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Química Medicinal

ACCIÓN DE LOS FARMACOS.

Introducción a los aspectos químicos básicos de la acción de los


fármacos que sirven de base para el diseño de nuevos fármacos.

a- Propiedades físico-químicas que influyen en el comportamiento


biológico de los fármacos. Propiedades ácido-base de los fármacos.
Relación entre ionización, pKa y actividad de los fármacos. Lipofilicidad
de fármacos y su influencia en la actividad biológica. Coeficiente de
partición octanol/agua como modelo. Reglas de Lipinski. Constante de
los sustituyentes de Hansch.
Actividad de un fármaco en el organismo

resultado de varios acontecimientos

se pueden clasificar en tres fases:

 Fase Farmacéutica o Biofarmacéutica

 Fase Farmacocinética

 Fase Farmacodinámica
Fases en la acción de un Medicamento
Desde Administración del Medicamento hasta
FASE
ingreso del Fármaco al medio fisiológico:
FARMACEUTICA
•Formas farmacéuticas y vías de aministración.
• Liberación

• Absorción
FASE • Distribución BIODISPONIBILIDAD
FARMACOCINETICA • Metabolismo
• Eliminación

FASE •Interacción POTENCIA


FARMACODINAMICA droga-receptor

RESPUESTA
BIOLOGICA
Procesos que determinan la biodisponibilidad
de un Fármaco

Administración Almacenamiento en Metabolismo


intravenosa tejido adiposo hepático
Activación ó
VIA inactivación de
ENTERAL: fármacos
• Oral
• Sublingual
• Rectal Interacción con
Circulación sistémica
• Tópica el receptor
FP F + P
• Inhalatoria
VIA
PARENTERAL:
Pulmón Riñó Intestino
• Iny.
n
Intramuscular RESPUESTA
• Iny. Aire espirado Orina Heces BIOLOGICA
subcutánea

FASE FASE FASE


FARMACEUTICA FARMACOCINETICA (ADME) FARMACODINAMICA
Propiedades Físico-Químicas
y Estructurales que
condicionan la Acción de los
Fármacos
Propiedades de interés en el
descubrimiento de fármacos
 Propiedades estructurales:  Propiedades farmacocinéticas y
toxicidad:
 Formación de puentes de H
 clearance
 Lipofilicidad
 Tiempo de vida media
 Peso molecular
 Biodisponibilidad
 pKa
 Interacción droga-droga
 Área de superficie polar
 LD50
 Forma

 reactividad

 Propiedades fisicoquímicas:  Propiedades bioquímicas:


 Metabolismo (Fase I y II)
 solubilidad
 Unión a proteínas y tejidos
 permeabilidad
 Transporte (recaptación y
 Estabilidad química
eflujo)
Solubilidad en agua
 Importancia en la farmacocinética.
 Gobierna la preparación de soluciones como forma de dosificación.
 La solubilidad en agua (muy polar, alta constante dieléctrica) depende de la
capacidad del fármaco para formar:

H O H
 enlaces puente hidrógeno con el agua H H
H O
O
(tipo aceptor o dador) OH H H
N H
H
O
 o enlaces de tipo ión-dipolo CH3 H
O H
H H
(ionización de los grupos O
δ+ O H
H
funcionales) con el agua. H
O O-
C
O C CH3

H O
H H
O
O
H
Importancia de la solubilidad en
farmacocinética: Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica
Low
Solubilidad en agua
 La solubilidad de un fármaco está dada por la cantidad de soluto disuelto en
un volumen específico o masa de solución o solvente.

Según Farmacopea Argentina VII Ed.:


¿Qué es un fármaco poco soluble en agua?

Según la USP

Sustancia levemente soluble:


0,1 a 1 mg/ml

Sustancia insoluble ó prácticamente insoluble:


< 0,1 mg/ml

Sistem a de Clasificación Biofarm acéutica

Solubilidad alta - cuando la dosis más alta del fármaco es


soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en la gama de
pH 1-7.5.
Solubilidad en agua
 Sales con baja solubilidad en agua
pueden ser usados como drogas
de depósito (“depot”) Ej.: la
penicilina G procaínica (solubilidad
de 0.5 g en 100 g de agua).

Cuando esta sal es administrada en


susupensión I.M., actúa como
depósito debido a la lenta
liberación de la penicilina.
Método “predictivo” de la estimación de
hidrosolubilidad

Lemke: “potencial disolvente” de algunos grupos funcionales

GRUPO FUNCIONAL M. POLIFUNCIONAL

Alcohol (-OH) 3-4 C


Fenol (-OH) 3-4 C
Eter (R-O-R´) 2C
Aldehído (-CHO) 2C
Cetona (R-CO-R´) 2C
Amina (-NH-) 3C
Acido carboxílico (-COOH) 3C

Ester (-COOR) 3C
Amida (-CO-NH-) 2-3 C
Urea (=N-CO-N=), carbamato 2C
(RO-CO-N=)
Catión o anión 20-30 C
Predicción de la solubilidad en agua, en base al
potencial disolvente de los grupos funcionales

morfina (C17H19NO3)

2 grupos OH 6-8 carbonos


1 grupo amino 3 carbonos
1 grupo éter 2 carbonos

disueltos 11-13 carbonos


insoluble en agua en forma no protonada

ouabaína (C29H44O12)

8 grupos OH 24-32 carbonos


2 grupos éter 4 carbonos
1 grupo éster 3 carbonos

disueltos 31-39 carbonos


soluble en agua
Predicción de la solubilidad en agua, en base al
potencial disolvente de los grupos funcionales

 Aplicar con precaución porque si el fármaco forma enlaces


puente hidrógeno intramoleculares los resultados obtenidos
son erróneos. Ejemplo: tirosina (C9H11NO3).

1 grupo carboxilato 6C
1 grupo fenol 3-4 C
1 grupo amina protonada 6 C

disuelve 15-16 C

sin embargo es insoluble a pH 7


Predicción de la solubilidad en
agua
Determinación experimental
de la solubilidad en equilibrio

 Fármaco en exceso + solvente (en


recipiente tapado)
 Agitación durante 24-72 h a 25-37
°C
 Filtración
 Dilución del material disuelto
 Cuantificación (UV, HPLC, CG)
Propiedades ácido-base
 Ácido: sustancia donora de protones.

HA +H2O H3O+ + A-
ácido base ácido base
conjugado conjugada

 Base: sustancia aceptora de protones.

B + H2O HO- + BH+


B + H3O+ H2O + BH+
base ácido base ácido
conjugada conjugado
Ejemplos de reacciones ácido-base
H O
N
O
N
H O

fenobarbital
O O
N N
+
HO + H 2O H 3O + -O
N N
H O H O

O O
C C
+
sacarina NH + H 2O H3O + N
-

S S
O O O O

OH OH H
H +
C CH N H + OH-
efedrina C CH N + H2O
CH3 H CH3 CH3
H CH3
Grado de ionización = pKa
Para un ácido:
Keq
HA + H2O H3O+ + A-

[H3O+] [A-]
Keq =
[HA] [H2O]

-log(Keq [H2O]) = -log [H3 O+] - log [A-]

[HA]
-log [H3O+] = pH
pKa = pH - log [A-]

[HA] -log(Keq [H2O])= -log(Ka) = pKa


[A-]
pH = pKa + log
[HA]
Ionización de un ácido: 2,4-
dinitrofenol
100 OH O
90 NO2 NO2
-H+
80

70

60 NO2 NO2
percent

% neutral
50
% anion
40

30

20
pKa = 4.1
10

0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
Grado de ionización = pKa
Para una base:
Keq
BH+ + H2O H3O+ + B

[H3O+] [B]
Keq =
[BH+] [H2O]

-log(Keq [H2O]) = -log([H3O+] - log [B]


[BH+]
pH = -log([H3O+])
pKa = pH - log [B]
[BH+] pKa = -log(Ka) = -log(Keq [H2O])
[B]
pH = pKa + log
[BH+] pKa = pKb - 14
Ionización de un base: 4 amino-
piridina
100 NH2 NH2

90 -H+
80 +
N N
70
H
60
percent

% neutral
50
% cation
40 pKa = 9.1
30

20

10

0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
Grado de ionización = pKa

Ecuación de Henderson-Hasselbalch

pH = pKa + log [aceptor de protones]


[donor de protones]

Regla general:

pKa < 2: ácido fuerte en agua, base conjugada muy débil


pKa 4-6: ácido débil en agua; base conjugada débil
pKa 8-10: ácido muy débil y base fuerte en agua;
pKa >12: ácido extremadamente débil; base fuerte en agua
pKa de grupos funcionales ácidos

Grupo funcional pKa


Ácidos
Fenoles ArOH 7 – 11
Tioles RSH 9 – 11
Imidas -CONHCO- 8 – 11
Sulfonamida RSO2NH2 9 - 10
N-arilsulfonamida 6-7
RSO2NHAr
Ácidos carboxílicos RCOOH 3-5
Ácidos sulfónicos RSO3H 0–1
pKa de grupos funcionales básicos y neutros
Grupo funcional pKa
Bases
Aminas alifáticas 8-11
Aminas aromáticas 4-7
Arilaminas ArNH2 4–5
Guanidinas (RNH)2C=NH 11-14
Iminas RCHNH 3–4
Neutros (en condiciones fisiológicas)
Derivados de urea RNHCONHR´ -
Ésteres RCOOR´ -
Éteres ROR´ -
Amidas RCONH2 -
Cetonas y aldehídos RCOR´ -
Tioéter RSR´ -
Ejemplos de reacciones ácido-base
H O
N
O
N
H O

fenobarbital
O O
N N
+
HO + H 2O H 3O + -O
N N
O H O
H
pKa= 7,4
O
O
C C
+
sacarina NH + H2O H3O + N
-

S S
O O pKa= 1,6 O O

OH OH H
H +
efedrina C CH N + H2O C CH N H + OH-
CH3 H CH3 CH3
H CH3
pKab= 9,6
Porcentaje de ionización
Keq
HA + H2O H3O+ + A-
fármaco fármaco
x
no ionizado ionizado pH = pKa + log
100 – x x
100 - x

100
% ionización =
1+100(pKa-pH)
Keq
BH+ + H2O H3O+ + B
fármaco fármaco 100 - x
ionizado no ionizado pH = pKa + log
x 100 – x
x

100
% ionización =
1+100(pH-pKa)
Porcentaje de ionización
Ionización (%)

HA BH+ O
H
HO CH C N S CH3
CH3
pH = pKa – 2 99,0 99,0 NH3
+
N
O C O

pH = pKa – 1 90,9 90,9 pKa3 = 9,6 O


-

pKa2 = 7,4
pH = pKa 50,0 50,0
pKa1 = 2,4
amoxicilina
pH = pKa + 1 9,1 9,1
ionización a pH 7,4

pH = pKa + 2 0,99 0,99


Distribución de los fármacos y pKa
• En general, los fármacos ingresan a la célula
mediante difusión pasiva en su forma no ionizada (HA
ó B).

• pH del estómago oscila entre 1,5 y 6, dependiendo de


la presencia de alimentos. Ácidos débiles se absorben a
través de la mucosa gástrica

HA + H2O H3O+ + A-

membrana

HA + H2O H3O+ + A-
Distribución de los fármacos y pKa
• pH en el intestino es cercano a 8.
Bases débiles (pKa 9, 10) se absorben en el intestino.

B + H3O+ H2O + BH+

membrana

B + H3O+ H2O + BH+

Ácidos débiles pueden absorberse, además, desde


intestino debido a la gran superficie que presentan las
microvellosidades intestinales.
pH de los fluídos biológicos

saliva = 6,8

fisiológico = 7,4
estomacal= 1,5 - 3,0
yeyuno-íleon= 5,5 – 8,0

colon= 8,0
Efecto de la ionización sobre la
potencia antibacteriana de las
sulfonamidas
O O O O
S R2 S R2
6.5 R1 N R1 N
H
-
6

5.5

5
potency

4.5

3.5

2.5

2
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
pKa
Excreción renal de los fármacos y pKa

HA + H2O H3O+ + A-

B + H3O+ H2O + BH+


Modificación de la excreción renal por
variación de pKa

O O O O O O
N N O
S S S
NH2 N N
La H2N H2N H S H2N H

manipulación Sulfanilamide pKa = 10.4 Sulfathiazole pKa = 8.5 Sulfisoxazole pKa = 5.0

del pKa es una


estrategia O O N O O
O
O O N
importante en S
S
N
S
N
N H2N N H2N H
el diseño de H2N H N H

fármacos Sulfadiazine pKa = 6.5 Sulfamethazine pKa = 7.4 Sulfacetamide pKa = 5.4

O O N
O O N O O
N N O S
S S N
N N H2N H
H2N H O H2N H
O
Sulfamethoxazole pKa = 6.1 Sulfapyridine pKa = 8.4
Sulfadoxine pKa = 8.1
Bibliografía recomendada

 Gablis Pérez, J A. “Panorama Actual de la


Química Farmacéutica”, 2° Ed. Secretariado de
Publicaciones de la Universidad de Sevilla.
España. 2004.
 Wilson y Gisvold. “Textbook of Organic,
Medicinal and Pharmaceutical Chemistry”, 12°
Ed. Lippincott-Raven. USA. 2011.
 Lemke Thomas et.al. “Foye´s Principles of
Medicinal Chemistry”. 7ª edición. Lemke
Thomas L, editor. USA: Editorial Lippincott
Williams & Wilkins; 2013.