales para modular la carga alosttica.
Carga Alosttica

Muy
interesante la hiptesis pero sera
ALPRAZOLAM:
igual
GABAcon clonazepam?
- MOPEG: 7 das (Takahashi, 2005)

-Probablemente.
Quiero contar
- CORTISOL (Santagostino,
2004)un ejemplo de equiva(?) FIBRINGENO
lencia
parcial de ambas benzodiacepinas. Se realiz un
(?) HEMOGLOBINA GLICOILADA
trabajo
en 48 pacientes que tomaban alprazolam y
(?) TESTOSTERONA
estaban descontentos y los cambiaron a clonazepam.
MODULADORES EPIGENTICOS
El resultado fue que el 82% refiri sentirse mejor con
clonazepam. Influira probablemente la facilidad de
En
qudosis
se basara
una sola
diaria y laesta
falta accin?
de ansiedad entre dosis
que
referan
algunos
pacientes
con alprazolam.
Este
-Soria dice que estas molculas podran
comportarse
fenmeno
es debido
a la diferente
vida
media el
de
como
modulares
epigenticos.
Por esto,
introdujo
ambas.
Del
total,
5
pacientes
se
sintieron
igual
con
concepto de ansiolepsis, atribuido adicionalmente a
sloalprazolam,
2 pacientesobservando
dijeron queque
volvelaambos
accinfrmacos
ansiolticay del
en
ran
a
tomar
alprazolam.
7 das o ms (cuando acta en el CRH) disminuye el
cortisol
y la noradrenalina
modificando
el MOPEG.
Por
Volvamos
a las diferencias
entonces.
Hay
eso,
siguindolo,
digo que las benzodiacepinas son
alguna
en su funcin?
las ideales para modular la carga alosttica.
- El clonazepam afecta menos al sistema inmune y
vascular que el alprazolam, y la literatura avala mejor la
respuesta al estrs con clonazepam.

18

Hayinteresante
respuestasladiferenciales
en sera
los
Muy
hiptesis pero
pacientes?
igual
con clonazepam?

-Obvio que s. Cada frmaco, an dentro del mismo

-Probablemente. Quiero contar un ejemplo de equivagrupo qumico y teraputico tiene su indicacin
lencia parcial de ambas benzodiacepinas. Se realiz un
especfica. Cada paciente tiene una respuesta singular
trabajo en 48 pacientes que tomaban alprazolam y
no siempre condicionada por la farmacocintica. Cada
estaban descontentos y los cambiaron a clonazepam.
paciente responde mejor a una droga que a otra,
El resultado fue que el 82% refiri sentirse mejor con
incluyendo en indicaciones no siempre avaladas por
clonazepam. Influira probablemente la facilidad de
los entes regulatorios, pero utilizadas por consensos
una sola dosis diaria y la falta de ansiedad entre dosis
de expertos.
que referan algunos pacientes con alprazolam. Este
Estara es
avalando
off label
fenmeno
debido aellauso
diferente
vidade
media de
algunoDel
detotal,
estos
frmacos?
ambas.
5 pacientes
se sintieron igual con
ambos
frmacos
y
slo
2
pacientes
dijeronloque
volveNo me sorprende su pregunta porque
hacemos
ran
a tomar
alprazolam.
muchas
veces.
Cuando clonazepam tena indicacin
como antiepilptico,
muchos lo usaban
como Hay
antirreVolvamos
a las diferencias
entonces.
currencial
y
como
ansioltico
en
bajas
dosis.
alguna en su funcin?
parece temerario.
Esal una
opinin
-Esto
El clonazepam
afecta menos
sistema
inmune y
personal?
vascular
que el alprazolam, y la literatura avala mejor la
respuesta
estrs
con clonazepam.
No. Uno deallos
farmaclogos
actuales ms importante,
el
Prof.
Stephen
Stahl
dice
que
se pueden
usar drogas
Hay respuestas diferenciales
en los
off label siempre y cuando el profesional considere
pacientes?
que su uso es efectivo y est adecuadamente docu-Obvio que s. Cada frmaco, an dentro del mismo
mentado. l mismo, criticando que la Medicina basada
grupo qumico y teraputico tiene su indicacin
en la Evidencia puede estar contaminada por los por
especfica. Cada paciente tiene una respuesta singular
qu, los cundo y los cules de la necesidad de publino siempre condicionada por la farmacocintica. Cada
car de la industria farmacutica y de las universidades,
paciente responde mejor a una droga que a otra,
dice que el tratamiento off label es medicina persoincluyendo en indicaciones no siempre avaladas por
nalizada.
los entes regulatorios, pero utilizadas por consensos
Alguna
de
expertos.otra observacin personal?
Sin evidencia
clnica publicada,
y slo
desde
Estara
avalando
el uso off
label
demi observacin clnica
emprica
puedo decir (a riesgo de
alguno
de estos
frmacos?
parecer una induccin parafrnica) que el alprazolam
No me sorprende su pregunta porque lo hacemos
es endodrmico y el clonazepam es ectodrmico,
muchas veces. Cuando clonazepam tena indicacin
porque cuando un paciente tiene muchas quejas
como antiepilptico, muchos lo usaban como antirresomticas gastrointestinales, cardiovasculares y de
currencial y como ansioltico en bajas dosis.
somatizaciones gnito-urinarias va a estar mejor
Esto
parece temerario.
Es
una opinin
con alprazolam
y en cambio
cuando
hay epilepsia,
personal?
inquietud psicomotora y sndrome de piernas
No.
Uno demejora
los farmaclogos
actuales ms importante,
inquietas
con la administracin
de clonazeelpam.
Prof. Stephen Stahl dice que se pueden usar drogas
off
label
cuando
el profesional
considerey
Repito
que,siempre
para my el
alprazolam
es endodrmico
el clonazepam es ectodrmico.

Como
tiene
conclusin final?
que
su presidente,
uso es efectivo
y estuna
adecuadamente
documentado. l mismo,
S. Estoy muy
con el transcurrir
de lapuede
mesa.
Hemos
partido de
la
criticando
que lasatisfecha
Medicina basada
en la Evidencia
estar
contaminada
por
ciencia
bsica
de
las
geniales
manos
de
los
profesores
Medina
y
Zieher
los por qu, los cundo y los cules de la necesidad de publicar de la industriay
pasado por elucubraciones
filosficas
y evolutivas
de mioff
mano
conesaplicafarmacutica
y de las universidades,
dice que
el tratamiento
label
mediciones
clnicas
y
diferenciales
tanto
de
quien
les
habla
como
del
trascencina personalizada.
dente pionero Prof. Moizeszowicz.
Alguna otra observacin personal?
Todos usamos benzodiacepinas. Todos debemos hacer un uso racional pero
Sin
evidencia
clnica publicada,
y slo desde mi observacin clnica emprica
no por
ello restrictivo
de las mismas.
puedo decir (a riesgo de parecer una induccin parafrnica) que el alprazolam
es
endodrmico
y elm
clonazepam
es ectodrmico,
porque
cuando yunexcelentes
paciente
Fue
un honor para
presidir esta
mesa. Buenos
ingredientes
tiene
muchas
quejas
somticas
gastrointestinales,
cardiovasculares
y de
comensales.
somatizaciones gnito-urinarias va a estar mejor con alprazolam y en
cambio
epilepsia,
inquietud
Bauman Z.cuando
El amor hay
lquido.
Fondo de cultura.
2003 psicomotora y sndrome de piernas
Herman
J,
Rosenbaum
J.
Cambio
de
Alprazolam
en el Tratamiento del Trastorno de
inquietas mejora con la administracina Clonazepam
de clonazepam.
Angustia. Journal of Clinical Psychopharmacology 7, 1987.
Repito
para m
el alprazolam
es endodrmico y el clonazepam es
Laborit H.que,
La agresin
desviada.
Ed Pennsula. 1975.
Marquez
M.
La
ansiedad
y
sus
trastornos:
ms
all de la psicobiologa. En: Lopez Mato A.
ectodrmico.
Psiconeuroinmunoendocrinologa II. Ed Polemos. 2004.
Stahl S.M.
Off-label prescribing:
best practice
or malpractice?. final?
CNS Spectrum 2013; 18 (1): 1-4.
Como
presidente,
tiene
una conclusin
Soria C, Remedi C, Nuez D, Roldan N. El proyecto GEMA. En: Mecanismos neurobiolgicos.
S.
Estoy
muy Parte
satisfecha
con elCientfica
transcurrir
la mesa.
Hemos partido de la
Carga
alosttica.
II. Informacin
Gador.de
Estrs.doc.
2008.
Wikinsky bsica
G, Jufe G.de
El tratamiento
farmacolgico
en psiquiatra.
Ed Panamericana.
ciencia
las geniales
manos de
los profesores
Medina 2013
y Zieher y

pasado por elucubraciones filosficas y evolutivas de mi mano con aplicaciones clnicas y diferenciales tanto de quien les habla como del trascendente pionero Prof. Moizeszowicz.
Todos usamos benzodiacepinas. Todos debemos hacer un uso racional pero
no por ello restrictivo de las mismas.

Fue un honor para m presidir esta mesa. Buenos ingredientes y

excelentes comensales.
Bauman Z. El amor lquido. Fondo de cultura. 2003
Herman J, Rosenbaum J. Cambio de Alprazolam a Clonazepam en el Tratamiento del Trastorno de
Angustia. Journal of Clinical Psychopharmacology 7, 1987.
Laborit H. La agresin desviada. Ed Pennsula. 1975.
Marquez M. La ansiedad y sus trastornos: ms all de la psicobiologa. En: Lopez Mato A.
Psiconeuroinmunoendocrinologa II. Ed Polemos. 2004.
Stahl S.M. Off-label prescribing: best practice or malpractice?. CNS Spectrum 2013; 18 (1): 1-4.
Soria C, Remedi C, Nuez D, Roldan N. El proyecto GEMA. En: Mecanismos neurobiolgicos.
Carga alosttica. Parte II. Informacin Cientfica Gador. Estrs.doc. 2008.
Wikinsky G, Jufe G. El tratamiento farmacolgico en psiquiatra. Ed Panamericana. 2013

HAY RESPUESTAS
DIFERENCIALES
EN LOS PACIENTES?
Cada paciente tiene una
respuesta singular no
siempre condicionada por la
farmacocintica.
Cada paciente responde
mejor a una droga que a
otra, incluyendo en
indicaciones no siempre
avaladas por los entes
regulatorios, pero utilizadas
por consensos de expertos.
Cuando clonazepam tena
indicacin como
antiepilptico, muchos lo
usaban como
antirrecurrencial y como
ansioltico en bajas dosis.
cuando un paciente tiene
muchas quejas somticas
gastrointestinales,
cardiovasculares y de
somatizaciones
gnito-urinarias va a estar
mejor con alprazolam.
en cambio cuando hay
epilepsia, inquietud
psicomotora y sndrome de
piernas inquietas mejora con
la administracin de
clonazepam.

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DIOCAM 0,5012. Comprimidos. DIOCAMSL 0,25. Comprimidos sublinguales. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION: Cada comprimido de clonazepam 0,50-1-2 mg contiene: clonazepam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Cada
comprimido sublingual contiene: clonazepam 0,25 mg; excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA: Antiepilptico, ansioltico.
INDICACIONES: Trastornos de ansiedad: trastorno de angustia (ataque de pnico) con o sin agorafobia (DSM IV). Trastornos comiciales: indicado solo o como adyuvante, en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut, crisis convulsivas
acinticas y mioclnicas. Clonazepam puede ser empleado en pacientes con Petit-Mal que no han respondido a succinimidas y como frmaco de segunda eleccin en el sndrome de West. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Trastornos de Ansiedad: Ataque de pnico con o sin agorafobia: Adultos: La dosis inicial es 0,25 mg 2 veces al da. Puede aumentarse hasta una dosis de 1 mg/da cada 3 das. Dosis mayores a 1 mg/da fueron menos efectivas y estuvieron asociadas
con mayor incidencia de efectos adversos. No obstante, es posible que algunos pacientes puedan beneciarse con dosis
de hasta 4 mg/da, aunque en estas circunstancias, la dosis debe incrementarse en aumentos de 0,125 a 0,25 mg 2 veces
al da cada 3 das hasta el control de los sntomas o la aparicin de efectos adversos. Para disminuir la somnolencia, se
recomienda la administracin de una sola dosis al acostarse. En las crisis agudas de pnico y/o ansiedad, administrar un
comprimido sublingual de 0,25 mg. Se recomienda que el tiempo de permanencia debajo de la lengua no sea menor de 3
minutos, sin deglutir ni masticar. No existe evidencia disponible sobre cul es el lapso de tratamiento, el mdico que
prescribe clonazepam durante perodos extensos debe reevaluar peridicamente la utilidad del frmaco de acuerdo con
los resultados obtenidos en cada paciente. No existe experiencia en ensayos clnicos para tratar con clonazepam a pacientes con trastorno de pnico en menores de 18 aos de edad. Trastornos comiciales: Adultos: La dosis inicial no debe
superar 1,5 mg/da dividida en 3 tomas. La dosis puede incrementarse en aumentos de 0,5 a 1 mg cada 3 das hasta
controlar adecuadamente las convulsiones o hasta que los efectos adversos no permitan incrementos adicionales de la
dosis. La dosis de mantenimiento debe individualizarse para cada paciente dependiendo de la respuesta clnica. Por lo
general, suele ser suciente con una dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La mxima dosis diaria recomendada es
20 mg. El uso de mltiples agentes anticonvulsivantes puede producir un incremento de los efectos adversos depresores
del Sistema Nervioso Central. Nios: La dosis inicial para lactantes y nios de hasta 10 aos (o hasta 30 kg de peso) es de
0,01-0,03 mg/kg/da, divididos en 2 o 3 tomas. La dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que
se alcance una dosis de mantenimiento aproximada de 0,1 mg/kg/da, que desaparezcan por completo las convulsiones o
que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis mxima en nios de hasta 10 aos es de 0,2
mg/kg/da. Siempre que sea posible, la dosis diaria deber dividirse en tres tomas iguales, si las dosis no se distribuyen
equitativamente, la ms alta deber administrarse por la noche antes de acostarse. Para nios y adolescentes de 10-16
aos, la dosis inicial es de 1-1,5 mg/da, divididos en 2 o 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada
72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/da). Clonazepam puede
administrarse simultneamente con otros, uno o ms frmacos antiepilpticos, en cuyo caso habr que ajustar la dosis de
cada frmaco para conseguir el efecto deseado. Ancianos: Se debe tener especial cuidado durante el ajuste a dosis
elevadas en estos pacientes. Pacientes con insuciencia renal: De acuerdo con los estudios farmacocinticos no se
precisa ningn ajuste posolgico en estos pacientes. Pacientes con alteraciones de la funcin heptica: No existen datos
disponibles que indiquen si la insuciencia heptica inuye sobre la farmacocintica de clonazepam. Suspensin del
tratamiento: El tratamiento con clonazepam, no debe suspenderse de forma abrupta, sino gradualmente. Se deber reducir
lentamente la dosis, por ej: 0,125 mg cada 3 das. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al clonazepam, a
las benzodiacepinas o a algunos de sus excipientes. Insuciencia respiratoria severa o insuciencia heptica severa.
Pacientes en coma, con abuso de drogas o alcohol o con glaucoma de ngulo estrecho. ADVERTENCIAS: Los pacientes
que reciban clonazepam deben ser advertidos que esta droga puede reducir el nivel de alerta, por lo que no deben operar
maquinarias riesgosas o manejar vehculos. El efecto depresor sobre el SNC puede ser potenciado por alcohol y drogas

0,5 - 1 - 2 - SL 0,25 mg

considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de
abstinencia durante el periodo post-natal, accidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de
malformaciones congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam
no deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios
menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al
comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos
cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin
borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas,
dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor torcico. Trastornos msculo-esquelticos y del
tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros.
Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias,
hipersomnia. Trastornos psiquitricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido,
agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad. Trastornos renales y urinarios:
dicultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea,
rinitis alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX
0,25-0,50-1: envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin controlada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o consultar en
www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Ago-2007.

CLONAZEPAM

ALPLAX 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo receta
archivada. COMPOSICION: ALPLAX: Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg,
respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada comprimido de liberacin controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2
contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCION TERAPEUTICA: Ansioltico. INDICACIONES:
Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de pnico)
con o sin agorafobia. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente
y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad.
ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede
ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg por da, con intervalos de 3 a 4
das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da,
pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da, distribuidos
en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes
ancianos, en pacientes con enfermedad heptica avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual
inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si es bien
tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante
la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben administrarse enteros, sin
dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1
mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto teraputico deseado, incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4
das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con
dosis de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se preere administrando 0,5 mg dos veces por da, pudiendo incrementarse la
toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes
necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en dichos casos la dosis debera ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos.
Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuciencia heptica, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin: Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento deben
hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos pacientes puede ser necesario
hacerlo ms lentamente an. Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con
dosis diarias divididas de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria
total, administrada una vez al da. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas
o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con
glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol.
Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-benecio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia,
enfermedades orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de
sustancias que actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el
tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser
prevenidos de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias
o manejar vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente
cuando reciben alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam.
Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se incrementa an ms en
individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo en
pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus
de tratamientos de corta duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin del
tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dicultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales,
embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin, irritabilidad, disminucin
del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e
insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la
abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Ansiedad
interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad
interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado
entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suciente para mantener niveles plasmticos por
encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En estas situaciones se recomienda
acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro
psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente
deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados,
utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin en los pacientes con
compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso
de alprazolam en pacientes con depresin. El alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las
benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, uoxetina, propoxifeno,
anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, uvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulram, isoniazida, antibiticos
macrlidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina,
ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo. Embarazo: Debe

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depresoras. Como ocurre con otros antiepilpticos, el tratamiento con clonazepam no debe suspenderse en forma abrupta,
sino que la dosis se reducir escalonadamente. La suspensin brusca puede provocar sntomas de abstinencia. Abuso y
dependencia: El consumo de benzodiacepinas puede conducir al desarrollo de dependencia fsica y psquica con estos
productos. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duracin del tratamiento y es > en pacientes con antecedentes de drogadiccin. Se han producido con posterioridad a la suspensin abrupta del tratamiento, sntomas de abstinencia
similares a los observados con barbitricos y alcohol. PRECAUCIONES: Se han noticado casos de ideacin y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con antiepilpticos para varias indicaciones. No se conoce el mecanismo de
este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para clonazepam. Por lo tanto, se
debe controlar la aparicin de signos de ideacin y comportamiento suicida en los pacientes y valorar el tratamiento
adecuado. Cuando el clonazepam se utiliza en pacientes en quienes coexisten diferentes tipos de trastornos convulsivos,
puede aumentar la incidencia o precipitar el comienzo de convulsiones tnico-clnicas generalizadas y requerir la administracin de otros antiepilpticos. El uso simultneo de cido valprico puede producir crisis de ausencia. Se debe administrar con precaucin a pacientes con enfermedades respiratorias crnicas, y en pacientes con apnea del sueo. Administrar
con especial precaucin a pacientes con insuciencia renal ya que la droga es excretada por rin. Evitar asociar con
alcohol y/o depresores del SNC ya que pueden incrementar los efectos clnicos del clonazepam (sedacin severa,
depresin respiratoria y/o cardiovascular). Precaucin en pacientes con dicultad para manejar secreciones ya que
clonazepam puede incrementar la produccin de saliva y secrecin bronquial. Pacientes con Intolerancia a la lactosa no
deben tomar este medicamento. En pacientes con porria, clonazepam debe ser utilizado con precaucin porque puede
tener un efecto porrognico. El tratamiento con clonazepam, as como con otros benzodiacepnicos puede originar
dependencia. Pruebas de laboratorio durante el uso prolongado: Efectuar hemogramas y test de funcin heptica peridicos durante el tratamiento a largo plazo con clonazepam. Uso en Embarazo: Debido a la experiencia acumulada con otros
miembros de la familia de las benzodiacepinas, se asume que el clonazepam es capaz de producir un aumento en el riesgo
de anormalidades congnitas cuando se administra a mujeres embarazadas durante el primer trimestre. Su empleo debe
evitarse especialmente durante el primer trimestre del embarazo. El mdico evaluar la relacin riesgo/benecio en caso de
ser estrictamente necesario. Lactancia: Las madres tratadas con clonazepam no deben amamantar. Si el tratamiento se
considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna. Riesgos de la suspensin abrupta: la suspensin abrupta de clonazepam, particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y
prolongadas, puede precipitar el estado epilptico. Por ello es prudente disminuir el rgimen de dosicacin de manera
gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensin gradual, es posible
que sea necesario recurrir a una terpaia simultnea de sustitucin con otro anticonvulsivante. Interacciones Medicamentosas: Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros antiepilpticos. La adicin de un nuevo frmaco a la
pauta teraputica debe llevar consigo una cuidadosa valoracin de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de
reacciones adversas. Si se decide asociar varios antiepilpticos, ser preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir
el efecto deseado. La fenitona, fenobarbital, carbamazepina y cido valproico pueden aumentar el aclaramiento renal y por
ello disminuir los niveles sricos de clonazepam cuando se administran simultneamente. El clonazepam no es un inductor
de las enzimas responsables de su propio metabolismo. La asociacin con cido valproico ocasionalmente ha llevado a un
status epilptico tipo pequeo mal. Cuando se coadministra clonazepam con depresores del SNC incluyendo el alcohol,
los efectos sobre la sedacin, respiracin y la hemodinmica pueden verse intensicados. REACCIONES ADVERSAS: Las
ms frecuentes son: Trastornos del sistema inmunolgico: Reacciones alrgicas y casos aislados de analaxis. Trastornos
psiquitricos: Disminucin de la capacidad de concentracin, inquietud, confusin y desorientacin. Se han observado las
siguientes reacciones paradojales: excitacin, irritabilidad, comportamiento agresivo, agitacin, nerviosismo, hostilidad,
ansiedad, trastorno del sueo, pesadillas y sueos vvidos. Sistema Nervioso Central: Somnolencia, lentitud en los reejos,
hipotona muscular, mareos, ataxia. Trastornos oculares: Nistagmus. Trastornos Cardacos: Casos de insuciencia cardaca
incluyendo paro cardaco. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Depresin respiratoria, sobre todo si el
clonazepam se administra por va IV. Trastornos musculoesquelticos: Debilidad muscular. Trastornos generales: Cansancio. Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos: Aumento del riesgo de cadas
y fracturas en pacientes ancianos que toman benzodiacepinas. Poblacin Peditrica: Trastornos respiratorios, torcicos y
mediastnicos: Clonazepam puede causar un aumento de la produccin de saliva o de secrecin bronquial. PRESENTACIONES: DIOCAM: envases conteniendo 30, 50 y 60 comprimidos. DIOCAM SL: envases conteniendo 30 comprimidos
sublinguales. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el
prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Ene-2014.

CLONAZEPAM

0,5 - 1 - 2 - SL 0,25 mg

Igual a s mismo
El alprazolam y el clonazepam son las benzodiacepinas
ms usadas en los ltimos 50 aos. (1)
Las BZ funcionan como potenciadores de los antidepresivos. (1)

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comprimidos

Innovacin para
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Garantiza Calidad
consistente entre lotes
Nuevo proceso DIGITAL de fabricacin

VALIDADO
PRESENTACIONES:
Diocam SL 0,25 mg x 30 comprimidos sublinguales
Diocam 0,5 mg x 30, 50 y 60 comprimidos
Diocam 1 mg x 30, 50 y 60 comprimidos
Diocam 2 mg x 30, 50 y 60 comprimidos

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1 - Profesor Julio Moizeszowicz - Simposio Gador Regreso al futuro con benzodiacepinas?

Impacto Clnico de la Modulacin de las Vas Gabargicas en la Psicofarmacologa de Hoy
Congreso AAP 2014 Buenos Aires, Argentina. Informacin Cientfica Gador, Estrs.doc 2015