Captulo 1 INTRODUCCIN Historia de la Psicofarmacologa 1.

- Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales, mendigos e indigentes. 2.- Pinel crey que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no slo se deba a la enfermedad en s, sino tambin al tratamiento que reciban. As, surgi una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la liberacin de los enfermos psiquitricos de las instituciones o crceles donde estaban confinados. 3.- A mediados del siglo XIX, el tratamiento se bas en la persuasin, la discusin racional y la interaccin interpersonal con participacin de la familia 4.- Al final del siglo XIX y comienzos del XX 5.- Los psiquiatras perdieron el inters por el "tratamiento moral" y dedicaron sus esfuerzos a la descripcin y clasificacin de sntomas y a la bsqueda de etiologas orgnicas de varias formas de enfermedades mentales, desapareciendo con ello la estrecha relacin entre los pacientes y el grupo de mdicos (la "edad oscura" [18901950]). 6.- A comienzos del siglo XX slo se contaba con procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero con enormes riesgos para el pacientes como los comas insulnicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclonoterapia cardiozlica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935), el electrochoque que reemplaz al cardiozol (Cerletti & Bini, 1938), y la psicociruga para enfermedades mentales crnicas (Egas Mons, 1936). 7.- Despus de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952 con el advenimiento de los psicofrmacos, se produce una "medicalizacin" de la psiquiatra y se impone un enfoque ms biologista como el que conocemos en la psiquiatra actual 8.- Los comienzos de la psicofarmacologa se remontan al redescubrimiento de las fenotiazinas en 1947 9.- Un cirujano francs que intent disminuir los efectos de la ansiedad preoperativa, el estrs quirrgico y el shock postoperatorio con la administracin de antihistamnicos (como la Prometazina) ms otros frmacos, lo que l llam un "cocktail ltico" o tambin "terapia de hibernacin". Esta mezcla causaba hipotermia y 1

sedacin y una sensacin de indiferencia y tranquilidad (ataraxia) que permita una mayor tolerancia a las cirugas mayores. 10.- descubri que los pacientes tratados perioperatoriamente con Clorpromazina se encontraban muy relajados y tranquilos. Comparti su experiencia con un grupo de psiquiatras que evidenciaron un efecto calmante en pacientes agitados. 11.- En 1954, Bloch et al. (1954) observaron que los pacientes tuberculosos tratados con Iproniazida se tornaban eufricos y a veces exaltados, lo que les llev a proponerlo en el manejo de pacientes con depresin. Sin embargo los resultados en estudios posteriores fueron desalentadores, posiblemente por la inclusin errnea de pacientes y la duracin insuficiente del tratamiento. Se concluy en aqul entonces que la psicoestimulacin se deba ms a propiedades anfetamnicas que antidepresivas. . Luego, Kline et al. (1958) llevaron a cabo un estudio mejor diseado en pacientes con depresin crnica con un promedio de 20 aos de hospitalizacin. Al cabo de varias semanas un 70% de ellos mostr una mejora notable. Sin embargo, este hallazgo vino a ser empaado por varios casos de necrosis heptica aguda y por la descripcin del "sndrome del queso" debido al aumento de la tiramina de la dieta que provocaba crisis hipertensivas (Pletscher, 1991). 12.- A partir de 1987 se inici el desarrollo de inhibidores selectivos de la MAO-A (casi sin efecto tiramnico) que han permitido la reincorporacin de este tipo de medicamentos en el armamentario teraputico de varios pases europeos. 13.- En la actualidad, la psicofarmacologa ocupa cada vez ms un lugar preponderante en el manejo de los pacientes con trastornos psiquitricos por la aparicin permanente de nuevos medicamentos psicotrpicos, ms fruto de la ingeniera molecular, que del descubrimiento azaroso de las propiedades de sustancias desconocidas. Contribuyen a la importancia de la psicofarmacologa el desarrollo de tcnicas diagnsticas que estn permitiendo avanzar en el develamiento de las bases biolgicas de la mayora de los trastornos psiquitricos y los avances en la ingeniera gentica, que llevan a la creacin de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de transduccin de seales, que van a permitir la sntesis de sustancias cada vez ms especficas. Estos avances estn llevando a un cambio de actitud y hbitos teraputicos de la mayora de los especialistas en psiquiatra. Datos de la APA entre 1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 46.7% y 84.6% y el resto a ms del 84.6% de sus pacientes. Este ltimo grupo est compuesto principalmente por psiquiatras jvenes (Thompson, 1992 ; Olfson et al., 1994). 2

LAS TEORAS BIOLGICAS Sobre la Enfermedad Mental Es indiscutible que las enfermedades mentales tienen una base orgnica que contribuye, predispone o afecta al organismo. En el extremo del mximo compromiso neurolgico encontramos las demencias y los retrasos mentales, patologas con severos daos en el S.N.C. Entre ambos hallamos patologas que renen causas mixtas: la influencia del entorno y la propensin orgnica. Enfermedades de causa orgnica: o Demencias, retrasos mentales. Enfermedades de probable causa mixta: o Esquizofrenia y otros trastornos psicticos. o Paranoia o Trastorno bipolar Enfermedades con preponderancia psicosocial: o Trastornos de ansiedad, disociativos, somatomorfos (Neurosis). o Trastornos de la personalidad. o Trastornos sexuales, adicciones. o Trastornos adaptativos, etc.

Contribuciones de la Gentica Al nacer no somos tabula rasa ni una hoja en blanco en la cual se inscriben las influencias del entorno. Nacemos con disposiciones genticas que guan el crecimiento y la maduracin en interaccin con el medio. Recibimos de los genes la informacin que corresponde a la especie (pares de ojos, una boca, una nariz, etc.) y los datos de la lnea familiar (ojos como pap, la boca de mam, la nariz tpica de la familia, etc.). El influjo de los genes no se limita a trasmitir datos de generacin en generacin para mantener la estructura de especie y el linaje familiar, tambin determina el umbral organsmico de respuesta a los estmulos. Los genes se ubican en la cadena de ADN (de forma helicoidal) la que a su vez forma los 23 pares de cromosomas. En estos pequeos fragmentos de ADN est contenida toda la informacin de la especie, la familiar y la individual. Se ha demostrado que no todos los genes estn activos, una gran parte de ellos son potencialmente activables por la influencia del medio, fundamentalmente el aprendizaje (Kandel, 1983). Tambin se ha postulado un modelo ditesis-estrs en el que la gentica contribuira fundando una base de vulnerabilidad o predisposicin (ditesis) y el 3

medio aportara presin o exigencias estresantes. La combinacin de ambos factores sera productora de la enfermedad. Otros investigadores concluyen que la accin del medio es la que moldea la personalidad y que los genes solo aportan una parte en su construccin. Se ha demostrado en investigaciones con esquizofrenia que sta solo puede aparecer si el nio es criado en un ambiente disfuncional. Nios con antecedentes familiares de esquizofrenia, trasplantados a un entorno saludable no desarrollaban la enfermedad. Por lo tanto podemos concluir que los genes por s solos no son productores de enfermedad, y la aparicin de la misma se debe a una combinacin entre la gentica y el entorno. Si el hombre, como todo organismo vivo, se construye en relacin con el medio, podemos inferir que la vida, el crecimiento, la enfermedad y la muerte se desarrollan en estrecha relacin con l.

Para los seguidores de las teoras genticas, la enfermedad mental es la expresin de alteraciones contenidas en los genes, siendo la influencia del entorno un factor que suma o detona la patologa.

Las estructuras del S.N.C. Los hemisferios cerebrales (prosencfalo) y el tallo del encfalo (metencfalo y mesencfalo) conforman las estructuras del S.N.C. En l se procesa toda la informacin externa e interna que llega por las distintas vas aferentes y sale como actor o respuestas por las vas eferentes. Por lo tanto podemos decir que la funcin del S.N.C. es procesar la informacin que recibe y convertirlas en actos. Por supuesto que los estmulos que recepta son seleccionados, valorados por las diferentes reas. Imaginemos qu pasara con nuestro psiquismo si no existiera esta funcin de filtrado: estaramos invadidos por tantos estmulos que haran imposible la vida. El tallo cerebral se divide en metencfalo y mesencfalo. El mesencfalo incluye la parte superior de la mdula espinal, el bulbo raqudeo, la protuberancia y el cerebelo. Las funciones principales estn relacionadas con el mundo autnomo o vegetativo: el hambre, la actividad cardaca, respiratoria, digestiva (por par craneal o neumogstrico). El cerebelo regula la actividad motora, la contraccin de los msculos agonistas y antagonistas, la eumetra (capacidad motora para dirigir la prensin de objetos en forma correcta), etc.

El mesencfalo comprende la entrada de las vas sensitivas y el SARA (sustancia activadora reticular ascendente) que coordina las funciones de la conciencia como nivel de vigilancia (estar despiertos o dormidos). En la parte superior del tronco cerebral se hallan el tlamo y el hipotlamo, importantes reas de sustancia gris que regulan la actividad sensitiva, endcrino y emocional. Por encima del tlamo y del hipotlamo, formando parte del prosencfalo, se encuentra el sistema lmbico (lmbico significa borde). El rea lmbica comprende: el hipocampo, el septum, las amigdalas cerebrales y la circunvolucin del cuerpo calloso. Es la parte ms antigua del cerebro, ms cercana al mundo animal que a lo propiamente humano, patrimonio esto ltimo de la corteza superior o neocrtex. Del sistema lmbico dependen las emociones (la ira, las pasiones, el miedo irracional), la actividad impulsiva (agresin), funciones vegetativas como la sed y las pulsiones sexuales. Los ganglios basales son un conjunto de ncleos de sustancia gris con funciones especficas. Se sabe que controlan la actividad motora. Su afectacin provoca movimientos involuntarios y acciones compulsivas (TOC). El prosencfalo est formado por los hemisferios cerebrales, estructuras que se han desarrollado en el ser humano, constituyendo su esencia fundamental: pensamiento, capacidad de raciocinio, juicio de realidad, emociones controladas, imaginacin, proyeccin hacia el futuro, memoria, asertividad y aprendizaje. El neocortex valora los estmulos recibidos y las respuestas del mesencfalo, ejemplo: convierte el miedo irracional (de tipo emocional), en una sensacin basal, necesaria para la preservacin. El prosencfalo se divide en dos hemisferios, el derecho y el izquierdo. Se ha comprobado que el derecho tiene funciones perceptivas refinadas, interviene en la imaginacin y la creatividad. El izquierdo se encarga de complejos procesos de anlisis racional, de la construccin del lenguaje, etc. Cada hemisferio se divide a su vez en cuatro lbulos que tienen representacin tanto en la cara externa como en la interna: lbulo frontal, parietal, temporal y occipital. A grandes rasgos podemos decir que el lbulo frontal tiene funciones motoras, inhibe impulsos y cumple con funciones mnsicas; el parietal, funciones sensitivas termoalgsicas y tctiles; el temporal es asiento de la memoria a largo plazo, en su interior asientan los centros del lenguaje (temporal izquierdo), el centro auditivo y del olfato; en el lbulo occipital se interpretan los estmulos visuales. Ampliando la informacin agregaremos que el rea prefrontal es objeto de muchas investigaciones que aportan datos cada vez ms reveladores. Se sabe que coordina la memoria a corto plazo o memoria de trabajo, inicial para la realizacin de tareas ejecutivas, como organizar las tareas cotidianas, planear una secuencia de hechos y llevarlos a cabo (Kandel). Los estudios sobre el crtex prefrontal se remontan al ao 1848 cuando John Harlow describe el caso Phineas Gage, un obrero del ferrocarril que sufre un terrible 5

accidente cuando una varilla de hierro se le incrusta en la regin prefrontal. El hombre sobrevive al episodio, pero su personalidad cambia totalmente: conserva las funciones perceptivas, la inteligencia y la memoria a largo plazo, sin embargo deja de ser un hombre metdico y laborioso; por el contrario, se convierte en alcohlico, irresponsable e iracundo. Estudios posteriores comprobaron que la regin prefrontal cumple una funcin fundamental en el juicio y la coordinacin de proyectos a largo plazo. Los pacientes esquizofrnicos ven afectada esta regin cerebral, cansando los tpicos sntomas de deterioro cognoscitivo y planificacin de actividades. Los estudios con imgenes comprueban la poca captacin de glucosa en la zona, adems de problemas en la microcirculacin. La unidad estructural del tejido nervioso es la neurona, no obstante las otras clulas que conforman la trama neural, como los oligodendrocitos tienen importantes funciones. Las neuronas se agrupan entre s formando redes, vas o ncleos. En cualquiera de estos casos la funcin es la misma: transmitir el impulso nervioso por todo el sistema, bien sea en direccin aferente (del receptor perifrico al SNC) o eferente (del SNC al rgano, msculo o regin que ha sido estimulada). Se denomina sinapsis a la unin fisiolgica entre las neuronas, ya que no se contactan entre s, dejando un espacio en el cual la neurona presinptica vuelca el contenido de sus vesculas: los neurotransmisores. La llegada del impulso nervioso saca del reposo a la neurona presinptica, despolariza la membrana plasmtica actuando sobre la bomba de sodio y potasio. El pasaje elctrico de despolarizacin llega al final del axn haciendo que las vesculas que se encuentran en los botones terminales se acerquen al borde de la membrana volcando el contenido qumico (neurotransmisores) en el espacio intersinptico. El proceso elctrico de traspaso del impulso se convierte en qumico por la intervencin de las molculas neurotransmisoras. Una vez en el espacio son captadas por receptores de la neurona postsinptica, provocando la salida del reposo de la membrana plasmtica, completando el ciclo de transmisin.

Los Neurotransmisores Desde el descubrimiento de la clorpromazina en la dcada del 50 los estudios sobre los psicofrmacos han permitido descubrir y comprender a estas pequeas molculas que se encargan, ni ms ni menos, de hacer circular la informacin del mundo externo o interno, y generar respuestas o actos.

Tipos de Neurotransmisores SEROTONINA: su nombre qumico es la 5-hidroxitriptamina (5-HT) e interviene en el procesamiento de la informacin, en el estado de nimo y en el control de los impulsos. La deplecin de la molcula provoca depresin, sntomas de angustia y actividad impulsiva (abuso de sustancias, atracones, etc.). Los antidepresivos tricclicos como la Imipramina, la Clomipramina y los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina (ISRS) actan impidiendo que la neurona presinptica recapte la serotonina sobrante en el espacio sinptico con la consiguiente mejora de los niveles de neurotransmisor. Adems, al bloquear el receptor que recapta la Serotonina obliga a la neurona presinptica a incrementar la produccin. ACIDO GAMMAAMINOBUTIRICO (GABA): Acta sobre la neurona postinptica y el efecto ms conocido es la reduccin de la ansiedad. Los tranquilizantes menores de tipo benzodiazepinas aumentan su accin logrando los tpicos efectos ansiolticos, relajantes musculares y anticonvulsivantes. NORAEPINEFRINA o NORADRENALINA: Esta molcula se encuentra distribuida en varias de las vas cerebrales, adems se asocia al sistema endcrino ya que tambin se produce en la mdula suprarrenal. Tiene dos tipos de receptores los beta-adrenrgicos y los alfa-adrenrgicos. Las acciones estn repartidas segn las diferentes vas: por un lado controla funciones vegetativas (simpticas) como la respiracin, el funcionamiento vascular y digestivo (en equilibrio con la acetilcolina del sistema parasimptico), por otro interviene preparando al organismo para reacciones bsicas de ataque, huida o apareamiento. DOPAMINA: El avance en los estudios de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson han permitido saber mucho ms sobre la dopamina. Se sabe que el aumento de la misma y una mayor sensibilidad de los receptores D2 pueden generar sntomas psicticos, as como la deplecin dopaminrgica por los frmacos antipsicticos o por causas degenerativas producen sntomas de Parkinson. Las vas dopaminrgicas y serotoninrgicas estn relacionadas. Se ha visto que la Dopamina interviene en la motricidad, en la bsqueda de placer, sociabilidad, por lo tanto la Serotonina podra actuar como control de estas conductas. Existen tcnicas de laboratorio que permiten dosar los neurotransmisores en plasma o en orina. Se llama aminograma urinario al dopaje de los metabolitos en orina. El paciente recolecta orina de 24 horas con una preparacin previa con restriccin de algunos alimentos. Los metabolitos buscados son: FEA (feniletilamina) precursor de las Catecolaminas, Lopamina y Noradrenalina. MOPEG (3-metoxi-4- hidroxi-fenil-etilglicol) derivado de la Noradrenalina. 5-HTA (5-hidroxitriptamina) derivado de la Serotonina. 7

HVA (cido homovanlico) derivado de la Dopamina. Para la medicin de Serotonina tambin se solicita el dosaje de Serotonina plaquetaria.

Psicofarmacologa - Definicin Estudio de la relacin entre los frmacos y la funcin cerebral, incluyendo el estado de nimo, el comportamiento o las percepciones. La psicofarmacologa es una rama de la farmacologa, ciencia que estudia la accin de los frmacos en los organismos vivos. La psicofarmacologa es una herramienta de la psiquiatra, la psicologa, la neurologa y las especialidades mdicas que estudian la funcin cerebral. A lo largo de la historia las diferentes culturas han buscado medios para alterar el estado de la conciencia utilizando sustancias extradas de plantas, que son la base de los psicofrmacos actuales. Algunos hitos en la historia de la psicofarmacologa son el descubrimiento y el uso del alcohol, el cannabis y el opio en Europa y en Asia, y la cafena, la nicotina, la cocana y las plantas alucingenas como el peyote y la psilocibina, en la Amrica precolombina. Durante el siglo XIX los hallazgos ms relevantes fueron: la extraccin, a partir del opio, de un analgsico potente denominado morfina; como anestsicos, la introduccin del xido nitroso, el ter y el triclorometano (cloroformo) y, como estimulante, el uso de la cocana. Los primeros hipnticos sedantes, los barbitricos, fueron descubiertos a principios del siglo XX, as como las anfetaminas (adrenalina), que empezaron a emplearse como psicoestimulantes hacia 1930; posteriormente, en 1943, un alucingeno, la dietilamida del cido lisrgico (LSD); en 1948, el carbonato de litio, un frmaco eficaz en el tratamiento de la psicosis manaco-depresiva; en 1952, el frmaco antipsictico y antiesquizofrnico clorpromacina, y, en 1957, dos frmacos para el tratamiento de la depresin: los antidepresivos tricclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). En estos ltimos aos del siglo XX siguen apareciendo frmacos y drogas que pertenecen a las distintas categoras de psicofrmacos. Los llamados tranquilizantes menores, o benzodiacepinas, son tambin agentes psicoactivos. Los Psicofrmacos Son remedios vinculados con las enfermedades psquicas. Se medican en casos muy simples como el insomnio o la ansiedad y hasta en casos de gravedad extrema como los delirios en la psicosis. Los psicofrmacos trabajan, como parte de la farmacologa general, con sustancias qumicas experimentadas solo en animales y que atienden a la supresin de sntomas. Estos medicamentos actan directamente sobre el Sistema Nervioso Central, intentando la disminucin del sntoma ocasionado.

Sin embargo es de destacar que, en esos casos, una dosis, es una administracin a ciegas, porque a cada dosis determinada, la respuesta es absolutamente individual. Por tal motivo la administracin debe realizarse, bajo estricto control del mdico, ya que, por ejemplo, en los remedios para la psicosis, cada persona remite su delirio en forma particular. no podemos decir tampoco, que la remisin del delirio, se produzca sin efectos secundarios. Cuando se administra una droga es preciso llegar a un lmite de "impregnacin" y esto significa, que a partir de tal cantidad de miligramos aparecern efectos secundarios a los que en ese momento deberemos medicar paralelamente. Los psicofrmacos, pues, actan sobre el sntoma y no sobre la sicopatologa, al igual que la medicina tradicional, no busca el origen, ni la causa, si no tienden a la desaparicin de la manifestacin. Es sabido tambin que estos medicamentos, como muchos otros, crean dependencia. La adiccin es por definicin una respuesta que produce el organismo al recibir el ingreso de una sustancia. Si esa sustancia es suspendida el cuerpo la "extraa", nota la ausencia: es lo que se conoce como "sndrome de abstinencia. Pero la adiccin no tiene solo esa cara, sino tambin aquella de la elevacin de la dosis. Este acostumbramiento, que lleva al cuerpo a sentir el "extraamiento" tambin se manifiesta por la necesidad de mayor consumo.

FACTORES INESPECIFICOS DEL TRATAMIENTO PSICOFARMACOLOGICO Son todos aquellos efectos que no dependen de las propiedades farmacolgicas de la sustancia psicotrpica y pueden modificar la respuesta teraputica. 1.- El paciente espera de la medicacin que recibe, la reduccin o supresin de los sntomas, que son para l la causa de su sufrimiento psquico. Se podr tener una mejor respuesta farmacolgica si: a) el enfermo tiene conciencia de lo que le ocurre b) desea ser tratado c) tiene buena opinin de los profesionales 2.-El mdico que tiene a su cargo la administracin del psicofrmaco espera: a) controlar los sntomas que considera patolgicos b) no generar conflictos con el enfermo ni con su familia c) el control psicolgico del paciente 3.-Las expectativas familiares, especialmente con pacientes psicticos o dbiles mentales, son las ms difciles de satisfacer.

4.-Las expectativas socioculturales ( resocializacin y automedicacin) 5.-El prospecto del envase del medicamento 6.-Los efectos colaterales o adversos porcentaje de casos se presentan slo en un determinado

FACTORES ESPECIFICOS DEL TRATAMIENTO PSICOFARMACOLOGICO 1.-Farmacodinamia (efectos que produce el frmaco en los sitios donde acta ) 2.-Farmacocintica (procesos de excrecin del frmaco) absorcin , distribucin , metabolismo y

3.- Biodisponibilidad (es la cantidad de droga que puede ser absorbida y llega a la circulacin general)

FASES EN LA INTERACCIN FRMACO-HUESPED La farmacologa es el estudio de sustancias que ejercen una accin sobre los seres vivos; tales sustancias son llamadas frmacos o principios activos, por ejercer un efecto teraputico en el individuo que las consume. Su estudio tradicionalmente se ha dividido en 2 fases: la farmacocintica y la farmacodinamia, las cuales se detallan a continuacin. FASE FARMACOCINTICA La farmacocintica es la ciencia que matemticamente describe el movimiento y curso en el tiempo de un frmaco en fases que comprenden absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de un medicamento, con el fin de optimizar la farmacoterapia en trminos de seguridad y eficacia. Utiliza varios modelos para explicar el movimiento de una sustancia en el organismo. En el modelo monocompartimental se asume un slo espacio en el que se establece el equilibrio entre lo que entra y lo que sale. Pero los modelos multicompartimentales, a pesar de su mayor complejidad, son los que ms se ajustan a la realidad, pues tiene en cuenta que el medicamento administrado no slo sufre procesos de absorcin y eliminacin, sino tambin el de distribucin a diferentes rganos (Shargel & Andrew, 1993 ; Burgeois, 1995 ; Grebb, 1995 ; Ciraulo et al., 1995 ; Goodman & Gilman, 1996 ; Klassen, 1996).

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1. Absorcin: La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Las membranas celulares son bicapas lipdicas cuya permeabilidad depende del volumen, la carga elctrica, el coeficiente de particin aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida), el gradiente de concentracin y la temperatura. La difusin a travs de una membrana puede hacerse a travs de un transporte pasivo como en el caso de pequeas molculas solubles en agua que siguen la difusin de sta a travs de pequeos poros y depende del gradiente de concentracin, o a travs de un proceso facilitado por un portador (una protena) que depende de la concentracin, la carga elctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilizacin de canales intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo. El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentracin de las formas inicas y no inicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionizacin de los cidos y a menor pH, mayor ionizacin de las bases (la mayora de los psicofrmacos son bases dbiles). A su vez, los cidos se ubican en mayor concentracin en el medio alcalino y las bases en un medio cido debido a que en tales medios predominaran sus formas inicas las cuales no logran atravesar las membranas (secuestro inico). Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de absorcin ms que en una disminucin de la cantidad absorbida. La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo.

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La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los anticidos que contienen magnesio y aluminio se une a la Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyndose la cantidad de principio activo disponible para la absorcin. En una serie de veinte pacientes con dosis estables de Clorpromazina, la administracin simultnea de anticidos redujo la excrecin urinaria de Clorpromazina en un 10% a 45% (Forrest et al., 1970). La administracin oral de hierro tericamente podra reducir la absorcin de varios psicofrmacos. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin (Belknap & Nelson, 1993). La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Dicha difusin puede realizarse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de energa), transporte facilitado (a travs de una protena ubicada en la membrana celular, sin consumo de energa) o por transporte activo (a travs de bombas [protenas] que consumen energa en forma de ATP). El principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo.

2. Biotrasformacin (metabolismo o aclaramiento): Los xenobiticos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos 12

(formacin de metabolitos txicos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocintico diferente : La farmacocintica linear no depende de la dosis administradas o de las concentraciones plasmticas alcanzadas por poseer una va metablica no saturable o mltiples vas metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio proporcional en los niveles plasmticos. En otras palabras, al duplicarse la dosificacin se duplican la Cmx. y el AUC. Por el contrario, la farmacocintica no linear se caracteriza por saturacin del metabolismo o la induccin enzimtica, dependiendo de la dosis administrada o las concentraciones plasmticas (este es el caso de psicofrmacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). Dicho de otra manera, los frmacos que son metabolizados en proporcin a la cantidad acumulada en el cuerpo siguen una cintica linear o de primer orden, mientras aquellos donde la misma cantidad es metabolizada por hora, independiente de la dosis administrada, siguen una cintica no linear o de orden cero. La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profrmacos en compuestos activos a travs de la accin enzimtica de las mitocondrias y microsomas hepticos. Las enzimas que metabolizan xenobiticos se encuentran principalmente en el microsoma (retculo endoplsmico), mitocondrias, citosol, membrana plasmtica o cubierta nuclear del hgado (microsomas > mitocondrias) > pulmn, piel, mucosa nasal, ojo, tracto gastrointestinal > rin, adrenales, pncreas, bazo, corazn, cerebro...

3. Distribucin: Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin que en el plasma. Se habla de volumen de distribucin aparente (VD), ya que los datos obtenidos a travs de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los tejidos. El volumen de distribucin se disminuye si el frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a travs del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribucin alcanza el espacio intercelular nicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el frmaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribucin es tan amplio que 13

los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). En caso de frmacos con alta UAP y VD elevados, la constante de afinidad por las primeras debe ser bajo. Todos los psicofrmacos son bases dbiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica. Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas para los bsicos). Los frmacos libres (fraccin libre) se distribuyen a los tejidos por medio de la difusin, la cual depende de la concentracin del frmaco, del coeficiente de difusin, de las caractersticas de la membrana y la tasa de perfusin de cada tejido {adrenales (550 ml/100 gr./min.) > riones (450) > tiroides (400) > hgado (95) > intestinos (75) > corazn [en estado basal] (70) > cerebro (55)}. La acumulacin del frmaco depende de la tasa de perfusin y de la afinidad del tejido por el frmaco.

4. Excrecin: Comprende varias vas: Renal: Filtracin glomerular (principalmente fraccin libre), secrecin tubular (transporte activo a nivel del tbulo contorneado proximal), reabsorcin tubular, depuracin o aclaramiento [clearance] (medida del frmaco excretado por unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.). Biliar:Eliminacin por heces o reabsorcin en intestino delgado (circulacin enteroheptica). Otras:Lctea, sudor, saliva, lgrimas.

FASE FARMACODINMICA Mecanismo de accin y efectos de la interaccin frmaco-rgano blanco que conducen a un efecto teraputico y a los efectos secundarios. Hasta el S.XIX, la teraputica se basaba en la administracin de extractos derivados de plantas sin juicio racional alguno sobre el efecto que los mismos producan en el organismo. Esta confianza en los productos naturales prosper hasta los aos 20s cuando los primeros compuestos sintticos fueron introducidos. Paul Ehrlich insista en que la accin de los frmacos debera conocerse en trminos de interacciones qumicas entre los frmacos y los tejidos. Desafortunadamente el empirismo clnico y la prctica de los principios homeopticos de Hahnemann (lo similar cura lo similar y la 14

actividad se incrementa con la dilucin) siguen teniendo vigencia hoy en da. Virchow en el siglo XIX afirmaba : "La teraputica es un estado emprico llevado a cabo por doctores y clnicos prcticos, y es por medio de una combinacin con la fisiologa que ella puede llegar a ser una ciencia". Las molculas farmacolgicas deben ejercer un efecto en uno o ms constituyentes celulares para producir una respuesta farmacolgica. En muchos casos se requiere que las molculas no sean uniformemente distribuidas en todo el organismo y que se unan a constituyentes particulares de las clulas. El conocimiento de estas interacciones particulares es la esencia de la farmacodinamia. En la interaccin de los frmacos participan cuatro tipos de protenas reguladoras : enzimas, molculas transportadoras, canales inicos y receptores. Durante la fase farmacocintica se describi la interaccin con las clulas absortivas, protenas plasmticas y las enzimas hepticas. El mecanismo de accin de los diferentes frmacos puede determinarse a travs de trabajos de experimentacin in vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos. Los avances en la biologa molecular y las tcnicas de neuroimgenes han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofrmacos ante su sitio de interaccin. Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasificados segn su interaccin con un ligando radiomarcado. Hoy se cuentan con tcnicas de clonacin molecular que permiten conocer la secuencia aminoacdica de los receptores y protenas intracelulares y conocer con ms detalle la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones. La International Union of Pharmacological Sciences (IUPHAR) es el organismo conformado por un grupo de expertos que definen la clasificacin de los receptores de acuerdo a su perfil farmacolgico, molecular y bioqumico. La funcin del cerebro ha sido preocupacin constante del hombre desde la poca de Hipcrates (S. V a.C.) cuando ste atribuy la conciencia a este rgano en vez del corazn. Galeno separ la funcin cerebral en sensorial (por encima del tentorium) y motora (por debajo del tentorium). Pero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros aos de la vida ; contina con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas reas cerebrales, segn los requerimientos del entorno (adaptacin), y con la capacidad de modificar alguna de sus funciones en sas reas. Las funciones localizadas en regiones delimitadas del cerebro no son facultades complejas de la mente, son operaciones elementales. Las facultades ms elaboradas son construidas de las interconexiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales. As, el dao de una simple rea no necesariamente lleva a la desaparicin de una funcin mental especfica, ya que las regiones no lesionadas pueden reorganizarse supliendo la funcin comprometida (Kandel. Essentials of neural science and behavior, 1995). La 15

plasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por estmulos diversos como lesiones cerebrales, experiencias traumticas, procesos psicoteraputicos o administracin de psicofrmacos, entre otros. Eccles en 1974 realiz los primeros trabajos en plasticidad neuronal del SNC (mdula espinal) y desde entonces se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles : morfolgico (retraccin de procesos gliales y rearreglos sinpticos), fisiolgico (potenciacin a largo plazo [long term potentiation - LTP], depresin a largo plazo [long term depression - LTD] y cambios en las zonas de representacin cortical), molecular (up-regulation, down-regulation, desensibilizacin y sensibilizacin de receptores).

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