ACTUALIZACIN

Lupus eritematoso sistmico

G. Espinosa Garriga, R. Cervera Segura y J. Font Franco
Servicio de Enfermedades Autoinmunes sistmicas. Hospital Clnic. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. Factores etiolgicos (hormonales, genticos y ambientales) conducen a una disregulacin del sistema inmunitario, cuya consecuencia final es la produccin de anticuerpos. Manifestaciones clnicas. Esta entidad presenta una gran variedad de patrones de expresin. Puede afectar a cualquier rgano y evoluciona a brotes. El estrs emocional y fsico, el embarazo, diversos frmacos, los estrgenos, las infecciones intercurrentes y la luz ultravioleta de la radiacin solar pueden desencadenar el inicio de la sintomatologa. Laboratorio. La valoracin analtica debe personalizarse en cada caso. La presencia de anticuerpos antinucleares es una de las caractersticas ms importantes del LES. La presencia de valores elevados de anticuerpos anti-ADN es relativamente especfica y suele correlacionarse con la actividad clnica de la enfermedad. Diagnstico. No existe ninguna caracterstica clnica patognomnica ni tampoco ninguna prueba de laboratorio especfica, por lo que se han elaborado unos criterios que si bien no son tiles para el diagnstico de todos los pacientes, s al menos para su clasificacin de forma uniforme. Tratamiento. Se basa en unas medidas de carcter general y en el uso de AINE, antimalricos, glucocorticoides e inmunosupresores. El objetivo del tratamiento, es mantener al paciente en una remisin clnica que le permita desarrollar sus actividades cotidianas con la dosis ms baja de frmaco posible. Pronstico. La supervivencia a los diez aos se sita por encima del 90%. Ello es debido a la precocidad en el diagnstico, el manejo ms correcto de los corticoides, la aparicin de los inmunosupresores, los avances en el tratamiento de la hipertensin arterial y de las infecciones intercurrentes, as como una mayor disponibilidad de dilisis y el trasplante renal.

Introduccin
El lupus eritematoso sistmico (LES) presenta una gran complejidad desde el punto de vista clnico dada su gran variedad de patrones de expresin. Puede afectar a cualquier rgano y evoluciona a brotes, con unos perodos de actividad y otros de inactividad. Su carcter multisistmico y la gran variedad de sntomas con los que puede manifestarse requieren la aplicacin de un cuidadoso estudio diagnstico, as como la utilizacin de una teraputica diferenciada segn la gravedad del cuadro1.

Etiopatogenia
Factores etiolgicos
Factores hormonales Los estrgenos desempean un papel importante en la etiologa de esta enfermedad. Esto se desprende de las siguientes consideraciones: a) mayor incidencia femenina2, b) disminucin de sta en las pocas en que no existen unos niveles de estrgenos elevados, es decir, antes de la menarqua y en la posmenopausia3, y c) agudizacin de la enfermedad en el puerperio o con la administracin de anticonceptivos orales4. Sin embargo, el mecanismo de modulacin inmunolgica de las hormonas sexuales no est del todo establecido. Recientemente, algunos estudios apoyan el concepto de que la hiperprolactinemia se asocia a actividad clnica del LES5. Factores genticos Es probable que el LES resulte de los efectos de cierto nmero de genes que actan de forma aditiva6. Sin embargo, un individuo podra tener todas las variantes gnicas posiblemente requeridas para desarrollar la enfermedad y aun as, no hacerlo. Es decir, la penetrancia en el LES es relativamente baja.
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Factores ambientales Entre stos cabe destacar los patgenos microbianos y, en particular, los virus. Diversos estudios epidemiolgicos han documentado incuestionablemente la asociacin de al menos 6 frmacos con un sndrome clnico similar al LES. La mayora de los pacientes tienen fotosensibilidad, lo que sugiere una participacin de los rayos ultravioleta en la etiopatogenia de la enfermedad.

Factores genticos: HLA C def CR disminuido

Factores hormonales: Estrgenos Prolactina

Factores ambientales: RUV Virus Frmacos Estrs

Apoptosis anmala Aclaramiento

CD 40 HLA

CD 40 L RCT T CD4 CD 28

Nucleosomas

B B7

Alteraciones inmunolgicas
En la patogenia del LES intervienen principalmente dos factores inmunolgicos: a) predisposicin gentica a una estimulacin excesiva en los linfocitos B y b) una respuesta excesiva, genticamente determinada, frente a antgenos linfocitarios o nucleares. Este grado de hiperestimulacin hacia los linfocitos y antgenos nucleares permite la expansin de las diferentes clonas de los linfocitos B, capaces de producir anticuerpos contra dichos antgenos7. El resultado final son las manifestaciones clnicas de la enfermedad, la hipergammaglobulinemia, la sntesis de autoanticuerpos y la disminucin de la funcin supresora, con el consiguiente desarrollo de un crculo vicioso.
Ac + Ag

Circulantes

In situ

Inmunocomplejos

Glomrulo/SNC

Hemates/linfocitos

Anomalas eliminacin Aumento formacin

Activacin complemento Reaccin inflamatoria Dao tisular

Fig. 1. Mecanismos etiopatognicos del lupus eritematoso sistmico. SNC: sistema nervioso central; C def: complemento defectuoso; RUV: radiacin ultravioleta; B: linfocito B; Ac: anticuerpo; Ag: antgeno.

las apoptticas por parte del sistema mononuclear fagoctico (SMF) (fig. 1)9.

Mecanismos patogenticos: apoptosis y autoinmunidad La apoptosis est involucrada en la seleccin del repertorio de linfocitos T y en el mantenimiento de la tolerancia, ya que es el mecanismo por el que se eliminan las clulas que podran dar lugar a respuestas autoinmunes. En el ser humano se han identificado algunos genes cuya transcripcin parece ser crucial en este proceso. Se sospecha que cambios en la expresin de los mismos (en especial: Fas y Bcl-2) podran desempear algn papel en la patogenia de las enfermedades autoinmunes, al favorecer la proliferacin de determinadas poblaciones celulares de efecto autorreactivo8. La formacin de autoanticuerpos contra la cromatina del ncleo de la clula es la caracterstica principal del LES. Estos autoanticuerpos van dirigidos contra el ADN, las histonas, o contra estructuras de la cromatina. Todos estos elementos se encuentran contenidos en el nucleosoma, elemento que se forma durante el proceso de la apoptosis. En condiciones normales, estas clulas en apoptosis son rpidamente eliminadas por las clulas fagocticas que las rodean. En el LES existe un incremento de restos apoptticos y/o una alteracin en el aclaramiento o eliminacin de las clu15

Manifestaciones clnicas
Sntomas generales
Son frecuentes en forma de fiebre, astenia, anorexia y prdida de peso. La fiebre es una de las manifestaciones ms frecuentes en el LES activo (80%-97%). No existe un patrn de fiebre caracterstico, y puede ser vespertina y moderada, remitente y, en ocasiones, elevada y cursar con escalofros. En estos casos, debe descartarse siempre la presencia de una infeccin intercurrente.

Manifestaciones cutneas
La enfermedad lpica se expresa frecuentemente en la piel, en forma de: lesiones cutneas especficas o lupus eritematoso cutneo (LEC) e inespecficas, muy frecuentes y que, en
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Fig. 3. Artropata de Jaccoud.

raputica corticosteroidea, vasculitis, el fenmeno de Raynaud y la trombosis relacionada con los anticuerpos antifosfolipdicos. Las localizaciones ms frecuentes son la cabeza femoral y humeral y el platillo tibial11. Tambin es relativamente frecuente la aparicin de debilidad muscular, mialgias y miositis. En ocasiones es difcil diferenciar la miositis lpica (dolor a la palpacin de las masas musculares con elevaciones enzimticas) de la miopata producida por el tratamiento con esteroides o antipaldicos.
Fig. 2. Eritema en vespertilio.

Manifestaciones renales
general, orientan hacia la naturaleza multiorgnica del proceso. Las primeras se pueden clasificar en: a) LEC crnico, caracterizado por lesiones localizadas preferentemente en cara, de curso crnico y persistente y que dejan cicatriz permanente; b) LEC subagudo (descrito en el apartado de subgrupos clnicos) y c) LEC agudo, dentro del cual encontramos una lesin muy caracterstica que es la erupcin en forma de alas de mariposa en las mejillas y dorso de la nariz (eritema en vespertilio) (fig. 2). Es una lesin de evolucin fugaz (das o semanas), y coincide, en general, con fiebre y otros sntomas de afectacin sistmica de la enfermedad. La afeccin renal del LES es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad12. Su frecuencia clnica se sita alrededor del 30%-50%2. La nefropata lpica se puede presentar con cualquier sndrome renal y todos los componentes anatmicos del rin pueden afectarse, si bien destaca fundamentalmente el dao glomerular. Dentro de ste, existen diversas formas anatomopatolgicas segn la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) (tabla 1). Recientemente y fruto de una conferencia de consenso, se ha hecho pblica una revisin de esta clasificacin de la nefropata lpica (tabla 2)13. Independientemente de estas clasificaciones, en numerosas ocasiones existen formas mixtas, y tambin es posible la transformacin y/o evolucin de un tipo histolgico a otro, de forma espontnea o inducida por el tratamiento. Por otra parte, es interesante la valoracin de los signos de actividad y/o cronicidad, ya que ello repercutir en la teraputica y, a largo plazo, en el pronstico (tabla 3). Los vasos renales tambin pueden estar afectos en parte como consecuencia de la presencia de hipertensin arterial y/o de vasculitis. Recientemente, se ha descrito la presencia de microtrombos en los pequeos vasos renales en aquellos pacientes con anticuerpos antifosfolipdicos14. Se han analizado numerosos parmetros analticos como indicadores de actividad de la nefropata. As, en algunos estudios se han relacionado las alteraciones del complemento con la actividad de la nefropata. La persistencia de niveles disminuidos de CH50 o de C3 se ha asociado a la progresin de la nefropata. Los niveles de anticuerpos anti-ADN tambin se han relacionado con la actividad de la nefropata15.
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Manifestaciones musculoesquelticas
Los sntomas del aparato locomotor son la forma de presentacin ms habitual2. El 95% de los pacientes con LES refiere artralgias, por lo que constituyen el sntoma ms frecuente de esta enfermedad. La artritis intermitente es la forma ms habitual de artritis lpica, suele ser simtrica y afecta, con mayor frecuencia, a las pequeas articulaciones. En un porcentaje de pacientes no superior al 8%-10%, puede observarse una artritis poliarticular, que por persistir ms de 6 semanas y, en general, menos de un ao, merece el calificativo de persistente. En un 10%-13% de los LES se pueden instaurar una artritis deformante (artritis de Jaccoud) (fig. 3)10. La osteonecrosis asptica se presenta en alrededor del 10% de los pacientes con LES y se ha relacionado con la te1944
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TABLA 1 TABLA 2

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de la nefropata lpica

Tipo I. Rin morfolgicamente normal o con cambios mnimos (2%-25%) No presenta alteraciones en la microscopa ptica, la inmunofluorescencia es negativa y la microscopa electrnica no releva depsitos electrodensos Tipo II. Glomerulonefritis mesangial (10%-20%) La microscopa ptica muestra un rin normal o con una discreta proliferacin mesangial. La inmunofluorescencia y microscopa electrnica revelan depsitos de IgG y complemento en el mesangio. El sedimento de orina suele ser normal o presentar proteinuria transitoria o microhematuria. Se ha subdividido en clase IIA cuando la hipercelularidad es escasa y clase IIB cuando sta es moderada Tipo III. Glomerulonefritis proliferativa focal (15%-30%) Adems de las alteraciones mesangiales descritas en el tipo II, presenta reas segmentarias de proliferacin endo y/o extracapilar en menos del 50% de los glomrulos renales. La inmunofluorescencia y microscopa electrnica demuestran depsitos subendoteliales y mesangiales. La proteinuria y microhematuria son frecuentes y ocasionalmente desarrollan un sndrome nefrtico. La insuficiencia renal, en caso de estar presente, suele ser moderada Tipo IV. Glomerulonefritis proliferativa difusa (30%) Las anomalas son semejantes a las del tipo III, pero en este caso afectan a ms del 50% de los glomrulos. En ambas formas proliferativas es frecuente la presencia de cuerpos hematoxilnicos, imgenes en asa de alambre y trombos hialinos. La presencia de esclerosis supone un pronstico grave. El cuadro clnico se caracteriza por proteinuria de intensidad variable y es frecuente la presencia de sndrome nefrtico, hematuria, hipertensin arterial e insuficiencia renal grave. Suele acompaarse de unos valores elevados de anticuerpos anti-ADN y de una disminucin marcada de las cifras de complemento Tipo V. Glomerulonefritis membranosa (10%-25%) Las alteraciones consisten en un engrosamiento homogneo, difuso y generalizado de la membrana basal glomerular, con escasa proliferacin celular. La inmunofluorescencia y la microscopa electrnica demuestran fundamentalmente la existencia de depsitos subepiteliales. Los enfermos presentan proteinuria importante, en la mayora de los casos de rango nefrtico. Sin embargo, el pronstico suele ser satisfactorio Tipo VI. Glomerulosclerosis Entre los pacientes con LES es poco frecuente el hallazgo de una nefropata en estadio final o esclerosis glomerular. No obstante, existen casos de pacientes con nefropata tratados durante perodos prolongados, que presentan lesiones glomerulares crnicas en la autopsia. Esto puede ser difcil de diferenciar morfolgicamente de otras formas de glomerulonefritis crnica o de glomerulosclerosis senil. Sin embargo, en los glomrulos menos afectos, puede observarse cambios residuales proliferativos, asas de alambre y alteraciones en la inmunofluorescencia o en el estudio ultraestructural sugestivos de nefritis lpica
LES: lupus eritematoso sistmico.

Clasificacin de la ISN/RPS de la nefropata lpica

Tipo I. Mesangial mnima No presenta alteraciones en la microscopa ptica, pero se detectan depsitos mesangiales en la inmunofluorescencia Tipo II. Mesangial proliferativa La microscopa ptica muestra hipercelularidad y depsitos mesangiales. La inmunofluorescencia evidencia escasos depsitos subendoteliales o subepiteliales Tipo III. Focal Glomerulonefritis focal activa o inactiva, segmentaria o global que afecta a menos del 50% de los glomrulos de la biopsia, tpicamente con depsitos subendoteliales focales. Dependiendo de la presencia de lesiones activas (A) o crnicas (C) se subdivide en tipo III (A), III (A/C) o III (C) Tipo IV. Difusa Las anomalas son semejantes a las del tipo III, pero en este caso afectan a ms del 50% de los glomrulos, con depsitos difusos subendoteliales. Se subdivide en difusa segmentaria (IV-S) cuando 50% de los glomrulos presentan lesiones segmentarias (lesin que afecta menos de la mitad del capilar glomerular) y difusa global (IV-G) cuando 50% de los glomrulos presentan lesiones globales. Es frecuente la presencia de cuerpos hematoxilnicos, imgenes en asa de alambre y trombos hialinos. A su vez existen 6 subclases dependiendo de la presencia de lesiones activas o crnicas: IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (A/C), IV-S (C) y IV-G (C) Tipo V. Membranosa Las alteraciones consisten en un engrosamiento homogneo, difuso y generalizado de la membrana basal glomerular, con escasa proliferacin celular. La inmunofluorescencia y la microscopa electrnica demuestran fundamentalmente la existencia de depsitos subepiteliales de distribucin segmentaria o global, con o sin alteraciones mesangiales. Puede tener lugar en combinacin con lesiones de tipo III o IV y mostrar esclerosis avanzada Tipo VI. Esclerosis avanzada Definida como la existencia de 90% de glomrulos globalmente esclerosados sin actividad residual

Manifestaciones cardiovasculares
La lesin ms frecuente es la pericarditis (40%), que suele ser de intensidad leve o moderada y puede ser la primera manifestacin de la enfermedad. Por lo tanto, siempre se debe descartar el LES ante una pericarditis aguda idioptica. El miocardio tambin se puede afectar en forma de miocarditis, caracterizada por taquicardia, cambios no especficos de la onda T o ST en el electrocardiograma (ECG), ritmo de galope, insuficiencia cardaca congestiva, cardiomegalia sin derrame pericrdico o elevacin de las enzimas cardacas. La endocarditis asptica (Libman-Sacks) y las alteraciones funcionales valvulares son relativamente frecuentes en los estudios ecocardiogrficos, pero suelen ser asintomticas17. La asociacin de los anticuerpos antifosfolipdicos con lesiones valvulares cardacas se ha comprobado en bastantes series de LES. Es conoTABLA 3

ndices histolgicos de actividad y cronicidad en la nefritis lpica

ndice de actividad (lmites 0-24) Lesiones glomerulares Proliferacin celular Necrosis fibrinoide/cariorrexis Trombos hialinos Semilunas celulares Infiltracin por leucocitos Lesiones tubulointersticiales Infiltracin por clulas mononucleares ndice de cronicidad (lmites 0-12) Lesiones glomerulares Glomrulos esclerosados Semilunas fibrosas Lesiones tubulointersticiales Atrofia tubular Fibrosis intersticial
Las lesiones individuales reciben una puntuacin de 0 a 3 (ausencia, leve, moderada y grave). La necrosis/cariorrexis y las semilunas celulares se valorarn como 2.

Manifestaciones neuropsiquitricas
La incidencia real de estas manifestaciones en el LES vara significativamente segn las series (46%-91%)16. En 1999, el American College of Rheumatologist (ACR) a travs de un comit de expertos propuso una serie de definiciones de las diferentes manifestaciones neuropsiquitricas del LES (http://www.rheumatology.org/ar/ar.html). Entre las manifestaciones neurolgicas centrales destacan la enfermedad cerebrovascular (isqumica o hemorrgica), el sndrome desmielinizante, la cefalea (migraa), crisis comicial y epilepsia, mielopata, trastornos del movimiento (corea), meningitis asptica y estado confusional agudo (el comit desaconseja el uso del trmino sndrome orgnico cerebral). La afectacin del sistema nervioso perifrico en forma de polineuropata, sndrome de Guillain-Barr o disfuncin autonmica de origen perifrico, es poco frecuente.
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cida la relacin entre los bloqueos auriculoventriculares en el recin nacido, con la presencia de anticuerpos anti-Ro. Finalmente, la afectacin coronaria en el LES ms comn es la isquemia miocrdica. Los mecanismos de esta lesin coronaria incluyen la arteriosclerosis, la arteritis, la trombosis y el embolismo y el espasmo y reserva de flujo coronario anormal.

tolgicas habituales son la linfopenia, la anemia normocrmica (o de enfermedad crnica) y las alteraciones de la coagulacin, como la presencia del denominado anticoagulante lpico. La aparicin de leucocitosis debe alertar sobre la presencia de una infeccin intercurrente. El sndrome de Evans consiste en la asociacin de una trombocitopenia y de una anemia hemoltica y/o granulocitopenia autoinmunes, que ocurren de manera simultnea o sucesiva en un mismo paciente.

Manifestaciones del aparato respiratorio Manifestaciones oculares

La pleuritis, con o sin derrame asociado, es la manifestacin del aparato respiratorio ms frecuente en el LES. La afeccin parenquimatosa es menos frecuente y se ha descrito en forma de neumonitis lpica aguda, hemorragia alveolar, enfermedad intersticial difusa crnica y obstruccin de la va area (bronquiolitis). Respecto a la primera, el mecanismo de produccin es una capilaritis por depsito de inmunocomplejos y las manifestaciones clnicas incluyen fiebre, disnea, dolor torcico e hipoxemia18. La hemorragia alveolar representa, probablemente, una forma grave de la neumonitis lpica aguda. La afectacin de la vasculatura pulmonar puede producir cuadros de hipertensin pulmonar, con un curso anlogo al de la hipertensin pulmonar primaria. La disfuncin muscular respiratoria con prdida progresiva de volumen pulmonar (sndrome del pulmn pequeo o encogido) es un hallazgo bien conocido en el LES19, que se caracteriza por un patrn restrictivo con volmenes pulmonares pequeos, hemidiafragamas elevados y atelectasias basales en la radiografa de trax. Estos pacientes pueden beneficiarse del uso de frmacos betaadrenrgicos por va inhalatoria. Las manifestaciones vasculares retinianas son la forma ms frecuente de afectacin oftalmolgica en estos pacientes. La enfermedad oclusiva retiniana es una complicacin grave que puede conducir a la ceguera transitoria o permanente. En el polo anterior ocular se ha descrito tambin la aparicin de conjuntivitis y epiescleritis en perodos de actividad clnica. La sequedad ocular es frecuente y se debe, en muchas ocasiones, a la coexistencia con el sndrome de Sjgren.

Laboratorio
Manifestaciones biolgicas inespecficas
La elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) es frecuente en las fases de actividad y en el curso de complicaciones infecciosas20. En cambio, la protena C reactiva (PCR) aumenta slo ligeramente en las reagudizaciones de la enfermedad, mientras que, en los casos de infeccin sobreaadida sufre un marcado aumento. Otros hallazgos frecuentes son anemia, leucopenia, linfopenia, hipergammaglobulinemia y elevacin de la beta-2-microglobulina. Las citopenias, en cualquiera de sus modalidades, son muy habituales durante los brotes de agudizacin, pero pueden observarse tambin con gran frecuencia en la mayora de los pacientes sin que presenten otros datos de actividad clnica.

Manifestaciones gastrointestinales y hepticas

Las manifestaciones gastrointestinales del LES son las menos conocidas debido a su baja frecuencia. La presencia de lceras orales es una manifestacin comn en el lupus y constituye uno de los criterios diagnsticos de esta enfermedad. Los sntomas gastrointestinales pueden incluir nuseas, vmitos, disfagia, reflujo gastroesofgico y dolor abdominal por peritonitis asptica. Las complicaciones digestivas ms importantes y potencialmente ms graves ocurren a nivel del intestino delgado y grueso, siendo la vasculitis intestinal la etiologa ms frecuente, seguida de la trombosis. Se pueden presentar como una hemorragia gastrointestinal o como un abdomen agudo secundario a isquemia o infarto con perforacin.

Anticuerpos
Anticuerpos antinucleares Los anticuerpos antinucleares (ANA) son inmunoglobulinas que se unen a eptopes de molculas de ADN y ARN, unidas o no a protenas, o slo a protenas individuales, de localizacin nuclear, nucleolar y/o citoplasmtica. Los determinantes antignicos corresponden a componentes de la cromatina, a partculas de ribonucleoprotena (RNP) o a protenas no asociadas al ADN o ARN. Actualmente los ANA son tiles clnicamente como marcadores de enfermedades autoinmunes. Su presencia o ausencia influye en la seguridad del diagnstico; sin embargo, la relacin entre autoanticuerpos y las manifestaciones clnicas es, en muchos casos, confusa. En aproximadamente un 5% de los pacientes lpicos no se detectan en ningn momento de su evolucin21.
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Manifestaciones hematolgicas
En la patogenia de la anemia pueden intervenir mltiples mecanismos: la inflamacin, la insuficiencia renal, las prdidas sanguneas y la hemlisis. Manifestaciones como la anemia hemoltica y la trombocitopenia autoinmune son frecuentes y, en ocasiones, pueden preceder en varios aos al resto de manifestaciones del LES. Otras alteraciones hema1946
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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

TABLA 4

Criterios revisados de la American Rheumatism Association (ARA) para la claificacin del LES (1997)
1. Eritema facial 2. Lupus discoide 3. Fotosensibilidad 4. lceras orales 5. Artritis no erosiva 6. Serositis (pleuritis o pericarditis) 7. Enfermedad renal (proteinuria > 0,5 g/da o presencia de cilindros celulares o hemticos) 8. Alteraciones neurolgicas (convulsiones o psicosis) 9. Alteraciones hematolgicas Anemia hemoltica o Leucopenia (menor de 4.000 en dos o ms ocasiones) o Linfopenia (menor de 1.500 en dos o ms ocasiones) o Trombocitopenia (menor de 100.000)

Fig. 4. Anticuerpos antinucleares.

Mediante la tcnica clsica de inmunofluorescencia indirecta, se detectan 4 patrones distintos: 1. Patrn homogneo o difuso: se observa en pacientes con anticuerpos contra desoxirribonucleoprotenas e histonas. No es especfico del LES y se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes (fig. 4). 2. Patrn perifrico: es muy especfico del LES, detecta anticuerpos dirigidos contra el ADN nativo. 3. Patrn moteado: traduce la existencia de anticuerpos frente a diferentes protenas no histonas extrables del ncleo (ENA). 4. Patrn nucleolar: indica la presencia de anticuerpos contra el ARN nucleolar. Su incidencia en el LES es muy baja. Anticuerpos anti-ADN Constituyen un conjunto de anticuerpos dirigidos contra eptopes situados sobre la molcula de ADN. Se detectan en el 40%-70% de los pacientes con LES2, mientras que en otras enfermedades autoinmunes su hallazgo es infrecuente. La presencia de valores elevados de estos anticuerpos es relativamente especfica de LES y suele correlacionarse con la actividad clnica de la enfermedad. Anticuerpos anti-ENA Dirigidos contra antgenos nucleares y citoplasmticos solubles, que corresponden a protenas no-histonas desnudas y complejos RNP. Aparecen en el 10%-40% de los pacientes con LES, pero se detectan tambin en otras enfermedades autoinmunes. Los ms frecuentes son los anticuerpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-Sm y anti-RNP. De ellos, los ms especficos del LES son los anticuerpos anti-Sm, aunque slo se detectan en, aproximadamente, el 20% de los pacientes2. Otros autoanticuerpos Se han detectado tambin, entre otros, anticuerpos antihistonas (positivos en ms del 90% de los casos de lupus inducido por frmacos), anticromatina (relacionados con el desarrollo de nefropata)22, linfocitotxicos, factor reumatoide (presente en el 30% de los pacientes con LES) y los anticuerpos antifosfolipdico (30%-40% de los pacientes con LES).
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10. Alteraciones inmunolgicas Anticuerpos anti-ADN a ttulo elevado Anticuerpos anti-Sm Anticuerpos antifosfolipdicos (Anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de anticoagulante lpico o serologa lutica falsamente positiva) 11. Anticuerpos antinucleares

Otros parmetros inmunolgicos

La valoracin del sistema del complemento constituye un buen parmetro para el control del LES. La disminucin del mismo y su depsito en determinados tejidos sugieren actividad de la enfermedad23; tambin es frecuente la deteccin de inmunocomplejos circulantes y crioglobulinas.

Diagnstico
En 1982 un grupo de expertos del American College of Rheumatologists elabor unos criterios que se actualizaron en 1997 (tabla 4)24,25. Es importante remarcar que son unos criterios tiles bsicamente para la clasificacin de los enfermos con la finalidad de incluirlos en un registro o en un estudio cientfico, pero no deben reemplazar el proceso diagnstico, ni mucho menos, el inicio del tratamiento, aun cuando no se cumplan los 4 criterios.

Diagnstico diferencial
El LES es una enfermedad con un diagnstico diferencial muy amplio y en el que hay que destacar un buen nmero de entidades (tabla 5). Adems, durante el proceso diagnstico pueden aparecer algunos problemas relacionados con ciertas manifestaciones clnicas o con la interpretacin de algunos resultados inmunolgicos.

Subgrupos clnicos del LES

Sndrome lpico inducido por frmacos
Existen numerosas sustancias que pueden inducir un sndrome clnico similar al LES (tabla 6). Suele remitir tras la suMedicine 2005; 9(30): 1942-1952

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

TABLA 5

Enfermedades a considerar en el diagnstico diferencial del lupus eritematoso sistmico

Autoinmunes/Reumticas/Inflamatorias EMTC EITC SAF Artritis reumatoide Artritis crnica juvenil Sndrome de Felty Sndrome de Sjgren Esclerodermia Polimiositis/dermatomiositis Polimialgia reumtica Vasculitis PAN Angetis de hipersensibilidad Sndrome de Behet Asociadas a ANCA Infecciosas Endocarditis bacteriana Enfermedad de Whipple Infecciones virales Tuberculosis Lepra Sfilis secundaria Borreliosis Brucelosis Meningococemia crnica Leucemia Sndromes mieloproliferativos Neoplasia Sndromes paraneoplsicos Porfirias Crioglobulinemia Amiloidosis Linfadenopata angioinmunoblstica mbolos de colesterol Otras Fibromialgia/sndrome de fatiga crnica

minacin completa de los anticuerpos maternos. Habitualmente es autolimitado, es ms frecuente en los recin nacidos de sexo femenino y no se ha observado una mayor incidencia de LES en estos pacientes en la edad adulta. Actualmente, se considera que esta afeccin es consecuencia del paso transplacentario de anticuerpos maternos27. Afortunadamente slo se desarrolla en el 2% de las madres portadoras de estos anticuerpos.

LES de inicio en la infancia

Aproximadamente el 8% de los pacientes desarrollan la enfermeSarcoidosis dad antes de los 14 aos. En este Prpura trombtica trombocitopnica grupo, la relacin mujeres/varoPrpura trombocitopnica idioptica nes no es tan pronunciada como Hepatitis autoinmune en los adultos (7:1 en la infancia Cirrosis biliar primaria frente a 10:1 en edad adulta) y es EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; EITC: enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; SAF: sndrome antifosfolipdico; PAN: poliarteritis nodosa; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo. ms frecuente como forma de presentacin la aparicin de afeccin orgnica grave, sobre todo nefroTABLA 6 pata, enfermedad neurolgica, trombocitopenia y anemia Frmacos inductores de lupus eritematoso sistmico hemoltica28.
Arteritis de clulas gigantes Relacin muy probable Hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromacina, metildopa, minociclina Relacin posible Bloqueadores beta: practolol, atenolol, acebutolol, propranolol, pindolol, metoprolol, labetalol Anticomiciales: difenilhidantona, etosuximida, fenitona, carbamacepina, cido valproico Antitiroideos: propiltiouracilo, metiluracilo, metimazol Otros: penicilamina, quinidina, captopril, enalapril, sulfasalazina, interfern, nitrofurantona, carbonato de litio, levodopa, sulfonamidas, cimetidina, estatinas, Anti-TNF. Dudosa relacin cido aminosaliclico, fenilbutazona, sales de oro, anticonceptivos orales, griseofulvina, penicilina, estreptomicina, tetraciclina, metisergida, alopurinol, reserpina

LES de inicio tardo

El LES de inicio despus de los 50-60 aos de edad engloba aproximadamente al 10%-15% del total de pacientes29. No existe una preponderancia tan marcada del sexo femenino (relacin mujeres-varones de 5:1) y presentan una menor incidencia de manifestaciones tpicas, como eritema en vespertilio, fotosensibilidad, artritis y nefropata, pero mayor de sndrome seco y miositis, por lo que se asemeja ms al cuadro clnico del sndrome de Sjgren primario o a la polimialgia reumtica29.

presin del frmaco y su perfil de autoanticuerpos es diferente (generalmente los pacientes no tienen anticuerpos anti-ADN nativo ni anti-ENA, pero la mayora poseen anticuerpos antihistonas). Las manifestaciones clnicas son muy similares a las del LES idioptico26.

LES en el varn
Se ha asociado a una frecuencia menor de artritis como manifestacin inicial y, por el contrario, son ms frecuentes la serositis y las lesiones de lupus discoide. La presencia de proteinuria, leucopenia, linfopenia y trombocitopenia es aproximadamente tres veces ms frecuente en varones30.

Lupus neonatal
Puede desarrollarse en hijos de madres seropositivas para anticuerpos anti-Ro/SSA. La manifestacin ms grave es el bloqueo cardaco congnito, usualmente de tercer grado, en alrededor del 50% de los pacientes. El resto desarrolla lesiones cutneas similares a las del LEC subagudo que suelen desaparecer a los 6-8 meses de edad, coincidiendo con la eli1948
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LES sin anticuerpos antinucleares

En aproximadamente un 5% de los pacientes lpicos no se detectan estos anticuerpos en ningn momento de su evolucin. Con ms frecuencia presentan lesiones cutneas discoides o de LEC subagudo y fenmenos trombticos21.
20

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

LES con anticuerpos antifosfolipdico

Un 30%-40% de los pacientes con LES tienen anticuerpos antifosfolipdico positivos2. Parece que alrededor del 50% de estos pacientes desarrollarn trombosis en los 10-20 aos siguientes a la determinacin positiva de estos anticuerpos. El sndrome antifosfolipdico (SAF) se caracteriza por presentar trombosis venosas y arteriales mltiples, abortos y muertes fetales de repeticin y trombocitopenia. La coexistencia de anticuerpos antifosfolpidico y las manifestaciones clnicas descritas ha recibido el nombre de sndrome antifosfolpidico.

Sndrome similar al lupus (lupus-like syndrome) o probable LES

Este trmino se usa para clasificar aquellos pacientes que presentan algunas manifestaciones habituales del LES (artritis no erosiva, linfopenia o ANA), pero que no renen al menos 4 criterios de la American Rheumatim Association (ARA) para la clasificacin de esta enfermedad.

Lupus eritematoso cutneo subagudo

Se presenta de forma eruptiva, con brotes desencadenados frecuentemente por la exposicin al sol. Las lesiones se inician en forma de mculas o ppulas eritematosas, discretamente escamosas, con tendencia al crecimiento perifrico (fig. 5). Afectan a cara, cuello, escote, espalda, zona de extensin de brazos y antebrazos, as como dorso de manos. Despus de persistir semanas o pocos meses, habitualmente durante primavera y verano, las lesiones evolucionan a la curacin con hipopigmentacin transitoria, pero no cicatrices atrficas ni alopecia permanente. Esta afeccin puede tambin incluir otras manifestaciones sistmicas como sndrome de Sjgren, pericarditis, artritis y, en ocasiones, la aparicin de bloqueo cardaco congnito en los recin nacidos de estas pacientes (lupus neonatal). El 50% de los pacientes con LEC subagudo desarrolla un LES definido. Su marcador serolgico son los anticuerpos anti-Ro (SSA), presentes en el 60%70% de los casos.

Fig. 5. Lupus eritematoso cutneo subagudo.

Tratamiento
Antes de formular un plan teraputico debe procederse a una valoracin del tipo y la gravedad de los sistemas afectados, de la actividad de la enfermedad y de la monitorizacin de la respuesta al tratamiento.

de eliminar conceptos errneos y conseguir una buena colaboracin por parte del enfermo en el tratamiento y control posterior. En cualquier brote clnico son medidas imprescindibles el reposo, guardar suficientes horas de sueo y evitar las situaciones que pudieran fatigar psquica o fsicamente. Sin embargo, una vez superado el brote, el paciente debe reanudar progresivamente una vida normal o incluso puede realizar de forma regular un ejercicio moderado. A nuestro juicio, es aconsejable evitar la exposicin solar en aquellos pacientes cuyos sntomas empeoran claramente en relacin con la misma; en todo caso, es imperativo aplicar previamente en las partes expuestas una crema de proteccin solar y utilizar prendas de vestir adecuadas. Es muy importante no prescribir frmacos con capacidad para desencadenar nuevos brotes (como los anticonceptivos) y prestar una adecuada atencin a las situaciones que pueden reactivar la enfermedad (embarazo, infecciones, aborto o intervenciones quirrgicas).

Medidas de soporte general

Antes de iniciar cualquier teraputica es fundamental explicar de forma asequible la naturaleza y el pronstico actual de la enfermedad al paciente y a su familia, con la finalidad
21

Tratamiento farmacolgico
Antiinflamatorios no esteroideos Las manifestaciones articulares (artralgias y artritis) y de las serositis (pleuritis y/o pericarditis) responden con frecuenMedicine 2005; 9(30): 1942-1952

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cia a los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Antipaldicos Son tiles en el tratamiento de las manifestaciones cutneas y articulares, aunque hay que tener en cuenta que los efectos de estos frmacos no se observan hasta pasadas 3 4 semanas. Los dos frmacos ms usados son el sulfato de cloroquina, y la hidroxicloroquina. Los principales efectos secundarios estn relacionados con el depsito del frmaco en el organismo y se han descrito en relacin con el primero. As, si se sobrepasan las dosis habituales, se puede observar la aparicin de retinopata, miocardiopata (en forma de alteraciones del ritmo) o miopata. Es aconsejable efectuar controles oftalmolgicos y electrocardiogrficos al inicio del tratamiento y cada 6 9 meses e interrumpir la teraputica si es necesario31. Durante el embarazo se desaconseja la utilizacin del sulfato de cloroquina debido a la falta de estudios controlados de teratogenicidad, no as en el caso de la hidroxicloroquina. Glucocorticoides Estn indicados en aquellos pacientes con enfermedad cutneo-articular activa que no han respondido a los AINE y antipaldicos, en casos de intensa alteracin del estado general que no ha mejorado con el reposo y el tratamiento anterior y en las manifestaciones sistmicas graves (nefropata, anemia hemoltica, trombocitopenia marcada, miocarditis y vasculitis). Las dosis de inicio son de 0,25-0,50 mg/kg/da por va oral. En los casos ms graves se inician a dosis ms altas (1 mg/kg/da) en dosis nica diaria matutina. En casos de nefropata proliferativa con proliferacin extracapilar, hemorragia pulmonar o alteracin del sistema nervioso central se pueden administrar en forma de bolos intravenosos (1 g/da durante 3 a 5 das) seguidos de la va oral a dosis de 1 mg/kg/ da. En los casos que requieren dosis elevadas durante un perodo prolongado se aconseja su asociacin con inmunosupresores. Sus mltiples efectos secundarios (osteoporosis, hipertensin arterial, hiperglucemia, dislipemia, etc.) obligan a buscar la mnima dosis eficaz y la citada asociacin con inmunosupresores que faciliten su progresiva disminucin32. Inmunosupresores Estn indicados en la nefropata proliferativa difusa o la focal con proliferacin extracapilar, en casos de afectacin del sistema nervioso central, hemorragia pulmonar, citopenias graves y en aquellos pacientes que requieran dosis altas de corticoides para controlar la actividad de la enfermedad o que precisen reducir sus dosis por presentar efectos secundarios establecidos. Los ms importantes son: Ciclofosfamida. Actualmente se considera de eleccin en el tratamiento de induccin en la nefropata lpica difusa. En este caso se administra en forma de bolo intravenoso aunque la dosis y la duracin de este tratamiento es motivo de controversia. Los resultados preliminares de los estudios (European Lupus Nephritis Trial) indican que la pauta corta (del St Thomas Hospital de Londres en la que se administra 6 bolos quincenales de 500 mg/m2, para pasar posteriormente a aza1950
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tioprina y corticoides) es tan eficaz como la clsica (de National Institute of Health en la que la ciclofosfamida se administra en dosis de 0,750 g/m2 mensual durante 6 meses y semestral hasta completar 2 aos) en conseguir la remisin a corto plazo33. En la prctica clnica es probable que lo mejor sea una combinacin de las dos pautas, y en aquellos casos de afectacin renal grave que no responden a pautas con dosis bajas sean necesarios regmenes ms agresivos34. Respecto a los efectos secundarios, hay que destacar entre stos las infecciones, la supresin del sistema hematopoytico, la insuficiencia ovrica y un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias a largo plazo. Azatioprina. Se administra por va oral a dosis de 2-3 mg/kg/da. Las indicaciones seran las mismas que para la ciclofosfamida, cuando el uso de sta est contraindicado35. Su efecto inmunosupresor es menor y se manifiesta ms tardamente, pero por el contrario posee mejor tolerancia, menor toxicidad y adems puede utilizarse durante el embarazo. La toxicidad hematolgica es el efecto secundario ms importante. Metotrexate. Sus indicaciones seran los casos de afectacin articular grave con escasa respuesta a otras teraputicas y el tratamiento de lesiones cutneas, serositis o fiebre36. La dosis inicial sera de 2,5 mg/12 horas 3 veces a la semana aumentando a intervalos mensuales hasta 15-20 mg semanales. Sus principales efectos secundarios son la toxicidad medular y heptica. Su probada teratogenicidad restringe su uso a pacientes que no planeen quedarse embarazadas. Micofenolato de mofetilo. Frmaco usado en el trasplante renal, tambin se ha utilizado en casos de glomerulonefritis proliferativa difusa con buenos resultados aunque el nmero de pacientes tratados es an muy pequeo37. La dosis utilizada en estos pacientes es de 0,5-1 g, dos veces al da. Otros tratamientos La ciclosporina A puede ser til en casos de afectacin cutnea del LES. Su mxima utilidad reside en el hecho de que permite reducir la dosis de corticoides. Recientemente se ha utilizado en el tratamiento de la nefropata lpica membranosa sin insuficiencia renal, pero el nmero de pacientes analizados es pequeo y parece que su efectividad desaparece al suspender el frmaco. La talidomida se ha utilizado para el tratamiento del lupus discoide cuando las terapias clsicas con antipaldicos y corticoides no han sido eficaces. Sin embargo, al suspender su administracin los pacientes recaen hasta en el 75% de los casos. La neuropata aparece como efecto secundario entre el 20% y 50% de los pacientes. Su conocida teratogenicidad restringe absolutamente su uso a aquellas pacientes que no se planteen quedar embarazadas. El danazol, las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmafresis pueden estar indicadas en casos de trombocitopenia marcada que no ha respondido a otros tratamientos. En este caso cabe contemplar la posibilidad de realizar una esplenectoma. Las dos primeras tambin se han utilizado en el tratamiento de la afectacin renal del LES. La hemodilisis es necesaria en caso de insuficiencia renal crnica en fase terminal. En estos pa22

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100 99 98 97 96 95 94 93 92 91 90

56.

% Supervivencia

800.

log rank p = 0,02

2 Aos

arthritis to rhupus. Clin Rheumatol. 2004;23:523-6.

Pacientes con nefropata al inicio del seguimiento Pacientes sin nefropata al inicio del seguimiento Fig. 6. Supervivencia en el lupus eritematoso sistmico. Evolucin de una serie de 1.000 pacientes seguida prospectivamente durante 10 aos.

13. 14.

cientes est indicado el trasplante renal, con un ndice de supervivencia del injerto a los 5 aos que vara del 45% al 69% y una recurrencia de nefritis lpica de aproximadamente el 2%38. Por ltimo el rituximab (anticuerpo monoclonal anti CD 20) se ha empezado a utilizar en algunos ensayos clnicos con resultados esperanzadores.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30.

Pronstico
La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado de forma notable en los ltimos 20 aos. As, se ha pasado de una supervivencia a los 5 aos inferior al 50% a superar el 90% a los 10 aos12 (fig. 6). Esta mejora es debida a varios factores, entre los que cabe destacar la precocidad en el diagnstico, el manejo ms correcto de los corticoides, la aparicin de los inmunosupresores, los avances en el tratamiento de la hipertensin arterial y de las infecciones intercurrentes, as como una mayor disponibilidad de la dilisis y el trasplante renal. En cuanto a las causas de mortalidad en el LES destacan la actividad lpica (fundamentalmente renal) y las infecciones en los primeros 5 aos de evolucin, mientras que las trombosis son la principal causa de muerte en los siguientes 5 aos12.

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