DAPSONA

Sulfonildianilina)

(4,4-

INTRODUCCION: La lepra es una enfermedad que provoca lceras cutneas, dao neurolgico y debilidad muscular que empeora con el tiempo. La lepra es causada por la bacteria Mycobacterium leprae. No es muy contagiosa y tiene un largo perodo de incubacin (tiempo antes de que aparezcan los sntomas), lo cual dificulta saber dnde y cundo alguien contrajo la enfermedad. Los nios son ms propensos que los adultos para contraerla. La lepra tiene dos formas comunes: la tuberculoide y la lepromatosa. Ambas formas ocasionan lceras en la piel, pero la forma lepromatosa es la ms grave y produce grandes protuberancias e hinchazones (ndulos). Los sntomas abarcan:

consider un preparado de nulo valor en el tratamiento de infecciones bacterianas comunes. No fue sino hasta la dcada de 1950 cuando la dapsona fue sido reconocida como nica y efectivo frmaco indicado en contra de una serie de enfermedades no infecciosas e inflamatorias.

ACCION FARMACOLOGICA: La dapsona se presenta en comprimidos de 25 y 100 mg. sta sulfona, es bacteriosttica y acta probablemente por un mecanismo similar a las sulfamidas. Ambas tienen un espectro similar de actividad antibacteriana y son antagonizadas por el cido aminobenzoico (PABA). La dapsona tambin puede actuar como un inhibidor de la dihidrofolato reductasa. Supresor de la dermatitis herpetiforme: El mecanismo es desconocido, pero no se debe a su efecto bacteriosttico. La dapsona puede actuar como inhibidor enzimtico o como oxidante. Adems, tiene numerosos efectos inmunolgicos (ej. inmunosupresin) que muy probablemente expliquen la supresin de la dermatitis herpetiforme. La dapsona, como todas las sulfonas, se absorben bien en el intestino y se distribuyen ampliamente entre los tejidos y liquidos corporales. S acetila por la Nacetiltransferasa en el hgado. La vida media srica es de 1 a 2 das y el frmaco tiende a retenerse en la piel, musculos, hgado y riones. La piel muy infectada con Mycobacterium leprae puede contener varias veces tanto frmaco como la piel normal. Las sulfonas se excretan en la bilis y se absorben en el intestino. La excrecin en la orina es viable, y la mayor parte del frmaco excretado es acetilado. En caso de insuficiencia renal, las dosis quiz tenga que ajustarse. La dosis usual en la lepra comienza con 1 o 2 tabletas de 25 mg de dapsona por semana, aumentando a una tableta cada semana hasta lograr una dosis total de 400 a 600 mg/kg de peso corporal. La dosis para nios es menor en proporcin. Las reacciones adversas a la dapsona suelen ser frecuentes. Muchos pacientes desarrollan cierta hemolisis, en particular si tienen deficiencia de glucosa o de fosfato deshidrogenasa. La metahemoglobinemia es habitual. Se presenta intoleracia gastrointestinal, fiebre, prurito y diversos exantemas.

Lesiones cutneas que son ms claras que el color normal de la piel Lesiones que presentan disminucin de la sensibilidad al tacto, al calor o al dolor Lesiones que no sanan despus de algunas semanas o meses Debilidad muscular Entumecimiento o ausencia de sensibilidad en manos, brazos, pies y piernas Las sulfonas son especies con un grupo sulfato en el que los grupos hidroxilo han sido sustituidos por dos radicales orgnicos. Son cuerpos neutros y, por el elevado momento dipolar de sus enlaces, cristalizan bien y tienen punto de ebullicin elevado. Se caracterizan por su extraordinaria estabilidad, siendo que el grupo SO2 reacciona muy difcilmente, haciendo difcil su reduccin a tioeteres

Aunque la dapsona fue sintetizada por primera vez en 1908, un cuarto de siglo debi pasar para que se utilizara en el tratamiento de infecciones bacterianas. Sin embargo, la dapsona result demasiado txica para los seres humanos (debido a la dosificacin en exceso que se administr en ese momento) y se

O
Cl

METODOS DE SINTESIS:

NH2

C Z

C 3H n

O / 3 CC

O OH

3C

O H

HN C H

OH
O

O OH

HN

OH

El benceno se condensa con acido

sulfrico para formar fenil sulfona [(C6H5)SO2], que con ulterioridad se nitra mediante procedimientos estndar para obtener el derivado 4,4-dinitro. La reduccin con estao y HCl o con otros productos reductores apropiados, da lugar a la formacin de dapsona1
aniline

phenylcarbamic acid

O S Cl O [4-(chlorosulfonyl)phenyl]carbamic acid Cl

l3 C

La 4,4-diaminofenilsulfona puede ser

sintetizada a partir de 4-cloronitrobenceno o de la sal de sodio del acido 4acetamidobencensulfonico. Si se hace reaccionar 4-cloronitrobenceno con sulfuro de sodio se obtiene 4,4-dinitrodifeniltioester, para luego oxidar el tomo de azufre de este compuesto con dicromato de potasio diluido en acido sulfrico y obtener La 4,4dinitrofenilsulfona. La reduccin de los grupos nitro del compuesto resultante utilizando dicloruro de estao en acido clorhdrico nos hace obtener la dapsona deseada.2
H2N

O S N C NH2 Dapsona
4

O H u2 C

H l CH3

O S

O NH Cl N-{4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]phenyl}acetamide

En un matraz Erlenmeyer de 25 ml se vertieron 1.5436mL de anilina, 1.5743mL de anhdrido actico, 1.5495mL de acido actico glacial y 0.0075gramos de zinc en polvo. Se hirvi la mezcla por 30 minutos. Una vez transcurrido este tiempo se virtio la mezcla caliente en un vaso de precipitado con agua fra. Se enfri en un bao de hielo y se filtr al vacio. En un matraz de 25mL se colocaron aproximadamente 6.1 ml de acido clorosulfonico, enfrindose con hielo hasta alcanzar una temperatura de 12-15C. Con agitacin mecnica continua se agregaron 2.5 g de acetanilida seca sin que la temperatura sea superior a 15C. Despus de aadida toda la acetanilida se calienta la mezcla a 60C durante dos horas para completar la reaccin, cuyo termino se conoce en que ya no se producen ms burbujas de acido clorhidrico. Se vierte la mezcla lentamente y agitando sobre hielo con la cantidad minima de agua para agitar. El cloruro de cido se recoge por filtracin. Se colocaron 1.81 g de cloruro de pacetaminobencensulfonilo y se mezclaron con aproximadamente 1.5 ml de clorobenceno, calentndose la mezcla a 50C. Se aadieron 2 g de cloruro de aluminio anhidro a 55-65C con agitacin. La mezcla se agito a 70-80C por 2 horas, despus se destil el exceso de clorobenceno. La mezcla residual se verti en una mezcla de hielo molido y acido clorhdrico, agitndose hasta su completa desintegracin. El producto se filtr al vaco y se recristalizo con acido actico. (NOTA: HASTA AQU SE REPORTA EL PROCEDIMIENTO REALIZADO EN EL
LABORATORIO, DEBIDO A QUE EN EL PROCESO DE RECRISTALIZACION SE DISOLVIO EL PRODUCTO OBTENIDO QUE SE PRETENDA PURIFICAR. SE

Se

comienza con acido 4acetamidobencensulfonico, el cual se hace reaccionar con 4-cloronitrobenceno, llevando esta mezcla a altas temperaturas para obtener 4-acetamido-4dintrodifenilsulfona. De igual manera, se reduce el grupo nitro de este compuesto con dicloruro de estao, reactivo que al mismo tiempo hidroliza el grupo acetil en la misma molecula, con lo cual se obtiene la dapsona deseada.2
EL PROCEDIMIENTO REALIZADO EN EL LABORATORIO PARA LA OBTENCION DE DAPSONA ES EL SIGUIENTE (SEGN EL JACS)3

El mtodo de preparacin de la dapsona indica que se parte de la anilina, se acetila para obtener acetanilida; se clorosulfona, con lo cual obtiene cloruro de pacetaminobencensulfonilo; despus se realiza una alquilacin de Friedel-Crafts para obtener 4-acetilamino-4-clorodifenilsulfona, y por ltimo se realiza una sustitucin electroflica y una hidrlisis, con lo cual se obtiene el producto ambicionado.

REALIZO UNA PLACA CUYA ELUSIONSE MUESTRA EN LA SIGUENTE GRAFICO

)
SE INCLUYE EL LTIMO PASO DE LA SINTESIS POR UNA CUESTIN MERAMENTE ILUSTRATIVA

Se coloca el 4-acetilamino-4-clorodifenilsulfona y se mezcla con hidrxido de amonio concentrado el cual contiene cloruro cprico, agitndose la mezcla a 180-190C por 12 horas. La reaccin enfriada se filtra al vacio.

ESPECTRO DE INFRARROJO

ESPECTRO RMN H1

DE

Assign.

Shift(ppm)

A B C

7.467 6.600 5.99

BIBLIOGRAFA: Gennaro, A; REMINGTON FARMACIA; Ed. Mdica Panamericana; Katzung B; FARMACOLOGIA BSICA Y CLINICA; El manual Moderno; 6ta. Edicion, Mexico; 1996; Pg.: 871-872 Vardanyan, R, Hruby V; SYNTHESIS OF ESSENTIAL DRUGS Vol.2; Elsevier; Estados Unidos; 2006,