2012

Ao de la integracin y reconocimiento de nuestra Diversidad Universidad Nacional Jorge Basadre Grohmann

HORMONAS FEMENINAS Y CANCER DE MAMA

Fisiologa Humana
E.A.P. Medicina Humana

TULIO GENARO ZUIGA RAMOS UNJBG-ESMH 21/08/2012

Hormonas Femeninas y Cncer de Mama.

Tulio Zuiga y Coll
Escuela acadmico profesional de Medicina Humana, Facultad de ciencias de la Salud, Universidad nacional Jorge Basadre Grohmann.

Palabras Claves: Estrgenos, Terapia de reemplazo hormonal, TRH, Cncer de mama, Progesterona, SERM-s, fitoestrgenos, Riesgo Relativo de cncer de mama, Receptor de estrgenos, Aromatasa, Riesgos beneficios de TRH,

Resumen:
El uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) ha evolucionado desde su empleo masivo a un uso restringido bajo indicaciones precisas, a la luz de los efectos dainos que pudiera significar su indicacin indiscriminada. El riesgo de cncer de mama que es bajo est relacionado con una terapia estrognica prolongada de 7 aos o ms o en asociacin con el empleo de progesterona por ms de 5 aos. Antecedentes personales de cncer de mama representan una contraindicacin absoluta. No hay trabajos a la fecha que apoyen el empleo sin riesgo de fitoestrgenos como una terapia alternativa al uso de estrgenos. Es posible que en el futuro la administracin transdrmica de los estrgenos asociado a progesteronas naturales permitan su mayor utilizacin, pero an no se dispone de estudios masivos que [1] aprueben su recomendacin.

Autores Correspondientes. Direccin electrnica: zuniga_12342hotmail.com

Contenido
INTRODUCCIN ................................................................................................................................... 1 CMO EJERCE EL ESTRGENO DAO O PERJUICIO SOBRE LA MAMA Y OTROS RGANOS? ....... 2 COMO ACTUA EL ESTROGENO SOBRE EL RECEPTOR NUCLEAR ...................................................... 2 QUE SON LOS SERM-s? ..................................................................................................................... 3 AROMATASA ....................................................................................................................................... 4 EL MEDIO HORMONAL ENDOGENO INCIDE EN EL CANCER DE MAMA ............................................... 4 LAS HORMONAS SEXUALES ENDOGENAS TIENEN ALGUN ROL PROTECTOR? ............................... 5 CUAL ES EL ORIGEN DE LOS ESTROGENOS EN UNA MUJER POSTMENOPAUSICA? ...................... 5 QUE ROL JUEGA LA OBESIDAD EN EL CANCER DE MAMA ................................................................ 6 QUE ROL JUEGA EL CONSUMO DE ALCOHOL EN EL CANCER DE MAMA? ...................................... 6 QUE ROL JUEGA EL USO DE ANTICONCEPTIVOS ORALES EN EL CANCER DE MAMA? .................. 6 TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL Y EL CANCER DE MAMA ........................................................ 7 TRH Y MORTALIDAD POR CANCER MAMARIO .................................................................................... 7 FITOESTROGENOS Y CANCER DE MAMA ............................................................................................ 8 RIESGO BENEFICIO DE LA TRH ........................................................................................................... 9 ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS .......................................................................................................... 10 COMO PODEMOS INFORMAR A NUESTRAS PACIENTES? ............................................................... 12 CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 13 BIBLIOGRAFA ................................................................................................................................... 14

INTRODUCCIN
El cncer de mama es un tumor maligno que se desarrolla a partir de clulas mamarias. La mayora de las veces comienza por transformacin de las clulas productoras de leche materna de los lbulos mamarios (glndulas mamarias), o bien de los ductos, que son los conductos por donde drena la leche desde los lbulos al pezn. Con menor frecuencia se originan del tejido adiposo y

fibroso de la mama (tejido estromal). A medida que progresa la enfermedad, las clulas cancerosas pueden invadir el tejido sano de la mama, dirigindose hacia los ganglios linfticos de la axila, pequeos rganos del sistema inmune que filtran las sustancias extraas en el cuerpo. Al invadir el sistema linftico (ganglios linfticos), las clulas cancerosas adquieren la capacidad de llegar hacia otras partes del organismo, lo

que se traduce en diseminacin de la enfermedad. [2] Y es un hecho conocido que las hormonas femeninas (estrgenos) se relacionan con el cncer de mama: Hace ya ms de 100 aos se practicaba la ooforectoma para detener la evolucin del cncer en mujeres premenopusicas [3]

La formacin de un tumor ocurre en una glndula hormono-dependiente por una excesiva estimulacin hormonal o por alteraciones en reas especficas de transcripcin del genoma, que llevan a una progresin desde un crecimiento normal, hiperplasia y por ltimo a una transformacin neoplsica. Estudios recientes confirman el rol del estrgeno en la modulacin de la angiognesis tumoral a travs de la estimulacin de factores de crecimiento endotelial (VEGF) e induccin de la sntesis de enzimas (catepsina D, activador de plasmingeno), que podra favorecer la diseminacin metastsica. (1)

CMO EJERCE EL ESTRGENO DAO O PERJUICIO SOBRE LA MAMA Y OTROS RGANOS?

Un amplio estudio demostr que las mujeres que tomaron estrgenos por va oral, junto con progestinas, tuvieron un riesgo mayor de sufrir ataques cardacos, accidentes cerebrovasculares, cogulos sanguneos en los pulmones o piernas, cncer de seno, y demencia (prdida de capacidad para pensar, aprender y comprender). Las mujeres que usan solo estrgenos tambin pueden tener un riesgo mayor de desarrollar estas condiciones. [4] El rol oncognico de los estrgenos est dado en parte por la alquilacin de sus molculas a nivel celular, la generacin de radicales que pueden daar el DNA, junto con la potencial genotoxicidad de ste y algunos de sus metabolitos. Los metabolitos oxidativos de los estrgenos afectan la proliferacin y apoptosis del tejido mamario, por lo que son potencialmente carcinognicos. Tiene adems un efecto proliferativo directo a travs de la induccin de protenas y enzimas que comprometen la sntesis de cidos nucleicos e indirecto, estimulando factores de crecimiento (TGF-, IGF-1 entre otros).

COMO ACTUA EL ESTROGENO SOBRE EL RECEPTOR NUCLEAR

La estrogenoterapia est en aumento y es conveniente que su uso sea consecuencia de un adecuado conocimiento del mecanismo de accin del estrgeno en su clula blanco; este conocimiento biomolecular permite comprender la respuesta individual o grupal a esa terapia. Los receptores hormonales a estrgenos y progesterona han sido encontrados y estudiados en todo el organismo y son parte de la regulacin del medio interno; su comprensin explica la fisiologa de hormonas esteroides. Los receptores son protenas altamente especializadas que comunican el medio extracelular con el intracelular; su mediacin producir molculas que modulan (6-9) funcionamiento intra y extracelular En determinados tipos de cncer (mama), la cuantificacin de receptores para estrgeno

y progesterona, permiten establecer el pronstico; el funcionamiento pobre de receptores estrognicos (RE) indica respuesta pobre a terapia endocrina. Est demostrada la relacin de accin esteroidea con los factores de crecimiento y oncogenes (erbA), lo cual propicia el crecimiento de tumores. El 50 a 80% de tumores de mama son RE positivos, pero el 30 a 40% de estas pacientes no responden a terapia hormonal, debido a la prdida de expresin de RE en cncer de mama recurrente, es decir, son RE no funcionantes(10) El estrgeno slo puede ejercer su accin en presencia de receptores nucleares especficos (ER) y (ER), cuya concentracin es variable en los diferentes tejidos y de mujer en mujer, dependiendo adems de otros factores como edad y etnicidad (mayor en blancas). (1) El receptor ER disminuye la sensibilidad del receptor ER y por lo mismo acta como un regulador fisiolgico, disminuyendo el rol proliferador ejercido por el primero. (1) Ambos tienen una identidad aminoacdica del 96% pero slo un 53% de homologa en su fraccin ligando, lo cual explica la gran especificidad en su respuesta. Su proporcionalidad es importante: frente a una mayor expresin de ER . vs ER , se han reportado tumores ms agresivos, mientras que la mayor presencia de receptores estara ms relacionada con la inhibicin de la proliferacin celular, por lo que se asocia con tumores menos agresivos y con un mayor intervalo libre de enfermedad. Parece existir un mayor riesgo de cncer de mama a mayor concentracin de receptores.

El 84% de los cnceres mamarios expresa receptores estrognicos, siendo por sto hormono-dependientes; este hecho favorece el uso de quimio-prevencin con SERM-s y bloqueadores de aromatasa.

QUE SON LOS SERM-s?

Los moduladores selectivos de los receptores estrognicos (SERMs) se desarrollaron inicialmente como antiestrgenos para el tratamiento del cncer de mama; sin embargo, se han demostrado otras indicaciones para el tratamiento y prevencin de otras enfermedades. Los SERMs se unen al receptor estrognico y modulan la trascripcin gentica mediada por el mismo. Por ejemplo, el tamoxifeno es un tratamiento efectivo contra el cncer de mama hormonodependiente y puede prevenirlo en mujeres con alto riesgo para este padecimiento. El raloxifeno fue aprobado para la prevencin y tratamiento de la osteoporosis posmenopusica, pero tambin es til para prevenir el cncer de mama. Con el propsito de mejorar su eficacia y reducir la toxicidad se estn desarrollando otros SERMs. Los moduladores selectivos de los receptores estrognicos (SERMs) son agentes que se unen al receptor estrognico donde simulan la actividad de los estrgenos en ciertos tejidos, mientras inhiben su accin en otros. Algunos elementos de esta nueva clase de frmacos se han utilizado clnicamente durante dcadas y recientemente se demostr su especificidad tisular. La mayor parte son compuestos no esteroides con estructura terciaria, que les permite interactuar con el receptor estrognico para

poder equiparar los efectos del estrgeno sobre algunos tejidos, mientras manifiestan efectos antiestrognicos sobre otros (11) Tienen un papel protector variable sobre el hueso, previniendo la osteoporosis (2,4% de aumento en columna y 2% en cadera, cifra bastante menor que el 7% que ejercen los estrgenos y los bifosfonatos). Son antagonistas sobre el tejido mamario en presencia de receptores positivos. Reducen el colesterol LDL, pero no generan una mayor proteccin cardiovascular, por lo cual no se sugiere su uso con ese objetivo. Estn asociados a mayor riesgo de trombosis venosa perifrica y trombo-embolismo pulmonar, cataratas, hiperplasia y cncer del endometrio. Los efectos deletreos descritos son mayores con el uso del tamoxifeno v/s raloxifeno. Ambos son protectores contra cnceres receptores E (+): se ha demostrado que el tamoxifeno disminuye en un 86% el riesgo de cncer en pacientes con hiperplasias atpicas en biopsias previas. El raloxifeno es capaz de reducir el riesgo de cncer invasor en un 65%

intensidad en muchos otros tejidos: hipotlamo, hgado, msculo, tejido adiposo subcutneo, mama y tejido canceroso mamario. Despus de la menopausia, la grasa subcutnea es responsable de la sntesis de la mayor parte del estrgeno circulante, con una correlacin clara entre estradiol plasmtico e ndice de masa corporal. El control de la expresin de CYP19AROM es complejo, participando en l citoquinas, AMPcclico, gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento. Por el contrario, la flavoprotena -que participa en muchos otros complejos enzimticos P450- es mucho menos afectada por esos factores. Al menos cuatro promotores distintos se han identificado para la aromatasa, dando lugar a diferentes regulaciones tisulares de su expresin. Desde el punto de vista de la importancia oncolgica de la aromatasa, cabe destacar que en tejido mamario su expresin se realiza a expensas de un nico promotor, el 1.4. Esto abre la posibilidad de realizar un control especfico la produccin local de estrgenos, evitando los efectos generales de la supresin estrognica al organismo. [12]

AROMATASA
La aromatasa consiste en un complejo enzimtico que contiene el citocromo P450 CYP19AROM, protena que contiene un grupo hemo y cataliza reacciones de oxidacin de esteroides, y la flavoprotena NADPH citocromo P450 reductasa.

EL MEDIO HORMONAL ENDOGENO INCIDE EN EL CANCER DE MAMA

Existe una conocida mayor asociacin de cncer mamario a: Menarqua precoz (< 12 aos): por cada 2 aos de retraso de la menarqua, hay un 10% de reduccin de riesgo.

La expresin de aromatasa en muy potente las clulas de la granulosa del ovario, y en la placenta. Tambin se expresa con menor

 Primiparidad tarda (> 30 aos): tener un primer hijo a los 36 aos tiene un riesgo 1,6 veces mayor de cncer de mama que tenerlo a los 26 aos. Nuliparidad: representa un riesgo relativo (RR) de 1,08. Menopausia tarda: aumento de 1.03% de RR por cada ao de retraso. Estos factores son consistentes con el rol acumulativo que tiene la exposicin prolongada a estrgenos, aparentemente proporcional con los ciclos menstruales espontneos. Al combinarlos entre s, su valor predictivo se incrementa. Existen otros factores de riesgo conocidos, como el nivel de estrgenos endgenos que posee la paciente, el antecedente familiar en primer grado de cncer de mama, la presencia de mutaciones BRCA1 y BRCA2, p53, ATM, PTEN, la ausencia de lactancia, la obesidad en la post-menopausia, los levados estrgenos endgenos y hormonas sexuales de origen suprarrenal.

LAS HORMONAS ENDOGENAS TIENEN PROTECTOR?

SEXUALES ALGUN ROL

Existen factores protectores del cncer de mama, como: Edad joven al primer parto: su mayor proteccin se expresa posterior a los 10 aos de ste. Alta paridad y lactancia prolongada: disminuyen los ciclos ovulatorios y la exposicin estrognica. Aumento de ciclos anovulatorios en la pre-menopausia (mujeres delgadas, deportistas, Oligomenorreicas) se asocia a menor riesgo de cncer de mama. Niveles elevados de progesterona en la pre-menopausia ejerce un papel protector. [1]

CUAL ES EL ORIGEN DE LOS ESTROGENOS EN UNA MUJER POSTMENOPAUSICA?

En la mujer pre-menopusica, los ovarios son la fuente principal de estrgenos y slo un mnimo porcentaje proviene de su conversin en rganos perifricos. Al llegar a la menopausia, los estrgenos provienen exclusivamente de la aromatizacin perifrica (hgado, msculo y tejido graso) de andrgenos de origen ovrico y suprarrenal. Estos estrgenos dbiles (estrona) posteriormente son catabolizados por la 17 -hydroxyesteroide deshidrogenada a estradiol (estrgeno de mayor potencia).

El haber tenido cncer de mama previamente, incrementa el riesgo en el tejido mamario restante y en la mama contralateral en un 0,5% anual en postmenopusicas y 1% en la pre-menopausia. Estudios recientes incorporan las progestinas de la THR, como un factor de riesgo adicional. [1]

Esta enzima posee una actividad mayor en tumores de mama que en el tejido mamario normal y genera as un ambiente local ms estrogenizado y favorable para el tropismo celular. Variaciones en la produccin local o en el catabolismo estrognico, generan diferencias de exposicin del tejido mamario a estrgenos y conducen a un mayor o menor riesgo.[1]

suprarrenal y ovrica a mayores niveles de estrona y estradiol. Las aromatasas estn presentes en el tejido mamario normal y an en mayor concentracin en el tejido maligno, lo que explica que la concentracin local de estrgenos en post-menopusicas sea 10 a 20 veces mayor que la sistmica. [1]

QUE ROL JUEGA EL CONSUMO DE ALCOHOL EN EL CANCER DE MAMA?

Este factor parece ser importante, el RR aumenta de manera dosis dependiente entre las bebedoras, especialmente en postmenopusicas: 1.39 (1.16-1.67) por 12 a 18 gr/da 2.30 (1.51-3.51) por 35 a 45 gr/da[1]

QUE ROL JUEGA LA OBESIDAD EN EL CANCER DE MAMA

Las mujeres menopusicas obesas con grasa de localizacin abdominal, presentan un mayor riesgo de desarrollar cncer de mama y mortalidad ms elevada por cncer de ovario y de tero.[13] Las mujeres obesas post-menopusicas poseen una menor concentracin de protena transportadora de estrgeno (SHBG) y por ende un mayor porcentaje de estrgenos libres y un mayor riesgo relativo de cncer de mama (RR: 2.00-2.58).

QUE ROL JUEGA EL USO ANTICONCEPTIVOS ORALES EN CANCER DE MAMA?

DE EL

Los anticonceptivos orales (ACO) (estrgenos + progestina), generan disminucin de los ciclos ovulatorios y por ende el efecto estrognico disminuye.

Mujeres con IMC>33 tienen un 27% de incremento de riesgo cncer de mama comparado con aquellas de IMC<21. Al bajar de peso en ms de 10 Kg, se reduce en un 57% el riesgo de cncer de mama. En las pre-menopusicas, la obesidad parece jugar un rol protector, relacionado a ms frecuentes ciclos anovulatorios. Mujeres obesas post-menopusicas expresan un aumento en la actividad aromatasa del tejido adiposo mamario, la cual va a convertir los andrgenos de fuente

Sin embargo, aumentan el efecto de progesterona con su actividad mitognica. Las caractersticas de las diferentes Progesteronas es muy variable en los diferentes anticonceptivos, siendo algunas potencialmente ms carcinognicas que otras. La medroxiprogesterona (MPA) por ejemplo, incrementa la incidencia de tumores mamarios en monos y perros, pero no en

humanos; su verdadero rol permanece en discusin y estudio. Asimismo, se estn evaluando las progesteronas naturales como factores de riesgo o proteccin. El uso de anticonceptivos orales por tiempo prolongado slo est asociado a mayor riesgo en mujeres nulparas con mutacin BRCA1 y BRCA2, existiendo otros estudios que incluso niegan sto. El embarazo produce una mayor diferenciacin del tejido mamario, principalmente a nivel lobular, inhibiendo el potencial carcinognico de los ACO.

en forma significativa (RR=1.63 (1.22-2.18)) y precozmente, desde los 5 aos. La progesterona se emplea en forma combinada (durante todo el ciclo junto con estrgeno) o secuencial (por tiempo limitado, 12 a 14 das del ciclo). Hasta ahora, los estudios son contradictorios para poder elegir la mejor alternativa que presente el menor riesgo. El riesgo de cncer mamario parece aumentar con la duracin del tratamiento (incremento anual de 2,3%). Todos los estudios publicados concuerdan que ste desaparece rpidamente (en 1 a 5 aos) al suspender el THR, a valores similares al de mujeres que nunca fueron expuestas y sto es independiente del tiempo de uso previo. Considerando el perodo de latencia de un cncer de mama, 6 a 10 aos desde su inicio real y el momento de su deteccin radiolgica, el efecto de TRH no debe ser inductor, sino probablemente promotor: aumentara el crecimiento de pequeos tumores pre-existentes, explicando as los cnceres adicionales que se asocian a su uso. De este modo, se comprende que al suspenderlo el riesgo de cncer desaparece rpidamente, hasta llegar a su condicin inicial. [1]

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL Y EL CANCER DE MAMA

Aproximadamente 45 mujeres por 1.000 sin THR - presentarn cncer de mama entre los 50 y 70 aos (el riesgo aumenta con la edad). Entre las mujeres con THR que duran de 5 a 15 aos, el nmero de cnceres adicionales ser de 2 a 12 por 1.000 mujeres tratadas, segn la edad de inicio y duracin del tratamiento. Analizando diferentes estudios, el incremento de riesgo de cncer de mama slo ha sido demostrado a partir de ms de 5 aos de uso ininterrumpido (durante este perodo incluso el placebo representa un riesgo mayor) por lo que su empleo hasta 5 aos podra ser recomendado sin mayores riesgos en relacin a la mama. El uso exclusivo de estrgenos, en todos los estudios representa un menor riesgo (RR=1.2 (1.02- 1.37) y se expresa en forma ms tarda (sobre 7-15 aos), mientras la terapia con estrgeno + progesterona incrementa ste

TRH Y MORTALIDAD POR CANCER MAMARIO

Segn la mayora de estudios observacionales, el pronstico de cnceres mamarios manifiestos bajo THR sera ms favorable (quizs por el mayor control de las pacientes tratadas) que de los cnceres espontneos, siendo ms diferenciados, de menor tamao al momento de su

diagnstico y con menor potencial metastsico. Otros estudios (WHI 2002 y 2003) sealan lo opuesto. Un efecto desfavorable de THR sobre la incidencia de cncer mamario debera estar acompaado por el aumento de la mortalidad por esta causa, fenmeno que no fue observado globalmente: algunos estudios demuestran la disminucin de mortalidad y otros (MWS) no detectan modificacin. Slo el estudio de enfermeras de Boston indica un incremento en mujeres con ms de 10 aos de THR. [1]

En pases del oriente, principalmente en Japn, la incidencia de cncer mamario es netamente menor que en los pases occidentales, atribuyndose a su rica dieta de fitoestrgenos (FE) principalmente productos de soya (isoflavonoide). Estos FE actan especialmente en los ER , siendo 1.000 a 100.000 veces menos afines que el estradiol por este receptor. Actan en diferentes niveles: como dbiles antiestrgenos, inhiben las enzimas esteroidognicas aromatasas (17 -HSD1 que convierten la dbil estrona en estradiol) e incrementan el SHBG, disminuyendo la fraccin libre de estrgenos. El uso de FE por perodos breves ha sido reportado como un factor de proliferacin celular pero no generador de cncer, pudiendo ser un riesgo en mujeres de bajos niveles de estrgeno. Su empleo en la disminucin de los fenmenos vasomotores carece de utilidad. El rol protector en cncer de mama, ampliamente publicitado, carece de estudios adecuadamente randomizados por problemas metodolgicos. Slo en dosis muy alta se podra lograr el efecto benfico que no se alcanza con el FE de uso habitual. Probablemente la edad de inicio de ingesta, duracin de la misma y tipo de FE explican su efecto protector en asiticas. Por lo anterior, no se lo recomienda como alternativa al uso de estrgenos clsicos de dosificacin y de efectos conocidos. [1]

FITOESTROGENOS Y CANCER DE MAMA

Los fitoestrgenos son compuestos qumicos no esteroideos, que se encuentran en los vegetales pero son similares a los estrgenos humanos, y con accin similar (efecto estrognico) u opuesta (efecto antiestrognico) a stos. Su actividad estrognica se debe sobre todo a su similaridad qumica con las hormonas animales. Su relevancia para la nutricin an est en investigacin en aspectos como el efecto en la regulacin del colesterol o el mantenimiento de la densidad sea en la menopausia. Estos compuestos son [14] principalmente flavonoides. Desde principios de los aos 80 se ha sugerido que tanto las isoflavonas como los lignanos podran prevenir el cncer de mama, lo que dio lugar a multitud de trabajos epidemiolgicos, experimentales, de caso-control y prospectivos. [15]

RIESGO BENEFICIO DE LA TRH

Ilustracin 1: REVISTA PACEA DE MEDICINA FAMILIAR SINDROME MENOPAUSICO

*M.Sc. Dr. Vctor Castillo Claure; Dra. Maria Esther Salgueiro Meneses; Dra. Elizabeth Salvatierra Meruvia; Dra. Guadalupe Castillo Villarroel.

ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS
Las aseveraciones anteriormente expuestas se basan en estudios epidemiolgicos (HERS, WHI, E3N, diferentes meta-anlisis etc.) con conclusiones a veces discordantes, ya que ninguno de estos estudios puede tomar en cuenta la diversidad de las hormonas utilizadas, su posologa y va de administracin. Cabe destacar, que si bien los trabajos recientemente publicados (HERS II, WHI) son prospectivos, randomizados y doble ciego contra placebo, stos raramente han fijado como objetivo principal la evaluacin de riesgo para cncer mamario. Por lo mismo, tienen limitaciones en la seleccin de pacientes segn edad, nivel socio-econmico, factores de riesgo familiar, diettico, alcohol etc. La mayora de los estudios fueron realizados en EE.UU., con esquema de estrgeno de equino combinado, va oral (diferente a las mujeres europeas que usan preferentemente la va transdrmica) y en pacientes de mayor edad (promedio de 64 aos/WHI). Sin embargo, por el momento no se dispone de otros trabajos con poder estadstico suficiente. Los estudios ms importantes, evaluando el riesgo del THR son: a) Estudio de enfermeras de Boston: trabajo prospectivo, basado en el seguimiento de 122 mil enfermeras desde 1976. Sus primeros resultados publicados (N. Engl. J Med. 1995) demostraron un aumento de riesgo de 30% atribuible al uso de THR. Los ltimos resultados fueron publicados en 2006, sobre 28.835 mujeres postmenopusicas, histerectomizadas, tratadas por estrgenos. Encontraron 934 cnceres, pero el aumento de riesgo slo

apareci despus de 20 aos de uso de estrgenos conjugados solos. b) Metanlisis de Oxford (Lancet 1997): analiza el 90% de los estudios publicados hasta la fecha sobre el efecto de THR, incluyendo 51 publicaciones (31 pases) con un total de 53.865 mujeres postmenopusicas (17.949 casos y 35.916 controles), 34% de las mujeres con >5 aos de THR. Sus conclusiones son importantes ya que en ellas se basa la informacin oficial de las guas clnicas sobre el efecto secundario de THR: Concluy que la menopausia disminuye el riesgo de cncer mamario, independientemente de la edad de su inicio. Confirm un leve aumento del riesgo entre las mujeres con TRH (80% de las mujeres con estrgenos solo): RR global=1.14+0,03 aumentado a 1.35 (1.21-1.49) despus de 5 aos de uso. Precis la incidencia acumulativa de cncer mamario: 45 por 1.000 mujeres de entre 50 y 70 aos que aument (atribuible al TRH) con 2 casos despus de 5 aos, 6 casos despus de 10 aos y 12 casos despus de 15 aos de uso ininterrumpido de estrgenos. Segn sus conclusiones, este riesgo es comparable con el riesgo asociado a una menopausia tarda: 2.3% vs 2.8% por ao.

c) HERS I (JAMA 1998): primer estudio prospectivo, randomizado, doble ciego que fue diseado para evaluar el efecto protector de THR estro-progesterona en mujeres postmenopusicas con enfermedad coronaria

previa. Colateralmente, permiti evaluar algunos riesgos para cncer mamario.

El nmero total de cnceres mamarios fue 290, 166 en el grupo TRH y 124 en grupo placebo. Con un hazard ratio (HR) de 1.26 e IC de 95% (1.00-1.59). El THR caus un aumento absoluto de 8 cnceres (38 vs 30) por 10.000 ao mujer. h) La publicacin de la MWS (Millon Women Study) (Lancet 2003), Estudio de observacin prospectivo, incluyendo 1.084.110 mujeres de 50 a 64 aos (de 1996 a 2001) reforz la idea de riesgo del TRH: el TRH con estrgeno slo es responsable de 5 cnceres adicionales por 10.000 ao mujer. Los estro-progesteronas aumentan con 19 cnceres por 10.000 AM. Su RR aumenta con la duracin del tratamiento, alcanzando 2.31 (2.08-2.56) despus de 10 aos. i) El estudio de WHI 2 (JAMA, 2004), que se refiere al uso de estrgenos en pacientes histerectomizadas, demostr una disminucin de cnceres mamarios con 7 casos y un RR de 0.77 (0.59-1.01), es decir no significativo. Confirm la idea de que el riesgo de estrgenos es menor que el de los estro-progesteronas. En esta misma poblacin no se encontr efecto protector del estrgeno contra el cncer de colon. j) Se public el estudio francs E3N (Int J Cancer, 2005), enrolando 98.997 mujeres nacidas entre 1925 y 1950. El RR de cncer de mama en la poblacin total es de 1.2 (IC 95% 1.1-1.4). Para estrgeno solo, el riesgo no es significativo: RR=1.1 IC95%0.8-1.6). Con estrgeno- progesteronas el RR aumenta a 1.3 (1.1-1.5). En este estudio se evidenci diferencia entre las progesteronas sintticas y naturales: RR=1.4 vs 0.9 (0.7-1.2), es decir las formas naturales de progesterona no

d) Una campaa meditica se lanz despus de la publicacin de Schairer et al. (JAMA 2000) En que analizaron 2.082 canceres en 46.355 mujeres post-menopusicas (edad promedio de 58 aos): RR= 1.2 (1.0-1.4) para estrgenos solo, y de 1.4 (1.1-1.8) con estroprogesteronas. El incremento de riesgo anual es de 0.01/ao (0.002-0.03) y de 0.08/ao (0.02-0.16) para los dos grupos respectivamente. e) El estudio WHI (JAMA 2002) randomizado y doble ciego, revel un riesgo comparable con la utilizacin de estrgenos conjugados + MPA: RR= 1.24 (1.01-1.54), correspondiente en riesgo absoluto a 8 casos adicionales de cncer mamario para 10.000 ao mujer. El aumento de riesgo de cncer de mama se observ en el grupo de mujeres que han recibido TRH previo a su inclusin en el estudio. En mujeres jams tratadas previamente, el aumento no fue significativo; al contrario, en el brazo del estudio, considerando a mujeres histerectomizadas, tratadas con estrgenos conjugados solos durante 7.1 aos en promedio, se observ una disminucin de riesgo (RR=0.80; IC a 95%: 062-1.04). El shock cultural se produjo en el verano de 2002, cuando se anunci la suspensin de una rama del estudio WHI. Esto se justific por el aumento de eventos graves (accidentes vasculares cerebrales e infarto al miocardio en este caso preciso), sobrepasando el lmite de seguridad establecido por el comit cientfico.

aumentaran el riesgo. Esto gener la idea de iniciar el THR en el periodo perimenopusico con estrgenos y progesteronas naturales. Sin embargo, se requiere de otros estudios prospectivos, randomizados, diseados especialmente para su confirmacin.

Recordar que los antecedentes personales de cncer mamario representan una contraindicacin absoluta de THR. El THR en la menopausia aumenta el riesgo de cncer mamario, pero es importante explicar en valores absolutos el nmero de cnceres adicionales, atribuibles al uso de THR (8 en WHI, 2 a 12 en MWS, segn el tipo y duracin del tratamiento), mientras 1250 y 833 mujeres respectivamente (WHI y MWS) no tendrn cncer este ao.

COMO PODEMOS INFORMAR NUESTRAS PACIENTES?

No es discutible el rol favorable que ejercen los estrgenos frente a las otras alternativas en presencia de severos signos vasomotores o en relacin a sntomas perifricos de dficit hormonal: El TRH est indicado para tratar el sndrome de climaterio en la dosis ms baja posible y durante el tiempo ms corto en la peri-menopausia. Se recomienda una reevaluacin anual, enfatizando en los factores de riesgo personales segn el modelo de Gail. El uso de estrgeno solo (en histerectomizadas) por menos de 7 aos no representa factor de riesgo. La asociacin preferente de una progesterona natural parece ser menos riesgosa y ms recomendable al usar terapia de reemplazo en presencia de tero. La utilizacin de la va transdermica y nasal vs oral evita parte de los efectos deletreos atribuibles a los estrgenos orales (como son el tromboembolismo, litiasis vesicular), pero carece de beneficio en el perfil lipdico, lo que s tienen los orales.

Se debe tambin considerar en el balance los beneficios que significa THR para el riesgo de cncer de colon. La utilizacin de fitoestrgenos como alternativa a la THR no aparece avalada por publicaciones, de tal manera que no parece una alternativa vlida hasta el momento. El empleo de estrgenos con otros fines a los antes mencionados no est recomendado por la literatura. El TRH no es el nico tratamiento de los sntomas y complicaciones de la menopausia; a las pacientes se debe informar sobre las alternativas disponibles. Si bien contamos con excelentes estudios prospectivos randomizados para precisar los beneficios de SERM y de los bifosfonatos que demuestran su eficacia, inconvenientes (ej. bochornos, epigastralgias) y contraindicaciones (ej. patologa endometrial pre-existente, reflujo) tambin deben ser detallados.

Con la menopausia se genera una disminucin de la masa sea, la cual debe ser preservada con ejercicios, consumo de

productos lcteos, disminucin del consumo de caf y carne roja. Los estrgenos protegen la masa sea, pero no estn indicados como tratamiento de primera lnea en la prevencin de la osteoporosis.

CONCLUSIONES El THR aumenta el riesgo del cncer de mama? no existe an respuesta definitiva. Vemos que los efectos son diferentes segn la hormona utilizada, posologa, va de administracin, esquemas de tratamiento, duracin y factores de riesgo personal. Por el momento, podramos resumirlo de la siguiente manera: Globalmente, un THR parece inducir el mismo efecto que una menopausia tarda, es decir disminuye el rol protector de la menopausia respecto al riesgo del cncer mamario. Los estrgenos solos no aumentan el riesgo o ste es mnimo, expresndose con su uso prolongado (sobre 5 a 6 aos). No obstante, en mujeres menopusicas con tero, donde es necesario el empleo de progesterona, sta claramente aumenta el riesgo. An permanece en estudio que las progesteronas naturales no modificaran el riesgo. La utilizacin de la va transdrmica no aumenta el riesgo tromboemblico pero an no hay estudios confiables respecto al riesgo asociado a cncer de mama. El aumento de cncer mamario atribuible a algunas formas del THR, parece ser ms bien un efecto promotor y en ningn caso inductor.

8.

Palacios. Climaterio y menospausia: Conceptos de Esteroides receptores. Madrid EspaaMIRPAL 1993.

9.

Barry R.Witt MD et al. Hormonas esteroideas en la Reproduccin; Generacin, desintegracin, Recepcin y Accin. Clnicas Obstet Ginec NA 1991. Vol. 3 10. Traish AM, Newton AW, et al. El estrgeno estado funcional del receptor en el cncer de mama humano. Siang Mol Pathol 1995; 4 (3): 220-8

BIBLIOGRAFA
1. http://www.scielo.cl/pdf/rchradiol/v 14n3/art03.pdf http://www.canceronline.cl/index.php ?option=com_content&view=article&id =47&Itemid=54 Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet 1896; 2: 104-107. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus /spanish/druginfo/meds/a682922es.html http://es.wikipedia.org/wiki/Recepto r_de_estr%C3%B3geno#C.C3.A1ncer Lodish H et al: Biologa Celular Molecular. Nueva York: Directorio de Scientific American. Greger R. Windhorst U. Integral de la fisiologa humana. Vol. 2. Sipringer. Verlag Berlin Heidelberg. 1996.

2.

11. Artculo de revisin: Moduladores selectivos de los receptores estrognicos (SERMs): bioqumica, farmacologa y aplicacin clnica en ginecologa Jos Tern Dvila,* Alejandro D. Teppa Garrn** Volumen 73, Nm. 8, agosto, 2005 12. http://www.biocancer.com/journal/1 045/3-biologia-de-la-aromatasa 13. La obesidad un desorden metablico de alto riesgo para la salud. Carlos Hernan Daza, Colombia mdica ao 2002/volumen 33, numero 002 Universidad del Valle Cali, Colombia. Pg. 77 14. http://es.wikipedia.org/wiki/Fitoestr %C3%B3geno 15. http://www.biocancer.com/journal/1 085/3-fitoestrogenos-y-cancer-demama

3.

4.

5.

6.

7.