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CONTROL
DE LA DIABETES
Cristina Grande Aragón, Lucrecia Herranz de la Morena
El desarrollo del feto está condicionado por el ambiente
intrauterino en el que crece, de forma que la hipergluce-
mia materna condiciona la aparición de complicaciones
desde el momento de la concepción. El descubrimiento de
la insulina supuso un avance significativo en cuanto a la
reducción de la morbilidad y mortalidad perinatal en los
hijos de madre con diabetes. La posibilidad de obtener un
control metabólico óptimo mediante el autocontrol glu-
cémico ha contribuido enormemente a la disminución de
las complicaciones derivadas de la hiperglucemia. A pesar
de ello, la morbimortalidad neonatal en los hijos de muje-
REPERCUSIÓN DEL CONTROL METABÓLICO EN LA GESTACIÓN
La hiperglucemia materna influye en los resultados de
la gestación desde el momento mismo de la concepción,
por lo que el control estricto de la diabetes es imprescin-
dible desde antes del embarazo hasta el parto (1).
En mujeres con diabetes pregestacional, el control glucé-
mico en el primer trimestre de la gestación se ha relaciona-
do tanto con la tasa de abortos espontáneos (2-6) como
con la frecuencia de malformaciones congénitas (3-5, 7,
8). Así, la frecuencia de abortos espontáneos en mujeres
con diabetes pregestacional se cifra entre el 7,7 y el 45%
(2-5) y la de malformaciones congénitas entre el 4,1 y el
9,1% (7, 8), tasas que superan las de la población general.
Distintos autores han analizado el umbral glucémico
necesario para prevenir los abortos espontáneos y las mal-
formaciones congénitas. En cuanto a la prevención de
METABÓLICO
14
res con diabetes pregestacional es superior a la de la pobla-
ción general.
Aunque se sigue debatiendo cuál es el nivel óptimo de con-
trol metabólico, cada vez parece más evidente que es nece-
sario conseguir la normoglucemia durante todo el embarazo
para igualar los resultados de la gestación en mujeres con
diabetes a los de las que no la presentan. La consecución de
este óptimo control glucémico desde el periodo preconcep-
cional y durante todo el embarazo requiere la utilización de
todos los recursos disponibles, el esfuerzo del equipo terapéu-
tico y, especialmente, de la mujer con diabetes.
abortos espontáneos, se han recomendado desde niveles
de hemoglobina glicada inferiores a la media + 2 desvia-
ciones estándar (13) hasta inferiores a la media + 6 des-
viaciones estándar (4, 5). El riesgo de malformaciones
congénitas en el hijo de madre con diabetes pregestacio-
nal se ha analizado en 7 cohortes y los datos, publicados
entre 1985 y 2006 (8), han evidenciado que, para que
dicho riesgo sea equiparable al poblacional, la cifra de
hemoglobina glicada periconcepcional no debe superar la
media de referencia para personas sin diabetes y que, por
cada desviación estándar por encima de la media, el ries-
go se incrementa con una odds ratio de 1,2.
En cuanto a la hipoglucemia, se ha sugerido que valores
bajos de proteínas glicadas, que indican niveles bajos de glu-
cemia materna, incrementan el riesgo de aborto espontáneo
DIABETES Y EMBARAZO
165
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(6). En animales de experimentación, la hipoglucemia se ha
relacionado con la aparición de malformaciones, pero este
dato no ha sido confirmado en mujeres con diabetes (14).
Es bien conocido que la hiperglucemia materna es un
determinante importante de la macrosomía fetal (15). Sin
embargo, a pesar de la mejora en el control metabólico de
las mujeres con diabetes pregestacional, la incidencia de
macrosomía (fetos grandes para la edad gestacional) en los
hijos de estas mujeres sigue siendo superior al 40% (9-11,
16, 17). Aunque parece que la hemoglobina glicada duran-
te el tercer trimestre de la gestación es la que mejor corre-
lación guarda con la macrosomía fetal (16-19), algunos
autores encuentran una mejor correlación con la hemoglo-
bina glicada del periodo preconcepcional (20) o con la
hemoglobina de la primera mitad de la gestación (21, 22).
Incluso hay trabajos en los que no se ha encontrado asocia-
ción entre la hemoglobina glicada y la macrosomía fetal
(23, 24). En este sentido, es posible que los niveles de glu-
cemia materna reflejen mejor el riesgo de macrosomía fetal
que la cifra de hemoglobina glicada (25). La glucemia
media durante la gestación (25, 26), la glucemia media
durante el tercer trimestre (27), la glucemia posprandial
(28), y específicamente la glucemia posprandial durante el
tercer trimestre (29, 30), se han relacionado con la macro-
somía fetal. En nuestra experiencia (17), los parámetros
glucémicos durante el tercer trimestre de la gestación pre-
dicen mejor el riesgo de macrosomía fetal, siendo las
excursiones hiperglucémicas (tanto preprandiales como
posprandiales) las que mejor explican dicha macrosomía.
Los valores de glucemia media necesarios para evitar el de-
sarrollo de macrosomía fetal se han cifrado en valores infe-
riores a 100 mg/dl (25, 26, 31, 32), si bien, en mujeres con
% p < 0,05
45 p < 0,001
40 p < 0,05
35
30
25
20
15
10
0
LGA Hipoglucemia Hipogalcemia
1 Relación entre la morbilidad neonatal y el control glucémico materno en 677 mujeres con diabetes pregestacional seguidas
en la Unidad de Diabetes y Embarazo del Hospital Universitario La Paz de Madrid entre los años 1978 y 2006. LGA: gran-
de para edad gestacional. SDR: síndrome de distrés respiratorio.
166 CONTROL METABÓLICO DE LA DIABETES
diabetes gestacional, glucemias medias inferiores a 87 mg/
dl se han asociado con un incremento en la incidencia de
hijos con bajo peso para la edad gestacional (33).
Las complicaciones neonatales (hipoglucemia, hipocal-
cemia, policitemia, hiperbilirrubinemia y síndrome de
distrés respiratorio) se han relacionado con el control
metabólico materno (31). En la figura 1 se muestra la
relación entre la morbilidad neonatal y el control glucé-
mico materno en mujeres con diabetes pregestacional.
Indudablemente, la hipoglucemia neonatal es mucho
más frecuente en los hijos de mujeres con diabetes pre-
gestacional, y alcanza tasas del 44% (10). Para evitar la
hipoglucemia neonatal se recomienda mantener los valo-
res de glucemia durante el parto por debajo de 144 mg/dl
(24, 34).
La relación entre la mortalidad perinatal y el control
metabólico materno es bien conocida y se refleja en los
estudios clásicos de Karlsson y Kjellmer de 1972 (35) y de
Pettit et al. de 1980 (36). Antes de que existiera la posi-
bilidad de obtener un buen control glucémico, la tasa de
mortalidad neonatal en mujeres con diabetes pregestacio-
nal era muy elevada, próxima al 60%, reduciéndose a
medida que se lograba optimizar el control metabólico
(37). En la actualidad, las tasas de mortalidad neonatal
en mujeres con diabetes pregestacional siguen siendo
superiores, entre 17,4 y 44 por cada mil nacidos, a las de
la población general (9-11, 38), debido en parte a la pre-
sencia de malformaciones congénitas graves. Distintos
trabajos han evaluado los valores glucémicos necesarios
durante la gestación para prevenir el exceso de mortali-
dad neonatal, con unas las cifras de glucemia media reco-
mendadas entre 84 (31) y 110 mg/dl (25).
HbA1c > 6%
HbA1c < 6%
Policitemia Hiperbilirrubinemia SDR
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OBJETIVOS DE CONTROL METABÓLICO
En 1989, la declaración de Saint Vincent (39) proponía
reducir las complicaciones del embarazo en mujeres con dia-
betes tipo 1 a un nivel equiparable al de las mujeres sin dia-
betes. Como ya se ha visto, a pesar de la mejora en el con-
trol metabólico, los resultados del embarazo en mujeres con
diabetes pregestacional aún distan de ser óptimos (9-12, 38).
En gestantes sin diabetes se ha comprobado que los
valores de glucemia media capilar en la segunda mitad
del embarazo son de 75 mg/dl (40) y los de glucemia
media intersticial de 84 mg/dl (41), con cifras de gluce-
mia capilar basal inferiores a 60 mg/dl (40) y cifras de glu-
cosa posprandial inferiores a 105 mg/dl (40, 41). Aunque
el nivel glucémico apropiado que se debe conseguir no
está aún definido, el objetivo ideal sería alcanzar la nor-
moglucemia, si bien los tratamientos de que se dispone en
la actualidad difícilmente permitirán llegar a este grado
de control metabólico, teniendo en cuenta que a la vez
hay que evitar las hipoglucemias maternas (42). Además,
se sabe que en gestantes sin diabetes los niveles de hemo-
globina glicada son inferiores a los valores de referencia
de la población (v. más adelante), lo que también hace
más difícil establecer un objetivo de control metabólico.
VALORACIÓN DEL CONTROL METABÓLICO
A partir de los criterios de control antes enumerados, se
debe recurrir a la valoración seriada de una serie de pará-
metros bioquímicos. Estos parámetros permitirán, por una
parte, el ajuste día a día del tratamiento, de cara a conse-
guir los objetivos de control glucémico y, por otra, la eva-
luación retrospectiva del control metabólico conseguido.
AUTOCONTROL GLUCÉMICO
La determinación de glucemias aisladas en el laboratorio
tiene escaso valor para juzgar el grado de control metabó-
lico y tratar de establecer las medidas terapéuticas oportu-
nas. Por el contrario, la utilización de glucómetros para la
determinación de la glucemia capilar en diferentes
momentos del día, antes y después de las comidas (perfil
glucémico) constituye una herramienta indispensable para
conseguir un buen control metabólico. La obtención de
estos perfiles glucémicos por parte de la paciente es lo que
se denomina autoanálisis glucémico domiciliario. Sin em-
bargo, en mujeres con diabetes pregestacional, el mero
La tabla 1 muestra una serie de criterios recomendados
para el control metabólico de la diabetes durante la ges-
tación (1, 43, 44).
Tabla 1. Objetivos de control metabólico recomendados
para las mujeres con diabetes durante la gestación
Objetivos recomendados
ADA, 2007 (1) HbA1c normal o < 1% por encima del
límite superior de normalidad
V International Glucemia basal: < 96 mg/dl
Workshop Glucemia posprandial (1 h):
Diabetes < 140 mg/dl
Gestacional, 2007 Glucemia posprandial (2 h):
(44) < 120 mg/dl
GEDE, 2005 (43) HbA1c: media ± 2 DE
Glucemia basal: 70-95 mg/dl
Glucemia posprandial (1 h):
90-140 mg/dl
registro periódico de los niveles de glucemia capilar tiene
escaso valor si no va seguido de toma de decisiones en
cuanto a la modificación de las dosis de insulina; este pro-
ceso se conoce como autocontrol glucémico. La pacientes
necesitan recibir los conocimientos necesarios para realizar
este autocotrol glucémico mediante los educadores en dia-
betes (v. cap. 27, «Educación terapéutica»).
La medición de glucosa capilar precisa de la obtención
de una gota de sangre mediante punción digital; algunos
medidores permiten tomar la muestra por capilaridad,
mientras que otros requieren la impregnación sobre la
tira. En la actualidad, los glucómetros, mediante técnicas
electroquímicas, miden la carga electrónica generada por
la glucosa en la tira reactiva impregnada con la enzima
(glucosa oxidasa o hexoquinasa) (45). La mayoría de los
glucómetros tienen memoria y la opción de descargar los
datos a programas de ordenador, lo que permite obtener
gráficos que facilitan el análisis de los resultados glucémi-
cos y la toma de decisiones (fig. 2).
La frecuencia con que las mujeres se deben realizar la
medición de glucemia capilar durante la gestación os-
DIABETES Y EMBARAZO
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400
300
Glucosa mg/dl
200
100
0 03:00 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 1718 19 20 21 22 23 0 1 2
Horas del día
2 Gráfico del día estándar obtenido del programa informá-
tico de un medidor de glucemia capilar.
cila, según diferentes estudios, entre 4 y 8 puntos dia-
rios (46). En nuestra práctica, se establece la realiza-
ción de 6-7 mediciones al día para las mujeres con dia-
betes pregestacional (antes del desayuno, comida y
cena, después del desayuno, comida y cena y a las tres
de la madrugada). Para las mujeres con diabetes gesta-
cional se recomienda la realización de perfiles glucé-
micos de 6 puntos en días alternos. Finalmente, tam-
poco existe acuerdo en cuanto a si las mediciones
posprandiales deben realizarse 1 o 2 horas después de
las ingestas (46).
DETERMINACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS
La presencia de cuerpos cetónicos denota la existencia
de un mayor o menor grado de descompensación metabó-
lica, ocasionada por un déficit insulínico o por un aporte
inadecuado de hidratos de carbono. El embarazo per se
favorece la génesis de cuerpos cetónicos, ya que condicio-
na una situación de ayuno acelerado, así como una resis-
tencia a la acción de la insulina en la segunda mitad de
la gestación. Por ello se recomienda que las mujeres ges-
tantes con diabetes se midan de forma rutinaria los cuer-
pos cetónicos (47).
La detección de cuerpos cetónicos se puede realizar en
orina (cetonuria) o en sangre (cetonemia). La valoración
de cuerpos cetónicos en orina sigue siendo la más utiliza-
da y se basa en la reacción del nitroprusiato, por lo que
tiene sus limitaciones, ya que no detecta el beta-hidroxi-
butirato (cuerpo cetónico predominante en la cetoacidosis
diabética) (47). Además de la determinación de cetone-
mia en el laboratorio, actualmente es posible la deter-
minación de cetonemia capilar utilizando medidores
similares a los glucómetros (48). En nuestra práctica, se
recomienda la medición de cetonuria de manera rutina-
ria a todas las mujeres y sólo se recurre a la medición de
cetonemia capilar en situaciones de descompensación
metabólica.
168 CONTROL METABÓLICO DE LA DIABETES
400
300
Glucosa mg/dl
200
100
0
Horas del día
3 Registro continuo de glucosa con un sensor de glucosa.
SENSORES DE GLUCOSA
Los sistemas de monitorizacion continua de glucosa,
también conocidos como sensores de glucosa, permiten
obtener lecturas de glucemia del líquido intersticial sub-
cutáneo de manera continua durante varios días, bien
directamente (CGSM® de Medtronic) o bien tras condu-
cirlo a un sensor externo (Glucoday® de Menarini). En la
figura 3 se muestra la gráfica de un registro continuo de
glucosa con un sensor de glucosa.
Los sensores de glucosa pueden resultar útiles para el
ajuste fino del control metabólico en embarazos compli-
cados con diabetes tanto pregestacional como gestacional
(49, 50), aunque algunos autores no han encontrado dife-
rencia entre el autoanálisis frecuente y el sensor de gluco-
sa (51). En la actualidad, indudablemente son útiles
como herramienta para la educación terapéutica (52) y
para la detección de hipoglucemias nocturnas (51, 53).
Debido a su coste elevado, en nuestra práctica se utilizan
los sensores de glucosa para el ajuste de la dosificación de
insulina con las bombas de infusión de insulina y en las
situaciones puntuales que no se consiguen resolver a
pesar del autoanálisis frecuente.
CONTROL METABÓLICO RETROSPECTIVO:
PROTEÍNAS GLICADAS
Las proteínas glicadas constituyen una información
importante sobre el grado de compensación metabólica
del paciente diabético; se originan al metabolizarse la
glucosa por una vía metabólica independiente de la insu-
lina, que se denomina glicación no enzimática (fig. 4).
La glicación no enzimática de proteínas (GNEP) es una
reacción de condensación entre el grupo aldehído de la
glucosa y el grupo amino de una proteína, principalmen-
te de los aminoácidos valina y lisina. Esta unión no enzi-
mática da lugar a la formación de una aldimina o base de
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Glucosa
Lisina +
NH2-proteína
Valina
Aldimina
Cetoamina
} Hemoglobina glicada
Fructosamina
Productos avanzados de glicación
4 Glicación no enzimática de proteínas.
Schiff, que es bastante lábil y fácilmente disociable, la
cual posteriormente sufre una reordenación química
(reordenación de Amadori) originándose una cetoamina
estable y prácticamente no disociable (54, 55).
La GNEP tiene lugar bajo condiciones fisiológicas en
los individuos normales, pero existen diversos factores
que influyen, siendo los más relevantes el grado y dura-
ción de la hiperglucemia y la vida media de la proteína
(56).
El grado de glicación proteica que presenta un pacien-
te diabético se puede valorar, ya que éste se manifestará
por la elevación del porcentaje de hemoglobina glicada y
del porcentaje de proteínas plasmáticas glicadas que se
conoce como fructosamina.
La glicación de proteínas de vida media más larga con-
tribuye a la formación de productos avanzados de la gli-
cación a los que se les ha relacionado con las complica-
ciones a largo plazo de un mal control de la diabetes (57).
HEMOGLOBINA GLICADA
El término hemoglobina glicada engloba un grupo de
hemoglobinas que llevan unidos restos de azúcares y son
modificaciones postsintéticas de la fracción principal o
hemoglobina A (α2β2). La glicación de la hemoglobina
puede dar lugar a varios compuestos, dependiendo del
lugar de unión del azúcar: grupo amino terminal de la
valina de la cadena β o α o grupos ε aminos a lo largo de
las cadenas α y β (fig. 5). La glucosa se une preferente-
mente en el amino terminal de la cadena β; la glicación
en otras posiciones puede ser importante a muy altos
niveles de glicación (58, 59).
Para diferenciar los diferentes compuestos glicados se
utiliza distinta nomenclatura (56-60). Las modificaciones
K1 = 0,3 × 10–3 h–1
HbA + glucosa
K1 = 0,33 × 10–3 h–1
6 Síntesis de HbA1c.
Hemoglobina glicada total
Glicación en β amino valina terminal
GHb total
Glicación en α amino valina terminal
A1a Glicación en α y β amino lisina no terminal
A1b
A1c Hemoglobina A1
Glicación en β amino valina terminal
A1c (β N-glucosa) 4-6%
5 Fracciones de hemoglobina glicada.
amino terminales junto a las no terminales se denominan
hemoglobina glicada total o glicohemoglobina. Las modi-
ficaciones amino terminales específicas de la cadena β se
reconocen como hemoglobina A1, la cual agrupa dife-
rentes fracciones en relación con el resto de azúcar que se
une a la cadena proteica. Esta unión específica modifica
la carga de la molécula, haciéndola más negativa. La
única que lleva unida glucosa es la HbA1c, que represen-
ta el 80% de dicha fracción y es la más importante cuan-
titativamente (4-6%) y con mayor trascendencia clínica.
La HbA1c se sintetiza a lo largo de toda la vida del hema-
tíe y su formación es lenta continua e irreversible (fig. 6).
MÉTODOS DE CUANTIFICACIÓN DE HEMOGLOBINA GLICADA
Existen muchos métodos para cuantificar la hemoglobi-
na glicada (60-62), aunque los más utilizados quedan resu-
midos en la tabla 2. Éstos se diferencian en el fundamento
de la separación de la fracción glicada de la no glicada.
La cromatografía de intercambio iónico separa la
HbA1c del resto debido a su carga más negativa. La utili-
zación de tampones con diferente fuerza iónica permite
separar las diferentes fracciones, así como la HbA1c lábil,
ya que ésta depende de los valores recientes de glucosa y
puede conducir a resultados falsos, sobre todo en diabéti-
cos inestables, ya que puede contribuir a una elevación de
hasta un 30% de la fracción estable A1c.
La cromatografía de afinidad separa la fracción glicada
por la interacción de los grupos cis-diol de la cetoamina con
el ácido fenil-borónico inmovilizado sobre un soporte sóli-
do. La posterior elución con sorbitol disocia el complejo y
eluye la fracción glicada. Este método valora la hemoglobi-
na glicada total o glicohemoglobina (GHb), y puede expre-
sar el resultado como HbA1c aplicando un cálculo basado
en la relación mediante una ecuación de regresión lineal.
Amadori
HbA1c lábil HbA1c estable
aldimina K2 = 0,0055 × 10–3 h–1 cetoamina
DIABETES Y EMBARAZO
169
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Tabla 2. Métodos de cuantificación
de la hemoglobina glicada
Fundamento Método Fracción
Diferencia de carga Cromatografía A1, A1c
de intercambio iónico
• Glicación en β amino
valina terminal
Diferencia
de estructura Cromatografía Ghb
de afinidad
• Glicación en α β
amino valina terminal
• Glicación en α y β
amino lisina
no terminal
Diferencia Inmunoanálisis A1c
de estructura • Glicación en β amino
valina terminal
El inmunoanálisis separa específicamente la HbA1c
mediante la reacción de anticuerpos monoclonales frente a
diferentes epítopos de la cadena β (grupo amino terminal).
Hoy día no existe un método de referencia para cuantifi-
car la HbA1c, pero, dado que en la mayoría de los estudios
realizados en diabéticos se ha cuantificado por cromatografía
de intercambio iónico automatizada (HPLC), éste es el más
utilizado (63, 64). Existe la posibilidad de utilizar determina-
dos instrumentos de valoración rápida en la consulta clínica
basados en la separación por afinidad o el inmunoanálisis,
que permiten la obtención de resultados de HbA1 con exce-
lente correlación con el laboratorio clínico (65-67).
Existen diversos factores que pueden interferir la vali-
dez de los resultados de la HbA1c y que están relacionados
con la metodología utilizada o con la variación biológica
de la glicación:
• Variabilidad analítica. Dependerá de la ejecución ana-
lítica y de las posibles interferencias del método utiliza-
do. Hoy día, al elegir un método para cuantificar la
hemoglobina glicada, se recomienda que su calibración
esté certificada por el National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP) (68), lo que signifi-
ca que los resultados son trazables a los obtenidos en el
estudio DCCT (Diabetes Control Complications
Trial). Dichos resultados deben ser informados como
HbA1c (69). La certificación es realizada anualmente
por la mayoría de los fabricantes que suministran los
autoanalizadores para la cuantificación de la HbA1c.
Por lo que respecta a la calidad analítica se recomien-
da una imprecisión intralaboratorio < 3% e interlabo-
ratorio < 4% (70, 71).
170 CONTROL METABÓLICO DE LA DIABETES
Con estas condiciones de calibración y calidad analíti-
ca el rango de referencia establecido en población no
diabética es de 4-6%.
La International Federation of Clinical Chemistry ha
fabricado un estándar puro de HbA1c y ha desarrollado
un nuevo método de referencia (72), obteniendo un
rango de normalidad más bajo que con los métodos cer-
tificados por el NGSP; no obstante, han establecido
ecuaciones para poder comparar los resultados entre
diferentes tipos de calibraciones (73) y establecido un
programa de certificación similar al NGSP. La utiliza-
ción de esta nueva calibración en la práctica clínica
está pendiente de la aprobación por parte de las asocia-
ciones europeas y americanas para el estudio de la dia-
betes, ya que están llevando a cabo estudios retrospec-
tivos que finalizarán el próximo año (74).
En la variabilidad analítica puede influir la especifici-
dad de los diferentes métodos. Se han descrito muchas
interferencias método-específicas (56, 60, 71, 75).
La fracción lábil o preA1c, que se origina rápidamente
ante la presencia de un incremento brusco de la gluco-
sa, interfiere en la cromatografía de intercambio iónico
(76, 77). La eliminación de dicha fracción o su separa-
ción del resto por los sistemas automatizados actuales
ha evitado en gran parte esta interferencia.
La presencia de hemoglobinopatías puede falsear los resul-
tados dependiendo de la metodología (78, 79), incremen-
tando o descendiendo los resultados erróneamente.
Los autoanalizadores de intercambio iónico permiten
detectar la existencia de algunas hemoglobinas anómalas
y alertar al clínico de la posible interferencia. La presen-
cia de una variante de hemoglobina puede asimismo afec-
tar a la vida media eritrocitaria y glicarse a una tasa dife-
rente que la HbA1c, por lo que al interpretar los resultados
de un paciente con una hemoglobina anómala, aunque el
resultado sea analíticamente correcto, no refleja el verda-
dero control glucémico. La cromatografía de afinidad está
menos afectada por la presencia de una hemoglobinopa-
tía. La uremia, el alcoholismo crónico o la ingestión de
elevadas dosis de aspirina pueden interferir en la cromato-
grafía de intercambio iónico, dando porcentajes más ele-
vados de HbA1c (79-81). Cada laboratorio debe conocer
las posibles interferencias de su método para poder inter-
pretar correctamente los datos obtenidos.
• Variabilidad biológica. Existe una variación entre los
diferentes individuos en la velocidad de formación y
aclaramiento de HbA1c que depende de varios factores.
La edad parece condicionar un incremento de los nive-
les de hemoglobina glicada, si bien este aspecto no ha
sido confirmado por todos los autores (82, 83). Existe
una amplia variación interindividual en la tasa de gli-
cación de los individuos normales (84-86), presentan-
do diferentes cifras de HbA1c para similares niveles de
glucemia.
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Esta variación interindividual es mucho mayor en la
población diabética. Hudson et al. (58) intentaron
cuantificar y dar expresión al concepto de «altos y bajos
glicadores», señalando que algunos pacientes diabéticos
pueden llegar a ser menos sensibles a cambios en la glu-
cemia cuando ésta se eleva. Trabajos posteriores han
publicado diferentes índices de glicación en población
diabética, independiente de los niveles de glucemia y
han puesto de manifiesto que los altos glicadores tienen
un mayor riesgo de complicaciones para cualquier valor
de glucosa (87, 88). Se ha estimado que sólo un tercio de
la variabilidad intersujeto de HbA1c es debido a la gluce-
mia (84). Un estudio realizado en gemelos homocigotos,
tanto sanos como con diabetes tipo 1, apoya esta conclu-
sión y se ha demostrado que el 62% de la variación
poblacional en los valores de HbA1c es determinado
genéticamente e independientemente de los genes que
influyen en la glucosa (89). Un potencial mecanismo
para esta variabilidad genética es la existencia de una vía
de deglicación (90), lo que significa que, en teoría, el
nivel de HbA1c no es sólo dependiente de la concentra-
ción de la glucosa, sino que también está relacionado
con la actividad de la fructosamina-3-cinasa, que es la
enzima que la deglica. Estudios realizados en población
no diabética han señalado que ciertos factores intracelu-
lares eritrocitarios (permeabilidad a la glucosa, 2-3 DPG,
pH, etc.) pueden contribuir a diferencias en la tasa de
glicación (84, 91).
La vida media eritrocitaria es una fuente de variabili-
dad biológica. La HbA1c es útil como índice de control
glucémico sólo si el turnover de los eritrocitos es nor-
mal, y cualquier alteración de ésta puede conducir a
unos resultados erróneamente descendidos que no re-
flejan la glucemia media (anemias hemolíticas, emba-
razo, etc.) (92-95).
Por último la administración de altas dosis de vitami-
nas C y E conduce a valores más bajos de HbA1c por
bloqueo de la glicación (96, 97).
PROTEÍNAS SÉRICAS GLICADAS (FRUCTOSAMINA)
Las proteinas séricas se glican no enzimáticamente, al
igual que la hemoglobina, originándose la cetoamina-1-ami-
no-1-deoxifructosa, que se conoce como fructosamina. Ésta
refleja la glicación de un conjunto de proteínas cuya frac-
ción mayoritaria es la albúmina. Dado que la vida media es
más corta que la hemoglobina, informa del control glucémi-
co correspondiente a 1-3 semanas previas (56, 71, 75, 98).
MÉTODOS DE CUANTIFICACIÓN DE PROTEÍNAS SÉRICAS GLICADAS
Se han descrito varios métodos, y entre ellos destacan
la espectrofotometría y la cromatografía de afinidad.
La técnica espectrofotométrica se fundamenta en la
capacidad de la cetoamina de reducir el nitroazul de te-
trazolio en medio alcalino, y fue descrita en 1982 (99).
Las posteriores modificaciones llevadas a cabo para evitar
posibles interferencias, así como su automatización, han
mejorado la calidad de los resultados (100, 101). En los
últimos años se han comercializado dispositivos para uso
domiciliario del paciente (102).
Los resultados de la fructosamina pueden verse influencia-
dos por las concentraciones de proteínas séricas, especial-
mente la albúmina, habiéndose tratado de obviar este pro-
blema mediante la oportuna corrección de sus valores por la
tasa de proteínas totales o de albúmina (103, 104). Existe un
continuo debate sobre si se debe establecer esta corrección,
siendo tal vez lo más recomendable que se evite su determi-
nación en situaciones de marcada hipoalbuminemia (cirro-
sis, nefropatía, etc.) o durante la gestación (56).
La determinación de fructosamina no es equivalente a
la de la HbA1c y se debe utilizar únicamente cuando se
quieran analizar cambios de control a corto plazo o en las
situaciones donde la existencia de factores que afectan a
la cuantificación de hemoglobina (hemoglobinopatía,
anemia hemolítica, etc.) invalidan sus resultados. Hasta
el momento actual no existe evidencia de que los valores
de fructosamina se relacionen con el desarrollo de com-
plicaciones crónicas de la diabetes (98).
HBA1c Y CONTROL GLÚCÉMICO
La hemoglobina glicada es una media ponderada de la
glucemia de los 2-4 meses previos, y contribuyen más a su
valor los valores glucémicos más recientes. En un pacien-
te diabético, el 50% del resultado de la HbA1c depende
del control glucémico de los 30 días previos y sólo un
10% de la glucemia de los 90-120 días anteriores (98).
Los resultados del DCCT demostraron la estrecha corre-
lación entre la media de la glucemia obtenida de los perfi-
les glucémicos y los niveles de HbA1c, pudiéndose estable-
cer de manera aproximada que una variación del 1% de
ésta reflejaba un cambio en la glucemia de 35 mg/dl (105).
Un aspecto muy debatido es analizar qué tipo de gluce-
mia (basal, posprandial o media) influye más en los valo-
res de la HbA1c (106-109). La American Diabetes Asso-
ciation (ADA) admite que existe una buena correlación
entre glucemia basal, posprandial y media con la HbA1c,
no así entre las excursiones glucémicas posprandiales o
área glucémica posingesta y HbA1c. No obstante, existen
datos insuficientes para determinar la contribución rela-
tiva de cada tipo de glucemia a los valores de hemoglobi-
na glicada (110).
Algunos autores han señalado que la contribución de la
glucemia preprandial y posprandial depende del grado de
control glucémico y que la glucemia posprandial influye
predominantemente en los pacientes bien controlados,
mientras que la hiperglucemia en ayunas contribuye más
cuando el control empeora (111, 112).
DIABETES Y EMBARAZO
171
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7
HbA1c 170 Glucemia media
6,5
150
6

5,5 130
% * * * mg/dl
** ***
5 110 ***
** *** *** ***
*** ***
4,5 90

4 70

3,5 50
8 12 16 20 24 28 32 36 8 12 16 20 24 28 32 36
Semanas Semanas
7 Niveles de HbA1c y glucemia media durante el embarazo en diabéticas pregestacionales. * p < 0,05. ** p < 0,01. *** p < 0,001
en relación con los valores iniciales.

HBA1c EN EL CONTROL En las mujeres con diabetes tipo 1, el estricto control de

DE LA GESTANTE DIABÉTICA
La HbA1c constituye un excelente parámetro en el
seguimiento de la diabetes durante el embarazo y nume-
rosos trabajos han confirmado su estrecha relación con
los niveles glucémicos (18, 113-116).
En cuanto a la evolución de la HbA1c en diabéticas pre-
gestacionales, hemos observado cómo desciende signifi-
cativamente a lo largo de la gestación como consecuen-
cia de una mejora del control glucémico (fig. 7).
Resultados similares han sido obtenidos por otros grupos,
en los que, más o menos paralelamente al descenso de la
glucemia (basal, posprandial y media), a partir del segun-
do trimestre de la gestación se confirma una disminución
de la hemoglobina glicada (117, 118).
Por lo que se refiere a la fructosamina, se observa también
un descenso a lo largo de la gestación en diabéticas preges-
tacionales. Para descartar la posible influencia de los niveles
de proteínas, que descienden fisiológicamente durante el
embarazo, en los valores de fructosamina se corrigieron éstos
con los niveles de albúmina y se observó que la fructosami-
na corregida no variaba a lo largo de la gestación, a pesar de
los descensos glucémicos, lo que cuestiona la utilidad de la
cuantificación de ésta como parámetro de control metabóli-
co de la diabetes durante la gestación.
En la práctica clínica, la proteína glicada que actualmente
se utiliza en el control de la gestante diabética es la HbA1c.
Los intervalos de referencia para la población general no
su diabetes durante el embarazo conduce a una reducción
en los valores de HbA1c, pero puede ser insuficiente para
prevenir las complicaciones (9, 126), lo que indica la nece-
sidad de revisar los objetivos del control glucémico en estas
gestantes y el intervalo de referencia para esta población.
En nuestra experiencia, hemos demostrado una reducción
de los valores de HbA1c en el tercer trimestre del embarazo
en gestantes con diabetes tipo 1 que no era dependiente del
control glucémico. En estas gestantes, analizamos las gluce-
mias 12 semanas antes de la concepción y desde las semanas
25 a 36, y calculamos la correlación de la HbA1c con la glu-
cemia media (127). Las rectas de regresión que predicen la
HbA1c desde la glucemia se representan en la figura 8, lo que
demuestra que, para cualquier valor de glucemia, la HbA1c
era más baja en el tercer trimestre del embarazo que antes de
éste. Así, para una glucemia media de 160 mg/dl, la HbA1c
sería de 7,1% antes del embarazo y 6,7% en el último trimes-
tre. Varios estudios (121-123) sugieren modificar el rango de
referencia de la A1c en las mujeres embarazadas y, ya que en
el tercer trimestre puede descender, independientemente
del control glucémico, los objetivos se deberían bajar un
0,4% en los embarazos complicados con diabetes.
8,5
N = 68
8 A1c = 3,66 + (0,02 × G media)
A1c = 3,66 + (0,02 × G media) = 0,38
7,5
HbA1c %

gestante están bien definidos (4-6%) para un método cer- 7

tificado por el NGSP; sin embargo, no ocurre igual en las
6,5
gestantes normales. Durante la gestación normal se ha Embarazo
Sí
observado una reducción de los niveles de HbA1c (119- 6
No
123). El descenso de la glucosa en ayunas durante el primer 5,5
trimestre en el embarazo normal puede explicar los valores
5
mas bajos encontrados en dicho periodo (121-124). Sin 100 120 140 160 180 200 Glucemia media
embargo, en el último trimestre se ha demostrado un des-
censo de HbA1c, que puede estar relacionado con una dis- 8 Rectas de regresión para la relación entre la HbA1c y la
minución de la vida media eritrocitaria (121, 125). glucosa media antes y al final del embarazo.

172 CONTROL METABÓLICO DE LA DIABETES

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DIABETES Y EMBARAZO
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