Ao 4, Nmero 20. Julio-Agosto 2008.

Seccin: Qumica medicinal

Mecanismos de accin y principales usos de las quinolinas

Autor: Paulina Gonzlez Morales Estudiante de la Lic. en Ciencias Farmacuticas, UDLA Puebla. Mxico. E-mail: pgm_68@hotmail.com

En la actualidad es muy comn ver y tener a nuestro alcance una gran variedad de frmacos para una gran variedad de enfermedades, sin embargo tambin es muy comn preguntarnos Cmo funcionan dichas sustancias? Qu los hace especficos para cada enfermedad?, claro que sera una respuesta muy extensa y tambin demasiado especfica para cada situacin, por lo que me gustara enfocarme a un compuesto o grupo de compuestos no muy comn, pero que se ha encontrado posee diversas caractersticas interesantes desde el punto de vista farmacolgico para tratar con mayor eficacia ciertas patologas especficas. Las quinolinas, son compuestos que se conocen desde hace mucho tiempo y se aislaron por primera vez del alquitrn, posteriormente se conocieron como un producto de degradacin de la Cinchonamina, el cual es un alcaloide derivado de la quinina, sta ltima mejor conocida por su actividad antimalrica y analgsica, de ah su nombre, quinolina (Ver Figura 1).1, 2

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Fig. 1 Estructura qumica de las quinolinas

Algunos expertos opinan que la mejor forma de tratar la enfermedad es previnindola, esto aplica principalmente a la malaria, por lo que aqu entran en accin las quinolinas. La cloroquina (Fig 2) es uno de los principales frmacos antimalricos y acta principalmente inhibiendo la digestin de la hemoglobina por el parsito, reduciendo de esta manera el aporte de aminocidos necesarios para la vitalidad del agente infeccioso. Tambin debido a que ste frmaco carece de carga a pH neutro le es posible difundirse libremente hacia el interior del lisosoma (vesculas que sirven para digerir los Fig. 2 Estructura qumica de la materiales de origen externo o interno que llegan a ellos) cloroquina 11 del parsito. Una vez adentro adquieren una carga positiva debido al pH cido del lisosoma, a causa de esta carga le es imposible atravesar las membranas quedando atrapado dentro del parsito. Existen cuatro tipos de parsitos que pueden causar la enfermedad de la malaria, por lo que aqu encontramos nuestro primer inconveniente, el Plasmodium falciparum que es uno de los agentes que causan la malaria

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es ahora resistente a la cloroquina en la mayora de las partes del mundo, esto se debe a un aumento en la produccin de glicoprotena P en el organismo, esta glicoprotena est directamente implicada en la permeabilidad celular, es decir, es responsable de la disminucin de los niveles del frmaco dentro de la clulas, esta resistencia nos lleva a buscar nuevos frmacos para combatir esta enfermedad. Por lo que se han desarrollado los QuinolinoMetanoles, cuyos nombres comerciales son quinina y mefloquina, como se mencion anteriormente la quinina es un agente antimalrico efectivo para las cuatro especies de plasmodios cuyo mecanismo de accin es similar al de la cloroquina, sin embargo encontramos una pequea diferencia: la quinina no se concentra de manera tan pronunciada en el plasmodio como lo hace la cloroquina, lo que nos lleva a pensar que puede haber otros mecanismos de accin implicados, sin embargo estos an no han sido elucidados. As como la quinina ofrece efectos benficos para el organismo tambin causa efectos secundarios como todo frmaco, altas concentraciones de quinina en la sangre pueden producir: hipotensin (presin baja), arritmias cardiacas y trastornos graves en el sistema nervioso central, como estado confusional y coma. Otra caracterstica interesante de la quinina es que promueve la liberacin de insulina. Por lo que los pacientes que presentan una severa infeccin por parte de la especie P. falciparum pueden presentar hipoglucemia (bajos niveles de glucosa), por este motivo pero tambin por el consumo de glucosa por parte del parsito. 3,4,5

Fig. 3 Estructura de algunos antipaldicos quinolnicos. La porcin quinolnica se muestra en naranja. 3

La mefloquina, es un frmaco activo nicamente frente a Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax, en cuanto a su mecanismo de accin se comporta de manera similar a la quinina, hoy en da se han registrado casos de resistencia del P. falciparum en algunas zonas del sudeste de Asia. (Ver figura 3) 3,4 Las quinolonas, son derivados de las quinolinas que se caracterizan por poseer actividad antimicrobiana, la cual se observ por primera vez en los lquidos obtenidos al purificar la cloroquina. Las quinolonas son antispticos urinarios, ya que se concentran en las vas urinarias. De las quinolonas desarrolladas en los ltimos diez aos, sobresalen principalmente el levofloxacino, moxifloxacino y el gatifloxacino, las cuales resultan muy activas sobre estreptococos y estafilococos, tambin son activas frente a los principales microorganismos que causan enfermedades en las vas respiratorias, por lo que se utilizan

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para tratar infecciones del aparato respiratorio. Por este motivo se les suele llamar comnmente respirolonas.4 La quinolona ms utilizada es el ciprofloxacino, ste es un antibitico de amplio espectro que tiene una amplia actividad contra diversos microorganismos, entre ellos aquellos que son resistentes a penicilinas y cefalosporinas, y tambin a organismos como: H. influenzae, N. gonorrhoeae, especies de Campylobacter y Pseudomonas.(Ver figura 4) 3 En resumen a este grupo de las quinolonas tenemos que sus aplicaciones clnicas son: tratamiento de infecciones Fig. 4 Estructura qumica del urinarias complicadas (norfloxacino, ofloxacino), ciprofloxacino. Antibiotico de infecciones respiratorias por Pseudomonas aeruginosa en amplio espectro. 11 pacientes con fibrosis qustica, otitis externa invasiva por P. aeruginosa, osteomielitis crnica (inflamacin del tejido seo), erradicacin de Salmonella typhi, gonorrea (norfloxacino, ofloxacino), prostatitis bacteriana (norfloxacino) cervicitis (ofloxacino) y carbunco o ntrax. 3 Los efectos adversos por parte de las quinolonas son poco frecuentes y generalmente leves y desparecen cuando se retira el frmaco. Consisten principalmente en trastornos digestivos y erupciones cutneas. 3 Todos estos mecanismos de accin se han estudiado en estos ltimos aos demostrando la interaccin de las quinolinas con el organismo por medio de anlisis de resonancia magntica nuclear, espectrofotometra UV, pero principalmente por mtodos computacionales. Un reciente estudio realiz un mtodo computacional con el fin de elucidar elementos en la estructura qumica de las quinolinas, que son esenciales para la actividad farmacolgica de dichos compuestos. El experimento consisti en probar la actividad de una serie de quinolinas sobre el agente de Leishmania mexicana, despus de hacer diversas pruebas los cientficos llegaron a la conclusin de que podran realizar a partir de la quinolina un compuesto derivado de sta que pudiera ser efectivo contra esta bacteria, tambin pudieron determinar un mecanismo de accin que se basa en la interaccin de las quinolinas con el DNA del organismo, tomando en cuenta distintas propiedades estructurales de la molcula. 6 Otro estudio interesante es la propuesta de las quinolinas como ligando de receptores de prostaglandinas (Ver figura 5), estas ltimas son sustancias que estn relacionadas con la mediacin de la inflamacin y el dolor, el estudio se basa principalmente en tratar enfermedades mediadas por las prostaglandinas, una ventaja de manejar anlogos de quinolinas es reducir los efectos secundarios que normalmente se presentaran con los medicamentos que comnmente se utilizan, adems de que dichos compuestos poseen un menor grado de toxicidad

Fig. 5 Ejemplo de anlogo de quinolina utilizada en el estudio de ligandos de receptores de prostaglandinas. 7

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gastrointestinal, menor potencial para generar daos renales as como una capacidad reducida para producir ataques de asma en personas que son sensibles a la aspirina, ya que la aspirina es uno de los medicamentos que trabaja inhibiendo las prostaglandinas. 7 Tambin se estn realizando estudios de anlogos de quinolinas como poderosos agentes antituberculosos contra el agente M. tuberculosis que suele ser resistente a diversos frmacos, los estudios demuestran que la estructura qumica de la quinolina es esencial para la actividad farmacolgica del medicamento, en esta investigacin se van a comenzar a realizar estudios in vivo para poder llegar al desarrollo de nuevos frmacos antituberculosos. El principal compuesto estudiado lo podemos observar en la figura 6. 8

Fig. 6 Compuesto estudiado en pruebas in vitro para determinar su actividad antituberculosa. 8

El sistema de renina y angiotensina es uno de los mecanismos mediante el cual se regula la presin sangunea en organismos vivos, se considera que la angiotensina II estrecha los vasos sanguneos y estimula el sistema nervioso simptico, produciendo con ello un efecto hipertensor (alta presin sangunea), de aqu que la angiotensina II es una sustancia Fig. 7 Estructura qumica del anlogo de quinazolina importante para mantener la presin estudiado. 10 sangunea, sin embargo su produccin de manera acelerada, puede dar como resultado un ataque de hipertensin o un fallo cardiaco. Existe un grupo de enzimas llamadas enzimas convertidoras de la angiotensina las cuales convierten la angiotensina I en angiotensina II por lo que este estudio le presta especial atencin a dichas enzimas, desarrollando frmacos a base de quinolinas de tal manera que puedan inhibirlas. 9 La quinazolina, otro derivado de la quinolina (ver Figura 7), ha sido utilizado para realizar una composicin farmacutica, para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas cardiacos y circulatorio, que se derivan de la excesiva produccin de angiotensina II, esta sustancia tiene la peculiaridad de incrementar la sensacin de sed, entre otras cosas, adems de ejercer su conocido efecto de elevacin de la presin sangunea, del cual deriva su nombre. 10 De acuerdo a los estudios analizados vemos que hay una relacin de la estructura de las quinolinas con la actividad de los frmacos, por lo que podemos decir que este es un compuesto muy prometedor para la generacin de frmacos, principalmente aquellos relacionados con actividad antimicrobiana, inclusive algunos de ellos ya se utilizan en el mercado como el caso inicial de los antimalricos, lo que nos puede dar pauta para nuevos estudios ya sea bajo la misma lnea de investigacin o bien explorando otras campos

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como es el caso de las quinolinas como ligandos de receptores de prostaglandinas. El caso de la quinazolina es una excepcin a este tipo de compuestos sin embargo tambin podemos notar que la estructura qumica difiere un poco ms a la de las quinolinas ordinarias. Como podemos ver son innumerables los usos que puede tener una simple sustancia y cada vez mayor la tecnologa que nos permite atacar la enfermedad de manera ms especfica y con menor riesgo de sufrir efectos adversos con el tratamiento. Bibliografa
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