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Fisiopatología de la fiebre

Fisiopatología de la fiebre

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Publicado porFranklin Aranda
Presentacion del tema "Fisiopatología de la fiebre" dada por el dr. Franklin Aranda P. durante el curso "Actualización en Pediatría" en el Instituto Nacional de Salud del Niño, Mayo 2010, Lima, Perú.
Presentacion del tema "Fisiopatología de la fiebre" dada por el dr. Franklin Aranda P. durante el curso "Actualización en Pediatría" en el Instituto Nacional de Salud del Niño, Mayo 2010, Lima, Perú.

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Dr.

Franklin Aranda Servicio de Medicina “D” Instituto de Salud del Niño Abril 2010 Lima-Perú

When I was a child I had a FEVER My hands felt just like two balloons. Now I've got that feeling once again I can't explain, you would not understand This is not how I am. I have become comfortably numb

COMFORTABLY NUMB Pink Floyd, The Wall, disco 2, 1979

HISTORIA

 Philo de Byzancio y Hero of Alejandria en el s. I y II AC se asume que idearon dispositivos para medir temperatura.
 Galileo en 1592 ideo un termometro primitivo.

 James Currie uso termometros de vidrio con mercurio en sus estudios clinicos (1798).
 Carl Reinhold August Wunderlich publico su obra cumbre Das Verhalten der Eigenwa¨rme in Krankenheiten (El curso de la temperatura en las

enfermedades). A partir de entonces fue totalmente asimilado la termometria en la practica clinica (1868)
 Lefevre determinó la calorimetria animal y humana determinando el gasto metabolico (1911)

 Dubois estudio la fiebre y su relacion con la calorimetria (1936) y Bezinger investigó el control central de la temperatura.

 Evolutivamente permanece en la filogenia por millones de años. Al

pertenecer al ambito de la seleccion natural debe ser aceptado como beneficioso para el individuo. (incremento de gasto metabolico)
 Presente en los organismos ectotermicos y endotermicos.  Datos experimentales han demostrado que las altas temperaturas

fueron extremadamente protectoras contra la infeccion y utiles a la phyla que lo hereda.
 Fiebre en artropodos, peces, anfibios, reptiles, con escasas excepciones

y muchos invertebrados

 Endotermos vertebrados y ectotermos poseen terminaciones nerviosas

especializadas que detectan y responden tanto a temperatura estable como la que sufre rapidos cambios.
 La capacidad para evaluar la temperatura se desarrollo precozmente en

la filogenia
 Algunos protozoarios como el Paramecium y Oxytrica muestran

sensibilidad a temperatura y se mueven teniendo preferencias termicas. El Paramecium tiene varios canales de calcio y/o potasio asociado a un mecanoreceptor involucrados en la percepcion de temperatura que responden al calor y al frio. Incluso se ha determinado que la prostaglandina I2 puede ser el mediador termosensorial que activa el cilio.

CONCEPTOS

 Calor: Los cuerpos no tiene calor sino energía interna. El calor es la

transferencia de parte de dicha energía interna (energía térmica) de un sistema a otro, con la condición de que estén a diferente temperatura. Se mide por el Joule, Kcal (1 cal = 4,184 J, BTU (unidad inglesa). Un joule o julio (J) es el trabajo producido por una fuerza de un newton, cuyo punto de aplicación se desplaza un metro en la dirección de la fuerza. Un newton es la fuerza que, aplicada a un cuerpo que tiene una masa de un kilogramo, le comunica una aceleración de un m/s2.
 Temperatura: Es una magnitud física, escalar relacionada con la

energía interna (energía térmica) en un sistema termodinámico. Medición es a través de termómetro

¿DONDE SE PRODUCE LA ENERGIA TERMICA EN LOS SERES VIVOS?

 Toda la energia util liberada durante la oxidacion de acs grasos y aas y

virtualmente toda la que proviene de la oxidacion de los carbohidratos se vuelve disponible dentro de las mitocondrias en forma de equivalentes reductores (H+ y e- )  Las mitocondrias entonces son maquinarias encargadas de atrapar energia libre, la proveniente de equivalentes reductores, en forma de fosfatos de alta energia.

En la fosforilacion oxidativa se produce……..
 Un flujo de electrones desde sustancias individuales: usa la energía

libre de Gibbs
 Un uso de la energía desprendida de ese flujo de electrones que se

utiliza para la translocación de protones en contra de gradiente (se acumula energía protónica que es energía potencial)
 Un uso de ese gradiente electroquímico para la formación de ATP

mediante un proceso favorable desde un punto de vista energético.

TEORIA DEL SET POINT

Nucleo septal Núcleo pre-optico

RF OVLT

STt

Hipotalamo anterior

Sagittal view of the brain and upper spinal cord showing the multisynaptic pathway of skin and spinal thermoreceptors through the spinothalamic tract (STt) and reticular formation (RF) to the anterior hypothalamus, preoptic region, and the septum. OVLT indicates organum vasculosum laminae terminalis. Adapted from Mackowiak and Boulant.

 Parte de la teoria del control. Actualmente se utiliza el concepto en

obesidad, niveles de calcemia y temperatura.
 Abstraccion matematica que expresa el valor del ingreso a un sistema

de control por el cual el valor de salida es cero.
 Por analogia con el termostato comun adquirio una especial significado

en la fisiologia termoreguladora.
 Es una informacion de ingreso que puede ser determinado por señales

externas.

 Benzinger en 1969 “ Como objeto de realidad fisiologica y significancia,

el set point debe ser definido como una propiedad dependiente de temperatura de un sustrato anatomico e histologico definible con peculiares caracteristicas moleculares”
 Hardy inicio el concepto de la funcion del set point (1963)  Hammel definio el set point ajustable (1965).  Señal de error (error signal) es la diferencia entre el actual valor y el set

point y produce rspuestas para la correccion del error signal.

 Neuronas termosensibles involucradas en termoregulacion responden

a estimulacion termica alterando su patron de descarga.
 Boulant estudio las neuronas termosensibles y la accion de pirogenos

que reducen actividad de neuronas sensibles al calor e incrementan la actividad de neuronas sensibles al frio
 Las neuronas termosensibles envian señales para ser integradas (evento

postsinaptico) con otras celulas para ajustar los cambios en el ambiente termico (vasoconstriccion, produccion de calor, etc) y preservar su topografia termica interna.

 Centro termoregulador
 Hipotálamo anterior/ nucleo pre-óptico  Neuronas termosensibles:
 A la temperatura sanguínea del área  Directamente por conexiones neurales con receptores de frio y calor

distribuidos en piel, musculo, higado

 Posee un ritmo circadiano:
 Individual y mantenido aun en fiebre  Pico máximo vespertino entre las 16.00-20.00 horas  Mínimo entre las 2.00 y las 4.00 de la madrugada  Amplitud de variación: 0,6 - 1 ºC 4.  Probablemente a secresion melatonina

MECANISMOS REGULADORES DE TEMPERATURA

 Termoregulacion normal
 Temperatura estrechamente regulada en mamiferos y en humanos aun

mas que la presion sanguinea y la frecuencia cardiaca.
 Canales ionicos en neuronas termosensibles involucrados:
 Familia de canales TRP (transient receptor potential)
  

TRPs termicos son activados a diversas temperaturas Expresadas en neuronas sensoriales Subtipos: TRPV3 sensa calor y TRPM8 sensa frio.

 Canales de potasio TREK-1: involucrados como receptores

fisiologicos de temperatura

 Defensa termoreguladora
 Autonómica:
 Frente al calor: sudoración, vasodilatación precapilar, jadeo  Frente al frio: shunt arteriovenoso, vasoconstriccion, escalofríos

 Comportamiento:
 Frente al calor: quitarse ropa, abrir una ventana  Frente al frio: Abrigarse, ubicarse cerca a una fuente de calor.  Ineficaz en paciente critico

 Dinámica del Shunt arteriovenoso
    

Anastomosis especializadas que unen arteriolas y venas Restringidas a dedos y pies. Miden 100 u de diámetro Cerca de 10 veces el tamaño de un capilar (4-9 u) Flujo: Q= Δ P / R R: resistencia

 Según la ecuación de Poiseuille:

n . Viscocidad

l: longitud del vaso

r: radio

R

8nl  r4

 Los shunts trasportan 10 mil veces mas sangre como una longitud comparable de capilares.  El umbral para contraccion de los shunts es 37 °C y el beneficio es alto  Dinamica lineal: completamente abierto a completamente cerrados sobre un par de decimas de grados centigrados .

 Vasoconstriccion
 Es el mas comunmente activado
 Metabolicamente eficiente a diferencia del escalosfrio.

 La contraccion del shunt inicialmente pierde calor de la mitad de la

yema de dedos, reduce flujo de brazos y piernas que gradualmente se enfrian. El calor metabolico producido por organos profundos (higado) es entonces enviado al compartimiento termico central (core=tronco y cabeza) permitiendo el flujo de calor hacia tejidos perifericos (brazos y piernas) y de ahi al ambiente.

 Un gradiente mas pequeño se presenta en el calor:

Los shunts arteriovenosos son abiertos y fluye calor rapidamente del compartimiento termico central hacia los tejidos perifericos y de ahi, se disipa al ambiente.

 Un gradiente mayor ocurre cuando los shunts se cierran y el calor

metabólico es preservado en el compartimiento térmico central.
 La termorregulación vasomotora entonces protege la temperatura del

compartimiento térmico central variando la temperatura de los tejs periféricos y el contenido del calor.
 Termorregulación vasomotora se basa en temperatura core mas que en

el contenido del calor corporal y los tejs periféricos son usados para amortiguar el core desde las perturbaciones ambientales

 Escalofrios  Actividad muscular esquelética oscilatoria

 Movimiento no coordinado reflejado por actividad electromiografica

rápida (250 hz)
 Señales eferentes que median los escalofríos descienden desde la

región preoptica del hipotálamo al cerebro medio (región olfatoria, periamigdaliana y núcleo septal)
 Por vía descendente llega a la neurona alfa motora espinal y sus axones

son la vía común final de movimiento coordinado y escalofríos.

 El umbral del escalosfrio es un grado menos que el umbral de la

vasoconstriccion
 Es entonces la respuesta en ultima instancia pues es metabolicamente

ineficiente.
 Aun menos efectivo ya que el incremento del gasto metabolico es

generado por grandes musculos de las piernas que se disipan al ambiente mas que retenerse en el core.
 El beneficio no es tan alto como la vasoconstriccion (rango de 1°C)

 Rango interumbral
• La temperatura corporal es mantenida normalmente entre umbrales de

sudoración y vasoconstricción.
• Rango interumbral es llamada “Zona nula”
• Inicio de sudoración define usualmente el limite superior de la

temperatura corporal y el de la vasoconstricción del shunt el limite inferior
• Típicamente la zona nula es solo algunas decimas de grado centígrado • La temperatura en este rango es estrictamente sensado pero no

desencadenan respuesta termoreguladora, teleologicamente razonable pues desviación térmica discreta no tiene consecuencias fisiológicas.

 Es interesante saber que la temperatura corporal core es regulada

dentro de algunas decimas de grado centigrado pero que las variaciones diarias son mucho mayores (cerca de 1 °C circadiano)
 Aunque independientes parece que la respuesta termoreguladora es

sincronica
 El error signal producen la respuesta correctiva termoreguladora

 La regulacion de temperatura a largo plazo involucra la hibernacion y la

disminucion de la temperatura con la edad.

• Neurotransmisores
• Sinapsis termoreguladoras usadas en hipotalamo y tallo cerebral: • Catecolaminas • Serotonina • GABA • Glutamato • Acetilcolina • Oxico nitrico • Prostaglandina E2 • Monoxido de carbomo

Accion pirogena

FIEBRE Y LA RESPUESTA INMUNOLOGICA

 Fiebre: es una elevación controlada de la temperatura corporal que es

superior al rango normal y que resulta de un cambio en el set point hipotalámico.
 Hipertermia: Es la elevación de la temperatura corporal que ocurre

cuando los mecanismos disipadores de calor periférico están alterados por drogas, enfermedad o cambios internos (metabólicos) o externos (ambientales). El set point no sufre cambios, es normal. Entonces fiebre no es hipertermia.
 Hiperpirexia: Es fiebre a niveles inusualmente elevados (mayor de 41.5

°C)que ocurre en algunas infecciones, sangrado de SNC y procesos intracraneales y presencia de ciertas drogas

 Anapirexia:
 La temperatura corporal disminuye por disminución del set point
 Las respuestas a la perdida de calor son activadas mientras que las

respuestas al frio son inhibidas. Al final del ataque los escalofríos inmediatamente toman lugar y la temperatura corporal retorna a lo normal.  Se puede presentar en  ataques agudos (injuria, trauma, hipoxia, shock, intoxicación alcohólica),  crónicos (hipotermia crónica del anciano, hambruna) o hipotermia irreversible profunda.

(-)

AVP (area ventral septal) MSH (septum lateral) Corticoides

Nervio vago

VCO

Pgs E2

Cel kupffer

LPS

 Pirogeno endogeno: IL-1beta, IL-1 alfa , TNF, IL-6  Las citokinas pirogenas no cruzan BHE pero: alcanzan hipotalamo :
 Transporte facilitado  Difusion por areas que carecen de BHE (CVO : organo circum

ventricular)  Interactuando con componentes neurales perifericos (vago) del sistema inmune para incrementar el set point en hipotalamo (teoria nerviosa)
 Los mecanismos termoreguladores de perdida de calor y produccion de

calor estan intactos durante la fiebre.

 Fiebre:
 Infecciones  Autoinmune

 Neoplasias
 Autoinflamatorias  Injuria: Cx, Tx, Qx, Terx: necrosis, ag-ac, complemento activado

Productos endógenos que producen pirógenos endógenos: complejo ag-ac, ciertos esteroides androgenicos, acidos biliares, componentes del complemento

organum vasculosum laminae terminalis

Area postrema

 IL-1  FNT alfa

Pirogenas y requiere activacion de cascada de complemento

 Actuan en el organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) que esta

en el VCO
 La prostaglandina E2 es el mediador final de la fiebre dentro del

hipotalamo.
 Se asume que las citokinas actuan sobre o activan neuronas del OVLT

para liberar Pg E2 que entonces se difunde al area preoptica.

 Efectos adversos de la fiebre  IL-1, FNT, IL 6 e interferon median las anormalidades fisiologicas de

ciertas infecciones.
 La sepsis bacteria a gram - : El lipopolisacarido juega un rol central en

la patogenesis pues induce anormalidades fisologicas en este sindrome y las citokinas pirogenicas son mediadores centrales clinicas y humorales de la sepsis a gram –
 Se asume tambien que esta citokinas pueden mediar al menos algo de

las manifestaciones sistemicas y locales de la sepsis a gram + , HIV, espiroquetas y meningitis.

FIN

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