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Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  11,  733­744 733

Orientación  de  la  vía  de  la  apoptosis  con  terpenoides  naturales:  implicaciones  para
Tratamiento  del  cáncer  de  mama  y  de  próstata

Huanjie  Yang  y  Q.  Ping  Dou*

El  Programa  de  Prevención,  el  Instituto  del  Cáncer  Barbara  Ann  Karmanos  y  los  Departamentos  de  Oncología  y  Patología,
Facultad  de  Medicina,  Universidad  Estatal  de  Wayne,  Detroit,  Michigan,  EE.  UU.

Resumen:  Los  terpenoides  representan  una  clase  grande  y  diversa  de  compuestos  naturales  que  se  encuentran  en  una  variedad  de  frutas,  
vegetales  y  plantas  medicinales.  Estructuralmente,  algunos  de  los  terpenoides  son  similares  a  las  hormonas  humanas.  Una  dieta  rica  en  
terpenoides  está  inversamente  relacionada  con  el  riesgo  de  enfermedades  crónicas,  incluido  el  cáncer.  Los  cánceres  de  mama  y  de  próstata  
son  enfermedades  relacionadas  con  las  hormonas  y  la  segunda  causa  principal  de  mortalidad  por  cáncer  en  mujeres  y  hombres.  El  
diterpenoide  paclitaxel  y  su  análogo  semisintético  docetaxel  han  entrado  en  uso  clínico  contra  los  cánceres  de  mama  y  de  próstata  
establecidos.  Aquí  revisamos  los  objetivos  moleculares  potenciales  y  las  propiedades  biológicas  de  los  terpenoides  naturales,  incluidos  los  
monoterpenoides,  los  diterpenoides,  los  triterpenoides  y  los  tetraterpenoides,  y  sus  aplicaciones  en  el  tratamiento  de  los  cánceres  de  mama  y  próstata  humanos.
Estos  terpenoides  pueden  inhibir  la  proliferación  de  células  tumorales  e  inducir  la  muerte  de  células  tumorales  al  inhibir  múltiples  objetivos  
específicos  del  cáncer,  incluidos  el  proteosoma,  NF­B  y  la  proteína  antiapoptótica  Bcl­2.  La  eficacia  de  estos  terpenoides  contra  las  células  
cancerosas  de  mama  o  próstata,  como  se  demostró  en  estudios  preclínicos,  respalda  la  aplicación  clínica  de  estos  terpenoides  naturales  en  
el  tratamiento  de  cánceres  humanos  relacionados  con  hormonas.

Palabras  clave:  Terpenoides,  cáncer  de  mama,  cáncer  de  próstata,  inhibidores  del  proteasoma,  apoptosis.

1.  INTRODUCCIÓN 1.1.  Cánceres  de  mama  y  próstata

Los  terpenoides  representan  una  gran  clase  de  compuestos  naturales. El  cáncer  de  mama  es  el  cáncer  más  común  que  se  espera  que  ocurra  
Se  clasifican  según  el  número  de  estructuras  cíclicas  que  contienen,  como   en  las  mujeres,  y  en  2009  fue  la  segunda  causa  de  muerte  por  cáncer  en  las  
hemiterpenoides  (con  1  unidad  de  isopreno),  monoterpenoides  (con  2   mujeres  [1].  La  hormona  esteroide  estrógeno,  especialmente  el  estradiol,  
unidades  de  isopreno),  sesquiterpenoides  (con  3  unidades  de  isopreno),   juega  un  papel  importante  en  la  carcinogénesis  del  cáncer  de  mama  [2].  El  
diterpenoides  (con  4  unidades  de  isopreno),  sesterterpenoides  (con  5   estrógeno,  como  el  estradiol,  se  une  al  receptor  de  estrógeno  o  (ER  o  ER)  
unidades  de  isopreno).  unidades  de  isopreno),  triterpenoides  (con  6  unidades   en  el  núcleo  de  las  células  de  cáncer  de  mama  e  inicia  cambios  
de  isopreno),  tetraterpenoides  (con  8  unidades  de  isopreno)  y  politerpenoides   conformacionales  en  las  estructuras  del  ER.  Los  cambios  conformacionales  
(con  un  mayor  número  de  unidades  de  isopreno).  Los  terpenoides  se   dan  como  resultado  la  dimerización  y  la  unión  de  ER  en  los  elementos  de  
encuentran  ampliamente  en  frutas,  verduras  y  plantas  medicinales.  Esta   respuesta  a  estrógenos  (ERE)  apropiados  en  la  región  promotora  de  genes  
categoría  de  compuestos  exhibe  múltiples  propiedades  que  incluyen   sensibles  a  estrógenos,  reclutando  coactivadores  e  iniciando  la  formación  
antioxidantes,  antiinflamatorias  y  anticancerígenas.  Los  estudios  in  vitro  e  in   de  complejos  transcripcionales.  Además  de  la  unión  de  estradiol,  la  actividad  
vivo  indican  que  los  terpenoides  inhibieron  la  proliferación  celular  y  el   de  ER  podría  mejorarse  mediante  la  fosforilación  en  varios  sitios  específicos  
crecimiento  tumoral  en  una  variedad  de  cánceres  humanos.  Sin  embargo,   de  ER  [3].
debido  a  la  limitación  de  espacio  de  este  artículo  de  revisión,  solo  nos  
enfocamos  en  los  cánceres  de  mama  y  próstata  humanos.  Además,  se  
Con  base  en  la  expresión  génica,  el  cáncer  de  mama  podría  dividirse  en  
descubrió  que  múltiples  vías  moleculares  están  involucradas  en  las  acciones  
tres  subtipos:  (i)  el  subtipo  luminal,  que  expresa  el  receptor  2  del  factor  de  
anticancerígenas  de  los  terpenoides,  incluida  la  activación  de  la  apoptosis  
crecimiento  epidérmico  humano  (HER2)  y  el  ER,  (ii)  el  subtipo  negativo  para  
provocada  por  la  inhibición  de  las  vías  de  ubiquitina­proteasoma  y  NF­B.  Ha  
el  receptor  hormonal  y  (iii)  el  subtipo  de  tipo  basal  que  recientemente  es  de  
sido  bien  documentado  que  la  supresión  de  las  rutas  de  ubiquitina­proteasoma  
particular  interés  [4,  5].  El  cáncer  de  mama  de  tipo  basal  se  caracteriza  por  
y  NF­B  es  esencial  para  la  inducción  de  la  apoptosis  de  las  células  tumorales.
la  ausencia  de  ER,  receptor  de  progesterona  (PR)  y  sobreexpresión  de  HER2  
[4]  o  se  denomina  cáncer  de  mama  ER­,  PR­  y  HER2­negativo,  a  menudo  
llamado  cáncer  de  mama  triple  negativo  [6] .  Los  subtipos  varían  en  cuanto  
Por  lo  tanto,  en  esta  revisión,  primero  resumimos  la  investigación  sobre  el  
al  pronóstico,  observándose  peores  resultados  en  pacientes  con  receptores  
efecto  de  los  terpenoidos  en  las  vías  de  apoptosis,  proteosoma  y  NF­B  y  
hormonales  negativos  en  comparación  con  los  subgrupos  luminales,  mientras  
luego  discutimos  la  aplicación  potencial  de  los  terpenoidos  para  el  
que  el  subtipo  triple  negativo  de  cáncer  de  mama  es  un  tumor  muy  agresivo  
tratamiento  de  la  mama  y  la  próstata  humanas.
con  mal  pronóstico  [4,  7].
cánceres

El  cáncer  de  próstata  es  el  cáncer  más  común  que  se  espera  que  ocurra  
en  los  hombres  y  la  principal  causa  de  muerte  por  cáncer,  junto  con  el  cáncer  
de  pulmón  en  los  hombres,  en  2009  [1].  Los  andrógenos  de  hormonas  
*Dirija  la  correspondencia  a  este  autor  en  The  Prevention  Program,  Barbara  Ann  Karmanos  
Cancer  Institute  y  Departments  of  Oncology  and  Pathology,  School  of  Medicine,  Wayne  State  
esteroides  contribuyen  a  la  iniciación  y  promoción  de  la  carcinogénesis  en  
University,  540.1  HWCRC,  4100  John  R  Road,  Detroit,  Michigan,  48201,  EE.  UU.;  Teléfono:   múltiples  etapas  a  través  de  la  unión  a  receptores  hormonales  [2].  Un  receptor  
313­576­8301;  fax:  313­576­8307;  Correo  electrónico:  doup@karmanos.org de  andrógenos  (AR)  es  un  mediador  fisiológico  del  desarrollo  y  la  función  de  
los  órganos  reproductores  masculinos  [8].

1389­4501/10  $55.00+.00  ©  2010  Bentham  Science  Publishers  Ltd.
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734  Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6 yang  y  dou

Tras  la  unión  de  andrógenos,  el  AR  inactivo  se  activa  a  través  de  la   Los  miembros  apoptóticos  de  la  familia  Bcl­2,  como  Bax  o  Bak,  juegan  un  
dimerización  y  la  translocación  nuclear,  donde  funciona  como  un  factor  de   papel  importante  en  el  inicio  de  esta  vía.  Se  oligomerizan  y  se  integran  en  la  
transcripción  para  alterar  la  expresión  de  genes  sensibles  a  los  andrógenos   membrana  externa  de  las  mitocondrias,  que  se  cree  que  abre  un  poro  y  
[9].  AR  juega  un  papel  importante  en  el  inicio  y  la  progresión  del  cáncer  de   causa  la  posterior  permeabilización  de  la  membrana  externa  de  las  
próstata  al  regular  la  proliferación  celular,  la  diferenciación  y  la  apoptosis  [8].   mitocondrias  (MOMP)  [21].  Como  resultado,  un  componente  de  la  cadena  
Las  primeras  etapas  del  cáncer  de  próstata  se  pueden  tratar  de  manera   respiratoria  mitocondrial,  el  citocromo­c,  presente  en  el  espacio  
efectiva  mediante  la  terapia  de  ablación  de  andrógenos  a  través  de  la   intermembrana,  se  libera  desde  las  mitocondrias  hacia  el  citosol  [21].  En  el  
castración  quirúrgica  y  médica. citosol,  el  citocromo  c  promueve  la  oligomerización  del  factor  1  activador  de  
Sin  embargo,  la  mayoría  de  estos  pacientes  con  cáncer  de  próstata   la  peptidasa  apoptótica  (Apaf­1),  lo  que  lleva  al  reclutamiento  y  activación  
finalmente  recaen  en  un  estado  refractario  a  las  hormonas  que  ya  no   de  la  caspasa­9  en  un  gran  complejo  llamado  apoptosoma.  Caspasa­9  es  la  
responde  a  la  privación  de  andrógenos  [10].  La  AR  parece  ser  un  factor   caspasa  iniciadora  asociada  con  la  vía  intrínseca  o  mitocondrial  de  la  
dominante  en  la  transición  de  la  enfermedad  hormonosensible  a  la   apoptosis.
hormonorrefractaria  [11].
Existe  evidencia  bien  establecida  que  muestra  que  el  gen  AR  sufre   Una  vez  activada,  la  caspasa­9  escinde  y  activa  las  caspasas­3  y  ­7  efectoras  
corriente  abajo,  que  luego  escinden  las  proteínas  reguladoras  y  estructurales  
alteraciones  como  amplificación  o  mutación  en  cánceres  independientes  de  
clave  para  ejecutar  la  muerte  celular.
hormonas.  Como  resultado,  estas  células  cancerosas  independientes  de  
las  hormonas  son  muy  sensibles  a  entornos  bajos  o  nulos  de  andrógenos,  y  
1.3.  Vía  de  ubiquitina­proteasoma  y  factor  nuclear  kappa  B  (NFB)
responden  a  una  amplia  gama  de  ligandos,  como  factores  de  crecimiento,  
otras  hormonas  esteroides,  antiandrógenos,  etc.  [12,  13 ] .  También  se  ha  
informado  que  el  AR  de  tipo  salvaje  puede  activarse  mediante  otras  vías  de   La  ruta  de  la  ubiquitina­proteosoma  es  responsable  de  la  degradación  
señalización  de  manera  independiente  del  ligando  [14,  15].  Además,  el  RA   de  la  mayoría  de  las  proteínas  intracelulares  involucradas  en  la  regulación  
no  ligado  puede  unirse  a  los  elementos  potenciadores  de  los  promotores   del  ciclo  celular  y  la  apoptosis.  Una  proteína  objetivo  está  marcada  con  una  
de  los  genes  diana  y  mediar  en  su  expresión  incluso  en  ausencia  de   cadena  de  pequeños  polipéptidos  llamados  ubiquitina.
andrógenos,  como  se  observa  con  el  gen  del  antígeno  prostático  específico   El  proceso  de  ubiquitinación  está  mediado  por  una  serie  de  enzimas,  
(PSA)  en  células  de  cáncer  de  próstata  independientes  de  andrógenos  [16].   denominadas  enzima  activadora  de  ubiquitina  E1,  enzima  conjugadora  de  
Por  lo  tanto,  encontrar  un  medio  eficaz  para  eliminar  AR  de  las  células  de   ubiquitina  E2  y  enzima  ligadora  de  ubiquitina  E3  [22,  23].  Las  proteínas  
cáncer  de  próstata  es  esencial  para  un  tratamiento  eficaz  del  cáncer  de   poliubiquitinadas  pueden  entonces  ser  reconocidas  y  degradadas  por  el  
próstata. proteasoma.

El  proteasoma  es  un  gran  complejo  proteolítico  que  se  denomina  
proteasoma  26S  (Fig.  1)  y  se  expresa  tanto  en  el  núcleo  como  en  el  
1.2.  Apoptosis
citoplasma  de  todas  las  células  eucariotas.  Consta  de  una  o  dos  partículas  
La  muerte  celular  programada  (apoptosis)  es  una  forma  altamente   reguladoras  19S  y  un  núcleo  catalítico  20S.  El  proteasoma  20S  consta  de  
conservada  de  muerte  celular  que  juega  un  papel  crucial  para  el  desarrollo   cuatro  anillos  apilados:  dos  anillos  beta  internos  y  dos  anillos  alfa  externos,  
embrionario  y  la  homeostasis  tisular.  La  apoptosis  desregulada  conduce  a  la   cada  uno  de  los  cuales  consta  de  siete  subunidades  [24]  (Fig.  1 ).  La  partícula  
formación  de  tumores  o  incluso  al  desarrollo  de  resistencia  a  los  fármacos   19S  (700  kDa)  consta  de  una  tapa  y  una  base,  que  es  responsable  de  
en  las  células  cancerosas  [17].  La  apoptosis  se  desencadena  a  través  de   controlar  el  acceso  de  los  sustratos  al  proteasoma  20S.  Además,  la  partícula  
dos  rutas  principales;  las  vías  extrínseca  (dependiendo  de  la  activación  de   19S  es  responsable  de  desplegar  y  enhebrar  las  proteínas  ubiquitinadas  en  
los  receptores  de  muerte,  proteínas  transmembrana  expresadas  en  la   el  sitio  catalítico  del  proteasoma  20S  [25].  Estas  diversas  acciones  son  
superficie  celular)  e  intrínseca  (mediada  por  moléculas  liberadas  de  las   realizadas  por  múltiples  subcomplejos  de  la  partícula  reguladora  19S  [26].
mitocondrias)  [18].  Un  conjunto  de  cisteína  proteasas,  caspasas  que  
escinden  sustratos  en  residuos  de  aspartil  específicos,  se  considera  la  
cascada  de  ambas  vías  apoptóticas.
Sin  embargo,  también  se  observó  apoptosis  independiente  de  caspasa  [19].  
El  proteasoma  20S  hidroliza  la  proteína  diana  a  través  de  tres  actividades  
Las  caspasas  se  expresan  en  las  células  como  formas  de  proenzimas  
proteolíticas,  actividades  similares  a  la  caspasa  o  al  péptido  de  hidrolización  
inactivas  que  requieren  oligomerización  y ∕  o  escisión  para  su  activación.
del  péptido  glutamil  (PGPH),  similar  a  la  tripsina  y  similar  a  la  quimotripsina.  
Estas  actividades  están  mediadas  por  tres  subunidades,  1  (similar  a  PGPH),  
La  vía  de  la  apoptosis  extrínseca  se  inicia  mediante  la  unión  del  ligando   2  (similar  a  tripsina)  y  5  (similar  a  quimotripsina),  respectivamente  [27].  De  
a  los  receptores  de  muerte  que  contienen  un  dominio  de  muerte  intracelular.   acuerdo  con  las  enzimas  con  actividades  hidrolíticas  similares,  la  subunidad  
Tras  la  unión  del  ligando,  los  receptores  de  muerte  trimerizan  y  reclutan  el   1  corta  los  péptidos  después  de  los  residuos  ácidos,  la  subunidad  2  prefiere  
dominio  de  muerte  asociado  a  Fas  de  la  proteína  adaptadora  (FADD)  y  la   escindir  después  de  los  aminoácidos  básicos  y  la  subunidad  5  hidroliza  
pro­caspasa­8  y/o  caspasa­10  para  formar  complejos  de  señalización   después  de  los  residuos  hidrofóbicos.  Las  tres  actividades  proteolíticas  
inductores  de  muerte  (DISC)  en  el  dominio  de  muerte  intracelular.  20].  En  el   dependen  de  la  presencia  del  residuo  de  treonina  en  el  amino  terminal  (Thr1)  
DISC,  la  oligomerización  de  caspasa­8  o  ­10  impulsa  su  activación  a  través   [28].
de  la  escisión  autoproteolítica  [18].  Esto  conduce  a  la  activación  de  la  
actividad  enzimática  de  las  caspasas  efectoras  aguas  abajo,  como  la  
Se  observaron  niveles  más  altos  de  actividad  del  proteasoma  en  las  
caspasa­3  y  ­7  [18].
células  tumorales  en  comparación  con  las  células  normales  [29,  30],  lo  que  
sugiere  la  importancia  del  proteasoma  en  el  crecimiento  de  las  células  tumorales.
Ante  estimulaciones  físicas  o  químicas,  como  hipoxia,  privación  de   De  hecho,  varias  vías  de  señalización  antiapoptótica  requieren  actividad  
factor  de  crecimiento,  desprendimiento  celular  o  señales  de  estrés,  se  activa   proteasómica  para  su  función.  Esto  es  especialmente  cierto  para  el  factor  
la  vía  mitocondrial  intrínseca.  El  PRO nuclear  prooncogénico  kappa  B  (NF­B)
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Orientación  de  la  vía  de  la  apoptosis  con  terpenoides  naturales Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6  735

Figura  1).  Inhibición  de  las  vías  del  proteasoma  y  NF­B  por  terpenoides  seleccionados.  El  proteasoma  contiene  un  núcleo  multicatalítico  20S  y  
una  o  dos  tapas  reguladoras  19S.  IB–,  un  sustrato  de  proteasoma  atrapa  la  forma  activa  de  NF­B  (un  dímero  de  RelA  y  p50,  o  de  RelB  y  p52)  en  
el  citosol.  NFB  p50  o  p52  se  generan  a  partir  del  precursor  inactivo  p105  o  p100,  respectivamente,  a  través  de  la  escisión  parcial  del  proteasoma.  
Después  de  la  fosforilación  por  IKK,  una  cadena  de  poliubiquitina  (cuadrado  rojo,  ubicuina)  se  une  a  IB­  con  la  ayuda  de  ­  TrCP  E3  ligasa.  
Entonces  IB­  es  reconocido  y  degradado  por  el  proteosoma,  liberando  NF­B.  El  complejo  NF­B  libre  y  activo  luego  ingresa  al  núcleo  para  
transactivar  los  genes  diana  necesarios  para  la  proliferación  tumoral.  Los  terpenoides  seleccionados  podrían  dirigirse  a  las  vías  del  proteasoma  
de  ubiquitina  y  NF­B  en  los  pasos  específicos  indicados,  lo  que  daría  como  resultado  la  inducción  de  la  apoptosis  y  la  inhibición  del  crecimiento  tumoral.

ruta.  NF­B  juega  un  papel  importante  en  la  tumorigénesis  a  través   secuestrado  en  el  citoplasma  a  través  de  la  asociación  con  su  
de  la  transactivación  de  genes  implicados  en  la  proliferación   inhibidor  endógeno  IB.  Tras  la  estimulación,  IB­  es  fosforilada  
celular,  la  apoptosis,  la  invasión  de  células  tumorales,  la  metástasis   rápidamente  por  la  cinasa  IKK  (IB  cinasa)  compuesta  por  dos  
y  la  angiogénesis  [31].  La  activación  constitutiva  de  NF­B  se   subunidades  catalíticas,  IKK­  e  IKK­,  y  una  subunidad  reguladora  
observa  comúnmente  en  muchos  tipos  de  cáncer  [32]. IKK­  [35].  El  IB­  fosforilado  es  reconocido  específicamente  por  la  
ligasa  de  ubiquitina  SCF­TrCP  en  el  motivo  de  destrucción  de  19  
Se  han  identificado  cinco  miembros  de  la  familia  NF­B,  que  son  
aminoácidos  en  los  residuos  21­41  [36]  y  se  transfiere  al  
las  subunidades  p65  (RelA),  RelB,  c­Rel,  NF­B1  o  p50  y  NF­B2  o  
proteasoma  26S  para  su  degradación,  mientras  que  se  permite  
p52,  todos  los  cuales  contienen  un  dominio  de  homología  REL  que   que  el  NF­B  se  transloque  al  núcleo  y  mediar  la  transcripción  de  
es  responsable  de  la  unión  al  ADN,  la  dimerización,  la  translocación  
genes  antiapoptóticos  (Fig.  1).  Sin  embargo,  la  acumulación  de  la  
nuclear  y  el  inhibidor  endógeno  de  la  unión  de  NF­B  (IB)  [33].  
proteína  IB­  a  través  de  la  inhibición  del  proteasoma  impide  la  
Forman  homo  y  heterodímeros  a  través  del  ensamblaje  
activación  del  NF­B  antiapoptótico  [37],  lo  que  da  como  resultado  
combinatorio,  pero  p50  y  p52  deben  dimerizarse  con  un  miembro  
la  apoptosis  de  las  células  tumorales.  La  activación  clásica  de  NF­
que  contiene  un  dominio  de  transactivación  como  p65,  c­REL  o  
B  es  la  vía  principal  a  través  de  la  cual  NF­B  media  los  efectos  
REL­B  para  activar  la  transcripción  génica  [34]  (Fig.  1) .  La  forma  
antiapoptóticos.  Alternativamente,  el  precursor  de  p100  se  activa  a  
clásica  de  NF­B  es  el  heterodímero  p50/p65.  IB  se  une  al  dominio  
través  de  la  degradación  limitada  del  proteasoma  dependiente  de  
de  homología  REL  de  NF­B  a  través  de  repeticiones  de  anquirina,  
ubiquitina,  generando  la  forma  activa  p52  [38]  (Fig.  1).  p52  se  une  
cubriendo  la  secuencia  de  localización  nuclear  de  NF­B  [33].  Por  lo  
con  RelB  y  transactiva  genes  diana  en  el
tanto,  NF­B  es  normalmente
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736  Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6 yang  y  dou

núcleo.  Por  lo  tanto,  la  inhibición  de  la  actividad  del  proteasoma   efecto  preventivo,  el  d­limoneno  indujo  enzimas  metabolizadoras  de  
evitará  la  activación  alternativa  de  NF­B  (Fig.  1). carcinógenos  de  fase  I  y  fase  II,  lo  que  resultó  en  la  desintoxicación  
de  carcinógenos  [45].  En  relación  con  la  actividad  antitumoral,  el  
limoneno  indujo  apoptosis,  remodelación  tumoral/rediferenciación  
2.  MONOTERPENOIDES
a  un  fenotipo  más  benigno  y/o  inhibición  de  la  isoprenilación  
Varios  monoterpenoides  tienen  actividad  quimiopreventiva   postraduccional  de  proteínas  reguladoras  del  crecimiento  celular  
contra  los  cánceres  relacionados  con  las  hormonas.  Por  ejemplo,   [40,  45,  46].
una  submona  monoterpenoide  de  Cinnamomum  fue  citotóxica   La  suplementación  dietética  con  limoneno  no  puede  retrasar  el  
contra  las  líneas  celulares  de  cáncer  de  próstata  DU­145  y  LNCaP  [39]. desarrollo  de  cáncer  de  próstata  en  un  modelo  de  rata  [47].  Sin  
Se  informó  que  el  carveol,  el  uroterpenol  y  el  sobrerol  (Fig.  2)  tienen   embargo,  se  encontró  que  el  suplemento  de  limoneno  mejoró  el  
actividad  quimiopreventiva  contra  el  cáncer  de  mama  [40]. efecto  antitumoral  del  docetaxel  contra  las  células  de  cáncer  de  
próstata  sin  ser  tóxico  para  las  células  epiteliales  prostáticas  normales  [48].
El  D­limoneno  (Fig.  2)  es  un  componente  importante  del  aceite   La  exposición  de  células  DU­145  a  una  combinación  de  d­limoneno  
de  cáscara  de  cítricos  que  ha  sido  bien  investigado  tanto  en  el   y  docetaxel  resultó  en  una  mayor  generación  de  especies  reactivas  
cáncer  de  mama  como  en  el  de  próstata.  Demostró  efectos   de  oxígeno  (ROS)  y  agotamiento  de  GSH,  acompañada  de  una  
anticancerígenos  cuando  se  administró  durante  la  fase  de  iniciación,   mayor  actividad  de  caspasa  que  docetaxel  solo.  El  efecto  beneficioso  
así  como  la  fase  de  promoción/progresión  en  el  cáncer  de  mama   combinado  podría  ser  a  través  de  la  modulación  de  las  proteínas  
en  ratas  [41,  42].  La  regresión  inducida  por  limoneno  también  se   involucradas  en  la  vía  mitocondrial  de  la  apoptosis.  Desencadenó  
observó  en  carcinomas  mamarios  establecidos  en  modelos  de  ratas   una  serie  de  efectos  relacionados  con  la  liberación  de  citocromo  c,  
[43].  En  un  ensayo  clínico  de  fase  I  que  usó  d­limoneno,  se  observó   la  activación  de  caspasa­9  y  ­3  y  la  escisión  de  la  poli(ADP­ribosa)  
una  respuesta  parcial  en  un  paciente  con  cáncer  de  mama  y  se   polimerasa  (PARP),  así  como  un  cambio  en  la  relación  Bad:Bcl­XL  a  
mantuvo  durante  11  meses  antes  de  retirarse  del  ensayo  debido  a  la   favor  de  la  apoptosis  [48 ] .
progresión  del  cáncer  en  el  hueso  [44].
Varias  moléculas  celulares  en  las  células  cancerosas  fueron  el   3.  DITERPENOIDES
objetivo  potencial  del  d­limoneno  para  mediar  en  sus  actividades  
quimiopreventivas  y  antitumorales.  Asociado  con  su  quimio Un  diterpenoide  bien  practicado  en  pacientes  con  cáncer  es  
pacli  taxel  (Fig.  2).  Paclitaxel  y  docetaxel  de  segunda  generación

OH
OH

HO

Carveol D­limoneno
sobrerol

O HO O OH
O
O
O O
OH O NUEVA  HAMPSHIRE O
norte O
H O
H O
OH O
oh  oh O
OH
O
O O

paclitaxel O
O docetaxel

OH OH
O O
CH2 CH2
OH OH
O O
O
O O
O OH OH
H
O
H3C  CH3OH H3C  CH3 OH

triptólido oridonina ponicidina

Figura  2).  Estructuras  químicas  de  terpenoides  seleccionados  I.  Se  muestran  las  estructuras  de  monoterpenoides  y  diterpenoides.
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Orientación  de  la  vía  de  la  apoptosis  con  terpenoides  naturales Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6  737

(Fig.  2)  se  consideran  terapia  de  primera  o  segunda  línea  como   Expresión  superficial  de  PD­L1  inducida  por  interferón­gamma  en  células  
tratamiento  único  o  en  combinación  con  otros  quimioterapéuticos  para   de  cáncer  de  mama  humano  [65].  Por  lo  tanto,  al  regular  a  la  baja  la  
el  cáncer  de  mama  o  de  próstata  en  etapa  temprana  o  metastásico.   vía  PD­1/PD­L1,  la  triptolida  también  puede  servir  como  modulador  para  
Dado  que  esta  área  ha  sido  ampliamente  revisada  recientemente  [49,   promover  las  respuestas  inmunitarias  reactivas  de  las  células  cancerosas  
50],  solo  la  referiremos  brevemente  aquí. [65].  La  triptolida  también  podría  regular  a  la  baja  la  expresión  de  las  
células  ERin  MCF­7,  lo  que  se  asoció  con  mayores  efectos  
3.1  Triptólido antiproliferativos  y  apoptóticos  en  las  células  MCF­7  sensibles  a  los  
estrógenos  que  en  las  células  de  cáncer  de  mama  humano  MDA­
Triptolide  (PG490)  (Fig.  2)  es  un  triepóxido  diterpenoide,  que  está  
MB­231  insensibles  a  los  estrógenos  [66].  Triptolide  también  pudo  
altamente  oxigenado  en  el  7,8;  9,11;  y  12,13  posiciones  de  epóxidos.  
disminuir  la  expresión  de  Bcl­2  y  aumentar  la  expresión  de  caspasa­3,  
Triptolide  se  extrae  principalmente  de  la  raíz  tierna  de  la  hierba  china  
lo  que  llevó  a  la  inducción  de  la  apoptosis  en  las  células  del  carcinoma  de  próstata 
Tripterygium  wilfordii  Hook  F  (lei  gong  teng)  [51].  Se  informó  que  el  
sistema  9,11­epoxi  14beta­hidroxi  con  enlaces  de  hidrógeno  está   En  resumen,  la  triptolida  es  capaz  de  inhibir  la  activación  de  NF­B  y  
involucrado  en  la  actividad  antineoplásica  de  la  triptólida  [52].  Sin   muchos  otros  objetivos  en  las  células  de  cáncer  de  mama  y  próstata  
embargo,  estudios  recientes  de  la  relación  estructura­actividad  (SAR)   humanas,  lo  que  es  responsable  de  sus  actividades  inductoras  de  
apoptosis  y  antitumorales.
mostraron  que  la  sustitución  del  grupo  hidroxilo  C14  de  triptólido  por  un  
grupo  epoxi  quiral  resultó  en  la  retención  de  la  actividad  anticancerígena,  
lo  que  desafía  el  punto  de  vista  tradicional  sobre  la  necesidad  del  grupo   3.2  Oridonina  y  ponicidina
hidroxilo  C14  de  triptólido  [53].
Recientemente,  una  fórmula  PC  SPES  (PC  para  el  cáncer  de  
próstata  y  SPES  en  latín  para  “esperanza”)  compuesta  por  un  extracto  
Triptolide  inhibió  el  crecimiento  celular  a  bajas  concentraciones  e   de  una  planta  norteamericana  y  siete  extractos  de  hierbas  chinas  ha  
indujo  la  apoptosis  a  altas  concentraciones  [54].  In  vivo,  el  tratamiento   sido  aprobada  como  terapia  alternativa  para  el  cáncer  de  próstata  
de  ratones  con  triptolida  inhibió  el  crecimiento  de  xenoinjertos  formados   avanzado.  Rabdosia  rubescens  es  uno  de  los  componentes  de  PC  
por  diferentes  líneas  de  células  tumorales  humanas,  incluida  la  línea  de   SPES  que  contiene  dos  diterpenoides,  oridonina  y  ponicidina  (Fig.  2).  
cáncer  de  mama  MDA­MB­435,  lo  que  indica  que  la  triptolida  tiene  un   La  oridonina  exhibió  actividad  antiproliferativa  hacia  las  células  de  
amplio  espectro  de  actividad  contra  los  tumores  [55].  La  actividad   cáncer  de  próstata  LNCaP,  DU145  y  PC3,  así  como  hacia  otro  tipo  de  
antiproliferativa  de  triptolida  está  asociada  con  la  inhibición  de  la  vía  NF­ células  cancerosas  [68,  69].  El  análisis  de  citometría  de  flujo  demostró  
B  mediada  por  proteasoma  (Fig.  1).  La  triptolida  inhibió  la  transactivación   que  la  oridonina  indujo  una  detención  de  la  fase  G1  en  células  LNCaP  
de  NF­B  inducida  por  el  factor  de  necrosis  tumoral  alfa  (TNF­)  y  bloqueó   positivas  para  el  receptor  de  andrógenos  que  contenían  wt  p53  a  través  
aún  más  la  inducción  mediada  por  NF­B  del  inhibidor  de  la  apoptosis  c­ de  la  inducción  de  p21  [69],  mientras  que  bloqueó  el  ciclo  celular  en  las  
IAP1  y  c­IAP2  (IAP,  inhibidor  de  la  proteína  de  la  apoptosis)  [56] .   fases  G2  y  M  en  células  DU­145  negativas  para  el  receptor  de  
Triptolide  inhibió  la  transactivación  de  NF­B  sin  inhibir  la  actividad  de   andrógenos  con  p53  mutado  [68].  La  oridonina  inhibe  el  crecimiento  de  
unión  al  ADN  de  NF­B  nuclear  [56,  57]  o  incluso  con  una  mayor  actividad   las  células  cancerosas  de  una  manera  específica  del  ciclo  celular  y  
de  unión  al  ADN  de  NF­B  nuclear  [58].  Estudios  posteriores  demostraron   cambia  el  equilibrio  entre  las  proteínas  pro  y  antiapoptóticas  a  favor  de  
que  la  triptolida  inhibía  la  unión  de  p65  al  coactivador  transcripcional   la  inducción  de  la  apoptosis  en  las  células  de  cáncer  de  próstata.  
CBP/p300  [59].  La  triptolida  también  suprimió  la  activación  de  NF­B   Regulaba  al  alza  p53  y  Bax  y  regulaba  a  la  baja  la  expresión  de  Bcl­2  
inducida  por  acetato  de  miristilo  de  forbol  (PMA),  a  su  vez,  inhibió  la   de  una  manera  dependiente  de  la  dosis  [68].
sobreexpresión  del  receptor  activador  de  minógeno  plasmático  de  tipo  
Los  efectos  de  la  ponicidina  y  la  oridonina  sobre  la  distribución  del  
uroquinasa  (uPAR),  que  es  necesario  para  la  invasión  de  células  
ciclo  celular  y  la  apoptosis  también  se  investigaron  en  células  MCF  7  y  
tumorales  [60].
MDA­MB­231  de  cáncer  de  mama  humano  junto  con  células  MCF­10A  
no  transformadas  [70].  Se  observó  inducción  de  apoptosis  por  cualquiera  
de  los  diterpenoides  en  células  MCF­10A.  MCF  7  es  la  falta  de  
Además,  la  triptolida  inhibió  hasta  un  80  %  de  la  síntesis  de  novo   caspasa­3  [71].  Se  demostró  que  la  oridonina  induce  la  fragmentación  
del  ARNm  al  inhibir  la  ARN  polimerasa  I  y  II  [61],  lo  que  indica  que   apoptótica  del  ADN  nucleosómico  en  células  MCF­7  a  través  de  una  vía  
alcanza  un  amplio  espectro  de  objetivos.  De  hecho,  se  ha  identificado   postmitocondrial  dependiente  de  caspasa­9.  Además,  PARP  fue  
una  desintegrina  y  metaloproteinasa  10  (ADAM10)  como  un  nuevo   escindido  parcialmente  por  calpaína  en  lugar  de  caspasa­3  [72].  Se  
objetivo  molecular  de  triptolida  en  células  MCF  7  de  cáncer  de  mama.   informó  que  la  oridonina  induce  células  MCF­7  y  sufre  apoptosis  y  
ADAM10  es  una  glicoproteína  transmembrana  de  tipo  1  que  escinde   autofagia  simultáneamente.
varias  proteínas  de  la  membrana  plasmática  y  participa  en  el  crecimiento   El  tratamiento  combinado  con  oridonina  y  3­MA  (el  inhibidor  específico  
de  células  malignas  y  la  progresión  del  cáncer  [62].  El  tratamiento  con   de  la  autofagia)  disminuyó  la  inducción  de  la  apoptosis  en  comparación  
triptolida  en  concentraciones  nM  dio  como  resultado  una  expresión   con  el  tratamiento  con  oridonina,  lo  que  indica  que  la  autofagia  facilitó  
significativamente  menor  de  ADAM10  con  un  aumento  concomitante  de   la  apoptosis  en  las  células  MCF­7  tratadas  con  oridonina  [73].  Dentro  
los  productos  escindidos  de  ADAM10  en  células  de  cáncer  de  mama   del  rango  de  dosis  efectivo  para  las  células  MCF­7  o  MCF­10A,  ni  la  
MCF­7  [62].  Esto  podría  estar  correlacionado  con  la  ubicación  celular   oridonina  ni  la  ponicidina  afectaron  el  crecimiento  de  las  células  MDA­
3
de  triptólido.  Un  estudio  en  el  que  se  usó  una  triptólida  marcada  con  H   MB­231,  lo  que  sugiere  que  no  son  efectivos  contra  las  células  de  
mostró  que  la  unión  de  la  triptólida  era  saturable,  reversible  y  se   cáncer  de  mama  altamente  agresivas  [70].
localizaba  principalmente  en  las  membranas  celulares  [63].
La  triptolida  indujo  la  supresión  de  la  expresión  de  la  fosfolipasa  D,  lo  
4.  TRITERPENOIDES
que  resultó  en  la  inhibición  celular  en  las  células  de  cáncer  de  mama  
MDA­MB­231  [64].  La  regulación  al  alza  del  ligando  1  de  muerte   Los  triterpenoides  son  una  clase  de  compuestos  que  tienen  una  
programada­1  (PD­L1)  en  las  células  cancerosas  es  un  mecanismo   estructura  cercana  a  los  esteroides.  Por  lo  tanto,  se  estudian  
importante  de  evasión  inmunitaria  tumoral.  Triptolide  fue  capaz  de  inhibir ampliamente  en  cánceres  relacionados  con  hormonas,  aunque  también  son  efectiv
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738  Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6 yang  y  dou

contra  otro  tipo  de  cánceres.  Varios  triterpenoides  han  demostrado   la  energía  orbital  atómica  en  celastrol  mostró  que  los  carbonos  de  
propiedades  antitumorales.  Por  ejemplo,  se  informó  que  el  ácido   cetona  en  el  anillo  B  de  celastrol  tenían  una  alta  susceptibilidad  
betulínico  inhibe  el  crecimiento  de  las  células  de  cáncer  de  mama   hacia  un  ataque  nucleofílico  (Fig.  4A).  El  celastrol  podría  acoplarse  
[74]. al  92  %  de  posibilidades  en  el  bolsillo  S1  de  la  subunidad  5  del  
proteasoma  en  una  conformación  en  la  que  interactúa  con  Thr1,  
4.1  Celastrol el  sitio  activo  de  la  subunidad  5  (Fig.  4B).  El  celastrol  inhibe  
potente  y  preferentemente  la  actividad  similar  a  la  quimotripsina  
El  celastrol  es  un  triterpeno  de  metida  de  quinona  (Fig.  3)   mediada  por  5  del  proteasoma  20S  purificado  con  un  valor  IC50  
aislado  de  lei  gong  teng  (Tripterygium  wilfordii  Hook  F).  También   de  2,5  μmol/L  [76].  En  células  de  cáncer  de  próstata  humano  
se  encuentra  en  Tripterygium  regeli,  un  sustituto  de  lei  gong  teng   intactas,  el  proteasoma  26S  celular  fue  inhibido  por  celastrol  a  1­5  
en  el  noreste  de  China  [75].  El  celastrol  fue  predicho  como  un   μmol/L.  La  inhibición  de  la  actividad  del  proteasoma  por  celastrol  
inhibidor  del  proteasoma  mediante  modelos  moleculares  y  fue   da  como  resultado  la  acumulación  de  proteínas  ubiquitinadas  y  tres
confirmado  por  experimentos  in  vitro  e  in  vivo  [76].  Análisis  de

O
O

OCH3
OH OH

O
H
O
H O OH
O H H
H
O
O
H
HO
HO HO
pristimerina O H
ácido  ursólico
Washington

Celastrol OH

OH

luteína
HO
Licopeno

OH OH

HO HO violaxantina
Zeaxantina

O
OH

HO
anteraxantina OH capsantina

alfa­caroteno Betacaroteno

Fig.  3).  Estructuras  químicas  de  terpenoides  seleccionados  II.  Se  muestran  las  estructuras  de  tritenpenoides  y  tetraterpenoides.
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Orientación  de  la  vía  de  la  apoptosis  con  terpenoides  naturales Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6  739

Figura  (4).  Acoplamiento  molecular  de  celastrol  y  pristimerina.  A,  El  centro  rojo  indica  una  alta  susceptibilidad  al  ataque  nuceófilo  de  la  molécula  de  
celastrol.  B,  Celastrol  se  acopló  en  el  bolsillo  S1  de  la  subunidad  5  del  proteasoma,  como  se  muestra  en  la  malla  azul.  Las  distancias  de  los  carbonos  de  
cetona  al  grupo  OH  de  Thr1  fueron  2,96  o  4,16  Å.  C,  De  manera  similar,  se  obtuvo  una  alta  densidad  electrónica  en  la  superficie  de  los  carbonos  
cetónicos  de  la  molécula  de  pristimerina.  D,  Pristimerin  se  mostró  en  una  confirmación  de  que  es  adecuado  para  interactuar  con  el  grupo  OH  de  la  
subunidad  Thr  1  de  5  como  se  muestra  por  las  líneas  del  arco  iris.  Las  distancias  de  los  carbonos  de  cetona  al  grupo  OH  de  Thr1  fueron  3,15  o  4,05  Å.  
Las  moléculas  de  celastrol  y  pristimerina  se  mostraron  en  barras  rosas.

sustratos  de  proteasoma  natural  (IB­,  Bax  y  p27),  e  inducción  de   y  la  expresión  del  gen  reportero  mediada  por  NF­B  [78]  (Fig.  1).
apoptosis  en  células  de  cáncer  de  próstata  con  receptor  de  andrógenos   Finalmente,  el  tratamiento  con  celastrol  suprimió  la  expresión  de  varios  
positivo  o  receptor  de  andrógenos  negativo  (Fig.  1). genes  inducidos  por  TNF  que  están  involucrados  en  la  antiapoptosis,  
El  tratamiento  de  ratones  desnudos  portadores  de  tumores  de  próstata   la  proliferación,  la  invasión  y  la  angiogénesis  [78].
humanos  con  celastrol  (1­3  mg/kg/día,  ip,  durante  1  a  31  días)  resultó   La  inhibición  de  NF­B  se  observó  junto  con  la  activación  de  la  
en  una  inhibición  significativa  (65­93%)  del  crecimiento  del  tumor.  
respuesta  al  choque  térmico,  lo  que  indica  un  vínculo  potencial  entre  
Múltiples  ensayos  que  utilizaron  muestras  de  tejido  tumoral  animal  de  
las  dos  vías  [79].  De  hecho,  el  celastrol  indujo  la  activación  de  Hsp70,  
los  puntos  de  tiempo  temprano  y  final  demostraron  la  inhibición  in  vivo  
Hsp40  y  Hsp27,  que  fue  similar  a  lo  observado  en  el  tratamiento  de  
de  la  actividad  proteasómica  y  la  inducción  de  la  apoptosis  después  
choque  térmico  [79].  La  regulación  positiva  de  Hsp70A  es  una  respuesta  
del  tratamiento  con  celastrol  [76].
celular  bien  establecida  a  la  inhibición  de  Hsp90  [80].  Dos  grupos  de  
La  actividad  antitumoral  de  celastrol  también  se  observó  en  otros   investigación  informaron  que  el  celastrol  es  un  inhibidor  de  Hsp90  [81,  
tipos  de  cáncer.  El  celastrol  inhibió  ~60  %  del  crecimiento  tumoral  en   82].  Ambos  grupos  confirmaron  que  el  celastrol  es  diferente  del  
xenoinjertos  de  cáncer  de  mama  a  través  de  la  inactivación  de  NF­B,   inhibidor  clásico  de  la  Hsp90  como  la  geldanamicina.  Sin  embargo,  
incluida  la  inhibición  de  su  actividad  de  unión  al  ADN  y  la  inhibición  de   Hieronymus  et  al.  informaron  que  el  celastrol  inhibe  la  actividad  de  
la  degradación  de  IB­  que  fue  inducida  por  TNF­  o  acetato  de  miristilo   unión  de  ATP  de  Hsp90  a  través  de  mecanismos  fuera  del  bolsillo  de  
de  forbol  (PMA)  [77]  (Fig.  1 ).  Investigaciones  posteriores   unión  de  ATP  N­terminal  de  Hsp90  [82]  mientras  que  Zhang  et  al.  
demostraron  que  el  celastrol  suprimió  la  activación  de  NF­B  al  actuar   informaron  que  el  celastrol  no  interfirió  con  la  unión  del  ATP  a  la  Hsp90  
sobre  la  cisteína  179  en  la  IB­quinasa  (IKK)  [77]  (Fig.  1).  Celastrol  fue   [81].  Celastrol  interrumpió  la  interacción  entre  Hsp90  y  su  cochaperona,  
capaz  de  potenciar  los  efectos  apoptóticos  inducidos  por  TNF  y   como  Cdc37  o  p23  [81,  82].  La  inhibición  de  Hsp90  por  celastrol  resultó  
agentes  quimioterapéuticos.  Celastrol  fue  capaz  de  inhibir  la  activación   en  la  supresión  de  sus  proteínas  cliente  que  juegan  un  papel  importante  
inducida  por  TNF  de  la  quinasa  IB,  la  fosforilación  de  IB,  la  degradación   en  la  iniciación  y  progresión  del  tumor.
de  IB,  la  translocación  y  fosforilación  nuclear  de  p65,
Por  ejemplo,  el  celastrol  agotó  la  proteína  AR  en  células  LNCaP
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740  Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6 yang  y  dou

[82].  El  receptor  de  arilo  de  hidrocarburos  (AhR)  es  otra  proteína  cliente   4.3  Withaferina  A
de  Hsp  90.  Desempeña  un  papel  importante  en  la  carcinogénesis  inducida  
Withaferin  A  (WA)  (Fig.  3)  se  deriva  de  la  planta  medicinal  Withania  
por  hidrocarburos  aromáticos  policíclicos  (PAH).
somnifera  Dunal  (ashwagandha),  que  se  ha  utilizado  durante  siglos  en  la  
El  celastrol  suprimió  la  expresión  de  AhR,  lo  que  resultó  en  una  disminución  
medicina  ayurvédica  india  y  recientemente  como  suplemento  dietético  en  
de  la  transactivación  de  CYP1A1  y  CYP1B1,  que  codifican  proteínas  que  
los  Estados  Unidos  [87].  WA  suprimió  el  crecimiento  del  cáncer  de  mama  
convierten  PAH  en  metabolitos  genotóxicos  [83].
humano,  que  se  correlaciona  con  la  inducción  de  apoptosis  caracterizada  
por  condensación  de  ADN,  fragmentación  de  ADN  asociada  a  histonas  
En  conclusión  a  partir  de  la  literatura  disponible,  el  celastrol  se  dirige   citoplásmicas  y  escisión  de  PARP.  La  fragmentación  del  ADN  mediada  por  
principalmente  a  tres  vías  que  se  vinculan  entre  sí,  la  ubiquitina­proteasoma,   WA  se  vio  significativamente  atenuada  por  la  caída  de  los  niveles  de  
el  NF­B  y  las  vías  de  la  proteína  de  choque  térmico  para  mediar  la   proteína  de  Bim  y  su  regulador  transcripcional  forkhead  box  O3  (FOXO3a)  
apoptosis  en  la  mama  o  la  próstata  humanas. en  células  de  cáncer  de  mama  MCF7  y  MDA­MB­231,  lo  que  sugiere  un  
cánceres papel  importante  de  FOXO3a  y  Bim  en  la  regulación  de  WA­  apoptosis  
mediada  en  células  de  cáncer  de  mama  humano  [88].  La  interleucina­6  
4.2  Pristimerina (IL­6)  está  implicada  en  la  angiogénesis  y  la  metástasis.  Se  descubrió  que  
WA  reprime  la  transcripción  del  gen  IL­6  tras  la  inhibición  dual  de  NF­B  y  
Pristimerin  es  un  análogo  natural  de  celastrol  (Fig.  3).  No  es  
la  proteína  activadora  1  (AP­1)  y  el  silenciamiento  de  la  accesibilidad  de  la  
sorprendente  que  se  dirija  al  proteasoma  [84]  (Fig.  4C­D).
cromatina  del  promotor  de  IL­6  en  células  de  cáncer  de  mama  altamente  
Los  estudios  de  susceptibilidad  nucleófila  y  acoplamiento  in  silico  muestran  
metastásico  [89].
que  un  carbono  cetónico  de  pristimerina  es  altamente  susceptible  a  un  
ataque  nucleofílico  por  parte  del  grupo  hidroxilo  de  Thr1  de  la  subunidad  
proteasómica  de  quimotripsina  (Fig.  4C­D ).
La  distancia  de  ese  carbono  al  grupo  OH  de  Thr1  fue  de  3,05  Å,  dentro  del   Hemos  informado  que  WA  inhibe  potentemente  la  actividad  similar  a  
rango  de  posible  interacción  entre  unos  y  otros.  De  manera  consistente,  la   la  quimotripsina  de  un  proteosoma  20S  de  conejo  purificado  (IC50  =  4,5  
pristimerina  inhibe  potentemente  la  actividad  similar  a  la  quimotripsina  de   μM)  y  un  proteosoma  26S  en  cultivos  de  cáncer  de  próstata  humano  (a  
un  proteasoma  20S  de  conejo  purificado  (IC50  2.2  μmol/L)  y  el  proteasoma   5­10  μM)  y  xenoinjertos  (4­8  mg/kg/  día)  [90]
26S  de  cáncer  de  próstata  humano  (IC50  3.0  μmol/L)  [84]  (Fig.  1).  La   (Figura  1).  La  inhibición  de  la  actividad  del  proteasoma  celular  del  tumor  
acumulación  de  proteínas  ubiquitinadas  y  tres  proteínas  diana  del   de  próstata  en  cultivos  e  in  vivo  por  WA  da  como  resultado  la  acumulación  
proteasoma,  Bax,  p27  e  IB­,  en  células  de  cáncer  de  próstata  PC­3   de  proteínas  ubiquitinadas  y  tres  proteínas  diana  del  proteasoma  (Bax,  
negativas  para  AR  respalda  la  conclusión  de  que  la  inhibición  del   p27  e  IB­)  acompañadas  de  supresión  de  la  proteína  receptora  de  
proteasoma  por  pris  timerina  es  fisiológicamente  funcional.  Esta  inhibición   andrógenos  (en  células  LNCaP  dependientes  de  andrógenos)  y  la  
observada  de  protea  condujo  posteriormente  a  la  inducción  de  la  muerte   inducción  de  la  apoptosis.  El  tratamiento  de  WA  en  condiciones  de  
celular  apoptótica  de  una  manera  dependiente  de  la  dosis  y  la  cinética. reducción  de  cetonas  aromáticas  había  disminuido  significativamente  las  
actividades  inhibidoras  de  proteasoma  e  inductoras  de  apoptosis.  El  
Además,  en  células  de  cáncer  de  próstata  C4­2B  AR­positivas,   tratamiento  de  xenoinjertos  de  PC­3  de  próstata  humana  con  WA  durante  
dependientes  de  andrógenos  y  C4­2B  independientes  de  andrógenos,  la   24  días  dio  como  resultado  una  inhibición  del  70  %  del  crecimiento  tumoral  
inhibición  del  proteasoma  por  pristimerina  da  como  resultado  la  supresión   en  ratones  desnudos,  asociada  con  una  inhibición  del  56  %  de  la  actividad  
de  la  proteína  AR  antes  de  la  apoptosis  [84].  Los  datos  demuestran  que  el   proteasómica  quimiotripsina  del  tejido  tumoral  [90].  WA  también  fue  capaz  
proteasoma  es  un  objetivo  de  la  pristimerina  en  las  células  de  cáncer  de   de  inducir  la  apoptosis  dependiente  de  la  respuesta  de  apoptosis  de  
próstata  y  que  la  inhibición  de  la  actividad  similar  a  la  quimotripsina   próstata­4  (Par­4)  en  células  de  cáncer  de  próstata  refractarias  a  los  
proteasómica  por  parte  de  la  pristimerina  es  responsable  de  sus   andrógenos  y  la  regresión  de  xenoinjertos  de  PC­3  en  ratones  desnudos  
propiedades  inductoras  de  la  muerte  de  las  células  cancerosas  (Fig.  1) .   [91].
La  inhibición  de  la  actividad  quimotríptica  del  proteasoma  fue  confirmada  
Por  lo  tanto,  al  menos  el  proteasoma,  IL­6,  FOX3a  y  Par  4  están  
por  otro  grupo  [85].
involucrados  en  el  proceso  de  apoptosis  mediado  por  WA  en  células  de  
La  activación  de  caspasa  desencadenada  por  pristimerina  también  se   cáncer  de  mama  o  próstata  humanas.
observó  en  células  de  cáncer  de  mama  humano  [86].  Las  células  MDA­
MB­231  tratadas  con  pristimerina  mostraron  una  rápida  inducción  de  la   4.4  Ácido  ursólico
apoptosis  a  través  de  la  activación  de  la  caspasa,  que  podría  prevenirse  
El  ácido  ursólico  (AU)  (Fig.  3)  es  un  ácido  triterpénico  apentacíclico  
completamente  mediante  un  pretratamiento  con  un  inhibidor  de  pan­
caspasa  benciloxicarbonil­Val­Ala­Asp­fluorometilcetona  (z­VAD­fmk).  El   que  se  encuentra  en  las  hojas  de  Ocimum  y  también  en  bayas,  hojas,  
flores  y  frutos  de  Rosemarinus  officinalis,  Eriobotrya  japonica,  Calluna  
tratamiento  de  células  tumorales  de  mama  con  pristimerina  dio  como  
vulgaris  y  Eugenia  jumbolana  [92].
resultado  una  liberación  rápida  de  citocromo  c  de  las  mitocondrias,  que  
Varios  estudios  sugieren  que  la  AU  tiene  una  potente  actividad  preventiva  
precedió  a  la  activación  de  la  caspasa  y  la  disminución  del  potencial  de  la  
del  cáncer  y  un  gran  potencial  terapéutico.  Las  células  MCF­7  de  cáncer  
membrana  mitocondrial.  Este  proceso  no  dependía  de  los  niveles  de  
de  mama  exhibieron  características  apoptóticas  típicas,  que  incluyen  
proteína  de  la  familia  Bcl­2  (Bcl­2,  Bcl­XL  y  Bax)  y  no  requiere  la  
agregados  y  agregación  de  cromatina  y  fragmentación  del  ADN  después  
translocación  de  Bax  a  la  mitocondria.  Además,  la  generación  de  especies  
del  tratamiento  con  UA,  lo  que  se  correlacionó  con  la  regulación  negativa  
reactivas  de  oxígeno  (ROS)  en  las  células  MDA­MB­231  tampoco  se  vio  
de  Bcl­2  y  la  regulación  positiva  de  caspasa­3  [93,  94].
afectada  por  la  pristimerina  [86].
Un  extracto  acuoso  de  hojas  de  Ocimum  gratissimum  (OG)  que  contiene  
AU  se  investigó  sobre  la  progresión  tumoral  y  la  angiogénesis.  Los  
Por  lo  tanto,  la  pristimerina  puede  inhibir  la  actividad  del  proteasoma,   resultados  mostraron  que  el  extracto  de  hoja  OG  inhibe  la  proliferación,  la  
inducir  la  liberación  de  citocromo  c  y  activar  la  vía  de  la  caspasa  en  células   migración,  el  crecimiento  independiente  del  anclaje,  el  crecimiento  3D  y  la  
de  cáncer  de  mama  o  de  próstata  humanas. morfogénesis  y  la  inducción  de
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Orientación  de  la  vía  de  la  apoptosis  con  terpenoides  naturales Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6  741

proteína  ciclooxigenasa­2  (COX­2)  en  células  de  cáncer  de  mama  [95].   parámetros  de  agresividad  de  la  enfermedad  del  cáncer  de  próstata  
Además,  el  extracto  de  OG  redujo  el  tamaño  del  tumor  y  la  neoangiogénesis   clínicamente  localizado  [107].
en  un  modelo  de  xenoinjerto  MCF10  DCIS.com  [95].
5.2  Tetraterpenoides  bicíclicos

El  AU  inhibió  significativamente  la  viabilidad  celular  e  indujo  la  apoptosis   La  luteína  y  la  zeaxantina  (Fig.  3)  son  carotenoides  de  xantofila  que  se  
en  células  PC­3  y  células  LNCaP  asociadas  con  la  regulación  a  la  baja  de   encuentran  particularmente  en  vegetales  de  hoja  verde  oscuro  como  la  col  
la  proteína  Bcl­2  [95],  lo  que  sugiere  su  posible  uso  terapéutico  para  el   rizada,  la  espinaca,  las  hojas  de  nabo,  la  col  y  en  las  yemas  de  huevo.
tratamiento  del  cáncer  de  próstata  refractario  a  las  hormonas  y  sensible  a   Los  alfa  y  betacarotenos  están  enriquecidos  en  vegetales  de  color  amarillo  
los  andrógenos.  La  regulación  a  la  baja  de  Bcl­2  puede  ser  uno  de  los   verdoso  oscuro.  Se  demostró  que  los  tetraterpenoides  bicíclicos  modulan  la  
mecanismos  moleculares  por  los  cuales  el  AU  induce  la  apoptosis.  Esto  se   resistencia  a  los  medicamentos.  Por  ejemplo,  la  luteína,  la  anteraxantina  y  
confirmó  en  otra  línea  celular  de  cáncer  de  próstata  refractario  a  hormonas   la  violaxantina  (Fig.  3)  tuvieron  efectos  moderados  sobre  la  reversión  de  la  
humanas,  DU145  [96].  UA  provocó  la  activación  de  la  quinasa  N­terminal  c­ MDR  en  las  células  tumorales.  Se  encontró  apoptosis  en  células  de  linfoma  
Jun  (JNK),  lo  que  resultó  en  la  fosforilación  de  Bcl­2  (Ser70)  y  la  degradación   de  ratón  transfectadas  con  MDR1  humano  y  líneas  celulares  de  cáncer  de  
y  la  consiguiente  activación  de  la  caspasa  3  en  las  células  DU145  [96].  En   mama  humano  MDA­MB­231  (HTB­26)  en  presencia  de  zeaxantina  y  
conclusión,  la  regulación  a  la  baja  de  Bcl­2  puede  ser  uno  de  los  mecanismos   capsantina  [104].  La  apoptosis  inducida  por  betacaroteno  también  se  ha  
responsables  de  la  actividad  inductora  de  apoptosis  de  AU  en  células  de   investigado  en  un  modelo  de  cáncer  de  mama.
cáncer  de  próstata  humano. El  receptor  gamma  activado  por  el  proliferador  de  peroxisomas  (PPAR  
gamma)  y  la  producción  de  ROS  se  han  implicado  en  la  apoptosis  regulada  
por  caroteno  [108].  El  betacaroteno  aumentó  significativamente  los  niveles  
5.  TETRATERPENOIDES de  proteína  y  ARNm  de  PPAR­gamma  en  las  células  MCF  7.  Además,  
indujo  la  generación  de  ROS,  lo  que  resultó  en  disfunción  mitocondrial  y  
Un  representante  de  la  familia  de  los  tetraterpenos  son  los  carotenoides   liberación  de  citocromo  c  [108].
y  más  de  600  variantes  estructurales  naturales  conocidas  están  presentes  
en  esta  familia  [97].  Las  concentraciones  más  altas  de  carotenoides  como  
el  licopeno  o  el  betacaroteno  (Fig.  3)  se  asociaron  con  un  menor  riesgo  de  
6.  DIRECCIONES  FUTURAS
cáncer  de  mama  [98,  99].
Se  ha  observado  una  asociación  inversa  entre  la  ingesta  dietética  de   Los  cánceres  de  mama  y  de  próstata  son  dos  de  los  principales  tipos  
licopeno  y  el  riesgo  de  cáncer  de  próstata  [100].  Por  el  contrario,  también  se   de  cáncer  en  mujeres  y  hombres.  Se  estima  que  67.970  personas  murieron  
informó  que  la  suplementación  con  ­caroteno  no  tuvo  efecto  sobre  la   a  causa  de  estos  dos  tipos  de  cáncer  en  2009  [1].  Por  lo  tanto,  es  muy  
incidencia  de  cáncer  de  mama,  próstata  y  otros  tipos  de  cáncer  [101]. urgente  encontrar  una  estrategia  poderosa  para  controlar  la  progresión  del  
cáncer  de  mama  y  de  próstata.  La  naturaleza  ya  ha  proporcionado  una  gran  
fuente  para  el  descubrimiento  de  fármacos  contra  el  cáncer.  Las  estadísticas  
5.1  Tetraterpenoides  acíclicos sobre  medicamentos  contra  el  cáncer  aprobados  desde  1940  hasta  2006  
revelan  que  el  73  %  de  los  medicamentos  se  descubren  en  la  naturaleza,  
El  licopeno  es  un  hidrocarburo  de  cadena  abierta  que  contiene  11  
ya  sea  directamente  o  semisintetizados  en  base  a  los  andamios  de  productos  naturales
enlaces  dobles  conjugados  y  2  no  conjugados  dispuestos  en  una  matriz  
Paclitatel  y  decetaxel  son  derivados  de  plantas  o  semisintéticos;  ambos  se  
lineal  (Fig.  3).  Se  deriva  predominantemente  de  tomates  y  productos  
utilizan  actualmente  como  tratamiento  de  primera  o  segunda  línea  del  cáncer  
derivados  del  tomate.  El  licopeno  modificó  la  expresión  del  gen  del  cáncer  
de  mama  o  de  próstata.  También  se  han  aislado  de  la  naturaleza  nuevos  
de  mama  involucrado  en  varias  vías  moleculares,  como  la  apoptosis,  la  
compuestos  terpenoides.  Actualmente,  la  mayor  parte  de  la  investigación  
comunicación  celular,  la  vía  de  la  proteína  quinasa  activada  por  mitógenos  
se  encuentra  en  fase  de  estudio  preclínico.  Aunque  se  ha  desarrollado  un  
(MAPK)  y  el  ciclo  celular  [102].  Del  mismo  modo,  se  ha  informado  que  
análogo  de  triptolida  soluble  en  agua,  muchos  otros  fármacos  no  son  
desencadena  la  detención  de  G2/M  y  suprime  la  expresión  de  Bcl­2  en  
solubles  en  agua,  lo  que  limita  su  aplicación  clínica.  Además,  es  necesario  
células  MCF  7  [103].  Además,  el  licopeno  inhibió  la  función  de  las  proteínas  
determinar  las  características  farmacocinéticas  de  la  mayoría  de  los  
de  resistencia  a  múltiples  fármacos  (MDR)  en  las  células  MDA­MB­231  
terpenoides.
[104].  Se  descubrió  que  el  tratamiento  con  licopeno  inducía  la  apoptosis  en  
La  investigación  futura  debe  centrarse  en  cómo  traducir  el  trabajo  de  banco  
la  línea  celular  MDA­MB­231  de  cáncer  de  mama  humano  transfectado  con  
MDR1  [104]. en  la  aplicación  clínica,  incluido  el  tratamiento  y  la  prevención  de  los  
cánceres  de  mama  y  próstata  en  humanos.

En  un  ensayo  clínico  de  fase  II,  se  investigó  la  eficacia  del  licopeno  solo  
7.  CONCLUSIÓN
o  en  combinación  con  isoflavonas  de  soja  sobre  los  niveles  séricos  de  PSA  
en  hombres  con  cáncer  de  próstata.  El  licopeno  y  las  isoflavonas  de  soya   Las  plantas  proporcionan  un  amplio  espectro  de  fuentes  para  el  
tienen  actividad  en  pacientes  con  cáncer  de  próstata  con  enfermedad   descubrimiento  moderno  de  fármacos  contra  el  cáncer.  El  pacli  taxel  
recidivante  del  PSA  y  pueden  retrasar  la  progresión  del  cáncer  de  próstata   diterpenoide  derivado  de  plantas  y  su  análogo  semisintético  docetaxel  se  
refractario  a  las  hormonas  y  sensible  a  las  hormonas  [105].  Sin  embargo,  es   usan  como  terapia  estándar  en  pacientes  con  cáncer  de  mama  o  de  próstata.  
posible  que  no  haya  un  efecto  aditivo  entre  estos  dos  compuestos  cuando   Se  han  aislado  otros  terpenoides,  por  ejemplo  tritepenoides  celastrol  y  
se  toman  juntos  [105].  También  se  ha  informado  que  la  combinación  de   withaferin  A.  Los  terpenoides  provocan  la  apoptosis  en  células  de  cáncer  de  
tomate  y  brócoli  fue  más  eficaz  para  frenar  el  crecimiento  del  tumor  de   mama  o  de  próstata  cultivadas  o  en  xenoinjertos,  lo  que  da  como  resultado  
próstata  que  solo  en  un  modelo  de  rata  [106].  Los  resultados  de  un  pequeño   la  inhibición  de  la  proliferación  y  el  crecimiento  de  las  células  tumorales.
ensayo  clínico  aleatorizado  mostraron  que  la  suplementación  con  licopeno   Múltiples  mecanismos  están  involucrados  en  la  acción  de  inducción  de  
puede  aumentar  los  niveles  de  licopeno  en  el  tejido  de  la  próstata,  modular   apoptosis  por  parte  de  varios  terpenoides.  La  inhibición  de  la  ubiquitina  
los  biomarcadores  de  crecimiento  y  diferenciación  y  disminuir  los  niveles   prteasoma  y  las  vías  NF­B  se  observan  a  menudo  en
clínicos.
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742  Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6 yang  y  dou

[19] Anichini  A,  Mortarini  R,  Sensi  M,  Zanon  M.  APAF­1  señalización  en  melanoma  
células  de  cáncer  de  mama  o  de  próstata  tratadas  con  terpenoides,  lo  que  está  
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relacionado  con  la  regulación  positiva  de  la  proteína  proapoptótica  Bax  y  la  
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La  eficacia  de  los  terpenoides  como  estrategia  única  o  combinada   [22] Ciechanover  A.  La  vía  proteolítica  de  la  ubiquitina­proteasoma.
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Los  autores  agradecen  a  la  Sra.  Carol  Maconochie  por  la  lectura   máquinas.  Nat  Rev  Mol  Cell  Biol  2004;  5:  177­87.
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Orientación  de  la  vía  de  la  apoptosis  con  terpenoides  naturales Objetivos  farmacológicos  actuales,  2010,  vol.  11,  nº  6  743

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Recibido:  13  de  diciembre  de  2009 Revisado:  20  de  enero  de  2010 Aceptado:  22  de  enero  de  2010