Hepatoblastoma

Yaneth Correa Bez

Martha Vizcano Valderrama*


* Hospital Universitario San Ignacio; Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Javeriana.


RESUMEN

Los tumores hepticos en el recin nacido suelen manifestarse como
hepatomegalia. La mayora de ellos son de etiologa vascular: hemangiomas o
hemangioendoteliomas; tambin se pueden presentar hamartomas y es muy raro
encontrar hepatoblastomas. Sin embargo, estos ltimos son los tumores
primarios malignos ms frecuentes en el hgado en neonatos y nios hasta los 3
aos de vida. Comnmente se presenta como una masa slida que compromete
el lbulo derecho del hgado; predomina en el sexo masculino con una relacin
de 2 a 1 y su pronstico depende en gran parte del tipo histolgico.


ABSTRACT

The most common finding of liver tumors in the newborn is hepatomegaly. Most
of the solid tumors are either hemangiomas, hemangioendotheliomas or
hamartomas; hepatoblastomas are rare. Nonetheless, hepatoblastoma is the
most frequent malignant liver tumor in young children, usually younger than 3
years of age. The most common presentation is a single mass in the right lobe of
the liver; there is 2:1 male female ratio, and its prognosis depends on
histopathological findings.


INTRODUCCIN

Se presenta este caso de inters cientfico, dado que se trata de un recin nacido con
este tipo de neoplasia poco frecuente y que, a pesar de su pronstico reservado, se
encuentra vivo sin enfermedad despus de un ao y medio de realizado el
diagnstico.

El hepatoblastoma es un tumor heptico maligno que resulta de trastornos del
desarrollo durante la organognesis. Existen diferentes tipos histolgicos entre los
cuales est el de clula fetal pura que se caracteriza por su pronstico favorable; los
otros tipos, como el caso del paciente, tipo mixto pueden tener buena respuesta si se
logra una reseccin quirrgica completa sumado a quimioterapia pre y postquirrgica.
Esta clase de tumores usualmente presenta recurrencia durante los dos primeros aos
de vida.


PRESENTACIN DEL CASO

El paciente ingres a la Unidad de Recin Nacidos el 16 de octubre de 2001, remitido
de la Clnica Palermo a los 8 das de vida para manejo conjunto con Oncologa
Peditrica por presentar un diagnstico de hepatoblastoma mixto (embrionario y
fetal), por biopsia de la masa.


Antecedentes

Se trata de un hijo de madre de 30 aos, G1P0A0, con diagnstico prenatal de masa
intraabdominal en la ecografa del ltimo mes de embarazo. El parto fue por cesrea.
El recin nacido pes 4.100 g (P>90), con una talla de 55 cm (P>90), permetro
ceflico de 36,5 cm (P>90) y edad gestacional por Ballard de 40 semanas.

En el examen fsico de ingreso se encontr un recin nacido de sexo masculino en
buen estado general, activo, reactivo, con fontanela anterior normotensa; su peso fue
de 3.860 g, con signos vitales dentro de lmites normales; abdomen globoso con
ruidos intestinales presentes y se observ la presencia de una masa dura que ocupa el
hemiabdomen derecho con circulacin colateral. El permetro abdominal era de 40
cm. Se encontr una herida quirrgica transversa supraumbilical en perodo de
cicatrizacin de donde se tom la biopsia. El resto del examen no present ninguna
alteracin (figura 1).



Figura 1. Aspecto macroscpico del abdomen del paciente: se aprecia distensin
abdominal y presencia de circulacin colateral.
Reporte de exmenes paraclnicos: se encontraron los siguientes resultados:
hematocrito: 30,8%; hemoglobina: 10,7 g/dl, plaquetas: 746.000/mm
3
. Las pruebas
de coagulacin y funcin heptica se encontraron dentro de lmites normales. La
filtracin glomerular total fue de 69 ml/min; la ecografa renal se encontraba normal,
y el ecocardiograma mostr una fraccin de eyeccin del 65%; alfafetoprotena:
333.876,5 ng/ml (VN: 0,5-13.601 ng/ml de 0 a 1 mes para recin nacidos a trmino) y
(3.336-56.188 ng/ml para prematuros). El TAC abdominal mostr el lbulo derecho
del hgado remplazado por una masa redondeada de bordes lisos y bien definidos que
desplazaba y alteraba el contorno de los vasos suprahepticos, la va biliar y la porta
(105 x 68 x 84 mm) (figura 2).





Figura 2. TAC abdominal que muestra gran masa de densidad de tejidos blandos,
heterognea, que compromete casi todo el lbulo heptico derecho.


Evolucin: tabla 1

El paciente recibi nutricin mixta (enteral-parenteral) ya que el efecto de masa
provoc emesis; requiri antiemtico y antibiticos para el tratamiento de una
bacteriemia por catter; se inici quimioterapia en el 19 de octubre de 2001 con cis-
platino, 10 mg, IV, previa hidratacin; el control de alfa fetoprotena inform
45.584,60 ng/ml. El segundo ciclo se administr el 9 de noviembre de 2001; con
ttulos de AFP de 300 UI/ml. El TAC abdominal report reduccin mnima de la
masa con respecto a la inicial. Por no considerarse quirrgico recibi el tercer y
cuarto ciclo de quimioterapia con carboplatino, 70 mg, el 29 de noviembre de 2001 y
el 8 de enero de 2002. El 28 de enero de 2002 se le practic reseccin de un tumor
heptico con bordes de seccin con compromiso tumoral. La AFP postquirrgica fue
de 1.237,8 ng/ml. Por los hallazgos de la ciruga se decidi continuar la quimioterapia
con cis-platino, vincristina y 5-fluoracilo el 14 de febrero de 2002 y el 13 de marzo de
2002, respectivamente. El control de la AFP el 17 de abril de 2002 fue de 41,3 ng/ml.
En el control oncolgico con imgenes, se detect la presencia de un ndulo heptico
y AFP de 2.840 ng/ml, el cual se resec y el informe de patologa fue de un
hepatoblastoma (figura 3).





Figura 3. TAC heptico en el cual se observan cambios regenerativos del lbulo
derecho pero con compromiso tumoral en el lbulo izquierdo.

El control posquirrgico de la AFP fue de 220,93 ng/ml. Se continu la
quimioterapia con doxorrubicina y cis-platino el 23 de junio de 2002 y 23 de julio de
2002; el control de AFP fue de 4,1 ng/ml. Se remiti a radioterapia con RM de
abdomen con gadolinio en el cual se observaban cambios posquirrgicos en lbulo
derecho del hgado con signos de residuo tumoral el 24 de septiembre de 2002;
recibi radioterapia con una dosis de 40 Gy en 20 sesiones con fotones de 18 MV
sobre el hgado. Se dio por finalizado el tratamiento y contina con seguimiento
mensual con AFP e imgenes que no muestran recidiva tumoral hasta la fecha (25 de
febrero de 2003).


Tabla 1
Niveles de alfafetoprotena segn la evolucin.

Fecha Alfafetoprotena Procedimiento
16/10/01 333.876,5 ng/ml Ingreso
19/10/01 45.584,60 ng/ml Despus del primer ciclo de Qt cis-
platino
9/11/01 300 UI/ml Despus del segundo ciclo de Qt cis-
platino
Tercero y cuarto ciclo con carboplatino

28/01/02 1.237,8 ng/ml Postquirrgico
17/04/02 41,3 ng/ml Despus del quinto y sexto ciclo Qt
VCR+5FU+Cisplatino
16/05/02 2840 ng/ml Control
20/06/02 220,93 ng/ml Postreseccin ndulo heptico
23/0702 4,1 ng/ml Despus del sptimo y octavo ciclo Doxo
+ cis-platino
7/11/02 3,7 ng/ml Postradioterapia
14/01/03 2,27 ng/ml Seguimiento
25/02/03 2,2 ng/ml Seguimiento




REVISIN DE LA LITERATURA

Epidemiologa

El hepatoblastoma compromete con mayor frecuencia el lbulo derecho del hgado y
en 60% de los casos aparece durante el primer ao de vida. Se ha visto asociado con
el sndrome de Beckwith Weidemann, alteraciones del calcio (osteopenia),
enfermedades metablicas como las enfermedades por acumulacin de lpidos,
sndrome de Toni Fanconi, virilizacin en el hombre, el sndrome de alcohol fetal,
atresia de vas biliares y la poliposis clica familiar.

Algunos estudios han reportado la relacin estrecha con recin nacidos de muy
bajo peso al nacer (6, 7). En el estudio del CCG 8881, de 105 pacientes, 20 fueron
prematuros (19%) y uno pesaba menos de 1.000 g. El grupo del Japn analiz los
datos del registro de cncer de nios de los aos 1985 a 1989 y encontr un aumento
de 0,7% a 8,6% en los aos 1990 a 1993 de hepatoblastoma en nios con pesos
menores de 1.500 g al nacer. En el estudio posterior al CCG 8881, se encontr que
67% fueron transfundidos, 80% tratados con nutricin parenteral total y 100%
atendidos en la Unidad de Cuidado Intensivo Neonatal desde las 3 semanas hasta 8 y
medio meses. La asociacin entre prematurez y hepatoblastoma es desconocida,
aunque varias hiptesis han surgido: estacin del ao al nacimiento, duracin de la
exposicin a oxgeno y uso de diurticos[12].

Se han descrito otros factores que pueden estar implicados en el desarrollo del
hepatoblastoma como la exposicin excesiva a metales, productos de petrleo,
exposicin a pinturas y al acetaminofn[13].

Se han encontrado anormalidades cromosmicas en este tipo de tumores; las ms
comunes son copias extra de cromosomas enteros (trisomas).

El 90% de la mortalidad ocurre en el primer ao y las metstasis son ms
frecuentes a pulmn y a hueso aunque se han encontrado, incluso, a tejido cerebral y
ocular[5] y, en forma espordica, a mdula sea[13]. Tambin se ha visto asociado
con otras masas tumorales, especialmente de rin.


Clasificacin

1) Tipo epitelial: constituido por clulas epiteliales hepticas fetales; si se practica
una reseccin quirrgica completa de la masa se logra una supervivencia del
100%.

2) Tipo mesenquimatoso: constituido por tejido embrionario.

3) Tipo mixto: mezcla el tipo epitelial con el mesenquimatoso.

4) Tipo anaplsico o de clula pequea: constituido por tejido indiferenciado; es el
que tiene peor pronstico.


Manifestaciones clnicas

La mayora de estos tumores se presentan como una masa abdominal asintomtica; el
dolor abdominal, la prdida de peso y la irritabilidad son caractersticas de una
neoplasia avanzada y se observan en menos del 25% de los casos. El paciente
tambin puede presentar vmito, diarrea, anemia, ascitis y fiebre; la ictericia es
rara[13].


Diagnstico

El diagnstico de estos procesos malignos es un trabajo complejo que requiere una
labor conjunta, especialmente del clnico con el patlogo. Se debe realizar una
historia clnica completa con nfasis en el peso al nacer, presencia de hemihipertrofia,
macroglosia, hernia umbilical, etc., as como tambin una historia familiar de
cncer[13]. Los tumores de hgado en la infancia representan el 3% de las masas
tumorales y debemos pensar en la posibilidad de encontrar una de ellas ante la
presencia de hepatomegalia.

Se debe realizar un cuadro hemtico completo para descartar la anemia asociada;
se puede observar trombocitosis en la quinta parte de los casos la cual est
relacionada con la produccin de trombopoyetina por el tumor o mediada por
interleucina 6. Los electrolitos as como el calcio y el fsforo son importantes por la
asociacin con alteraciones del metabolismo del calcio; tambin es necesario obtener
los ttulos de bilirrubinas y pruebas de funcin heptica que pueden estar normales o
ligeramente aumentadas. La beta gonadotropina corinica es producida por algunos
hepatoblastomas y las elevaciones sustanciales resultan en signos de pubertad precoz.
En algunos casos, se ha reportado hipertensin secundaria a hepatoblastomas mixtos
que secretan renina. La alfafetoprotena se encuentra elevada en 90% de los casos;
esta es una protena parecida a la albmina sintetizada por el saco vitelino y el hgado
en abundante cantidad durante la vida fetal; en el recin nacido a trmino normal el
nivel puede ser tan alto como 100.000 ng/ml o mayor; la vida media es de 5 a 7 das y
desciende en los primeros meses de vida; al ao de edad es menor de 10 ng/ml[13].
Sus concentraciones sricas son tiles en el diagnstico de hepatoblastomas y
tumores de clulas germinales pero la interpretacin de sus valores deben tomarse
con mucho cuidado ya que dependen de la edad gestacional. Es muy til para el
seguimiento.

Las imgenes diagnsticas como la radiografa simple toracoabdominal nos
permite observar la hepatomegalia, las calcificaciones y la presencia de metstasis. La
ecografa abdominal y, especficamente la heptica y de vas biliares, es muy til para
determinar masas de caractersticas slidas. El valor de la ecografa aumenta si se
acompaa de estudio doppler para establecer la vascularidad del tumor. Sin embargo,
es limitada para definir mrgenes del tumor y su resecabilidad.

La tomografa axial computadorizada ensea las caractersticas fundamentales de
los hepatoblastomas con un patrn generalmente homogneo pero tambin puede ser
heterogneo con calcificaciones y reas qusticas debidas a hemorragia o necrosis[4].
La angiorresonacia es un instrumento de vital importancia para el cirujano pediatra ya
que le permite ver la masa, sus caractersticas, distribucin y relacin con las
estructuras vasculares. La tomografa con emisin de positrones (PET) ayuda a
detectar la recurrencia del tumor. El TAC de trax es esencial para detectar
metstasis.

La excelencia de la interpretacin histopatolgica no es superada por el
microscopio electrnico, ni por el estudio de marcadores celulares; la
inmunohistoqumica, la citometra de flujo y las sondas moleculares son un
complemento[14].

Se ha visto relacin con alteraciones en el mapeo cromosmico en 11p y 5q. La
cistationina es un aminocido que se encuentra elevado en algunas masas tumorales,
especialmente de tipo renal y heptico.


Tratamiento

Se han desarrollado protocolos de tratamiento para el hepatoblastoma, que han
resultado en un dramtico aumento de la supervivencia, particularmente para tumores
no resecables inicialmente. La reseccin quirrgica es la modalidad teraputica ms
importante. La curacin de los nios con tumores hepticos no es posible sin una
reseccin completa del tumor primario. Generalmente, es necesaria la lobectoma
heptica con la fortuna de una regeneracin completa del hgado a los tres meses de
vida, cuando se ha resecado el 85% del tejido heptico. Se deben obtener biopsias de
los ndulos linfticos sospechosos y si hay lesiones pulmonares, en lo posible deben
ser resecadas.

Es muy importante establecer el estadio del paciente en el momento de la ciruga
de acuerdo con la extensin del tumor en el hgado as como tambin tener en cuenta
la presencia o ausencia del compromiso de la vena heptica, la vena porta, los
ganglios linfticos y las metstasis a distancia.

En el tratamiento deben intervenir varias disciplinas para el manejo de las
complicaciones que se puedan presentar, infecciosas, metablicas y de soporte en
general. Dentro de las complicaciones postoperatorias es importante considerar las
prdidas sanguneas, la posibilidad de embolizacin tumoral, los trastornos
metablicos, especialmente la hipoglucemia, la hiperuricemia y la hipoalbuminemia,
los trastornos de la coagulacin y la deficiencia de vitamina K. Se pueden presentar
trastornos electrolticos como hiperfosfatemia e hipocalcemia.

La quimioterapia pre y postquirrgica ha constituido un pilar importante en la
supervivencia de estos pacientes, que ha ocasionado una reduccin notable del
tamao del tumor. Actualmente, los estudios de farmacocintica permiten la
liberacin de dosis efectivas lo cual evita una toxicidad innecesaria. Entre los agentes
que han mostrado efectividad se incluyen la vincristina, el 5-fluoracilo, la
doxorrubicina y el cisplatino. La Sociedad Internacional de Oncologa Peditrica y el
Grupo de Hgado Epitelial (SIOPEL) han demostrado supervivencia a 5 aos de 75%
con tratamiento prequirrgico. Existen diferentes grupos europeos y americanos que
utilizan quimioterapia con supervivencias que oscilan entre 67% y 75% a 5 aos.

La radioterapia histricamente no ha jugado un papel importante en el tratamiento
del hepatoblastoma; sin embargo, en algunos casos puede ayudar a controlar la
enfermedad macroscpica o microscpica residual[13].

Otra alternativa es el trasplante heptico; en algunas series se ha reportado
supervivencia a 5 aos hasta de 83%.

En los casos en que la reseccin quirrgica es imposible se puede intentar la
quimioterapia por va de la arteria heptica o embolizacin con gelfoam y ligadura de
la arteria heptica[8].


Pronstico de vida

El factor pronstico ms importante es la reseccin completa; tambin es de valor el
grado de actividad mittica, el tipo histolgico y el nivel de alfafetoprotena con una
disminucin de dos logaritmos en los 4 cursos iniciales de quimioterapia[11,13].


CONCLUSIONES

Este es el primer caso de un recin nacido en nuestra institucin con un tumor
heptico, el cual ha logrado sobrevivir ao y medio despus de un tratamiento
combinado de quimioterapia, ciruga y radioterapia sumado al manejo de todas las
complicaciones inherentes a su etapa neonatal con un excelente trabajo en equipo a
nivel multidisciplinario. Existe poca experiencia en nuestro medio en el manejo de
este tipo de patologa en recin nacidos; teniendo en cuenta su corta edad no se
consider iniciar el manejo con antraciclina por el riesgo de miocardiopata.

Afortunadamente, la tolerancia al cis-platino fue aceptable. Por otro lado, la
reseccin quirrgica fue incompleta debido a que los vasos hepticos estaban
involucrados en el tumor y ante la reaparicin del ndulo heptico hubo necesidad de
resecarlo y adicionar nuevos agentes de quimioterapia no recibidos previamente con
lo cual se lograron buenos resultados. Debido al alto riesgo de recidiva, fue irradiado
y hasta el momento todo parece indicar que el desarrollo tumoral ha sido controlado.
Tampoco se han detectado metstasis a otros rganos.

En el ltimo control mdico, realizado el 10 de abril de 2003, el paciente se
encontr sin enfermedad, con un desarrollo psicomotor normal, en buen estado
nutricional, con regeneracin heptica adecuada de acuerdo con las imgenes de
control y con niveles de alfafetoprotena en rango normal para la edad. El paciente
continuar en controles estrictos de oncologa peditrica para detectar recidiva
tumoral dado su corto perodo de seguimiento.


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