Inmunologia Unidad 1 - USMP 2007

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIAS BSICAS

ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BASICA

DOCUMENTOS

UNIDAD I

BASES DE LA INMUNIDAD
INNATA Y ADAPTATIVA

2007
2

GUIA PARA LA PRESENTACION
DE ACTIVIDADES DE
APRENDIZAJE
3
ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA - 2007

GUIA PARA LA PRESENTACION DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE

1. Las Actividades de Aprendizaje de la Asignatura de Inmunologa Bsica sern
desarrolladas en forma grupal durante las sesiones tericas en forma oral y escrita.

2. Cada grupo tiene plena libertad para reunirse y organizarse de la manera ms adecuada.

3. Cada grupo debe designar un coordinador de grupo, quin es responsable de pasar
asistencia durante las reuniones y determinar el cumplimiento de los criterios de evaluacin
de todos los integrantes sealados en la Ficha de Coevaluacin.

4. Durante las sesiones tericas, el alumno coordinador pasar la asistencia al grupo (solo a
los integrantes presentes al inicio de cada sesin), la cual debe contener todos los datos
que se solicitan. Solo as, la Ficha de Coevaluacin y la asistencia sern aceptadas por el
profesor responsable de la sesin. Dicha Ficha de Coevaluacin deber ser entregada sin
borrones, manchas o enmendaduras.

5. La presentacin del trabajo grupal constar de dos (2) partes: Una presentacin escrita y
una presentacin oral.

6. La presentacin escrita tendr las siguientes caractersticas:
a. Ser escrita en el Formato nico para Presentaciones (FUP) proporcionado
por la Facultad de Medicina Humana. Para esto los alumnos deben imprimir o
fotocopiar la ficha original. No se aceptarn copias improvisadas o
inventadas por los alumnos.
b. Cada una de las actividades propuestas sern desarrolladas en una cara del
Formato FUP.
c. La redaccin del informe escrito se realizar en formato de Microsoft Word,
tipo de letra Arial tamao 10.
d. Se respetarn los mrgenes del Formato FUP.
e. En cada actividad se deber sealar las fuentes bibliogrficas utilizadas por
el grupo para el desarrollo del trabajo.

7. La presentacin oral tendr las siguientes caractersticas:
a. Ser desarrollada en Power Point.
b. El tipo y tamao de letra es opcional, siempre y cuando no sean menores al
tamao proporcional de su semejante Arial n 20.
c. La creatividad y el uso de cuadros, tablas, figuras, esquemas, mapas
conceptuales u otros, es opcional siempre y cuando estn referidos al tema
planteado en la actividad.
d. El desarrollo de cada una de las actividades deber ser diseada para 5 - 7
minutos cada una.

8. En cada sesin, la presentacin del trabajo grupal (escrito y oral) ser aleatoria o de
acuerdo al criterio del profesor responsable de la sesin.

9. Todos los integrantes deben estar presentes y preparados para la presentacin oral,
puesto que la seleccin del alumno responsable de la presentacin ser aleatoria. Los
alumnos debern portar un documento de identidad (carnet universitario o DNI) para la
presentacin.

10. La presentacin del trabajo grupal para cada sesin es obligatoria y en esa nica fecha.

11. Los criterios de evaluacin durante la presentacin del trabajo grupal sern registrados en
la Ficha de Evaluacin Grupal por el profesor responsable de la sesin.
4

SESIN No. FECHA / / 2007 GRUPO No.

ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA
FICHA DE COEVALUACIN

Puntuacin: Cada smbolo ( ) significa que el integrante cumple con el criterio.
Cada smbolo (X) significa que el integrante no cumple con el criterio.

INTEGRANTES DEL GRUPO
CRITERIOS DE EVALUACIN
01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
Asiste puntualmente a la reuniones
de grupo

Permanece durante todo el
desarrollo del trabajo

Muestra inters y esta atento al
tema que se desarrolla

Acepta, tolera y respeta las normas
y opiniones del grupo

C
O
M
P
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N
C
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S

A
C
T
I
T
U
D
I
N
A
L
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S

Participa, coopera y cumple con las
tareas del grupo

Toma notas o apuntes del tema
desarrollado durante las reuniones

Grafica, dibuja, confecciona tablas y
esquemas en su trabajo

Planifica y disea la ejecucin,
desarrollo y entrega final del trabajo

Encuentra informacin importante
para la realizacin del trabajo

C
O
M
P
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T
E
N
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S

P
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M
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N
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A
L
E
S

Estructura y comunica sus ideas de
manera clara y objetiva

BALANCE ACADMICO DE LA SESIN
(Llenado por el profesor)

Alumno coordinador Profesor responsable

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SESIN No. FECHA / / 2007 GRUPO No.

CONTROL DE ASISTENCIA: P = Presente en la sesin; A = ausente en la sesin.

ALUMNO CDIGO FIRMA
CONTROL DE
ASISTENCIA

01.

02.

03.

04.

05.

06.

07.

08.

09.

10.

11.

12.

OBSERVACIONES FECHA:

6
UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES
FACLTAD DE MEDICINA HUMANA

F U P SESIN TEORICA

GRUPO:
SESIN: FECHA: / / 2007

7
UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES
FACLTAD DE MEDICINA HUMANA

F U P - SESIN TEORICA

GRUPO:
SESIN: FECHA: / / 2007

8

DOCUMENTOS

UNIDAD I

9
ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martn de Porres.

Documento N 1

Unidad I: Bases de la inmunidad innata y adaptativa.
Sesin terica: Visin General del sistema inmune. Introduccin a la Inmunologa. Conceptos
bsicos. Barreras naturales. Origen, organizacin y funciones de los principales componentes
del sistema inmune.
Redaccin: Dr. Jorge H. Velsquez Pomar
Profesor responsable de la sesin: Dr. Jorge H. Velsquez Pomar.

Objetivo de la Sesin:
Establecer la organizacin general del sistema inmunitario, identificando sus principales
componentes celulares y moleculares.

I. Introduccin.

1. Definicin de sistema inmune:

1.1 Los seres vivos defienden constantemente su integridad biolgica frente a agresiones,
procedentes del exterior as como del propio organismo. De no ser as, moriran como
consecuencia de infecciones por bacterias, virus, hongos, parsitos as como por el
desarrollo de tumores.

1.2 Para que estos fenmenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un
conjunto de clulas y molculas, conocido como sistema inmune el que adems de
proteger contra las infecciones, evita el desarrollo de de clulas tumorales y participa en la
eliminacin de molculas nocivas originadas por el envejecimiento, trauma o procesos
metablicos. La accin colectiva y coordinada del sistema inmune es conocida como
respuesta inmunitaria.

1.3 El sistema inmune es esencial para la existencia pues permite a los seres vivos preservar
su identidad e integridad. Sin embargo, existen algunas circunstancias en que la respuesta
inmune es en s misma causa de dao tisular y enfermedad

2. Clases de inmunidad:

2.1 El ser humano ha evolucionado de tal manera que posee barreras naturales o fsicas, como
la piel y las mucosas intactas, que impiden el ingreso de los microorganismos al interior del
organismo.

2.2 Si esta primera lnea de defensa es sobrepasada los patgenos se ponen en contacto con
ciertas clulas y molculas del sistema inmune que mantienen una vigilancia continua para
la deteccin y destruccin de molculas extraas y que conforman la llamada inmunidad
innata o natural.

2.3 Si la inmunidad innata a su vez se muestra incapaz de controlar la agresin, enseguida se
inician una serie de procesos que conducen a la produccin de anticuerpos (inmunidad
humoral), y de clulas con capacidad de destruccin selectiva del agente patgeno
(inmunidad celular). Estos procesos son conocidos como inmunidad adquirida o adaptativa.

2.4 El sistema inmune se comporta como una red interconectada de los diferentes
componentes, tanto de la inmunidad innata como de la adquirida.
10

2.5 El objetivo de esta primera sesin es proporcionar a los estudiantes una perspectiva
general de los componentes y del funcionamiento tanto de la inmunidad natural como de la
inmunidad adquirida.

II. Las barreras naturales o fsicas.

3. Piel y mucosas:

3.1 La piel intacta es una barrera impermeable para la casi totalidad de los microorganismos.

3.2 Muchas bacterias son incapaces de sobrevivir en la piel debido al efecto inhibitorio del
cido lctico y los cidos grasos presentes en el sudor y las secreciones sebceas y a su
pH cido. Una efraccin, an mnima, constituye la puerta de los microorganismos.

3.3 Las mucosas que recubren las superficies internas de nuestro organismo secretan mucus,
que acta como una barrera protectora, inhibiendo la adherencia de los microorganismos a
las clulas epiteliales. Estos microorganismos y otras partculas extraas son
posteriormente expulsados por accin de la actividad mecnica de los cilios.

3.4 Tambin a nivel de las mucosas, numerosos fluidos corporales actan inhibiendo la
multiplicacin de agentes patgenos (lisozima en la saliva y lagrimas, cido clorhdrico en
el jugo gstrico, espermina y zinc en el semen, lactoperoxidasa en la leche etc).

III. La inmunidad innata o natural.

4. La caracterstica esencial del sistema inmunitario es la existencia de un componente innato
de defensa que existe con anterioridad a cualquier exposicin a un agente patgeno y un
componente adaptativo que requiere ms tiempo en ser movilizado pero que es especfico
y posee memoria. Ambos componentes no son independientes sino que actan
funcionalmente integrados.

5. La inmunidad innata o natural existe bajo alguna forma en la mayora de organismos.

6. Los principios fundamentales bajo los que opera la inmunidad innata son:

6.1 Acta solo frente a microorganismos.

6.2 Es rpido, a diferencia del sistema adaptativo que puede tardar das en ser movilizado, la
inmunidad natural se pone en marcha inmediatamente.

6.3 Reconoce estructuras comunes presentes en grupos relacionados de microorganismos no
utiliza molculas de reconocimiento patgeno-especficas.

6.4 Utiliza clulas fagocticas (principalmente neutrfilos y macrfagos) y clulas citolticas
naturales (clulas NK).

6.5 Adems utiliza ciertas molculas, como protenas de la sangre (sistema del complemento y
otros mediadores de la inflamacin) y protenas reguladoras (citoquinas).

7 Muchos de sus componentes pueden afectar las clulas del sistema inmune adaptativo. De
hecho ambos sistemas estn interconectados y superpuestos. El sistema adaptativo solo
se pone en marcha cuando la inmunidad innata no logra controlar al patgeno o cuando
ste ltimo logra evitar la interaccin con el sistema natural.

11
IV. La inmunidad adquirida o adaptativa.

7. Mientras que la inmunidad innata se encuentra muy difundida en la naturaleza, la
inmunidad adquirida o adaptativa es observada solo a nivel de los vertebrados.

8. En contraste con la inmunidad innata la inmunidad adquirida es capaz de reconocer y
distinguir especficamente entre diferentes sustancias microbianas y no microbianas an
aquellas muy relacionadas entre s.

9. La inmunidad adquirida es estimulada por la exposicin previa a los agentes patgenos
pues guarda en memoria dicha(s) exposicin(es) y aumenta su capacidad defensiva con
las mismas.

10. Para este fin la inmunidad adquirida cuenta con un sistema de molculas de
reconocimiento (receptores) que interacta con las sustancias extraas al organismo
(antgenos). Los genomas de los vertebrados contienen genes que codifican un gran
nmero de receptores.

11. La capacidad defensiva de los vertebrados se encuentra incrementada por la duplicacin
de genes que codifican protenas que pueden funcionar como receptores. Esto ha llevado
a la formacin de familias de genes codificadoras de receptores (anticuerpos, receptores
de los linfocitos T, protenas del complejo mayor de histocompatibilidad).

12. Adicionalmente a la duplicacin de genes, la diversidad de la respuesta inmune adaptativa
esta asegurada por la existencia de mutaciones somticas en clulas no germinales que
afectan solo su fenotipo pero no se transmiten a la descendencia. Estas mutaciones
somticas modifican los genes que codifican ciertos receptores, mejorando su eficacia.

13. La respuesta inmune adaptativa esta mediada por molculas producidas por los llamados
linfocitos B, y que se conocen como anticuerpos y por clulas que reciben el nombre de
linfocitos T. Los anticuerpos y los linfocitos T constituyen la inmunidad humoral y la
inmunidad celular respectivamente.

14. La inmunidad adquirida o adaptativa, tanto humoral como celular presenta las siguientes
caractersticas:

14.1 Es especfica para los diferentes antgenos y para las diferentes partes de cada antgeno
(determinantes antignicos o eptopos).

14.2 Es especializada respondiendo de forma diferenciada frente a cada patgeno.
14.3 Posee memoria gracias a la generacin y expansin de clones de linfocitos B y T
especficos para cada antgeno (clulas de memoria).

14.4 Es autolimitada disminuyendo la respuesta con el tiempo despus del estmulo y tras la
eliminacin del antgeno desencadenante (homeostasis).

14.5 Reconoce lo propio de lo no-propio no reaccionando frente a los antgenos del
individuo (autotolerancia).

V. Componentes del sistema inmunitario.

15. Como hemos visto anteriormente los principales elementos constitutivos del sistema
inmune son celulares y humorales pudindose estos adems subdividirse en especficos y
no especficos segn sus funciones:

12
15.1 Principales elementos constitutivos del sistema inmune

Inmunidad

No especfica

Especfica

Celular
Polimorfonucleares
Fagocitos mononucleares
Clulas NK (Natural Killer)
Clulas dendrticas

Linfocitos B
Linfocitos T

Humoral
Defensinas, mediadores
solubles de la inmunidad
innata.
Sistema del complemento
Mediadores solubles de la
inmunidad adaptativa
Inmunoglobulinas

16. Las clulas que participan en la inmunidad innata o natural son: Las clulas fagocticas
(neutrfilos, macrfagos) y las clulas NK (natural killer).

17. Las clulas que participan en la inmunidad adquirida o adaptativa son: los linfocitos, las
clulas presentadoras de antgenos y las clulas efectoras. Las clulas presentadoras de
antgenos son aquellas clulas especializadas en captar los antgenos (microbianos y no
microbianos) y presentarlos a los linfocitos T al mismo tiempo que emiten seales para la
activacin y proliferacin de estos. La activacin de los linfocitos por los antgenos
desencadena una serie de mecanismos con la finalidad de eliminar estos antgenos. Para
ello cuenta con la accin de un grupo de clulas llamadas clulas efectoras. entre las que
tenemos: los linfocitos T activados, los fagocitos mononucleares y otros leucocitos.

18. Los polimorfonucleares:

18.1 Neutrfilos:

18.1.1 Producidos por la mdula sea y de vida corta constituyen la poblacin ms abundante
de leucocitos circulantes.

18.1.2 Poseen una gran capacidad de movimiento tanto de patrullaje sin direccin cierta,
como dirigido hacia las zonas de infeccin atrados por sustancias llamadas
quimiotcticas.

18.1.3 Son capaces de fagocitar los microorganismos invasores gracias a sus receptores de
membrana para el complemento y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas.

18.1.4 Su equipamiento enzimtico (mieloperoxidasa, proteasas, defensinas, agua oxigenada,
derivados clorados y del xido ntrico) les permiten la lisis intracelular del
microorganismo fagocitado.

18.1.5 El contenido de sus grnulos puede ser vertido y actuar en el medio extracelular.

18.1.6 Su rol es capital en la defensa contra las bacterias, lo que explica la gravedad de las
infecciones bacterianas en los pacientes neutropnicos.

18.1.7 Adems de su funcin fagoctica, los neutrfilos desempean un importante papel en
los procesos inflamatorios.

18.2 Eosinfilos:

18.2.1 Los polimorfonucleares eosinfilos provienen de la mdula sea y tras su maduracin
circulan en la sangre aunque su localizacin es esencialmente tisular, principalmente
en las mucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y urinario.
13
18.2.2 Responden a diferentes factores quimiotcticos siendo atrados hacia los focos de
inflamacin y de reaccin alrgica.

18.2.3 Poseen grnulos cuyo contenido es extremadamente bsico (pH cercano a 10). Estos
grnulos contienen hidrolasas y protenas especficas que son muy txicas para los
helmintos, las bacterias y en algunos casos tambin para el tejido normal.

18.2.4 Los eosinfilos se unen a los microorganismos revestidos por anticuerpos IgE o IgA y
liberan el contenido de sus grnulos sobre ellos.

18.2.5 Estos polimorfonucleares estn destinados a la lucha antiparasitaria y a la regulacin
de los procesos de inflamacin.

18.2.6 Conjuntamente con los basfilos y mastocitos son las clulas efectoras de las
reacciones de hipersensibilidad inmediata y de la enfermedad alrgica.

18.3 Basfilos y mastocitos:

18.3.1 Proceden de la mdula sea y se encuentran localizados en sangre perifrica
(Basfilos) y en los tejidos (mastocitos).

18.3.2 Los mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, aunque predominan en
las proximidades de los vasos sanguneos, los nervios y bajo los epitelios, as como en
los rganos linfticos.

18.3.3 Poseen grnulos de contenido marcadamente cido (pH cercano a 1) y en ellos se
encuentra: Proteasa, histamina, heparina, sulfato de condroitina.

18.3.4 Estas clulas los elementos centrales de los procesos inflamatorios, incluyendo los
alrgicos. Tambin participan en los procesos de cicatrizacin, reparacin de los tejidos
y en la eliminacin de microorganismos.

19. Los fagocitos mononucleares:

19.1 Clulas cuya funcin ms importante es la fagocitosis aunque tambin participan en el
procesamiento y presentacin de los antgenos, regulacin homeosttica y funcin
citotxica.

19.2 Los fagocitos mononucleares se originan en la mdula sea, circulan en la sangre
madurando y activndose en los tejidos.

19.3 Los monocitos, salidos de la mdula sea no son clulas totalmente diferenciadas.
Migran rpidamente de la sangre hacia los diferentes tejidos en donde maduran y se
convierten en macrfagos, adquiriendo una morfologa diferente segn los tejidos: clulas
de Kupffer a nivel heptico, clulas microgliales en el cerebro, macrfagos alveolares en
pulmn, osteoclastos en el hueso etc.

19.4 Poseen numerosos receptores que facilitan su funcin e interaccin con otras clulas.

19.5 Su activacin lleva a una importante produccin de intermediarios reactivos de oxgeno,
xido ntrico y enzimas lisosmicas lo que permite la lisis de los microorganismos
fagocitados.

19.6 Despus de la lisis de los microorganismos fagocitados, los macrfagos son capaces
de reconstituir su arsenal enzimtico con la finalidad de reiniciar el proceso de fagocitosis.
19.7 Conservan su capacidad de multiplicarse en los tejidos y pueden formar, por fusin o
por segmentacin parcial de sus ncleos, las llamadas clulas epitelioides y clulas
gigantes multinucleadas caractersticas de algunos procesos inflamatorios crnicos.
14

19.8 Aunque los macrfagos pueden responder directamente a los microorganismos en las
reacciones inmunitarias innatas, su capacidad aumenta gracias a la participacin de los
linfocitos T de la inmunidad adaptativa. Son pues importantes clulas efectoras de ambos
tipos de inmunidad.

19.9 Los macrfagos son adems clulas presentadoras de antgenos, que en asociacin
con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) HLA de clase I y II permiten la
activacin de los linfocitos T.

20. Clulas dendrticas mielocticas:

20.1 Son las clulas presentadoras de antgeno ms importantes. La mayora de estas
clulas deriva de la lnea monoctica recibiendo el nombre de clulas dendrticas
mielocticas.

20.2 Desempean una funcin importante en la captacin del antgeno y en la induccin de
las respuestas de los linfocitos T a antgenos proteicos.

20.3 Se localizan en la mayor parte de rganos por debajo de los epitelios (ejemplo: clulas
de Langerhans de la piel) en donde captan los antgenos extraos transportndolos a los
rganos linfticos perifricos.

20.4 Tienen la capacidad de presentar el antgeno a los linfocitos jugando un rol mayor en el
inicio de la repuesta celular.

20.5 Adems producen interfern alfa, siendo muy importantes en la respuesta antiviral.

21 Clulas dendrticas foliculares:

21.1 Son clulas presentes en los centros germinales de los folculos linfocticos de los
ganglios linfticos, el bazo y los tejidos linfticos de las mucosas.

21.2 La mayora de estas clulas no parecen derivar de precursores de la mdula sea sino
de las clulas del estroma o de los fibroblastos de las reas B de los rganos linfoides
secundarios.

21.3 Son capaces de captar antgenos por medio de complejos antgeno-anticuerpo o
productos del complemento y presentarlos a los linfocitos B, manteniendo de esta manera
un estmulo antignico prolongado de estos linfocitos en las zonas foliculares.

22 Los linfocitos:

22.1 Estas clulas reconocen y responden de manera especfica a los antgenos extraos al
organismo, por lo que son considerados como mediadores de la inmunidad humoral y
celular. Segn la forma en que reconocen los antgenos y de acuerdo a sus funciones, los
linfocitos pueden ser divididos en subpoblaciones T y B.

22.1.1 Los linfocitos T:

22.1.1.1 Son las clulas responsables de la inmunidad celular.

22.1.1.2 Su origen es la mdula sea y se diferencian en el timo donde son eliminados
los clones capaces de actuar sobre los antgenos propios del organismo.
22.1.1.3 Las clulas T reconocen los antgenos presentados en asociacin con las
molculas del complejo HLA por una clula presentadora de antgeno (clula
dendrtica, macrfago o linfocito B).
15

22.1.1.4 Para este reconocimiento las clulas T poseen un receptor denominado TCR (T
cell receptor).

22.1.1.5 Los linfocitos T se dividen en poblaciones funcionalmente diferentes, entre ellas
las mejor caracterizadas son:

22.1.1.6 Los, llamados cooperadores o helper son activados cuando el antgeno de
origen exgeno esta asociado a las molculas HLA de clase II. Estos linfocitos
sintetizan citocinas, protenas cuya funcin es estimular la proliferacin y diferenciacin
de los linfocitos B, macrfagos y leucocitos.

22.1.1.7 Los citotxicos o citolticos son activados cuando el antgeno esta asociado a
las molculas HLA de clase I. Estos linfocitos destruyen los microorganismos y las
clulas infectadas as como las clulas tumorales.

22.1.1.8 La mayor parte de los linfocitos T cooperadores expresan una protena de
superficie denominada CD4 mientras que la mayora de los citotxicos expresan una
protena denominada CD8 por lo que los nombres de ambas protenas se utilizan como
sinnimos (linfocitos cooperadores = linfocitos T CD4 + ; linfocitos citotxicos =
linfocitos T CD8 +).

22.1.2 Los linfocitos B:

22.1.2.1 Clulas responsables de la produccin de anticuerpos (inmunidad humoral).

22.1.2.2 Se originan y diferencian en la mdula sea.

22.1.2.3 Una inmunoglobulina de superficie especfica del linfocito B permite el
reconocimiento de los antgenos y constituye el receptor llamado BCR.

22.1.2.4 Despus de la activacin, los linfocitos B pierden esta inmunoglobulina de
superficie y se diferencian en clulas plasmticas o plasmocitos secretores de
inmunoglobulinas.

22.1.2.5 Los linfocitos B son capaces de modificar sus BCR aumentando su afinidad por
los antgenos y cambiando la clase de inmunoglobulina secretada (fenmeno de
switch).

22.1.3 Los linfocitos T y B de memoria: Parte de los linfocitos B y T estimulados por antgenos
se diferencia en clulas de memoria lo que les permite una respuesta ms rpida y
ms especfica en caso de una reexposicin al antgeno. Estas clulas de memoria
pueden sobrevivir en reposo funcional durante muchos aos despus de haberse
eliminado el antgeno.

23 Las clulas NK (natural killer):

23.1 Originados en la mdula sea, las clulas NK son linfocitos que poseen receptores que
les permiten el reconocimiento de clulas anormales.

23.2 Su funcin principal es la inmunidad innata frente a las infecciones producidas por virus
y otros microorganismos intracelulares.

23.3 Destruye las clulas infectadas gracias a la accin de una protena denominada
perforina y enzimas granzimas que inducen la apoptosis celular.

16
23.4 Desempean un rol central en la activacin del sistema inmunitario frente a una
agresin mediante la sntesis de citoquinas como el interfern gamma que activa los
macrfagos para eliminar los microorganismos fagocitados.

23.5 Son capaces de destruir ciertas clulas tumorales, en especial las de origen
hematopoytico.

24 Los principales elementos humorales de la inmunidad innata son ciertas protenas de la
sangre que forman parte del sistema del complemento y los pptidos denominados
defensinas mientras que en el caso de la inmunidad adaptativa la inmunidad humoral esta
mediada por molculas denominadas anticuerpos. Las citocinas, mediadores solubles,
juegan un rol importante en ambos tipos de inmunidad:

25 Las citocinas o citoquinas:

25.1 Son glicoprotenas solubles secretadas por las clulas de la inmunidad innata y
adaptativa y que permiten la comunicacin y cooperacin de las clulas inmunitarias
gracias a la presencia de receptores celulares especficos.

25.2 Las citocinas se sintetizan y secretan como respuesta a la presencia de
microorganismos y otros antgenos, de modo que una citosina es producida por diferentes
tipos de clula estimulando respuestas diferentes en los componentes del sistema inmune.

25.3 En la fase de activacin de las respuesta inmunitaria adaptativa, las citocinas estimulan
el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos, mientras que en las fases efectoras de la
inmunidad innata y adaptativa activan a las diferentes clulas efectoras con el objetivo de
eliminar los microorganismos y otros antgenos.

25.4 Las citocinas tambin estimulan el desarrollo de las clulas hematopoyticas.

25.5 Su rol es complejo, dependiendo del estado de activacin de la clula y del nivel de
expresin de los receptores. Las caractersticas de las principales citoquinas que
intervienen en la defensa contra las infecciones se muestran en cuadro de la pgina
siguiente:

25.6 Principales citoquinas de defensa anti-infecciosa

Citoquinas

Clula productora

Funciones principales
IL-1 alfa y beta
Monocitos,macrfagos,Linfocitos
Clulas epiteliales
Activacin de clulas T
Aumenta produccin de Defensinas
IL-2 Clulas TH1
Activacin pluricelular: Clulas T, B,
macrfagos
IL-4 Clulas TH2 Produccin de IgE
IL-5 Clulas TH2
Factor de crecimiento de eosinfilos
Proliferacin y secrecin de clulas B
IL-6
Monocitos, clulas endoteliales,
clulas T
Produccin de anticuerpos
IL-12
Monocitos, macrfagos, linfocitos
B
Aumento de clulas TH1 productoras de
IL-2 e interfern gamma.
Interfern alfa Leucocitos Defensa antiviral
Interfern beta Fibroblastos
17
Interfern gamma Linfocitos T CD4, CD8, NK
Defensa antiviral.Activacin de
macrfagos
TNF-alfa Macrfagos Activacin de gran nmero de clulas
TNF-beta Clulas T

G-CSF

Macrfagos, fibroblastos, clulas
endoteliales

Factor de crecimiento de la lnea
mieloide

GM-CSF

Macrfagos, clulas endoteliales,
clulas T

Factor de crecimiento de polinucleares y
monocitos

TGF-beta

Clulas T, macrfagos

Accin activadora e inhibidora de clulas
T, B y NK
IL = Interleuquina o interleucina; TNF= Factor de necrosis tumoral; G-CSF = Factor
estimulador de colonias de granulocitos; GM-CSF = Factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrfagos; TGF = Factor de transformacin del crecimiento.

26 Las Defensinas:

26.1 Los epitelios producen pptidos con funciones antibiticas naturales. Los pptidos de
este tipo mejor conocidos son las defensinas.

26.2 Se encuentran en la piel y en los grnulos de los neutrfilos.

26.3 Las defensinas actan como antibiticos de amplio espectro que destruyen muchas
bacterias y hongos.

26.4 La sntesis de defensinas aumenta en respuesta a citocinas inflamatorias, como la
interleucina 1 (IL-1) y al factor de necrosis tumoral (TNF) que producen los macrfagos y
otras clulas en respuesta a los microorganismos.

27 Sistema del complemento:

27.1 Constituido por una treintena de protenas sricas y de superficie celular que
interactan entre ellas y con otras molculas del sistema inmunitario de una forma
sumamente regulada.

27.2 Estas protenas estn normalmente inactivas, activndose solo en determinadas
circunstancias para generar productos que intervienen en varias funciones efectoras.

27.3 El complemento permite una defensa inmunitaria no especfica, pero su activacin
puede ser desencadenada por inmunoglobulinas especficas.

27.4 Se distinguen tres vas de activacin de este sistema:

27.4.1 La va alternativa en la que intervienen las endotoxinas y los polisacridos bacterianos.

27.4.2 La va clsica, iniciada por los complejos antgeno-anticuerpo.

27.4.3 La va de las lectinas que se activa con la fijacin de una lectina plasmtica fijadora de
manosa sobre los residuos de manosa de los azcares constituyentes de la pared
bacteriana.

27.5 En los 3 casos, la activacin en cascada conduce a la formacin del complejo de
ataque a la membrana, el que genera la formacin de un poro en la membrana de las
bacterias sensibles, produciendo su lisis osmtica.

18
27.6 Por otra parte, las sub-unidades C3a y C5a del complemento poseen un efecto
quimiotctico sobre los neutrfilos.

28 Las inmunoglobulinas o anticuerpos:

28.1 La inmunidad humoral esta mediada por inmunoglobulinas secretadas y cuya funcin
fisiolgica consiste en la defensa contra los microorganismos extracelulares y las toxinas
microbianas.

28.2 Los anticuerpos son producidos por linfocitos B y las clulas plasmticas en los
rganos linfticos y la mdula sea, pero realizan sus funciones efectoras en zonas
alejadas a la de su sntesis.

28.3 Las inmunoglobulinas son protenas constituidas por dos cadenas pesadas idnticas,
que definen las diferentes clases y subclases de inmunoglobulinas, y de dos cadenas
ligeras.

28.4 Cada proteina esta constituida de una parte variable que entra en la constitucin del
sitio de fijacin al antgeno (Fab) y de una parte constante que constituye el sitio de fijacin
a las clulas inmunitarias (fragmento Fc de las cadenas pesadas).

28.5 Existen 5 tipos de cadena pesada las que corresponden a las 5 clases de
inmunoglobulinas: G, A, M, D y E (mencionadas en orden decreciente de concentracin en
el suero humano).

28.6 Las principales propiedades de las 5 clases de inmunoglobulinas se presentan en el
siguiente cuadro:

28.7. Principales caractersticas de las inmunoglobulinas
IgG IgA IgM IgD IgE

Concentracin
srica

8 a 16 mg/l

1.5 a 4 mg/l

0.5 a 2 mg/l

< 0.5 mg/l

< 3 g/l

Vida media
(das)

23

6

5

2.5

2.5
Fijacin del complemento
Va clsica IgG1, IgG3 +
- -
Va alterna IgG4 IgA1, IgA2
-
+
-
Rol en la
defensa
antiinfecciosa
Opsonizacin
Pasaje
placentario
Inmunidad
mucosa
Respuesta
primaria o
reactivacin
Inmunoglobulina
de membrana
Actividad
antiparasitaria

28.8 Las funciones de los anticuerpos son diversas:

28.8.1 Anticuerpos antitoxinas: Neutralizan las toxinas, en particular las exotoxinas. Su rol es
primordial en la defensa contra enfermedades debidas a la accin de exotoxinas como
el ttanos y la difteria. La determinacin de la tasa de anticuerpos antitoxina en el suero
permite saber si un sujeto esta o no protegido contra estas enfermedades. La
inmunidad puede ser adquirida en forma pasiva por la administracin de IgG
especfica, o activamente mediante la vacunacin con una anatoxina.

19
28.8.2 Anticuerpos bactericidas: Poseen un efecto ltico sobre ciertas bacterias gramnegativas
(Neisseria). Estos anticuerpos intervienen en la citotoxicidad a mediacin celular
dependiente de anticuerpos. En este caso los anticuerpos aseguran el reconocimiento
especfico de un antgeno sobre la membrana de la clula diana por su Fab y su unin
a una clula citotxica por intermedio de receptores Fc que inician la seal de lisis.

28.8.3 Anticuerpos opsonizantes: Estos anticuerpos se fijan por su fragmento Fab a los
constituyentes de superficie bacterianos y por su fragmento Fc a los receptores
especficos de los polimorfonucleares neutrfilos. De esta manera se forma un puente
entre la bacteria y el fagocito lo que permite y facilita su fagocitosis.

28.8.4 Inhibicin de la adherencia bacteriana: Las IgA son capaces de inhibir la adherencia
bacteriana a las mucosas formando voluminosos complejos inmunes.

28.8.5 Neutralizacin e inactivacin de ciertos virus en situacin extracelular previniendo su
diseminacin (varicela, sarampin, rubola).

28.9 En la respuesta inmunitaria existe siempre al inicio la produccin de IgM luego de IgG a
nivel srico. La bsqueda de IgM permite precisar la fecha de una infeccin y detectar una
primoinfeccin.

VI. Fases de la respuesta inmunitaria.

29. Tanto la respuesta inmunitaria innata como la respuesta inmunitaria adaptativa pueden
dividirse en distintas fases: a) Fase de reconocimiento del antgeno; b) Fase de activacin
celular y c) Fase efectora de eliminacin del antgeno.

30. Inmunidad innata:

30.1 Los mecanismos de la inmunidad innata existen antes de la exposicin a los
microorganismos. Este sistema de defensa se pone en marcha cuando los
microorganismos rompen las barreras epiteliales y penetran en los tejidos o la circulacin.

30.2 El sistema inmunitario innato utiliza receptores de reconocimiento de patrones que tienen
como objetivo reconocer estructuras compartidas por los microorganismos y que no estn
presentes en las clulas de los mamferos. Estas estructuras compartidas a menudo son
esenciales para la supervivencia de los microorganismos lo que limita su capacidad para
evadir la deteccin.

30.3 Las principales clulas efectoras de la inmunidad innata son los neutrfilos, los fagocitos
mononucleares y las clulas NK.

30.4 Los macrfagos y las clulas NK, secretan citocinas que activan a los fagocitos y
estimulan la reaccin celular de la respuesta innata, lo que se denomina inflamacin.

30.5 La inflamacin consiste en la atraccin de leucocitos y en la extravasacin de protenas
plasmticas en la zona de infeccin, as como en la activacin de estos leucocitos y
protenas para eliminar el agente infeccioso. La inflamacin es tambin capaz de lesionar
tejidos normales.

30.6 Los neutrfilos y los macrfagos son fagocitos que destruyen los microorganismos
ingeridos mediante la sntesis de intermediarios reactivos del oxgeno, xido ntrico y
enzimas en los fagolisosomas. Los macrfagos tambin secretan citocinas que favorecen
el remodelado tisular de las zonas de infeccin.

30.7 Los fagocitos reconocen y responden a los productos microbianos a travs de diferentes
tipos de receptores.

20
30.8 Los linfocitos NK nos defienden contra los microorganismos intracelulares al destruir las
clulas infectadas y secretar interfern gamma, activador de los macrfagos. El
reconocimiento por parte de las clulas NK de las clulas infectadas esta regulado por una
combinacin de receptores activadores e inhibidores que impiden que se destruyan las
clulas normales del hospedero.

30.9 Cuando los microorganismos penetran en la circulacin son combatidos por protenas
circulantes de la inmunidad innata como las del sistema del complemento.

30.10 El sistema del complemento se activa por la presencia de microorganismos, de modo
que los productos de la activacin favorecen la fagocitosis, la lisis del microorganismo y
estimulan la inflamacin.

30.11 Diversas citocinas de la inmunidad innata atraen y activan a los leucocitos, potencian la
actividad microbicida de los fagocitos y estimulan la respuesta de los linfocitos.

30.12 Las molculas producidas durante la respuesta inmunitaria innata estimulan e influyen
en la naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa.

31. Inmunidad adaptativa:

31.1 La respuesta inmunitaria adaptativa comienza con el reconocimiento de los antgenos
extraos por parte de los linfocitos que son las nicas clulas capaces de reconocer
antgenos de una manera especfica.

31.2 El organismo posee numerosos clones de linfocitos. Todos los linfocitos de un clon
particular expresan receptores de una determinada especificidad y por lo tanto son
capaces de reconocer y responder a un antgeno especfico, de manera que cuando llega
un antgeno, ste selecciona y activa el clon especfico preexistente (hiptesis de la
seleccin clonal).

31.3 Las poblaciones B y T de linfocitos difieren en sus receptores de antgenos y funciones.
Las clulas presentadoras de antgenos especializadas capturan los antgenos y los
presentan para que sean reconocidos por los linfocitos.

31.4 La activacin de los linfocitos requiere dos seales distintas: la primera consiste en un
antgeno y la segunda en productos microbianos o componentes de la respuesta
inmunitaria innata a estos microorganismos (hiptesis de las 2 seales). La primera seal
asegura que la respuesta sea especfica y la segunda que se active cuando son
necesarias.

31.5 La respuesta de los linfocitos a estas dos seales consiste en la sntesis de nuevas
protenas, la proliferacin celular y la diferenciacin en clulas efectoras.

31.6 La fase efectora de la inmunidad adaptativa precisa la participacin de diferentes
mecanismos de defensa. Los linfocitos que han sido activados de forma especfica por los
antgenos realizan las funciones efectoras que conducen a la eliminacin de los
antgenos.

31.7 Los anticuerpos y los linfocitos T eliminan los microorganismos extracelulares e
intracelulares respectivamente. Estos a su vez necesitan el concurso del sistema del
complemento y los fagocitos, que tambin participan en la inmunidad innata.

31.8 La respuesta inmunitaria adaptativa amplifica los mecanismos de defensa de la inmunidad
innata.

21
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE SESIN 1

Las siguientes actividades de aprendizaje sern desarrolladas y presentadas en grupo durante
la siguiente clase (sesin terica del 17 y 18 de agosto) de acuerdo a las instrucciones
descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.

ACTIVIDAD 1:

Investigue y responda las siguientes interrogantes consultando diferentes fuentes de
informacin biomdica. Luego prepare un informe escrito y una presentacin oral en Power
point.

1. Usando un esquema explique Cuales son las funciones principales del sistema
inmunitario?
2. Confeccione un cuadro sealando las diferencias entre inmunidad innata y adaptativa.
3. Confeccione un esquema sealando los principales componentes celulares y
moleculares del sistema inmune innato y adaptativo.
4. Teniendo como fondo la fotografa de estos personajes, explique:
a. Porque Edward Jenner es considerado el padre de la inmunologa?
b. Cual es el aporte de Luis Pasteur a la inmunologa?
5. Usando esquemas o dibujos, explique A qu se llama inmunidad pasiva? Qu es la
inmunidad activa? Mencione 1 ejemplo de cada una.

ACTIVIDAD 2:

Durante la clase se realizarn actividades de debate grupal de temas propuestos por el
docente, los cuales debern ser entregados en forma escrita en el tiempo indicado por el
docente. A cada grupo se le entregar una ficha de Co-Evaluacin que deber ser entregada
junto con el trabajo escrito.

22

Documento N 2

Sesin terica: Inmunidad innata.
Contenido: Introduccin. Barreras naturales: Piel, mucosas, secreciones. Componentes
celulares: Macrfagos, monocitos, clulas dendrticas, clulas NK, neutrfilos, eosinfilos,
basofilos, mastocitos. Componentes moleculares: Citokinas, protenas de la va alternativa y va
de las lectinas del Sistema del complemento. Mecanismos de reconocimiento de patgenos:
Patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs) y receptores Toll Like (TLRs).

Redaccin: Prof. Miguel Marzal M.
Profesor responsable de la sesin: Prof. Miguel Marzal M.

Identificar los componentes celulares y moleculares de la inmunidad innata, analizando
esquemticamente sus mecanismos de activacin frente a microbios patgenos, con el
propsito de valorar su rol como primera lnea de defensa del cuerpo.

I. Introduccin

1. En general, la respuesta inmunitaria puede clasificarse en dos tipos: INNATA (conocida
tambin como natural, nativa o no especfica) y ADAPTATIVA. (conocida tambin como
adquirida o especfica).
2. La inmunidad innata es la primera lnea de defensa del cuerpo contra infecciones causadas
por microorganismos, y recibe este nombre gracias a que sus mecanismos de defensa
siempre estn presentes y listos para reconocer y eliminar a los microbios invasores o
clulas que han sido daadas por microbios.
3. En general, la inmunidad innata se caracteriza porque precede a la inmunidad adaptativa,
no genera inmunidad protectora (es decir no genera memoria inmunolgica como la
inmunidad adaptativa) y no presentan mecanismos de reconocimiento ni efectores que
sean especficos para el antgeno (como ocurre en la inmunidad adaptativa; adems, estos
mecanismos defensivos son semejantes en plantas, invertebrados y vertebrados).
4. Sin embargo, para algunos autores, el trmino no especfico resulta poco apropiado para
referirse a la inmunidad innata, puesto que sus componentes celulares son capaces de
reconocer estructuras moleculares comunes (patrones) presentes en muchos tipos de
patgenos.
5. La inmunidad innata es importante porque cumple las siguientes funciones:
5.1. Detecta rpidamente cualquier agente infeccioso, independientemente si este es un
virus, bacteria, hongo o parsito.
5.2. Las clulas de la inmunidad innata pueden reconocer y categorizar rpidamente el tipo
de agente infeccioso invasor, ya sea como agentes intracelulares o como agentes
extracelulares.
5.3. Las defensas de la inmunidad innata pueden ayudar por si misma a la erradicacin o al
control temporal de infecciones.
5.4. La inmunidad innata es crucial para iniciar y activar en forma efectiva a la inmunidad
adaptativa (segunda lnea de defensa del cuerpo) para eliminar la infeccin y prevenir
su recurrencia.
6. Para llevar a cabo sus funciones, esta formada por epitelios que forman barreras naturales
contra los agentes infecciosos, clulas en la circulacin y tejidos, y varias molculas
proteicas en el plasma.

23
II. Componentes de la Inmunidad Innata

1. Barreras naturales
1.1. Las barreras naturales estn formadas por barreras fsicas, qumicas y celulares.
1.2. Las barreras fsicas estn formadas por la piel, el tracto gastrointestinal y el tracto
respiratorio, las cuales cuentan con epitelios y sustancias qumicas contra infecciones.
1.3. Los epitelios cuentan con clulas especializadas y produccin de pptidos con poder
bactericida.
1.4. Mayores detalles de este punto son revisados en el Documento N 1 proporcionado por la
asignatura.

2. Principales componentes celulares

2.1. Clulas fagocticas (Fagocitos)
2.1.1. La respuesta inmunitaria innata es ejecutada principalmente por las clulas fagocticas
(principalmente como los macrfagos y neutrfilos), primero a travs del
reconocimiento del patgeno y luego por el proceso de fagocitosis.
2.1.2. Los neutrfilos, pertenecen a un grupo de leucocitos (glbulos blancos) conocidos
como Polimorfonucleares (PMNs) debido a la forma de su ncleo, son abundantes en
la sangre, y su nmero se incrementa rpida y principalmente frente a infecciones
bacterianas y por hongos.
2.1.3. Los neutrfilos pueden fagocitar abundantes microbios en la sangre o cuando se
extravasan (es decir cuando salen de los vasos sanguneos o circulacin) hacia los
tejidos, muriendo a las pocas horas.
2.1.4. Los macrfagos son el estadio maduro de los monocitos sanguneos, cuando estos
salen de la circulacin, y se localizan y especializan en diferentes tejidos, por eso
tambin se les conoce como sistema fagocito mononuclear.
2.1.5. Los macrfagos a diferencia de los Neutrfilos, sobreviven en los tejidos por largos
periodos.
2.1.6. Ambos tipos celulares derivan de una clula madre (stem cell) en la mdula sea.
2.1.7. Ambos tipos celulares pueden extravasarse porque al igual que el endotelio vascular
(cara interna de los vasos) pueden expresar en sus superficies celulares molculas de
adhesin (adhesinas, selectinas) complementarias en procesos inflamatorios.
2.1.8. Los microbios presentan protenas que inician seales de activacin en varias clulas
del cuerpo, las cuales a su vez liberan sustancias llamadas quimiocinas (o
quimioatrayentes) para atraer a los fagocitos y ubicar a los microbios.
2.1.9. Los macrfagos liberan sustancias de comunicacin celular (citocinas) que pueden
activar a otras clulas defensivas.

2.1.10. Reconocimiento de patgenos
2.1.10.1. Los fagocitos no pueden reconocer un tipo especfico de microbio invasor; pero si
son capaces de reconocer esquemas moleculares repetidos que son comunes en
varios tipos de patgenos. Estas conformaciones moleculares comunes son
conocidas como Patrones Moleculares Asociados a Patgenos o PAMPs (del
ingles pathogen-associated molecular patterns) y existen varios tipos de PAMPs
actualmente descritos.
2.1.10.2. Los PAMPs pueden ser reconocidos por receptores especficos presentes en la
superficie de los fagocitos, llamados Receptores de Reconocimiento de Patrones o
PRRs (del ingles pattern-recognition receptors).
2.1.10.3. Existen varios tipos de PRRs; pero los ms estudiados son los llamados TLRs (del
ingles Toll Like Receptors)

2.1.11. Fagocitosis

2.1.11.1. La fagocitosis se caracterizada por la ingestin y digestin de partculas extraas
tales como virus, bacterias y parsitos, e incluso partculas inertes.
2.1.11.2. La fagocitosis es el proceso en el cual el fagocito extiende su membrana
plasmtica alrededor del microbio que ha reconocido a travs de sus PRRs,
24
englobndolo y luego internalizndolo hacia el citosol formando una vescula
llamada fagosoma. Luego el fagosoma se fusiona con el lisosoma (vescula rica en
enzimas) formando el fagolisosoma.
2.1.11.3. Entre las principales enzimas del fagolisosoma tenemos:
La fagocito-oxidasa transforma el oxigeno molecular en Intermediarios
Reactivos de Oxigeno o ROI, tales como el anin superxido y radicales
libres, que son txicos para los microbios.
La oxido nitrico sintetasa o NOS cataliza la conversin de la arginina a oxido
ntrico, que es txico para los microbios.
Las proteasas lisosomales rompen protenas microbianas.
Los macrfagos secretan tambin componentes del complemento, que son un
conjunto de protenas que se encuentran en la sangre y que en combinacin con
los anticuerpos tienen la capacidad de alterar la estructura normal de las
membranas y en esa forma destruir a inactivar las clulas correspondientes, por
ejemplo bacterias.

2.2. Clulas Asesinas Naturales o Natural Killer (NK)
2.2.1. Son un tipo de linfocitos que carecen de receptores de reconocimiento especfico para
antgenos, a diferencia de los linfocitos T y B.
2.2.2. Representan el 10% de los linfocitos sanguneos y de tejidos linfoides perifricos, y al
igual que las anteriores pueden extravasarse en casos de inflamacin.
2.2.3. Contiene abundantes grnulos citoplsmicos y presentan molculas de superficie
propias distintas a los linfocitos.
2.2.4. Actan contra microbios intracelulares eliminando las clulas infectadas y produciendo
citocinas (como el IFN-) de activacin para el macrfago.
2.2.5. Durante la inmunidad innata, las NK reconocen a las clulas infectadas a travs de su
receptor de activacin e inician su ataque. Sin embargo, durante la inmunidad
adaptativa estas clulas son inhibidas de atacar, debido a que las clulas infectadas
expresan abundantes molculas MHC tipo I, que inhiben el receptor de activacin de
NK.
2.2.6. Despus de la activacin del receptor de activacin, las NK inician la liberacin de
grnulos de perforina y enzimas llamadas granzimas B. Las perforinas generan hoyos
en la membrana de las clulas infectadas dejando pasar a las granzimas B, que inician
seales de apoptosis (conocido tambin como muerte celular programada) en el
interior de la clula atacada.
2.2.7. Algunas veces las NK inician la apoptosis de la clula infectada a travs de molcula
de superficie Fas Ligando (FasL) que entra en contacto con la molcula Fas de la
clula infectada.

3. Principales componentes moleculares

3.1. Sistema del Complemento
3.1.1. Es un conjunto de protenas proteolticas plasmticas que son activadas por la
membrana de los microorganismos y promueven su destruccin e inflamacin.
3.1.2. Esta formado por 9 (nueve) componentes bsicos denominados desde C1 hasta C9.
3.1.3. Su activacin se inicia secuencialmente, es decir primero una, despus otra, y as
sucesivamente, razn por la cual se habla de la cascada del complemento.
3.1.4. Actan tanto en la inmunidad innata como adaptativa.
3.1.5. Existen 3 vas de activacin del complemento, con vas de activacin diferente; pero las
tres convergen en una va comn para la convertasa de C5 (enzima que corta la
molcula C5 en dos partes).
3.1.6. Durante la inmunidad innata se activa por dos vas: La va Alternativa y la va de las
Lectinas.
3.1.7. La va de las lectinas se activa cuando la protena MBL (del ingles Mannosa Binding
Lectin) de las clulas humanas se une a los residuos terminales de manosa de las
glicoprotenas presentes en la superficie celular de los microbios.
3.1.8. La va Alternativa se activa cuando algunas protenas del complemento se unen a
carbohidratos de los microorganismos, tales como el LPS de la pared bacteriana.
25
3.1.9. Durante la activacin del complemento se generan varios productos que median las
funciones de la inmunidad innata, tales como:
C3b ( favorece la fagocitosis proceso llamado opsonizacin)
C3a, C4a, C5a (favorecen la liberacin de mediadores Inflamatorios, conocidas
como anafilotoxinas)
C5a (Actan como sustancias quimioatrayentes de neutrfilos)
C5b C9 MAC (Generan hoyos en la superficie del microbio)
3.1.10. El Sistema del Complemento ser tratado con ms detalle en el Documento N 6.

3.2. Citocinas
3.2.1. Las citocinas son molculas proteicas responsables de la comunicacin intercelular
(entre clula y clula) y la regulacin de la fase efectora de la respuesta inmune innata
y adaptativa.
3.2.2. Las principales citocinas de la inmunidad innata son: IFN-I (Interfern tipo I o Interfern
alfa o beta), IL-15, IL-12, TNF-, IL-1, IL-6, IL-10, y varias quimiocinas (QQ) entre otras.
Las funciones de estas citocinas estn sealadas en el cuadro N 1.

Cuadro N 1. Funciones de las Citocinas de La Inmunidad Innata.

3.2.3. El IFN I, conocido tambin como IFN- e IFN-, es la principal citosina de defensa
durante la inmunidad innata. Esta citocina pude prevenir directamente la infeccin viral
de clulas vecinas no infectadas, a travs de la activacin de mecanismos
intracelulares de bloqueo de la replicacin viral.
3.2.4. La fiebre es parte de la respuesta de fase aguda de la infeccin. Esta fase aguda es
iniciada por la liberacin de IL-1, IL-6 y TNF. El aumento de temperatura corporal
disminuye la replicacin de virus y bacterias. Estas citocinas promueven la produccin
de otras protenas plasmticas de fase aguda, como C3, C4 y PCR.
3.2.5. La respuesta temprana frente a una infeccin se conoce como respuesta de fase
aguda.

3.3. Otras protenas plasmticas
3.3.1. Adems del Complemento, varias protenas circulantes estn asociadas a la defensa
contra infecciones en la inmunidad innata.
FUENTE CELULAR CELULA DIANA EFECTOS
IFN I
(): FMN, otros.
():Fibroblastos,ot.
Todas.
Clulas NK
Estado antiviral, expresin de MHC I
Activacin
IL-15 FMN, otros. Clulas NK y LT Proliferacin.
IL-12 FMN, Dendriticas Clulas NK y LT
Sntesis de IFN-, funcin citocida,
diferenciacin de LT CD4+
TNF FMN, LT
Neutrfilo
C. endotelial
Hipotlamo
Hgado
Msculo, grasa
Activacin (inflamacin)
Activacin (inflamacin Coagulacin)
Fiebre
Reactante de fase aguda (amiloide srico A)
Catabolismo (caquexia)
IL-1 FMN, otros
Timocito
C. endotelial
Hipotlamo
Hgado
Musculo
Coestimulacin (in vitro)
Activacin (inflamacin Coagulacin)
Fiebre
Reactate de fase aguda (amiloide srico A)
Catabolismo (caquexia)
IL-6
FMN, clulas
endoteliales, LT
LB maduro
Hgado
Crecimiento
Reactantes de fase aguda (fibringeno)
QQ
FMN, C. endotel,
fibrob, LT, plaquet
Leucocitos
Quimiotaxis, quimioquinesis, adhesin,
activacin.
IL-10 FMN, LT
FMN
LB
Inhibicin
Activacin
26
3.3.2. La protena MBL reconoce carbohidratos microbianos puede unirse a la superficie de
microbios para facilitar y aumentar la fagocitosis (opsonizacin) o activar la va de las
Lectinas.
3.3.3. La protena surfactante pulmonar protege las vas areas de agentes infecciosos.
3.3.4. La protena C Reactiva (PCR) se une a los fosfolpidos en la superficie de los
microbios, facilitando la fagocitosis por macrfagos que presentan receptores para
PCR. Tambin puede activar la va de las Lectinas del complemento y aumenta
dramticamente durante la inflamacin por accin del TNF. La PCR, tiene valor clnico
como protena de fase aguda.
3.3.5. Otras protenas de fase aguda tambin participan en la inmunidad innata, tales como:
Proteasas plasmticas (cininas y protenas de la coagulacin), mediadores lipdicos
(prostaglandinas, leucotrienos) y xido ntrico.

27

la siguiente clase (sesin terica del 24 y 25 de agosto) de acuerdo a las instrucciones

ACTIVIDAD 1:

point.

1. Confeccionar un mapa conceptual de los componentes de la inmunidad innata y sus
mecanismos de activacin frente a patgenos
2. Con ayuda de un esquema describa el proceso de fagocitosis.
3. Investigue las diferencias entre la va de las Lectinas y las va Alternativa del
complemento.
4. Haga un esquema y explique el mecanismo de accin del IFN tipo I en la inmunidad
innata.
5. Con ayuda de esquemas explique Cul es el origen de los TLR? Mencione 4 ejemplos
de TLRs y sus respectivos PAMPS en la inmunidad innata.
6. Explique el mecanismo de ataque de las clulas NK

ACTIVIDAD 2:


28

Documento N 3

Sesin terica: Presentacin del antgeno e Inmunidad adaptativa
Contenido: Introduccin. Organizacin y funciones de la Inmunidad Adaptativa. Principales
componentes celulares y moleculares. Clulas presentadoras de antgeno. Molculas MHC
clase I y clase II. Mecanismos de presentacin del antgeno. Antgenos y tipos de antgeno.

Redaccin: Prof. Adriana Paredes A.
Profesor responsable de la sesin: Prof. Adriana Paredes A.

Identificar los principales componentes celulares y moleculares que participan en la
presentacin del antgeno, analizando el proceso molecular de la presentacin del antgeno, a
fin de reconocer su importancia en la activacin efectiva de la inmunidad adaptativa contra los
patgenos.

I. Introduccin.

1. La inmunidad innata es la primera lnea de defensa del cuerpo contra infecciones causadas
por microorganismos, y recibe este nombre gracias a que sus mecanismos de defensa
siempre estn presentes y listos para reconocer y eliminar a los microbios invasores o
clulas que han sido daadas por microbios.
2. Sin embargo, cuando la inmunidad innata no es suficiente para eliminar al agente agresor,
existe una segunda lnea de defensa mucho mas especializada y que recibe el nombre de
inmunidad adaptativa, puesto que se desarrolla como una respuesta especfica frente a la
infeccin.
3. Los mecanismos de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa forman un sistema
integrado de defensa en el cuerpo, donde existe una cooperacin funcional de sus
componentes celulares y moleculares.
4. El nexo entre la inmunidad innata y adaptativa es la presentacin del antgeno a los
linfocitos T por parte de las clulas presentadoras de antgeno o APC (del ingles
antigen presenting cells).

II. Clulas presentadoras de Antgeno (APC) y Restriccin por MHC

1. Las APC son clulas que tiene la capacidad de reconocer, capturar y procesar antgenos
para presentarlos eficientemente a los linfocitos T (LT).
2. Las APC siempre presentan antgenos unidos a molculas MHC (Complejo Mayor de
Histocompatibilidad, del ingles Major histocompatibility complex) que ellas mismas
sintetizan, y esto debido a que los linfocitos solo reconocen y reaccionar contra antgenos
peptdicos extraos unidos a stas molculas MHC propias.
3. Las molculas MHC son protenas integrales de la membrana celular. y pueden ser de
clase I o de clase II segn su estructura molecular.
4. Antgenos que no estn unidos a molculas MHC propias no son reconocidos por linfocitos.
Solo los linfocitos T cooperadores pueden reconocer antgenos unidos a MHC clase II. Y
solo los linfocitos T citotxicos pueden reconocer antgenos unidos a MHC clase I. A estos
eventos se les denomina restriccin por MHC.
5. Solo las APC profesionales pueden expresar molculas MHC de clase II unidas al antgeno
y activar eficazmente a linfocitos T cooperadores vrgenes.
29
6. Por otro lado, a pesar que la mayora de las clulas nucleadas del cuerpo pueden expresar
molculas MHC de clase I unidas al antgeno; solo las APC profesionales pueden expresar
molculas MHC de clase I unidas al antgeno y activar eficazmente a linfocitos T citotxicos
vrgenes.
7. Las APC profesionales son los macrfagos, los linfocitos B y principalmente las clulas
dendrticas (CD), debido a su capacidad para capturar y presentar eficazmente antgenos
peptdicos a los linfocitos T vrgenes.

III. Fases de la Presentacin del Antgeno

1. Captura y reconocimiento del antgeno por las APC
1.1. Las principales vas de ingreso para los microorganismos son: La piel, el tracto
gastrointestinal y el tracto respiratorio. La infeccin a travs de picaduras de insectos
vectores es menos frecuente.
1.2. Los epitelios contienen poblaciones de APC que pertenecen al linaje de las clulas
dendrticas, las cuales tambin estn presentes en reas ricas de Linfocitos T en los
rganos linfoides perifricos.
1.3. Inicialmente, las APC detectan y reconocen PAMPs del microorganismo extrao a travs
de sus receptores PRR (TLR). Revisar documento N2.
1.4. Luego, los antgenos particulados son capturados por fagocitosis y los antgenos solubles
por pinocitosis.
1.5. En presencia de los microorganismos en los tejidos, las clulas epiteliales y macrfagos
responden produciendo citocinas, tales como factor de necrosis tumoral (TNF) e
interleucina 1 (IL-1), las cuales van a favorecer la migracin de la clula dendrtica
inmadura hacia los ganglios linfticos.
1.6. Durante la migracin, la clula dendrtica termina de madurar y adquiere las condiciones
adecuadas para actuar como APC, aumentando la expresin de molculas MHC e inician
la expresin de molculas co-estimuladoras.
1.7. En general los antgenos son transportados y concentrados en los ganglios linfticos, en
reas ricas en linfocitos T, para favorecer el encuentro con los mismos.

1.8. La presentacin del antgeno por las diferentes APC tiene caractersticas
particulares:
1.8.1. Clulas Dendrticas: Son las principales APCs para la activacin de linfocitos T
vrgenes. Adems de iniciar la respuesta, dependiendo del tipo de CD, tambin pueden
influenciar la naturaleza de la misma, estimulando diferentes tipos de respuestas
efectoras o en algunos casos inhibiendo al LT.
1.8.2. Macrfagos: Son clulas que fagocitan activamente microbios. Despus de presentar a
los antgenos microbianos al LT, el linfocito activar al macrfagos para aumentar su
poder destructivo en la eliminacin efectiva del microorganismo.
1.8.3. Linfocito B: Usa su receptor de antgeno BCR (del ingles B cell receptor) para
reconocer e internalizar antgenos proteicos y luego presentarlos al linfocito T. Este
proceso es importante para el desarrollo de la respuesta humoral.

2. La Estructura y Funcin de las Molculas MHC
2.1. Las molculas MHC son protenas de membrana que utilizan las APC para presentan
antgenos (pptidos) a los linfocitos T, debido a que los linfocitos T pueden reconocer esta
molculas MHC.
2.2. El MHC, es una regin de genes altamente polimrficos (variable), cuyos productos se
expresan en la superficie celular de todos los mamferos.
2.3. En el humano, el MHC es conocido como sistema Antgeno Leucocitario Humano o HLA
(del ingles Human Leukocyte Antigen).
2.4. La funcin principal de las molculas MHC, es unir antgenos (pptidos extraos), para
formar complejos pptido-MHC que puedan ser reconocidos por los linfocitos T a travs
de sus receptores para antgeno o TCR (del ingles T cell receptor)
2.5. Los genes del MHC codifican dos tipos de protenas: Molculas clase I y molculas clase II,
cuya estructura general es muy semejante, pero difieren en las sub-unidades que las
conforman.
30

2.6. La molcula Clase I:
2.6.1. Esta conformada por una cadena (alfa), unida no covalentemente a una protena
llamada
2
-microglobulina (esta protena no es codificada por los genes MHC).
2.6.2. La cadena esta organizada en tres regiones o dominios: 1, 2, y 3.
2.6.3. Los dominios 1 y 2 forman una hendidura o bolsillo para la unin y presentacin del
antgeno.
2.6.4. El tamao de la hendidura permite la unin de fragmentos proteicos de 8-11
aminocidos (permitiendo as la unin nicamente de pptidos lineales y no de
protenas globulares o nativas).
2.6.5. La base de la hendidura sirve para la unin al antgeno, y los lados y superficie para
establecer la unin al TCR y presentar al antgeno.
2.6.6. Las regiones polimrficas de la molcula MHC (las que difieren entre las diferentes
molculas MHC individuales), se encuentran localizadas en los dominios 1 y 2 de la
cadena . Lo que da lugar a la variabilidad de la regin de unin al pptido e
incrementa la posibilidad de reconocer un mayor nmero antgenos.
2.6.7. El dominio 3 es el que se encuentra insertado a la membrana plasmtica. Es
invariante, y constituye el lugar de unin para el co-receptor CD8 del linfocito T.
2.6.8. La activacin del linfocito T requiere del reconocimiento del antgeno peptdico (unido a
una molcula MHC) a travs de su TCR y simultneamente el reconocimiento de la
molcula MHC por su co-receptor.
2.6.9. Los linfocitos T CD8+, solo reconocen pptidos asociados a molculas MHC clase I,
que permiten la unin de su co-receptor.

2.7. La molcula Clase II:
2.7.1. Esta conformada por dos tipos de cadenas denominadas: cadena (alfa) y cadena
(beta).
2.7.2. Cada cadena se encuentra organizada en dos regiones o dominios: 1, 2, y 1, 2.
2.7.3. Los dominios 1 y 1 constituyen los dominios polimrficos, e interactan para formar
la hendidura o bolsillo para la unin y presentacin del antgeno.
2.7.4. El tamao de la hendidura permite la unin de fragmentos proteicos de 10-30
aminocidos.
2.7.5. Las regiones no polimrficas de la molcula MHC (invariantes) las constituyen los
dominios 2 y 2, que se encuentran insertados a la membrana plasmtica.
2.7.6. El dominio 2 expresa el lugar de unin para el co-receptor CD4 del linfocito T.
2.7.7. Los linfocitos T CD4+, solo reconocen pptidos asociados a molculas MHC clase II,
ya que la molcula CD4 se une nicamente a molculas MHC clase II.

2.8. Las molculas clase I son expresadas en todas las clulas nucleadas, mientras que las
molculas clase II nicamente en las APC profesionales (clulas dendrticas, macrfagos y
linfocitos B).
2.9. Cada molcula MHC puede presentar solo un pptido a la vez, ya que tiene una nica
hendidura o bolsillo de unin para el antgeno.
2.10. Sin embargo, cada molcula de MHC es capaz de presentar muchos pptidos diferentes.
Se dice que tiene una amplia especificidad para la unin a pptidos: cada molcula puede
unir muchos, pero no todos los posibles pptidos.
2.11. Las molculas MHC se unen solo a pptidos y no a otra clase de antgenos. Esta es la
razn por la cual los linfocitos CD4+ y CD8+ solo reconocen y responden a antgenos
proteicos.
2.12. Las molculas MHC se unen al pptido durante su biosntesis y ensamblaje en el interior
de la clula. De esta forma las molculas MHC podrn unir pptidos de microbios que
estn en el interior de las clulas.
2.13. Las molculas MHC I adquieren los pptidos de protenas citoslicas y molculas de clase
II de protenas en vesculas intracelulares.

3. Procesamiento del Antgeno
3.1. En funcin de las caractersticas del antgeno a ser procesado (intracelular o extracelular),
existen dos vas para el procesamiento del antgeno, cada una de ellas con sus propios
requerimientos.
31
3.2. Las APC profesionales toman las protenas antignicas extracelulares presentes en
patgenos extracelulares y las internalizan en vesculas, luego estas protenas son
procesadas y asociadas a molculas MHC clase II.
3.3. Por otro lado, las protenas antignicas intracelulares presentes en el citosol de las APC, y
en general de todas las clulas nucleadas, son procesadas y asociadas a molculas MHC
clase I; pero solo las APC pueden presentar estos antgenos eficientemente.

3.4. Procesamiento de antgenos extracelulares asociados a molculas MHC clase II:
3.4.1. Las APC pueden internalizar microorganismos extracelulares o protenas microbianas
por varios mecanismos: Por unin a receptores especficos para productos
microbianos, por unin a receptores que reconocen anticuerpos o productos de
activacin del complemento unidos a los microbios, por fagocitosis o pinocitosis sin
reconocimiento especfico, o en el caso del linfocito B, por reconocimiento de antgenos
a travs de su BCR.
3.4.2. Despus que la APC internaliza los productos microbianos, estos van a permanecer en
vesculas intracelulares llamadas endosomas o fagosomas, que luego se fusionan con
los lisosomas (vesculas con alto contenido de enzimas proteolticas) formando
endolisosomas o fagolisosomas, donde las protenas antignicas son fraccionadas en
muchos pptidos, con diferentes secuencias de aminocidos y longitud variada.
3.4.3. Las APCs, constantemente sintetizan molculas MHC clase II en el retculo
endoplsmico (RE).
3.4.4. Cada molcula de MHC clase II recin sintetizada esta unida a una protena llamada
cadena invariante, la cual contiene una secuencia CLIP (pptido de la cadena
invariante clase II), que se une fuertemente a la hendidura de unin al pptido de la
molcula clase II manteniendola bloqueada.
3.4.5. Esta molcula MHC de clase II bloqueada comienza su transporte hacia la superficie
celular en una vescula exoctica, la cual luego se fusiona a una vescula endosmica
que contiene los fragmentos peptdicos derivados de las protenas extracelulares
procesadas.
3.4.6. En la misma vescula endosmica se encuentra una protena llamada HLA-DM, cuya
funcin es remover la secuencia CLIP de la molcula clase II, dejando disponible la
hendidura para aceptar algn pptido.
3.4.7. Si la molcula clase II es capaz de unir algn pptido de forma especfica, el complejo
se hace estable y es expresado en la superficie celular.
3.4.8. Si la molcula clase II no es capaz de unir algn pptido, el complejo se hace inestable
y es degradado por las proteasas presentes en el endosoma.
3.4.9. Los pptidos derivados del antgeno, capaces de estimular una respuesta en el
organismo, se dicen que son epitopes inmunodominantes del antgeno.

3.5. Procesamiento de antgenos citoslicos asociados a molculas MHC clase I:
3.5.1. Las protenas antignicas pueden ser producidas en el citoplasma por clulas
infectadas por virus, por microbios fagocitados que han logrado escapar de las
vesculas hacia el citoplasma y a partir de productos de clulas transformadas o
mutadas.
3.5.2. Estas protenas son marcadas para su destruccin por proteolisis por unin a un
pptido llamado ubiquitina.
3.5.3. Luego pasan a travs de proteosoma donde las protenas marcadas son degradadas
por enzimas proteolticas. Los proteosomas cortan (o clivan) los pptidos antignicos
de tamao y secuencia adecuada para su unin con molculas MHC clase I que estn
en el interior del RE.
3.5.4. Estos pptidos cortados (clivados) pasan al interior del RE a travs de molculas TAP
(molculas transportadoras asociadas al procesamiento del antgeno).
3.5.5. En el interior del RE, las molculas MHC clase I se encuentran adheridas dbilmente a
la cara interna del las TAPs. De modo que cuando entran los pptidos antgenos se
pueden unir a estas molculas MHC clases I, liberndolas del TAP.
3.5.6. Slo los pptidos antignicos con cierta conformacin estructural pueden unirse de
manera estable a las molculas MHC clase I formando un complejo pptido- MHC I., y
ser luego este complejo es trasportado por vesculas exocticas a la membrana externa
de la clula.
32
3.5.7. Durante su viaje a la membrana externa, estos complejos pueden ser interceptados por
endosomas, pero debido a la estabilidad del complejo ya no es degradado por enzimas
del endosoma.

4. Seales Coestimulatorias para la Presentacin del Antgeno (Seal 2)
4.1. La presentacin de pptidos antignicos unidos a molculas MHC, tambin se conoce
como seal 1 para la activacin de linfocitos.
4.2. Pero, las APC no solo presentan pptidos antignicos unidos a molculas MHC, sino que
adems expresan molculas secundarias (llamadas seales secundarias o seales 2)
que ayudan a la activacin eficaz del antgeno por parte del linfocito T.
4.3. Solo cuando ambas seales se dan simultneamente se puede hablar de un
reconocimiento y activacin eficaz de linfocito T.
4.4. Las molculas de seal 2 son inducidas durante la inmunidad innata por diferentes
sustancias microbianas, y son de dos tipos: Molculas Coestimulatorias y Citocinas.
4.5. Ejemplo: Los microbios, o el IFN- producido por NK, estimulan a las clulas dendrticas y
macrfagos a producir 2 tipos de seales secundarias para activar linfocitos:
4.5.1. La seal secundaria inicial es la expresin de molculas coestimulatorias (como la
molcula B7) que se unirn a receptores especficos de la membrana de un linfocito T
virgen (CD28) durante la presentacin del antgeno.
4.5.2. Y la seal secundaria siguiente es la secrecin de IL-12 por la misma APC, la cual
estimula al linfocito T virgen a diferenciarse en linfocito activado de inmunidad
adaptativa. Esta segunda seal o secrecin de citocinas, es considerada por algunos
inmunlogos como la seal 3 durante la presentacin del antgeno.

IV. Organizacin de la Inmunidad Adaptativa
1. La inmunidad adaptativa se clasifica en dos tipos: Inmunidad humoral e inmunidad celular,
segn el componente que participa en la respuesta inmunitaria.
2. La inmunidad humoral, se caracteriza por la participacin de los linfocitos B y los
anticuerpos. Los anticuerpos son producidos por las clulas plasmticas (plasmocitos), las
cuales son clulas diferenciadas a partir de linfocitos B activados.
3. La inmunidad celular, se caracteriza por la participacin de los linfocitos T.
4. En ambos tipos de respuestas se producen y se liberan abundantes citocinas. Unas
favorecen la inmunidad humoral y otras la inmunidad celular.
5. Existen varios tipos de linfocitos que participan en la respuesta inmunitaria, tales como
linfocitos T, linfocitos B y NK.

V. Principales componentes de la inmunidad humoral
1. Los linfocitos B y los anticuerpos son los principales componentes de la inmunidad
humoral.
2. Los linfocitos B se originan de clulas precursoras linfoides, las cuales a su vez se
originaron por diferenciacin de la stem cell pluripotencial en la mdula sea.
3. Las clulas B inmaduras que salen a la circulacin completan su maduracin en los
rganos linfoides perifricos.
4. Los linfocitos B presentan receptores especficos para el antgeno denominados
Receptores del Linfocito B o BCR (del ingls B cell receptor).
5. Cuando estas clulas reconocen especficamente algn antgeno, se activan, proliferan y
se diferencian en clulas plasmticas capaces de producir anticuerpos.

VI. Principales componentes de la inmunidad Celular
1. Los Linfocitos T y las citocinas producidas por los mismos, constituyen los principales
componentes de la inmunidad celular.
2. Los linfocitos T se originan de clulas precursoras linfoides, las cuales a su vez se
originaron por diferenciacin de la stem cell pluripotencial en la mdula sea, al igual que el
linfocito B.
3. Las clulas T inmaduras que salen a la circulacin completan su maduracin en el Timo
(por eso reciben el nombre de linfocitos T).
4. Los linfocitos T se dividen en dos poblaciones funcionalmente distintas: Los linfocitos T
cooperadores o ayudadores y los Linfocitos T citotxicos o citolticos.
33
5. Los linfocitos T estn dotados de receptores especficos para el antgeno, denominados
Receptores del Linfocito T o TCR (del ingls T cell receptor).
6. Durante la respuesta inmunitaria, los linfocitos T cooperadores activan a otros tipos
celulares a travs de la liberacin de citocinas, mientras que los linfocitos T citotxicas
directamente eliminan clulas infectadas o daadas.
7. Los linfocitos T cooperadores expresan en la superficie de la membrana celular la molcula
CD4, por eso tambin se les conoce como Linfocitos T CD4+. Mientras que los linfocitos T
citotxicos expresan en la superficie de la membrana celular la molcula CD8, por eso
tambin se les conoce como Linfocitos T CD8+.

VII. Caractersticas de la Respuesta Inmunolgica Adaptativa
21. Es especfica, porque que es capaz de reconocer y distinguir especficamente diferentes
antgenos y diferentes partes de un mismo antgeno.
22. Posee una gran diversidad de respuesta, porque potencialmente varias clonas de
linfocitos son capaces de reconocer una gran diversidad de antgenos a travs de sus
receptores para antgenos, y reaccionar contra ellos.
23. Presenta memoria inmunolgica, porque despus de la primera exposicin frente a un
determinado antgeno se forman linfocitos de memoria, los cuales frente a segundas
exposiciones con el mismo antgeno lo reconocern en forma ms rpida, ms potente y
duradera, aumentando su capacidad defensiva contra las mismas.
24. Es especializada, porque responde de forma diferente para cada tipo de patgeno.
25. Es autolimitada, porque es capaz de regularse a si misma, es decir que la respuesta
disminuye con el tiempo cuando el antgeno se ha controlado o eliminado.
26. Reconoce lo propio de lo no-propio, y en normalmente no reacciona frente a
molculas o antgenos del mismo individuo (autotolerancia); pero es capaz de reaccionar
contra molculas que son reconocidas como peligrosas sean propias o no propias.

34


la siguiente clase (sesin terica del 31 de agosto y 01 de setiembre) de acuerdo a las
instrucciones descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la
Asignatura.

ACTIVIDAD 1:

point.

6. Usando un esquema o dibujo explique Qu es el Sistema Mayor de
Histocompatibilidad? Y Cul es su relacin con el Sistema HLA?
7. Con ayuda de un dibujo o esquema responda qu clulas son APC profesionales? Y
Por qu son importantes en la respuesta inmunitaria adaptativa?
8. Usando un esquema explique las etapas principales en la presentacin del antgeno.
9. Usando un esquema, describa la secuencia de eventos moleculares para el
procesamiento de antgenos extracelulares asociados a molculas MHC clase II.
10. Usando un esquema, describa la secuencia de eventos moleculares para el
procesamiento de antgenos intracelulares asociados a molculas MHC clase I.
11. Investigue En que partes del cuerpo se da la presentacin del antgeno? Y explique
Por qu el sistema inmune elige estos lugares como estrategia?

ACTIVIDAD 2:


35

Documento N 4

Sesin terica: Linfocitos T y Citocinas: Reconocimiento del antgeno y activacin de la
inmunidad adaptativa.
Contenido: Introduccin. Tipos de linfocitos y sus funciones. Molculas CD4+ y CD8+.
Receptor TCR. Mecanismos de activacin y reconocimiento del antgeno. Citocinas:
nomenclatura, funciones en la inmunidad adaptativa, citocinas de respuesta Th1 y Th2.

Redaccin: Prof. Miguel Marzal M, Prof. Adriana Paredes A.
Profesor responsable de la sesin: Prof. Miguel Marzal M.

Identificar los principales componentes moleculares del reconocimiento del antgeno por
linfocitos T, analizando los mecanismos de activacin durante este proceso, a fin de reconocer
su importancia en la activacin efectiva de la inmunidad adaptativa contra los patgenos.

I. Introduccin.

1. El nexo entre la inmunidad innata y adaptativa es la presentacin del antgeno a los
linfocitos T por parte de las clulas presentadoras de antgeno o APC (del ingles antigen
presenting cells).
2. La inmunidad adaptativa se inicia con el reconocimiento del antgeno por parte del
Linfocito T a travs de su receptor para antgeno, el cual tambin recibe el nombre de
Receptor de Clula T o TCR (del ingles T cell receptor).
3. Tanto la presentacin del antgeno como el reconocimiento del antgeno ocurren
preferentemente en los rganos linfoides perifricos, como el ganglio linftico o el bazo, a
donde llegan abundantes antgenos y clulas APCs a travs de la linfa de los tejidos o de la
sangre, respectivamente.

II. Tipos de linfocitos T : Origen y maduracin

1. Los Linfocitos T se originan en la mdula sea (MO) a partir de clulas madres o stem
cells, las cuales se diferenciarn primero en clulas progenitoras linfoides, y despus en
linfocitos inmaduros pro-T.
2. Los linfocitos inmaduros pro-T abandonan la MO y entran a circulacin sangunea, y por
esta va pueden llegar al Timo donde completarn su maduracin. Estos linfocitos se
caracterizan porque no presentan TCR, ni expresan molculas CD4 o CD8 (es decir son
triple negativos TRC- CD4- CD8-).
3. Al proceso de maduracin del linfocito T en el Timo tambin se le llama educacin tmica
o seleccin tmica, debido a que en este rgano los linfocitos T maduran y se diferencian
en linfocitos T colaboradores o linfocitos T citotxicos, y adquieren un TCR capaz de
reconocer antgenos propios de extraos.
4. En el timo se encuentran abundantes clulas nodrizas, llamadas as porque ayudarn a los
linfocitos a madurar y diferenciarse.
5. Durante este proceso de maduracin en el Timo, el linfocito T sufre cambios en su
estructura, tales como: Recombinacin somtica y expresin de genes del TCR,
proliferacin, seleccin tmica y adquisicin de fenotipo de madurez y capacidades
funcionales.
6. Cuando el linfocito pro-T entra en la corteza del Timo se diferencia en:
6.1. Primero se diferencia en linfocito pre-T, que se caracteriza porque empieza a recombinar
sus genes de TCR (conocido como receptor pre-T)
36
6.2. Luego se diferencia en Linfocito T CD4+ CD8+ TCR+, que se caracterizan porque
expresan simultneamente las molculas CD4 y CD8 y un TCR . Sin embargo, algunos
linfocitos pre-T pueden diferenciarse en linfocitos T con TCR que no expresan
molculas CD4 o CD8.

7. Cuando los linfocitos T CD4+CD8+TCR+ entran en la mdula del Timo, sern
seleccionados:
7.1. Seleccin positiva: Sobreviven solo aquellos linfocitos cuyas molculas CD y TCR son
capaces de reconocen con alta afinidad a molculas propias de MHC clase I o clase II
(sin importar que estn o no unidas a antgeno).
7.2. Seleccin negativa: Mueren todos aquellos linfocitos cuyas molculas CD y TCR son
capaces de reconocer con alta afinidad a molculas propias de MHC clase I o clase II
que se encuentran unidas a antgenos propios. En otras palabras, sobreviven solo
aquellos que reconocen con muy baja afinidad a molculas MHC clase I o clase II unidos
a antgenos propios.

8. Los linfocitos T que no cumplan con las condiciones de seleccin positiva y negativa son
eliminados en el Timo por apoptosis.
9. Al final de la seleccin tmica los linfocitos se encuentran diferenciados y abandonan el
Timo como LT maduros vrgenes, que pueden ser:
9.1. LT cooperadores o LT CD4+ TCR+, que pueden reconocer antgenos unidos a MHC
clase II.
9.2. LT citotxicos (LTC) o LT CD8+ TCR+, que pueden reconocer antgenos unidos a
MHC clase I.

10. Los LT maduros vrgenes entran a la circulacin y se alojan principalmente en los rganos
linfoides perifricos, y solo cuando las APC profesionales les presenten adecuadamente a
los antgenos peptdicos, estos dejarn de ser vrgenes y se diferenciarn en LT efectores
o activados.

III. Tipos de Linfocitos T

1. Los Linfocitos T se pueden agrupar en diferentes tipos, de acuerdo a su estado de
activacin, estructura, funcin y citocinas que producen cuando estn activados.
2. En el siguientes cuadro se resumen estos tipos de linfocitos:

TIPOS DE LINFOCITOS
ACTIVACION
ESTRUCTURA DEL
TCR
FUNCION
PRODUCCION DE
CITOCINAS
LT vrgenes

LT efectores
LT

LT
LT cooperadores

LT Citotxicos

LT Memoria

LT Reguladores
Linfocitos TH1

Linfocitos TH2

Linfocitos TH0

IV. Complejo de Reconocimiento del Antgeno (seal 1)

1. Los LT reconocen al antgeno a travs de su Complejo de Reconocimiento del antgeno,
conformado por las molculas de reconocimiento del antgeno: TCR, CD4 o CD8, y CD3.
2. El TCR- es el receptor predominante del 95% de los linfocitos T humanos

37
3. Estructura y funcin del Complejo de Reconocimiento del Antgeno:
3.1. El TCR- es una molcula proteica heterodimera, conformadas por dos cadenas
polipeptdicas transmembrana, denominadas y ; ambas unidas covalentemente entre s
por puentes disulfuro. Cada Cadena esta a su vez constituida por: Dos regiones globulares
unidas a carbohidratos (una regin variable (V) amino terminal y una regin constante (C)
carboxilo terminal), una regin transmembrana hidrofbica, y una cola citoplasmtica corta.
3.2. La expresin del TCR esta codificada por genes. En la cadena , la regin variable est
codificada por los genes V y J, y la regin constante est codificada por el gen C. En la
cadena , la regin variable est codificada por los genes V, D y J, y la regin constante
est codificada por el gen C.
3.3. Las regiones variables de las cadenas y del TCR- , forman los sitios de unin para el
antgeno.
3.4. La recombinacin de los genes de la regin variable hace posible la expresin de un gran
nmero de TCR- capaces de reconocer una gran diversidad de antgenos.
3.5. La molcula CD3 es una molcula proteica compleja formada por 4 cadenas
polipeptdicas, denominadas , , y .
3.6. Cada una de las cadenas , y presentan una regin extracelular grande, una regin
transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmtica que contiene una
secuencia conservada ITAM (del ingles Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif)
rica en Tirosinas. Mientras que la cadena presenta una regin extracelular muy corta,
una regin transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmtica larga que
contiene tres regiones ITAMs.
3.7. Las cadenas , y forman heterodmeros entre s: - y -; mientras que la cadena
forma un homodmero - unidos entre s por puentes disulfuro.
3.8. La molcula CD3 se une al TCR- no covalentemente a travs de cargas inicas en la
regin transmembrana.

3.9. Las molculas CD3 son idnticas en todos los LT y su funcin es iniciar la sealizacin
intracelular a travs de fosforilacin de las Tirosinas de las regiones ITAMs, razn por la
cual las molculas CD3 son llamadas molculas sealizadoras.
3.10. Las molculas CD4 y CD8 son molcula proteicas de transmembrana que se unen a las
regiones conservadas de las molculas MHC de clase II y I respectivamente, y ayudan a
mantener el contacto y adhesin entre el LT y la APC, y activan seales bioqumicas
38
intracelulares importantes para el reconocimiento del antgeno; razones por las cuales a
estas molculas tambin se las llama molculas co-receptoras y co-estimuladoras.
Revisar el documento N 3.
3.11. La molcula CD4 es un monmero formado por 1 cadena polipeptdica que contiene 4
regiones o dominios extracelulares (D1, D2, D3 y D4) del tipo inmunoglobulina, una
regin transmembrana hidrofbica y una cola citoplasmtica larga. Los dominios D1 y D2
se unen a la regin 2 de la MHC II.
3.12. La molcula CD8 es un heterodimero formado por 2 cadenas polipeptdicas,
denominadas y unidas entre s por puentes disulfuro. Cada cadena presenta una
sola regin o dominio extracelular, una regin transmembrana hidrofbica y una cola
citoplasmtica larga. Los dominios extracelulares se unen a la regin 3 de la MHC I.

V. Molculas de Co-estimulacin (Seal 2)

1. La segunda seal para la activacin adecuada de los linfocitos T est dada por molculas
co-estimuladoras, que ayudan a la activacin eficaz del antgeno por parte del linfocito T.
2. La seal 1 induce en el LT virgen a la expresin de molculas CD40L (CD40 Ligando) que
se unen a las molculas CD40 de la APC activada. Esto aumenta la expresin de B7 y
produccin de IL-12 en las APC activadas. Luego estas molculas B7-1 (CD80) y/o B7-2
(CD86) de la APC activada se unirn a las molculas CD28 del LT activado.
3. La principal molcula co-etimuladora para LT es la molcula CD28, que induce seales
necesarias que aumentan la respuesta de LT frente al antgeno, incluyendo mayor
sobrevivencia, produccin del citocinas como IL-2 y diferenciacin de LT vrgenes ene LT
efectores y LT de memoria
4. Otras molculas denominadas Molculas Accesorias son importantes para la adecuada
activacin del LT, como por ejemplo la molcula de adhesin LFA-1 ( CD11a CD18) del
LT que interacta con la molcula ICAM-1 ( CD54) de la APC. Estas molculas accesorias
de adhesin son inducidas despus de la seal 3 (por citocinas).
5. En el siguiente cuadro se muestran las interacciones de estas molculas de seal 2.

VI. Citocinas y la activacin del Linfocito T (Seal 3)

1. El reconocimiento del antgeno por el LT, la coestimulacin y otras seales dan lugar a la
activacin del LT, el cual responde con la secrecin de citocinas, proliferacin y
diferenciacin.
2. Las citocinas son protenas solubles secretadas por las clulas, y son responsables de la
comunicacin intercelular durante la respuesta inmune innata y adaptativa.
Receptores de LT
CD4+
Ligandos en la APC con
expresin de MHC II
Co-receptor
Sealizacin
Reconocimiento
del Ag
Sealizacin
Co-estimulacin
Adhesin
39
3. La citocina ms importante producida por LT vrgenes es la IL-2, la cual funciona como un
factor de crecimiento o de activacin clonal para el LT. La IL-2 funciona como una citocina
autocrina aumentando la mayor expresin de IL-2R (receptores de IL-2) en la membrana
del LT, permitiendo que el LT se active a si mismo e inicie a la proliferacin.

4. Las citocinas tienen las siguientes propiedades:
o Son producidas y secretadas transitoriamente
o Pueden ser producidas por diferentes tipos celulares
o Son pleitrpicas
o Pueden tener acciones redundantes
o Pueden actuar en sinergia con otras citocinas
o Actan en antagonismo con otras citocinas
o Inhiben o aumentan la sntesis de otras citocinas: Regulacin positiva (+) y
Regulacin negativa ( )
o Inducen la produccin de otras citocinas
o Pueden actuar de diferentes maneras: Autocrina, Paracrina y endocrina

5. En el siguiente cuadro se muestran algunas citocinas importantes en la inmunidad
adaptativa

CITOCINA
FUENTE
CELULAR
CELULA DIANA EFECTOS
LT Proliferacin, produccin de citoquinas.
Clulas NK Proliferacin, activacin IL-2 LT
LB Proliferacin, sntesis de anticuerpos
LB Switching al isotipo IgE.
LT Proliferacin, diferenciacin IL-4
LTCD4+
Mastocitos
C. Endotelial Activacin.
LT Inhibicin
TGF
LT, FMN
otros
Otras
Proliferacin (fibroblastos)Deposito de
protenas de matriz extracelular
(reparacin de tejido)
FMN Activacin
C. Endotelial Activacin
INF-
(IFN II)
LT
NK
Todas molculas MHC I y II
Neutrfilo Activacin
Linfotoxina LT
C. endotelial Activacin
IL-5 LT Eosinfilo Activacin, produccin.

6. De acuerdo al patrn de citocinas del microambiente celular, estas van a estimular a los LT
activados a diferenciarse en Linfocitos efectores que pueden eliminar antgeno o
estimular a otras clulas del sistema inmune (LT Citotxicos y LT colaboradores TH1 o
TH2) o a Linfocitos de memoria.
7. Los LTH1 y LTH2 se diferencian en patrn de produccin de citocinas. Las citocinas de los
LTH1 inducen la activacin de LT colaboradores y LTC, mientras que las citocinas de LTH2
inducen la activacin de linfocitos B y la produccin de anticuerpos.
8. La IL-12 producida en la inmunidad innata por macrfagos activados por productos
bacterianos o por clulas dendrticas presentadoras de antgeno, es la citocina clave para
inducir a LT TH1, ya que activan a los linfocitos T, B y NK a producir INF- que a su vez
40
activa ms macrfagos a producir ms IL-12. Citocinas como la IL-4 por el contrario van a
inducir a LTH2.
9. Las citocinas de TH1 y TH2 son excluyentes e inhibitorias mutuamente.

10. A continuacin se muestran las citocinas de TH1 y TH2

Citocinas inflamatorias de respuesta Th
IL-3 Crecimiento de prog.
hematopoyticos
GM-CSF Mielopoyesis.
IL-2 Crecimiento de LT
IFN- Activacin de Macrof.
Induccin de MHC II
Inhibicin de LTh2
Induccin de LTC
TNF Activacin de Macrof.
TNF- Citotoxicidad.
Activacin de Macrof.
Activacin de NEU

Th1
IL-3 Crecimiento de prog.
hematopoyticos
GM-CSF Mielopoyesis.
IL-4 Activacin y crecimiento LB
Cambio de isotipo a IgE
Induccin de MHC II
Crecimiento de LT
Inhibicin del macrfago.
IL-5 Crecimiento de EOS
Cambio de isotipo a IgA
IL-6 Crecimiento de LB
Liberac. de prot. fase aguda
IL-10 Inhibe la activacin del
macrf
Inhibe a los L Th1
TGF- Inhibe la activacin del
macrf
Th2
41

la siguiente clase (sesin terica del 07 y 08 de setiembre) de acuerdo a las instrucciones

ACTIVIDAD 1:

point.

12. Dibuje la estructura del complejo de reconocimiento del antgeno de los linfocitos T e
identifique sus componentes moleculares.
13. Confeccione un cuadro identificando: Componente celular, molculas de Seal 2, sus
respectivos ligandos o receptores, y la funcin que desempea en el reconocimiento
del antgeno.
14. En un esquema o dibujo identifique las citocinas que intervienen en el reconocimiento
de antgeno y activacin del linfocito T, y explique la funcin de estas citocinas durante
estos procesos.
15. Con un esquema o dibujo explique las diferencias entre la respuesta Th1 y Th2.
16. Cules son las molculas accesorias involucradas con el reconocimiento del antgeno
Y explique en que orden se activan?
17. Busque 2 caricaturas que se relacionen con los linfocitos T y explique dicha relacin.

ACTIVIDAD 2:


42

Documento N 5

Sesin terica: Linfocitos B y Anticuerpos.
Contenido: Introduccin. Respuesta humoral dependiente e independiente de
linfocitos T. Receptor BCR. Mecanismos de activacin, reconocimiento del antgeno y
produccin de anticuerpos. Anticuerpos: Estructura, tipos y funciones.
Redaccin: Prof. Adriana Paredes A.
Profesor responsable de la sesin: Prof. Adriana Paredes A.

Analizar el proceso del reconocimiento del antgeno por linfocitos B, identificando los
principales componentes moleculares que participan en este proceso, a fin de
reconocer su importancia en la activacin efectiva de la inmunidad humoral.

I. Introduccin.

1. La respuesta inmune adaptativa es iniciada con la activacin de los linfocitos a travs del
reconocimiento especfico de los antgenos, dando lugar a su diferenciacin en clulas
efectoras y clulas de memoria:
1.1 Los linfocitos T (LT), participan en la inmunidad celular, que lleva a cabo su funcin
efectora por la accin de sus componentes celulares: linfocitos T cooperadores y T
citotxicos, que actan frente a antgenos intra o extracelulares de naturaleza proteica.
1.2 Los linfocitos B (LB), participan en la inmunidad humoral, que lleva a cabo su funcin
efectora a travs de los anticuerpos o inmunoglobulinas, molculas solubles producidas
por los LB, que son capaces de reconocer antgenos extracelulares de naturaleza variada,
como: protenas, carbohidratos, lpidos y ac. nucleicos.
2. El Linfocito B reconoce a los antgenos a travs de su receptor especfico denominado
Receptor de la Clula B o BCR (del ingles B cell receptor), constituido por molculas de
inmunoglobulina de membrana (mIg).
3. Cuando los LB reconocen de manera especfica algn antgeno, se activan, proliferan y se
diferencian en clulas plasmticas capaces de producir anticuerpos.
4. Dependiendo de la naturaleza del antgeno que desencadena la respuesta, el LB puede
responder de dos maneras:
4.1 Respuesta humoral T independiente, cuando el LB puede activarse por si mismo, sin la
ayuda del LT.
4.2 Respuesta humoral T dependiente, cuando el LB necesita la cooperacin del LT para su
activacin.

II. Linfocitos B : Origen y maduracin

1. Los linfocitos B, reciben este nombre debido a que estudios en aves demostraron que el
lugar de maduracin de estos linfocitos era un rgano llamado la Bursa de Fabricius.
2. En los mamferos no existe un equivalente a la Bursa. Todos los estados de maduracin
del LB se desarrollan en la medula sea (MO), luego se distribuyen en los rganos
linfoides perifricos donde completan su maduracin y pueden reconocer y responder a
antgenos extraos.
3. Los LB se originan en la MO a partir de clulas madres o stem cells, las cuales se
diferencian primero en clulas progenitoras linfoides, y luego en los estados de maduracin
de linfocitos pro-B, pre-B, LB inmaduro y finalmente LB maduro.
43
4. Durante el proceso de maduracin el linfocito B sufre cambios en su estructura, tales como:
adquisicin de fenotipo de madurez y capacidad funcional, recombinacin y expresin de
genes de Ig (BCR), proliferacin y seleccin del repertorio de LB maduros.
4.1. El marcador mas importante que seala la madurez del LB es la presencia de la molcula
de inmunoglobulina de membrana (mIg) o BCR:
4.1.1. Los precursores linfoides del linfocito B, as como los linfocitos inmaduros pro-B se
caracterizan porque no presentan mIg y se dice que son linfocitos Ig negativos
4.1.2. Los linfocitos inmaduros pre-B expresan bajos niveles de una molcula incompleta de
mIg, la cual es conocida como el pre-BCR.
4.1.3. Los linfocitos B inmaduros expresan niveles bajos de una molcula completa de mIg
de tipo IgM, pero funcionalmente no proliferan ni se diferencian en respuesta a los
antgenos.
4.1.4. Los linfocitos B maduros expresan niveles altos de mIg de tipo IgM e IgD y se dice que
son LB IgD+IgM+. La co-expresin de IgM e IgD est acompaada de la adquisicin de
la capacidad funcional del LB y solo entonces podemos hablar de LB maduros que
expresan un TCR funcional.
4.2. La recombinacin de genes y expresin del BCR, es un evento clave durante la
maduracin del linfocito, se realiza a travs de un proceso conocido como recombinacin
somtica, en el que se generan una gran variedad de linfocitos, que van a expresar mIg o
BCR de diversa especificidad y van a dar lugar a lo que se conoce como el repertorio de
linfocitos B.
4.3. La gran diversidad generada a travs del proceso de recombinacin somtica, podra dar
lugar a linfocitos con capacidad de reconocer una gran variedad de antgenos, incluso
antgenos propios, es por ello que los LB deben ser evaluados, antes de abandonar la
MO a travs de un proceso de seleccin:
4.3.1. Seleccin positiva: Sobreviven solo aquellos linfocitos B que expresen molculas mIg
funcionales (BCR funcional), es decir solo aquellas clulas con capacidad de reconocer
antgenos, independientemente de su especificidad.
4.3.2. Seleccin negativa: Mueren por apoptosis, los linfocitos que expresen mIg o BCR
capaces de reconocer con alta afinidad a antgenos propios. Esta seleccin negativa
previene de respuestas inmunes potencialmente peligrosas para el organismo.
4.4. Al final de la seleccin los linfocitos B abandonan la MO como LB maduros vrgenes, entran
a la circulacin y se alojan en los rganos linfoides perifricos como LB IgD+IgM+. Si los
LB no encuentran su antgeno especfico, ellos morirn. Solo cuando reconozcan antgenos
con alta afinidad dejarn de ser vrgenes y se diferenciarn en LB efectores o activados,
dando lugar a la Respuesta Inmune Humoral.

.
III. Complejo de Reconocimiento del Antgeno (seal 1)

1. Los LB reconocen al antgeno a travs de su Complejo de Reconocimiento del antgeno,
conformado por el BCR (mIg) y dos protenas accesorias denominadas Ig e Ig.
2. El BCR lo constituye una molcula de inmunoglobulina de membrana (mIg) de tipo IgM.
2.1. Estructuralmente el BCR es una protena simtrica formada por dos cadenas pesadas
idnticas denominadas cadenas H (del ingles Heavy) y dos cadenas ligeras idnticas
denominadas cadenas L (del ingles Light).
2.2. Ambas cadenas presentan una regin amino-terminal variable (V), una regin carboxi-
terminal constante (C) y se encuentran organizadas en regiones globulares denominados
dominios de Ig.
2.3. Las cadenas pesadas H son de tipo y son las que se encuentran ancladas a la
membrana del LB. Presentan una regin V formada por 1 dominio de Ig denominado VH
(del ingls Variable Heavy Chain), una regin constante formada por 4 dominios de Ig
denominados CH1, CH2, CH3 y CH4 (del ingls Constant Heavy Chain), una regin
transmembrana hidrofbica, y una cola citoplasmtica corta.
2.4. Las cadenas ligeras L, pueden ser de tipo . Presentan una regin V formada por 1
dominio de Ig denominado VL (del ingls Variable Light Chain) y una regin constante
formada por 1 dominio de Ig denominado CL (del ingls Constant Light Chain).
2.5. Las regiones variables de las cadenas H y L se unen entre si para formar el sitio de unin
para el antgeno. Finalmente las cadenas pesadas se unen entre si para dar lugar a la
44
estructura final de la mIg. Las uniones entre las cadenas son de tipo covalente, a travs de
puentes disulfuro.
2.6. La expresin del BCR esta codificada genticamente. En la cadena H, la regin variable
est codificada por los genes V, D, J y la regin constante est codificada por el gen C.
En la cadena L, la regin variable est codificada por los genes V, J y la regin constante
est codificada por el gen C o C.
2.7. La recombinacin de los genes que conforman la regin variable hace posible la expresin
de un gran nmero de BCR capaces de reconocer una gran diversidad de antgenos.
2.8. Sin embargo, el dominio citoplasmtico del BCR es demasiado corto para poder traducir
una seal de reconocimiento y activacin, razn por la cual requiere de otras protenas
accesorias.
3. Las protenas accesorias Ig e Ig, se encuentran unidas entre si por puentes disulfuro.
y conforman el Complejo de Reconocimiento del antgeno al unirse al BCR a travs de las
cargas inicas presentes en la regin transmembrana.
3.1. Cada una de las cadenas Ig e Ig, presentan una regin extracelular corta, una regin
transmembrana cargada negativamente y una cola citoplasmtica que contiene una
secuencia conservada ITAM (del ingles Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif)
rica en Tirosinas.
3.2. Las protenas Ig e Ig, son idnticas en todos los LT y su funcin es iniciar la sealizacin
intracelular a travs de fosforilacin de las Tirosinas de las regiones ITAMs, razn por la
cual son consideradas molculas sealizadoras.
4. La activacin de los linfocitos B vrgenes tiene lugar en los rganos linfoides perifricos,
cuando el BCR reconoce y se une a antgenos especficos.

5. El BCR tiene dos funciones importantes durante la activacin del LB:
5.1. Enviar las seales necesarias para que el LB inicie su proceso de activacin.
5.2. Unir e internalizar antgenos en vesculas endosmicas y si el antgeno es proteico
procesarlo para su presentacin al LT asociado a molculas MHC clase II.

6. La activacin apropiada del LB ser posible cuando el reconocimiento del antgeno se de a
travs del Complejo de Reconocimiento del antgeno conformado por el BCR y las
protenas accesorias Ig e Ig.
7. Es necesario que dos o ms receptores reconozcan en forma simultnea el antgeno, para
que se produzcan las seales de activacin, a este tipo de seal se le llama
entrecruzamiento del complejo BCR dependiente del antgeno y constituye la Seal 1.

COMPLEJO BCR

45

IV. Molculas de Co-estimulacin (Seal 2)

1. Adems del reconocimiento del antgeno (Seal 1), el LB requiere seales adicionales para
su activacin adecuada. Estas seales adicionales representan la segunda seal y estn
dadas por las molculas co-estimuladoras.
2. La principal molcula co-estimuladora para el LB esta dada por un complejo de protenas
que forman el recetor CR2 del complemento.
3. Este complejo esta formado por el receptor CR2 y las protenas de membrana CD19 y
CD81. Al complejo CR2-CD19-CD81 se le conoce como el complejo co-receptor del LB.
4. El CR2 tiene afinidad por el componente C3d del complemento, y reconoce al C3d unido a
antgenos microbianos, mientras el CD19 presenta una cola citoplsmica asociada a
molculas ITAM, que da lugar a la amplificacin de las seales de activacin.
5. La seal 1 induce a ciertos eventos celulares que preparan al LB para su interaccin con el
LT cooperador:
5.1. Aumento de la sobre vivencia del LB por la induccin de genes anti-apoptticos.
5.2. Aumento de la expresin de molculas MHC clase II
5.3. Aumento de la expresin de molculas co-estimuladoras B7-2 (CD86) y/o B7-1 (CD80) que
se unirn a las molculas CD28 del LT activado, cuando el LB acte como APC
5.4. Aumento de la expresin de quimiocinas CCR7, que permitirn la migracin del LB, para su
interaccin con el LT
6. Algunos antgenos, los antgenos T independientes (TI) activan al LB directamente y no
requieren de la interaccin con un LT.
7. Los antgenos TI son polisacridos o glicolipidos que presentan mltiples epitopes
repetitivos en su estructura, lo que facilita el entrecruzamiento de muchas molculas de
mIg y por tanto favorecen la activacin del LB, dando lugar a una respuesta con
caractersticas particulares.
8. Los antgenos T dependientes (TD), son los antgenos proteicos. Estos antgenos no
presentan epitopes repetitivos, por tanto difcilmente podrn activar por si mismos al LB.
9. Cuando un LB no es capaz de montar una respuesta frente a un antgeno proteico, su
principal funcin ser entonces internalizarlo, procesarlo y seguidamente presentarlo al LT.
10. Las caractersticas ms importantes de los antgenos TI y TD se muestran en el siguiente
cuadro.

CUADRO ANTGENOS T DEPENDIENTES Y T INDEPENDIENTES

CARACTERISTICAS
Antgeno
Timo-dependiente
Antgeno
Timo-independiente
Naturaleza Qumica Protenas
Antgenos polimricos:
polisacridos, glicolpidos, ac.
nucleicos
Caractersticas de la Respuesta de Anticuerpos
Cambio de Isotipo
SI
IgM IgG, IgA, IgE
NO
IgM IgG (IgG2)
Maduracin de la
Afinidad
SI
NO
(muy poco)
Respuesta 2ria
(cl. de memoria)
SI
NO
(muy poco)
Induce Hipersensibilidad
Retardada
SI NO

46
V. Cooperacin del LT
1. Las respuestas frente a antgenos proteicos requieren por lo general de la interaccin entre
LB y LT antgeno especficos.
2. El LB acta como APC, presentando el antgeno procesado al LT. Esta interaccin trae
como resultado la activacin y diferenciacin del LT con la expresin de molculas de
membrana y secrecin de citocinas para una mejor interaccin y activacin del LB.
3. El LB activado a travs de la unin del pptido a su BCR aumenta la expresin de
molculas co-estimuladoras B7-1 y B7-2.
4. El LT reconoce al complejo peptido-MHC presentado por el LB (Seal 1) y las molculas
co-estimuladoras B7-1 y B7-2 (Seal 2) a travs de su molcula CD 28.
5. El LT activado expresa en su membrana el receptor CD40L (CD40 Ligando) que se une a
las molculas CD40 del LB, que son expresadas constitutivamente.
6. La interaccin CD40-CD40L es clave en la activacin del LB:
6.1. Estimula la proliferacin y diferenciacin del LB a clula plasmtica.
6.2. Aumenta la expresin de molculas co-estimuladoras B7-1 y B7-2.
6.3. Incrementa la activacin del LT.
6.4. Promueve el cambio de isotipo, para dar lugar a las diferentes clases de Inmunoglobulinas.

VI. Citocinas y la activacin del Linfocito B (Seal 3)

1. El reconocimiento del antgeno por el LT, la coestimulacin y otras seales dan lugar a la
activacin del LT, que responde con la secrecin de citocinas, proliferacin y
diferenciacin.
2. La citocina ms importante producida por LT vrgenes es la IL-2, la cual funciona como un
factor de crecimiento o de activacin clonal tanto para el LT como para el LB.
3. Tres citocinas producidas por el LT aumentan la proliferacin del LB: la IL-2, IL-4 e IL-5.
4. La IL-6, producida por los macrfagos y LT es un factor de crecimiento para las clulas
plasmticas.
5. Es muy importante la accin de las citocinas en el cambio de isotipo, ya que representan el
estmulo para que se produzca la recombinacin somtica en regiones gnicas especficas
para dar lugar a un determinado tipo de inmunoglobulina.
6. En el siguiente cuadro se muestran algunas las citocinas asociadas a los procesos de
cambio de isotipo.

CITOCINAS SWICH DE ISOTIPO

47

VII. Los Anticuerpos: Molculas efectoras de la inmunidad humoral

1. Los anticuerpos o inmunoglobulinas, son glicoprotenas producidos por los LB, que pueden
ser expresados en membrana o secretados por los LB diferenciados en clulas
plasmticas.
2. Los anticuerpos se unen a antgenos especficos durante las fases de reconocimiento y
efectora de la inmunidad humoral:
2.1. En la fase de reconocimiento a travs de la mIg o BCR.
2.2. En la fase efectora a travs de anticuerpos secretados por los LB diferenciados.
3. Todas las molculas de anticuerpo secretadas por una clula plasmtica, tendrn la misma
especificidad que el BCR que inicialmente fue activado.
4. Todas las molculas de anticuerpo presentan la misma estructura bsica: dos cadenas
pesadas idnticas denominadas cadenas H y dos cadenas ligeras idnticas denominadas
cadenas L.
5. Ambas cadenas presentan una regin amino-terminal variable (V), una regin carboxi-
terminal constante (C) y se encuentran organizadas en regiones globulares denominados
dominios de Ig.
6. El nmero de dominios de la regin constante vara en los diferentes tipos o isotipos de
anticuerpos.
7. Se conocen 5 isotipos de inmunoglobulinas denominados: IgM, IgD, IgG, IgE e IgA.

8. Las cadenas pesadas H son de diferente clase, dependiendo del isotipo de Ig:
8.1. Las IgM, presentan cadenas H de tipo
8.2. Las IgD, presentan cadenas H de tipo
8.3. Las IgG, presentan cadenas H de tipo
8.4. Las IgE, presentan cadenas H de tipo
8.5. Las IgA, presentan cadenas H de tipo

9. Las cadenas ligeras L, pueden ser de tipo .
10. Las regiones variables de las cadenas H y L se unen entre si para formar el sitio de unin
para el antgeno. Finalmente las cadenas pesadas se unen entre si para dar lugar a la
estructura final de la mIg. Las uniones entre las cadenas son de tipo covalente, a travs de
puentes disulfuro.
11. Cada anticuerpo contiene por lo menos dos regiones de unin al antgeno, formado por un
par de dominios VH y VL
12. Adicionalmente presentan una regin llamada bisagra, que le da la flexibilidad necesaria a
la molcula de Ig.
13. Las regiones variables, amino-terminales participan en el reconocimiento del antgeno.
Reciben este nombre por la alta variabilidad de los aminocidos que la conforman.
14. Cada anticuerpo contiene por lo menos dos regiones de unin al antgeno, formado por un
par de dominios VH y VL
15. Las regiones constantes, carboxi-terminales no participan en el reconocimiento del
antgeno. Pero, las regiones constantes, de las cadenas H, interactan con otras clulas y
molculas efectoras del sistema inmune para llevar a cabo varias acciones.
48
ESTRUCTURA BSICA DE IG

TIPOS Y FUNCIONES DE LAS IG

Regin
Constante
Regin
Variable
49


la siguiente clase (sesin terica del 07 y 08 de setiembre) de acuerdo a las instrucciones

ACTIVIDAD 1:

point.

1. Dibuje la estructura bsica de una molcula de anticuerpo y explique sus partes.
2. A travs de un esquema o dibujo (diseado por usted mismo) explique a que se
denomina respuesta primaria y respuesta secundaria.
3. Observe cuidadosamente las siguientes figuras, y busque la relacin ms apropiada de
cada una de ellas con los componentes celulares y moleculares de la respuesta
inmunitaria.

ACTIVIDAD 2:


Inmunologia Unidad 1 - USMP 2007

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