MARCADORES TUMORALES

1.- DEFINICION La American Cancer Society define los marcadores tumorales como aquellas sustancias que se encuentran en el cuerpo que pueden detectarse en una persona con cncer. Los marcadores tumorales son sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo de una persona con cncer. Un marcador tumoral clsico es una protena que puede estar presente en la sangre en una cantidad mayor a la normal ante la existencia de cierto tipo de cncer. Algunos se encuentren en la orina u otros fluidos corporales, mientras que otros pueden estar presentes en los tumores y otros tejidos. Puede que sean producidos por las mismas clulas cancerosas, o por el cuerpo en respuesta al cncer u otras condiciones. La mayora de los marcadores tumorales son protenas, pero algunos ms recientes consisten de genes u otras sustancias. Los marcadores tumorales por s solos pocas veces son suficiente evidencia para demostrar la existencia del cncer. La mayora de los marcadores tumorales pueden ser producidos por las clulas normales, al igual que las cancerosas. En ocasiones, las enfermedades no cancerosas tambin pueden causar que los niveles de ciertos marcadores tumorales se incrementen ms delo normal. Y puede ser que no todas las personas con cncer presenten niveles elevados de algn marcador tumoral en particular. 2.-NEOPLASIAS Las neoplasias son el resultado de la transformacin geno y fenotpica de la clula normal que se caracteriza fundamentalmente por la prdida del control del crecimiento celular. Neoplasia es una alteracin de la proliferacin y, muchas veces, de la diferenciacin celular, que se manifiesta por la formacin de una masa o tumor. Una neoplasia (llamada tambin tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida por multiplicacin de algn tipo de clulas; esta multiplicacin es descoordinada con los mecanismos que controlan la multiplicacin celular en el organismo, y los supera. Adems, estos tumores, una vez originados, continan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los provocan. La neoplasia se conoce en general con el nombre de cncer. 3.-CANCER El cncer es una enfermedad provocada por un grupo de clulas que proliferan sin control y se multiplican de manera autnoma, invadiendo localmente y a distancia otros tejidos. En general tiende a llevar a la muerte a la persona afectada, si no se somete a un tratamiento adecuado. Se conocen ms de 200 tipos diferentes de cncer, los ms frecuentes son los de piel, pulmn, mama y colorrectal. El cncer se origina de clulas normales en el cuerpo. Las clulas normales se multiplican cuando el cuerpo las necesita y mueren cuando el cuerpo ya no las necesita. El cncer parece ocurrir cuando el

crecimiento de las clulas en el cuerpo est fuera de control y stas se dividen demasiado rpido. Igualmente, puede ocurrir cuando las clulas olvidan cmo morir.

La clula normal pasa a convertirse en una clula cancerosa debido a un cambio o mutacin en el ADN. A veces esas clulas, cuya carga gentica ha cambiado, mueren o son eliminadas en los ganglios linfticos. Pero, otras veces, siguen con vida y se reproducen. Las clulas cancerosas tienen un aspecto diferente, bien porque su forma ha cambiado o porque contengan ncleos ms grandes o ms pequeos. Estas clulas son incapaces de realizar las funciones que corresponden a las clulas pertenecientes a ese tejido. Generalmente se multiplican muy rpidamente, porque les falta un mecanismo de control del crecimiento. Con frecuencia, son inmaduras debido a que se multiplican de una forma muy rpida y no tienen tiempo suficiente para crecer plenamente antes de dividirse. Al formarse un gran nmero de clulas cancerosas, se amontonan, presionan o bloquean a otros rganos y les impiden realizar su trabajo. Como no se limitan al espacio originario donde se forman, y se extienden a otras zonas, se dicen que son invasivas. Tienden a emigrar a otros lugares, a travs de la sangre o de la linfa. Las clulas que se encargan de la defensa del organismo suelen destruirlas, as separadas, pero si sobreviven pueden producir un nuevo crecimiento en un lugar diferente, metstasis, y daar a otros rganos. 4.-BIOMARCADORES TUMORALES Los marcadores tumorales (tambin conocidos como marcadores biolgicos o biomarcadores) son molculas, generalmente proteicas, que se pueden detectar en el tejido neoplsico, en el plasma sanguneo y en otros fluidos orgnicos. Funcionan como indicadores moleculares de lo que ocurre en una poblacin celular, en un momento determinado; traducen las alteraciones en las secuencias de los genes, en sus niveles de expresin o en los cambios en la estructura de las protenas. En Oncologa, pueden ser tiles para diagnosticar el cncer, establecer el pronstico, seleccionar el tratamiento, seguir la evolucin de la enfermedad y evaluar la respuesta teraputica. Sin embargo, el nmero de los que tienen aplicacin clnica es muy reducido. 5.- MARCADORES TUMORALES SERICOS

6.- HISTORIA DE LOS MARCADORES TUMORALES La historia de los marcadores empieza en 1847 cuando Bence Jones describi, en la orina de los enfermos con mieloma, una protena con una caracterstica fisicoqumica peculiar: precipita a los 50 C y se disuelve a temperaturas ms altas, prximas a los 100 C. Su hallazgo ha sido, durante muchos aos, un criterio bsico para el diagnstico; y lo sigue siendo con el nombre de proteinuria monoclonal de cadenas ligeras, dosificable mediante electroforesis; aunque est presente solo en ~60% de los pacientes. El primer marcador "moderno", la gonadotropina corinica, se empez a usar en 1970. Desde entonces se han publicado miles de informes sobre esta cuestin; ms de 15.000 solo en los cinco ltimos aos. 1847 1er. Marcador tumoral: protena de BenceJones en pacientes con plasmacitoma. 1867 Amilasa como marcador en cncer temprano de pncreas. 1927 hCG en pacientes con coriocarcinoma. 1930 F cida en cncer de prstata y F alcalina en osteosarcoma. 1963 La a feto protena en el hepatocarcinoma. 1965 Se identific el antgeno carciembrionario. 1970 Se identifica la fraccin de la hCG.

7.- NATURALEZA DEL MARCADOR TUMORAL Sustancias biolgicas, en su mayora de naturaleza proteica, producidas por algunos tipos de cncer o por el organismo en respuesta al tumor que se pueden determinar en la sangre o en los tejidos. Cuando stos marcadores estn elevados, generalmente, indican que el tumor maligno est activo. No son determinantes para diagnosticar el tumor, pero sirven para apoyar el diagnstico.

La naturaleza de los marcadores tumorales es muy variable: va desde cido nucleico, ADN o ARN, una protena o un pptido, hasta procesos complejos como un anticuerpo, la apoptosis, la amilognesis y la proliferacin. Desde el punto de vista de su origen, los marcadores tumorales se producen por el tumor mismo, como la gonadotropina corinica en el coriocarcinoma, o como respuesta a la lesin tumoral en el tejido circundante, como el antgeno carcinoembrionario en el cncer de mama 8.- MARCADORES TUMORALES NO SERICOS MARCADORES TUMORALES CELULARES: Cuando pueden determinarse histolgicamente en el tejido del tumor (por ejemplo, receptores hormonales del cncer de mama, marcadores citogenticos o cromosmicos, marcadores genticos: oncogenes.. etc). Pruebas de imagen: permiten obtener imgenes del interior del cuerpo. Estudio de tejidos: para ello es preciso obtener una muestra de los mismos a travs de la biopsia o de la citologa. Consiste en estudiar las clulas de los tejidos sospechosos y confirmar si existe malignidad o no.

9.- PROTEINA DE BENCE JONES Fue el primer marcador tumoral identificado en el laboratorio como cadenas livianas de inmunoglobulina, cuya eliminacin en orina se asocia al mieloma mltiple. Las protenas Bence-Jones rara vez se encuentran en la orina, pero si se presentan, generalmente estn asociadas con mieloma mltiple. Un resultado anormal tambin puede deberse a:

Amiloidosis Leucemia linfoctica crnica Linfoma Gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI) Macroglobulinemia de Waldenstrom

10.- CARACTERISTICAS DEL MARCADOR TUMORAL IDEAL El valor clnico de un marcador tumoral depende de su utilidad clnica y de su especificidad y sensibilidad, pudiendo utilizarse no slo en el diagnstico y seguimiento de la enfermedad, sino tambin como factor pronstico. Sin embargo, la medicin de los niveles de los marcadores tumorales por s sola no es suficiente para realizar el diagnstico de cncer por las siguientes razones: El nivel de un marcador tumoral puede elevarse en personas con condiciones benignas. El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas las personas con cncer, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad. Muchos marcadores tumorales no son especficos a un tipo particular de cncer; el nivel de un marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de ms de un tipo de cncer.

De este modo, el marcador tumoral ideal sera aquel que: Se determine fcilmente. Sea econmico. Sensible y especfico al 100%. 11.- CARACTERISTICAS DE CELULA CANCEROSA Durante el desarrollo del cncer, el equilibrio normal entre la divisin celular y la prdida celular se interrumpe. Las clulas malignas se dividen mucho ms rpido de lo que se necesitan clulas nuevas. Debido a que cada divisin de una clula maligna da como resultado dos clulas formadas recientemente que retienen su capacidad para dividirse, hay un incremento general en el nmero total de clulas que se dividen. Este incremento gradual en la cantidad de clulas que se dividen crea la masa de tejido llamado tumor o neoplasia. Si no hay seal de apoptosis (suicidio celular), el tumor continuar creciendo siempre y cuando su suministro de sangre permanezca intacto. El ndice en el que crece un tumor se determina por el ndice de divisin celular. La divisin celular rpida produce un tumor de rpido crecimiento (y generalmente ms agresivo). Una divisin celular de ndice ms lento produce un tumor de crecimiento ms lento (y generalmente menos agresivo). Todas las clulas malignas comparten tres caractersticas: Anormalidades estructurales Invasin del tejido Metstasis

La estructura celular normal incluye un ncleo , 46 cromosomas y una membrana celular claramente definida y un soporte celular ( citoesqueleto ). Por otra parte, las clulas cancerosas pueden tener dos o tres ncleos, nmeros anormales o incorrectos de cromosomas, y membranas y citoesqueletos mal definidos. Si se daa su ADN, las clulas normales tambin tendrn la capacidad de repararse a s mismas o autodestruirse mediante apoptosis, lo cual previene efectivamente que se vuelvan cancerosas. Las clulas cancerosas tienden a perder estas capacidades.

Debido a estas anormalidades estructurales, las clulas cancerosas y el tejido que conforman tienen una apariencia distintiva bajo el microscopio. Algunos de los rasgos que los mdicos buscan para identificar una malignidad son: Gran cantidad de clulas que se dividen Variacin en el tamao y la forma nuclear Variacin en el tamao y la forma celular Prdida de caractersticas celulares especializadas Prdida de la organizacin del tejido normal

Lmite del tumor mal definido Caractersticas inusuales de la coloracin cuando se tratan con medios de contraste especficos o con otras preparaciones diseadas para destacar los componentes celulares que no se observan fcilmente con el microscopio

El proceso llamado desdiferenciacin se produce cuando una clula cancerosa pierde los rasgos distintivos del tejido de origen de tal forma que se vuelve difcil de distinguir de otros tipos de clulas. Por ejemplo, en el cncer de prstata mal diferenciado, los mdicos encontraran difcil identificar una clula cancerosa que venga de la glndula prosttica. Hablando en general, entre ms diferenciadas estn las clulas, es ms agresivo el cncer.

Invasin al Tejido Invasin al tejido se refiere a la migracin directa y penetracin de las clulas cancerosas dentro de tejidos cercanos. Como aprendi en la seccin anterior, el crecimiento de clulas normales es controlado por inhibicin por contacto, lo cual asegura que cuando las clulas entran en contacto entre s, dejan de crecer. Las clulas cancerosas no siguen las reglas normales de la inhibicin por contacto y continan proliferando incluso cuando entran en contacto con otras clulas. Este crecimiento no revisado, combinado con su capacidad de segregar enzimas capaces de hacer brecha en espacios confinados, permite que las clulas cancerosas invadan y destruyan tejidos normales adyacentes. Este proceso se llama invasin al tejido.

Metstasis El aspecto ms mortal del cncer es su capacidad de propagarse a un sitio distante en el cuerpo. Se propaga por medio del drenaje en el sistema linftico o de la filtracin en los vasos sanguneos que transportan las clulas cancerosas a otra parte del cuerpo. El tumor del que se desprenden estas clulas viajeras se llama tumor primario. Los tumores primarios se despojan regularmente de clulas cancerosas. La mayora de estas clulas mueren o son aniquiladas por el sistema inmune del cuerpo; pero ocasionalmente, una sobrevive y se aloja en un sitio nuevo y remoto. Con frecuencia, el primer nuevo sitio en el que se desarrollar un tumor metasttico es en los ndulos linfticos en la regin inmediatamente adyacente al tumor primario. Por esta razn, a menudo los ndulos linfticos regionales se examinan en un intento por determinar qu tan lejos se ha propagado un tumor. Si no estn involucrados nduloslinfticos regionales, hay muy buenas probabilidades de que el tumor haya permanecido localizado. A diferencia de la propagacin linftica, cuando la metstasis se propaga por clulas tumorales que llegan al torrente sanguneo y se alojan en sitios distantes, puede no haber indicacin local del riesgo de propagacin distante. Algunos tumores son ms propensos a propagarse por el torrente sanguneo que otros, y esto probablemente est relacionado con la capacidad de un tumor de fomentar que la formacin de nuevos vasos sanguneos alimente al cncer primario as como a sitios metastticos. Si estn presentes suficientes factores de crecimiento y el abastecimiento de sangre es adecuado en el sitio, la clula cancerosa prolifera, creando un tumor secundario. Muchos tumores realmente

desencadenan el desarrollo de sus propios vasos sanguneos, un proceso llamado angiognesis . Vea el Cuadro de Foco a continuacin para conocer ms acerca de la angiognesis. En la mayora de pacientes que mueren de cncer, es el proceso de metstasis, no el tumor primario, el culpable. La imagen 3 ilustra el proceso de invasin al tejido y metstasis.

Cuadro de foco: Qu es la angiognesis? Angiognesis se refiere al crecimiento de nuevos vasos sanguneos. Es un importante proceso natural controlado en un cuerpo saludable a travs de una serie de interruptores de encendido y apagado. Los principales interruptores de encendido son llamados factores de crecimiento que estimulan la angiognesis . Los principales interruptores de apagado son llamados inhibidores de la angiognesis .

El cuerpo normal saludable mantiene un equilibrio de moduladores de angiognesis. Sin embargo, en algunas enfermedades graves, el cuerpo pierde el control sobre la angiognesis y los nuevos vasos sanguneos crecen excesivamente. La angiognesis excesiva ocurre cuando las clulas enfermas producen cantidades anormales de factores de crecimiento angiognico, abrumando los efectos de los inhibidores naturales de angiognesis. La angiognesis excesiva ocurre en enfermedades como el cncer. Los nuevos vasos sanguneos transportan oxgeno y nutrientes para satisfacer el gran apetito de energa que tiene el cncer, daar tejidos cercanos normales, y permitir que las clulas tumorales proliferen a sitios distantes del tumor original (metstasis).

12.- CARACTERISTICAS MS FRECUENTES DE LA CELULA CANCEROSA

Divisin celular en gran numero Ncleos grandes y variables, pequeo volumen citoplasmtico Variacin en el tamao de la clula Prdida de forma de las caractersticas de clulas especializadas normales Disposicin desordenada se las clulas

Limite mal definido del tumor

CRECIMIENTO Y DISEMINACION

Una de las caractersticas ms tpicas de las clulas tumorales es la prdida de la regulacin de la proliferacin; generalmente, la tasa de proliferacin aumenta y las clulas no responden a los mecanismos de control para detener la divisin celular. En clulas normales el crecimiento y la divisin celular estn perfectamente regulados, se dan en el momento en que el organismo requiere aumentar el nmero de clulas, o cuando es necesario reemplazar clulas que han sido eliminadas por lesiones o por el recambio normal de un tejido. En las clulas normales la proliferacin se activa en respuesta a seales que reciben y pueden procesar. En las clulas tumorales desaparece la inhibicin por contacto y disminuye el requerimiento de factores de crecimiento para producir un incremento en el nmero de divisiones celulares, posiblemente por la presencia de un mayor nmero de molculas receptoras en la superficie celular

DIFERENCIACION

La diferenciacin es un proceso mediante el cual las clulas adquieren, en el caso de organismos complejos, en respuesta a seales, caractersticas y actividad metablica propias de un tejido. Este proceso se entiende ms fcilmente cuando se estudia el desarrollo embrionario de un individuo, porque se producen, en un momento y espacio determinado, una serie de seales que inducen la diferenciacin celular, las seales presentes en estados tempranos de diferenciacin, son diferentes a las de estados tardos. En las clulas tumorales se ha perdido la capacidad de responder a este tipo de seales, por lo que stas no se diferencian, o las ya diferenciadas se diferencian, evidencindose en la prdida de caractersticas propias del tejido al que pertenecen y la adquisicin de una morfologa tumoral.

o FACTORES DE DIFERENCIACION CELULAR o ACTIVIDAD METABOLICA

La actividad metablica de las clulas transformadas de un tejido, tambin es diferente a la de las dems clulas normales del mismo tejido y, en fases avanzadas de la enfermedad, se puede hasta perder la funcionalidad tisular, afectando al individuo y poniendo en peligro su existencia. El grado de diferenciacin de la neoplasia es indicativo de la agresividad del tumor; a mayor diferenciacin, ste es menos agresivo [7-10]. Los antgenos de diferenciacin especficos de tejidos tambin son importantes como dianas potenciales para la inmunoterapia y para la identificacin del origen de los tumores. Por ejemplo, los linfomas pueden diagnosticarse mediante la deteccin de marcadores de superficie caractersticos de esta estirpe como el CD10 y el CD 20 . SOPORTE Y COMUNICACIN o INVASIVIDAD DE UNA CELULA TUMORAL o METASTASIS

En la clula cancerosa, la morfologa se ve afectada por los cambios en la expresin o reorganizacin de molculas del citoesqueleto, que tambin interfieren con la manera como se adhiere e interacta con las clulas vecinas. Las interacciones clula-clula se dan principalmente a travs del reconocimiento de seales, por lo general de tipo qumico, que producen las mismas clulas. En un tejido normal, esta comunicacin favorece el mantenimiento de la estructura tisular, por cuanto las clulas no slo permanecen unidas, sino que adems coordinan sus actividades metablicas para el correcto funcionamiento del tejido. Las clulas cancerosas no responden de la misma manera que las clulas normales a las seales existentes, bsicamente se vuelven insensibles a las seales que bloquean el ciclo celular, pero responden muy bien a las inductoras de la proliferacin. De igual manera, pierden la capacidad de adhesin, por lo que fcilmente pueden desprenderse de la lesin inicial y movilizarse hacia otros tejidos, incluso viajar por los fluidos corporales y llegar a establecerse en sitios alejados METABOLISMO

Al igual que los procesos anteriores, la transformacin celular incluye el cambio de la actividad metablica, que puede reflejarse en el aumento de la accin o prdida de funcin de algunas protenas, induccin o represin de algunos genes y bloqueo o estimulacin de la actividad de algunas enzimas. Se tiene como ejemplo la reaparicin de isoenzimas fetales (isoenzima fetal de fosfatasa alcalina), que haban sido sustituidas al trmino del desarrollo por las formas adultas; tambin puede haber incremento de la actividad de enzimas implicadas en los procesos de sntesis del ADN y sus componentes. Otro grupo de enzimas cuya sntesis y secrecin suelen aumentar, lo constituyen las proteasas que son necesarias para la invasin de otros tejidos . CAMBIOS DE LA SUPERFICIE CELULAR

El catico control interno del metabolismo en las clulas neoplsicas a menudo conduce a la presencia de estructuras anormales de los hidratos de carbono superficiales (sntesis anormal de mucina) que pueden relacionarse con el potencial de metstasis o tener consecuencias inmunitarias. Estos cambios pueden facilitar a la clula tumoral escapar al reconocimiento y la eliminacin por parte del sistema inmunitario. Otros cambios se relacionan con el cambio en el nmero de molculas receptoras

presentes en la membrana celular; por ejemplo, aumento en el nmero de receptores para factores de crecimiento y disminucin de los receptores de factores de diferenciacin. ALTERACION DE LA MUERTE CELULAR (APOPTOSIS)

Los organismos complejos generalmente poseen mecanismos a travs de los cuales eliminan las clulas que dejan de ser funcionales, bien sea porque han sufrido un dao estructural irreparable o simplemente por el recambio celular. Durante el desarrollo embrionario, tambin es necesario eliminar clulas para alcanzar la morfologa de los individuos adultos. Las clulas cancerosas no responden a las seales de muerte celular y continan proliferando en condiciones anormales y si tienen, por ejemplo, alguna alteracin gentica, la transmiten a su descendencia. En algunas clulas tumorales se ha visto sobreexpresin de las protenas antiapoptticas bcl-2 y bcl-xL, que bloquean puntos clave para que se d el proceso de apoptosis o muerte celular programada. 13.- CLASIFICACION DE LOS MARCADORES TUMORALES SERICOS Los marcadores tumorales atendiendo a su especificidad y sensibilidad se pueden clasificar en: marcadores tumorales con alta sensibilidad y especificidad, marcadores tumorales de especificidad y sensibilidad variables y marcadores tumorales con sensibilidad variable y baja especificidad. MARCADORES TUMORALES CON ALTA SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD: Son aquellos marcadores que pueden detectarse en varias situaciones fisiolgicas pero en ausencia de ellas o en incrementos importantes, son indicativas de que existe un tumor maligno (Ej.: fraccin beta de la hormona gonadotropina corinica (b-HCG), calcitonina). MARCADORES TUMORALES DE ESPECIFICIDAD Y SENSIBILIDAD VARIABLES: Son aquellos cuyos niveles varan sustancialmente en funcin del estadio del tumor (Ej.: CEA) MARCADORES TUMORALES CON SENSIBILIDAD VARIABLE Y BAJA ESPECIFICACIDAD: Son aquellos cuya sensibilidad varia, pero su especificidad apenas cambia ni en los estadios finales de la enfermedad. La principal aplicacin de este tipo de marcadores es el pronstico de la enfermedad y su evolucin teraputica.

Si tenemos en cuenta el origen de los marcadores tumorales, otros autores los clasifican en: ANTGENOS ONCOFETALES: Son los que aparecen durante la vida fetal, y se expresan en niveles bajos en edades adultas, los principales son: CEA, AFP, TPA y - HCG. HORMONAS: Son aquellos que tienen actividad fisiolgica y aumentan en determinados tumores. Las ms importantes son: catecolaminas, ACTH (hormona adecorticotropa) y ADH (hormona antidiurtica), calcitonina, tiroglobulina y 5-HIIA (cido 5 hidroxiindolactico). GLUCOPROTENAS: Las ms importantes son el antgeno de clulas escamosas (SCC), antgenos carbohidratados (CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CA 72.4, CYFRA 21.1) y antgeno prosttico especfico (PSA). ENZIMAS: Como la NSE (enolasa neuronal especfica) y LDH (lctico deshidrogenasa). OTROS MARCADORES: Anticuerpos frente a oncoprotenas (p53), protenas sricas ( -2 microglobulina), iones cobre y zinc

Otra clasificacin, que quizs es una de las ms aceptadas por la mayora de los autores, es la que los engloba segn su origen y su estructura qumica de los marcadores tumorales. Hablando en este caso de dos tipos, los producidos por la clula tumoral y los inducidos por el husped, y que a continuacin se detallan: PRODUCIDOS POR LA CLULA TUMORAL: ANTGENOS ONCOFETALES: Los podemos encontrar en los tejidos o lquidos biolgicos durante el periodo embrionario. Cuando nacemos se inhibe su expresin, que se ve alterada ante la presencia de un tumor. Los dos principales son CEA y AFP. ANTGENO ONCOPLACENTARIO: Es producido por la placenta, el marcador tumoral principal es la HCG. ANTGENOS TISULARES: Los antgenos tisulares estn presentes en los tejidos y pasan al torrente sanguneo, de manera tal que aumentan su produccin ante la presencia de un tumor. Los ms importantes son PAP (fosfatasa cida prosttica), PSA,TPA, SCC. ANTGENOS MUCNICOS: Son complejos macromoleculares formados por mucoprotenas, glicopptidos, etc. Muchos de ellos predominan en varios tejidos a la vez (mama, tracto gastrointestinal, etc.), por lo que no son demasiado especficos. Ejemplos de antgenos mucnicos son: CA 15.3, CA 125, CA 19.9,CA 50, TAG 72, MCA (antgeno mucnico asociado al cncer de mama). HORMONAS ECTPICAS: Son hormonas producidas por algunos tumores. Las ms importantes dentro de este grupo son: ACTH, PTH (hormona paratifoidea o paratirina), ADH, CT (hormona calcitonina). ENZIMAS: Generalmente se encuentran presentes en suero y otros fluidos corporales. Los ms conocidos son: NSE, LDH, PAP, PSA. ONCOPROTEINAS: Los oncogenes y las oncoprotenas son formas mutadas de genes normales, es lo que se conoce como proto-oncogenes. Son componentes del genoma celular normal, cuya expresin puede acelerarse o inhibirse por mutaciones. El oncogn, que es un proto-oncogn activado, codifica una protena anmala, que es capaz de hacer que la clula transformada no siga los mecanismos fisiolgicos de control y regulacin de la proliferacin celular. Estas protenas codificadas por los oncogenes pueden considerarse y de hecho as es, como marcadores tumorales. Ejemplos de oncoprotenas son las protenas RAS (presente en cncer de vejiga), genes Myc (presentes en cncer de pulmn, mama, estmago, ), ErbB2/neu (es un oncogn localizado en el cromosoma 17, que se expresa en aproximadamente 25-30% de las pacientes con cncer de mama), mutaciones del gen p53 (generalmente asociadas a un mal pronstico de la enfermedad), BRCA-1 y BRCA-2 (oncogenes asociados a tumores agresivos, en este caso a cncer de mama con predisposicin familiar). CITOQUERATINAS: La funcin principal de las citoqueratinas es la organizacin de la estructura tridimensional interna de la clula, formando una barrera rgida que evita la entrada de microorganismos. Esta barrera adems cumple la funcin vital de retener agua dentro de las clulas, adems de participar en algunas uniones intercelulares. Ante un tumor las clulas mantienen a veces esta estructura intacta, pero otras veces se producen irregularidades en la expresin de las protenas

de citoqueratina formando condiciones atpicas, como lo son ciertos cnceres metastticos. Los ms conocidos dentro de este grupo son: TPS, TPA, CYFRA 21.1. INDUCIDOS POR EL HUSPED: Los marcadores tumorales inducidos por el husped, son sustancias producidas parcial o totalmente por el husped como respuesta ante el tumor. Son elementos que generalmente se encuentran de manera normal en la circulacin y cuya concentracin srica se ve incrementada ante la presencia de ciertas enfermedades crnicas y ante el cncer. Dentro de este grupo encontramos la ferritina, la 2-macroglobulina, TNF, interleuquinas, inmunocomplejos, protenas de fase aguda. OTROS MARCADORES TUMORALES: o TELOMERASA: La telomerasa es una transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un molde de ARN, otros la definen con una enzima formada por un complejo protena cido ribonucleico con actividad polimerasa, presente en clulas de la lnea germinal, en tejidos fetales y en algunas clulas madre poco diferenciadas, que permite el alargamiento de los telmeros, que son los extremos de los cromosomas. Esta telomerasa es reprimida en las clulas somticas maduras despus del nacimiento, producindose un acortamiento del telmero, es decir, del final de los cromosomas, despus de cada divisin celular. Muchas clulas cancergenas derivan de clulas somticas y la telomerasa est presente en el 75-80% de las lneas tumorales, aunque esto no quiere decir que la telomerasa induzca al cncer, sino que altos niveles de esta enzima son indicativos de malignidad de un tumor. Los marcadores tumorales sricos de uso frecuente pueden clasificarse de acuerdo con su funcin biolgica y sus caractersticas bioqumicas en protenas, enzimas, hormonas y cidos nucleicos : Clasificacin de los principales marcadores tumorales sricos.

14.- FRECUENCIA DE TUMORES MALIGNOS TUMOR Condroma Osteocondroma Condroblastoma Fibroma condromixoide Condrosarcoma EDAD 10-30 < 30 < 20 < 20 > 35 MAYOR FRECUENCIA Manos y pies Rodilla, hmero Hmero, fmur, tibia Tibia, fmur, tarso Huesos axiales, fmur TOPOGRAFIA OBSERVACIONES Difisis Metfisis Epfisis Metfisis Difisis Puede ser mltiple Puede ser mltiple Frecuencia mayor en varones Puede recidivar Puede ser secundario a osteocondroma No en otros huesos

Osteoma Osteoma osteoide

< 25 < 30

Huesos faciales, calota Huesos largos, vrtebras

Senos paranasales Intracortical

Osteoblastoma Osteosarcomas

< 30 < 25

Vrtebras, huesos largos

Metfisis

Genuino > 25 Paraostal

Rodilla, hmero Fmur, hmero

Metfisis Metfisis

Rx tpico

Posradiacin Muy variabl e Sarcoma de Ewing 3-20 Linfomas 20-45 > 40 Mieloma

Sitio de radiacin

Sitio de radiacin Difisis Difisis Mltiples

>3 aos > 3000 r A veces mltiple

Fmur, tibia, pelvis Cualquiera Cualquiera

Tumor de clulas gigantes

> 20

Rodilla, extremo inferior del radio

Epfisis

Recidiva. Frecuencia mayor en mujeres

Fibroma

20-40

Huesos largos

Metfisis

Histiocitoma fibroso maligno

> 20

Huesos largos, pelvis

Metfisis

Hay dos cspides en edad

Hemangioma

muy variabl e

Calota, vrtebras

Rx. tpica

Cordoma

jvenes < 20 adultos > 40

Regin cervical Regin sacrococcgea

Intervertebra l Intervertebra l

15.-CANCER ES UNA ENFERMEDAD RELACIONADA CON LA EDAD? CARACTERISTICAS ESQUEMATICAS HABITUALES DE LAS LESIONES PSEUDOTUMORALES LESION Defecto fibroso Quiste seo solitario Quiste seo aneurismtico Histiocitosis de Langerhans Displasia fibrosa EDAD < 15 < 20 < 25 < 25 < 20 MAYOR FRECUENCIA Fmur, hmero, tibia Hmero, fmur Cualquiera Cualquiera Cualquiera TOPOGRAFIA Metfisis Metfisis Cualquiera Cualquiera Difisis, metfisis OBSERVACIONES Involucin espontnea Recidiva frecuente en menores de 10 aos Hay secundarios a otra lesin esqueltica Puede ser mltiple Puede ser mltiple

Condroma Es muy frecuente y se ubica de preferencia en los huesos de manos y pies; puede ser mltiple (condromatosis) y sistematizada (en un hemicuerpo: enfermedad de Ollier) o asociarse con hemangiomas cutneos o viscerales (sindrome de Maffucci). Son lticos, insuflantes y diafisiarios; a rayos, muy bien delimitados y con pequeas calcificaciones; al microscopio, se presentan en forma de lbulos de cartlago hialino normotpico, confluentes. Osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa)

No es precisamente una neoplasia, sino que la extrusin de parte del cartlago metafisiario por defecto del periostio. El cartlago extruido sigue el proceso normal de osificacin. Se ubica, naturalmente, en las metfisis como masa exoftica constituida por un eje seo y un capuchn cartilaginoso hialino de espesor menor de 1 centmetro, histolgicamente normotpico . Osteocondromatosis es la presencia de varias lesiones. La ubicacin ms frecuente es en las metfisis que conforman la rodilla. La degeneracin en forma de condrosarcoma es muy rara; algo ms frecuente cuando es mltiple. Los osteocondromas ubicados en huesos axiales (pelvis, costillas, columna, etc.) debieran ser extirpados por su frecuente transformacin en condrosarcoma. Condroblastoma Es un tumor epifisiario y benigno, pero puede recurrir. Algo ms frecuente en hombres, afecta a menores de 20 aos. Es una lesin ltica, bien delimitada. Al microscopio se observa proliferacin difusa de condroblastos sin atipias, con frecuentes foquitos necrticos con depsitos clcicos , uno que otro foco de aspecto cartilaginoso y moderada proporcin de clulas gigantes multinucleadas. Puede asociarse con quiste seo aneurismtico. Fibroma condromixoide Una forma de condroma, no de fibroma. El tumor es metafisiario y benigno, pero puede recurrir, especialmente en nios menores; se lo observa generalmente antes de los 20 aos de edad. Es ltico, excntrico, de contorno policclico. El tejido es de aspecto cartilaginoso, amarillento, en partes mixoideo, en partes granuloso. Al microscopio es llamativo el aspecto mixoideo, con clulas irregulares, estrelladas, sin mitosis; se disponen en pseudolbulos ms celulares en la periferia, donde tambin se reconocen vasos sanguneos y clulas gigantes multinucleadas. Condrosarcoma Es raro por debajo de los 30 aos y afecta huesos axiales principalmente. Es excepcional en ubicaciones distales a codo y rodilla. Puede ser secundario a un osteocondroma (condrosarcoma perifrico ) Generalmente es voluminoso, expansivo e infiltrante, con frecuencia compromete hasta la piel. Histolgicamente se observa un tumor obviamente cartilaginoso, con clulas irregulares, focos de necrosis y calcificacin muy llamativos, especialmente a rayos x. Algunas lesiones poseen escasos signos histolgicos de agresividad y slo la clnica o la radiologa evidencian su verdadero carcter (presencia de metstasis generalmente pulmonares). Su pronstico es malo. Osteoma Es relativamente poco frecuente; se ubica en cara y crneo, en relacin con senos paranasales; est constituido por tejido seo denso, muchas veces eburnizado. Es benigno. A veces se asocia con poliposis del colon, fibromatosis, tumores de partes blandas y quistes cutneos (sndrome de Gardner). Osteoma osteoide Generalmente es nico, se ubica en el espesor de la corteza, de preferencia en columna y huesos largos. Sera tpico su agudo dolor nocturno y su respuesta al cido acetilsaliclico oral. Hay importante reaccin esclertica alrededor de un foco central menos denso, radiolcido, llamado nido lesional, de no ms de 1 centmetro de dimetro histologicamente el tumor (el nido) est constituido por trabculas algo

gruesas, desordenadas, en forma de encaje; los espacios intertrabeculares muestran tejido conectivo laxo, vasos aumentados, osteoblastos y osteoclastos prominentes. Es benigno y segn algunos autores puede involucionar y desaparecer. Osteoblastoma Al microscopio es igual al tejido del nido del tumor anterior, pero carece de reaccin esclertica perifocal, mide ms de 2 centmetros y no tiene el dolor caracterstico. Es de ubicacin ms bien medular y afecta los mismos huesos que el osteoma osteoide. Se han descrito algunas formas agresivas , recurrentes, pero que no han dado metstasis. Osteosarcomas (sarcomas osteognicos) Son tumores malignos en que la clula neoplsica genera directamente sustancia osteoide. Es muy agresivo y es el ms frecuente de los tumores malignos primitivos del esqueleto. Tiene alguna predileccin por los varones, se origina en la medular de la metfisis de un hueso largo, preferentemente la inferior del fmur, superior de la tibia y superior del hmero, pero puede afectarse cualquier hueso. Su mayor frecuencia se observa en la segunda mitad de la segunda dcada de la vida. Si aparece ms tardamente casi con seguridad puede decirse que es secundario a otra lesin: radiacin, enfermedad de Paget, infarto, etc. Se han descrito casos multifocales en nios. Dependiendo del grado de calcificacin del osteoide neoformado, el radilogo describe formas lticas y esclerticas . El patlogo observa habitualmente compromiso de toda la metfisis, extensin hacia la difisis por el canal medular, permeacin del tejido seo, del periostio e invasin de partes blandas, generalmente dando lugar a una gran masa tumoral que puede comprometer hasta la piel. Es muy poco frecuente la invasin del cartlago metafisiario. Al microscopio se observa proliferacin de clulas muy atpicas que generan cantidad variable de osteoide mayor o menormente calcificado; frecuentemente hay proporcin variable de clulas cartilaginosas y fibroblsticas atpicas . Las clulas neoplsticas pueden ser muy pleomorfas. Se han descrito variedades de osteosarcomas: telangectsico (con vasos y espacios sanguneos muy prominentes, es poco calcificado y de conducta muy agresiva); de clulas pequeas (muy agresivo, apenas forma osteoide; puede confundirse con un cuadro inflamatorio); bien diferenciado; condroblstico; fibroblstico, periostal, etc. Osteosarcoma paraostal o yuxtacortical Es relativamente frecuente y se presenta en pacientes mayores de 30 aos, de preferencia en relacin con la cara posterior de la metfisis inferior del fmur (hueco poplteo); se desarrolla a partir del periostio y es de lento crecimiento; envuelve al hueso y despus de algn tiempo invade la corteza y mdula; es muy bien diferenciado, por lo que a veces ha sido confundido con una miositis osificante antigua o un osteocondroma madurado. Es de relativo buen pronstico mientras no haya compromiso del canal medular. Osteosarcomas posradiacin Se denominan as los que aparecen despus de 3 aos de la radioterapia, con dosis de 3.000 rads o ms, en sitios previamente sanos o con lesin benigna comprobada. Se han descrito casos de sarcomas por radiacin interna (ingestin o inoculacin). Son clnicamente muy agresivos. Tambin se han observado fibrosarcomas e histiocitomas fibrosos malignos posrradiacin.

Sarcoma de Ewing Es un tumor maligno muy agresivo que afecta principalmente a menores de 20 aos, sobre todo a nios. Se desconoce su histognesis precisa; se supone que se origina en alguna clula mielorreticular primitiva. Tiene preferencia por la pelvis y difisis de los huesos de las extremidades inferiores; puede ser multifocal. Dolor y fiebre son sntomas frecuentes y, entonces, puede confundirse con una osteomielitis. Es fuertemente ltico, invasor, frecuentemente forma una gran masa tumoral extrasea. Da sus metstasis en pulmn, ganglios linfticos y otros huesos. Macroscpicamente es un tumor blanco, blando, brillante, algo friable, con frecuentes hemorragias y focos necrticos. Al microscopio hay proliferacin montona de clulas pequeas dispuestas en brotes slidos. los focos necrticos y hemorrgicos son frecuentes; a veces las clulas viables se disponen slo alrededor de un vaso, dando un aspecto caracterstico en pseudorroseta. Los ncleos son pequeos, basfilos, irregulares; el citoplasma es escaso, mal delimitado y puede contener glicgeno, elemento importante en el diagnstico diferencial con otros tumores de clulas redondas pequeas. La microscopa electrnica no muestra signos de diferenciacin. Se han descrito casos de ubicacin extraesqueltica. Linfomas seos Pueden ser primitivos o representar el compromiso del esqueleto de linfomas diseminados. Puede adoptar cualquiera de los tipos citolgicos habituales, principalmente las formas linfoblsticas e histiocticas, es decir, clulas de tamao mediano a grande, con citoplasma bien definido, ncleos redondos u ovales claros y presencia de una definida trama de fibras reticulares. Generalmente son multifocales y se ubican de preferencia en las difisis, las que con frecuencia muestra un aspecto radiolgico apolillado ; infiltran la cortical y el periostio, con frecuencia hay invasin de msculos y partes blandas vecinas. Los pacientes son generalmente mayores de 25 aos. Mieloma Es una neoplasia constituida por clulas parecidas a las plasmticas. Es la neoplasia maligna primaria ms frecuente en el esqueleto. Adopta distintas formas y, por consenso, se denominan: mieloma solitario: una sola lesin esqueltica; mieloma mltiple (enfermedad de Kahler, la ms frecuente): varias lesiones, diseminadas, en el esqueleto y plasmocitoma: una lesin ubicada en partes blandas. Afecta a mayores de 40 aos, principalmente hombres. El compromiso es de tipo difuso, pero puede dar lugar a la formacin de tumores de varios centmetros de dimetro. De preferencia se presenta en el crneo y huesos axiales. Las lesiones son de color blanco, brillantes, como carne de pescado , con frecuentes focos hemorrgicos o necrticos. Al microscopio, la diferenciacin de las clulas es de grado muy variable: hay proliferacin difusa de clulas de distinto tamao, redondas, ovoideas o polidricas con ncleos basfilos, irregulares, a veces dobles, con cromatina irregularmente distribuida; el citoplasma es basfilo o anffilo, de bordes precisos. El metabolismo alterado de estas clulas genera la protena de Bence-Jones, eliminada por la orina, amiloide (ver Patologa General), y tambin se traduce en alteraciones de las protenas sricas normales. Tumor de clulas gigantes (osteoclastoma)

Es un tumor localmente agresivo, frecuentemente con recidivas postoperatorias. Es ms frecuente en mujeres mayores de 25 aos. La epfisis inferior del fmur, superior de la tibia e inferior del radio se afectan de preferencia. No se conoce con certeza su histognesis. La segregacin de mltiples lesiones seas, tumorales y seudotumorales, que poseen clulas gigantes, ha permitido delimitar esta entidad con caractersticas propias bien definidas. Es una lesin ltica, excntrica, policclica e insuflante que llega a comprometer el cartlago articular . Macroscpicamente es rosada, rojiza o parda, con focos hemorrgicos o qusticos. Al microscopio se encuentran abundantes clulas gigantes con citoplasma anffilo bien delimitado y con decenas de ncleos ovoides con regular cantidad de cromatina irregularmente distribuida; son ms abundantes en relacin con focos hemorrgicos; manifiesta todas las caractersticas bioqumicas y estructurales de los osteoclastos normales, de ah el nombre de osteoclastoma. Sin embargo, el elemento caracterstico es una clula mononucleada, ovoide, de 10 a 12 micrones de dimetro mayor, con ncleo semejante al de las clulas gigantes y citoplasma anffilo, sin otros caracteres especiales; en los textos son llamadas clulas del estroma o estromales , lo que es un error conceptual. El estroma verdadero est constituido por vasos, escaso tejido conjuntivo laxo y, slo cuando ha habido fractura o intervencin quirrgica, escasos focos cartilaginosos o de sustancia osteoide. Se aconseja resecar estos tumores en forma relativamente amplia. Muchas veces las recidivas muestran un aspecto histolgico ms agresivo que el original. Se han descrito casos de metstasis pulmonares, que han sido tratadas efectivamente con su reseccin. Fibroma (Fibroma desmoplstico) Es poco frecuente y, aunque benigno, es localmente agresivo. El aspecto macroscpico es igual al de los fibromas en otras ubicaciones: blanco, elstico, sin reas involutivas, relativamente bien delimitado. Al microscopio, se observa proliferacin de fibroblastos maduros que generan abundante colgeno. Debe diferenciarse del defecto fibroso: ste es ocre o pardo, con depsitos de hemosiderina y con clulas xantomatosas; no recidiva y tiende a involucionar precozmente. Fibrosarcoma Es poco frecuente, metafisiario y se observa en mayores de 20 aos. Con frecuencia existe el antecedente de radiaciones. Histolgicamente es semejante a otros fibrosarcomas; no forma sustancia condroide u osteoide, ya que tal capacidad hace clasificar la lesin como condrosarcoma u osteosarcoma. Histiocitoma fibroso maligno Es una lesin agresiva, de histognesis discutida: su aspecto microscpico muestra tanto elementos que recuerdan fibroblastos como otros que manifiestan caractersticas de histiocitos; as, hay reas de clulas fusadas, dispuestas en haces, que forman fibras colgenas, junto a otras zonas con clulas polidricas con capacidad fagocitaria, a veces multinucleadas y escasa formacin de fibrillas reticulares. La lesin es biolgicamente semejante a su homloga ubicada en partes blandas. La curva de distribucin por edad muestra dos puntos de mayor frecuencia, en la segunda y sexta dcadas, hecho que no ha sido explicado.

Hemangioma Es una lesin relativamente frecuente que se presenta preferentemente en la calota y en los cuerpos vertebrales. En ambas ubicaciones presenta un aspecto radiolgico caracterstico; su importancia radica en la posibilidad de provocar colapso de algn cuerpo vertebral. Histologicamente es semejante al hemangioma cavernoso de otras ubicaciones. Cordoma Se origina en los restos notocordales que constituyen los ncleos pulposos de los discos intervertebrales. Aparece en los extremos de la columna, cervical en los menores de 20 aos, y sacrococcgeo en los mayores de 40 aos. Es rosado o amarillento, gelatinoso, expansivo e infiltrante. Al microscopio, muestran clulas grandes, con abundantes vacuolas ocupadas por material mucoide PAS positivo (clulas fisalforas ; fusaliv" (physals), vescula ). La recidiva postoperatoria es la regla; las metstasis son excepcionales. Metstasis tumorales esquelticas Deben sospecharse en cualquier lesin sea en personas mayores de 40 aos, especialmente si son mltiples. Se ubican de preferencia en los huesos axiales y en las races de los miembros. A rayos son generalmente osteoblsticas las originadas en carcinomas de prstata, escirro mamario, linitis plstica gstrica, carcinoides, es decir, lesiones cuyos tumores primitivos son desmoplsticos. Las metstasis osteolticas generalmente se originan en carcinomas de mama, rin, estmago, tiroides, pulmn, etc. En nios menores de 3 aos debe pensarse en un neuroblastoma. Adenocarcinoma gstrico El cncer gstrico es una de las causas fundamentales de mortalidad por cncer. el adenocarcinoma gstrico (AG), un subtipo que representa ms del 90% de todos los tumores de estmago. El AG constituye el tercer tumor ms frecuente y la segunda causa de muerte relacionada con el cncer en el mundo1. Cncer de piel: En este caso las clulas cancergenas crecen en cualquiera de los estratos de la piel. Generalmente las personas que se ven ms afectadas son aquellas que poseen un color de piel muy claro y han estado muy expuestos al sol,

No melanoma: la mayora de los casos detectados pertenecen a este tipo de cncer. Su nombre se debe a que su formacin no se origina en las clulas que contienen el pigmento. Melanoma: recientemente el nmero de estos casos ha aumentado de manera extraordinaria, se ha duplicado en el caso de las mujeres y triplicado en hombres.

Cncer de mama:

Este cncer es producido por un desarrollo fuera de lo normal de clulas en el tejido de las mamas. Las mamas estn compuestas por varias glndulas que ayudan a la produccin de leche. Estas son llamada lobulillos y lbulos. Uno de los que ms se produce es de denominado Carcinoma Ductal y se produce en las mencionadas glndulas. Las personas que padecen esta clase de cncer generalmente lo sufren a una avanzada edad, cuando el primer parto fue de mayor o nunca tuvo hijos, el consumo de ciertas hormonas, la primera regla siendo muy pequea y antecedentes genticos. Se estima que un alto porcentaje de personas que padecen la enfermedad tuvieron antecedente familiares, dicho porcentaje vara entre el cinco y diez por ciento. Cncer de prstata: Tal como lo indica su nombre este cncer se produce en la glndula de la prstata, las clulas crecen de una forma extraordinaria. Una de sus consecuencias es que no permite que la orina pueda ser eliminada con normalidad ya que la prstata ejerce presin sobre la uretra y la vejiga. Si bien frecuentemente este tipo de clulas se desarrollan en forma muy lenta, en ciertos casos lo hacen de manera muy rpida, incluyendo la posibilidad de propagacin del tumor a travs de los vasos linfticos. Cncer de pulmn: En la mayora de los casos esta clase de cncer se produce en las mismas clulas pulmonares, pero cabe la posibilidad que sea originado por metstasis, es decir que el tumor se haya propagado por el organismo, alcanzando los pulmones. Es el que se da con mayor frecuencia, produciendo la mayor cantidad de defunciones a causa de la enfermedad del cncer, junto con el cncer de mama, pero en este caso sin distincin de sexo. Las causas pueden ser variadas pero incluyen al tabaco, exposicin al gas radiactivo radn, antecedentes familiares, exceso o carencia de vitamina A, exposicin a minerales, cigarrillos de marihuana que contienen alquitrn. Algunos sntomas son silbidos en la respiracin, falta de aire, tos recurrente; con sangre, dolores en el trax, voz ronca, cuello y cara hinchados. Cncer de colon: ste crece en la primera parte del intestino grueso. Las clulas alteradas pueden destruir los tejidos que lo rodean, en caso de alcanzar el torrente linftico es posible que se expandan a prcticamente cualquier rgano del cuerpo. Se cree que se desarrolla de forma muy lenta antes de poder ser detectado. Este cncer generalmente crece en personas que hayan superado los cincuenta aos de edad, que hayan sufrido otro cncer como de ovarios, mama o tero, que tengan antecedentes familiares y que lleven una dieta abundante en grasa, sin muchas fibras, acompaados de obesidad o una vida sin mucha actividad fsica.

16.- MARCADORES TUMORALES HUMORALES MARCADORES TUMORALES HUMORALES: Cuando pueden determinarse en un lquido corporal. A su vez, los marcadores tumorales humorales se pueden clasificaren:

MARCADORES PRODUCIDOS POR EL TUMOR: Son molculas producidas por las propias clulas del tumor, y en ellas se incluyen: o Antgenos asociados al tumor: Son producidos por el tumor mismo y secretadas al Suero Entre ellos figuran: Antgenos oncofetales: Producidos por las propias clulas neoplsicas que usualmente derivan de tejidos, en los cuales estos antgenos se expresan normalmente durante el desarrollo fetal. Destacan: Alfafetoproteina (AFP) y Antgeno carcinoembrionario (CEA). Antgenos tumorales definidos por hibridoma, Destacan: Antgeno carbohidrato 15,3 (CA15.3), antgeno carbohidrato 19.9 (CAI9.9), antgeno carbohidrato 125 (CAI25).. etc. o Proteinas especificas: Tales como Antgeno especfico prosttico, inmunoglobuhnas. lactalbumina. etc. o Hormonas: gonadotropina corinica humana (BHCG), hormona antidiurtica (ADH) parathormona (PTH), calcitonina.. etc. o Enzimas: Fosfatasa cidaprosttica (PAP), enolasa especfica neuronal (NSE). etc. MARCADORES INDUCIDOS POR EL TUMOR: Molculas producidas por el organismo del husped, en respuesta al desarrollo del tumor. Se trata de elementos normalmente presentes en la circulacin y cuya concentracin srica se incrementa notablemente en procesos neoplsicos, destacan: Ferritina, protenas de fase aguda, fosfo-hexosa isomerasa...etc.

17.- CARACTERISTICAS TIPICAS DE TUMORES BENIGNOS Crecimiento lento (meses o aos). Crecimiento expansivo Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados quirrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva. Clulas tpicas del tejido en que se originan, o sea clulas muy bien diferenciadas. Mitosis escasas o ausentes.

18.- CARACTERISTICAS TIPICAS DE TUMORES MALIGNOS Crecimiento rpido: (semanas a meses), puede haber mitosis abundantes; necrosis, por crecimiento discordante entre parnquima y estroma. En las neoplasias malignas de superficies cutneas o mucosas la necrosis da origen a lceras (tumores ulcerados). Crecimiento infiltrativo e invasor, destructor: (figura 5.8). Mal delimitados, irregulares segn la resistencia relativa de los diversos tejidos a la invasin: el tejido conectivo laxo y el lumen de pequeos vasos linfticos ofrecen poca resistencia a la invasin; las paredes arteriales, el hueso y el cartlago ofrecen mayor resistencia, pero pueden tambin ser invadidos.

La invasin se ha estudiado mejor en las neoplasias malignas epiteliales. Se ha determinado que la invasin tiene como fase crtica la penetracin de la membrana basal. Se han identificado tres etapas: La unin a la matriz extracelular (MEC). La unin inicial de las clulas tumorales incluye interaccin con componentes tales como fibronectina, laminina, proteoglicanos y colgenos. Otras molculas son las integrinas, que al unirse a fibronectina, por ejemplo orientarn componentes del citoesqueleto alterando la forma de la clula; Degradacin de la MEC. Despus de unirse, las clulas neoplsicas secretaran enzimas que lisan colgeno IV, fibronectina y proteoglicanos. Las clulas neoplsicas producen tres tipos de proteasas: serina-proteinasas (activador de plasmingeno), cistena proteinasas (catepsina) y metaloproteasas (estromalisina). Adems, las clulas tumorales pueden estimular la secrecin de colagenasa I por fibroblastos. Las metaloproteinasas pueden ser secretadas por el tumor o ms frecuentemente por fibroblastos del estroma bajo estmulo de las clulas tumorales mismas. Estas mismas clulas secretan inhibidores de metaloproteinasas, que inactivan tanto la proenzima como la enzima activa, de tal manera que la protelisis resulta de un balance entre ambas acciones; Movimiento en tejido intersticial. Las clulas neoplsicas producen un factor autocrino de motilidad (AMF) que induce pseudopodios ricos en receptores para laminina y fibronectina. Se han identificado factores quimiotcticos (solubles) y haptotcticos (insolubles) que aumentan la motilidad celular. Varios factores estimulan la motilidad in vitro, i.e. factores secretados por el tumor, factores derivados del husped, factores de crecimiento y componentes de la membrana basal como colgeno, laminina y fibronectina. Las clulas se mueven en forma ameboidea de forma similar a los leucocitos. Los mecanismos moleculares que controlan la motilidad y el control bioqumico del ensamblaje del citoesqueleto se desconocen.

19.- METASTATIZACION La metstasis es el proceso de propagacin de un foco canceroso a un rgano distinto de aquel en que se inici. Ocurre generalmente por va sangunea o linftica. Aproximadamente, el 98% de las muertes por cnceres no detectados, son debidas a la metastatizacin de ste. En realidad, aunque es la ms conocida, la metstasis no se limita solo a la propagacin de clulas cancerosas, sino que se habla de metstasis cuando un mbolo desarrolla en el lugar donde produce la embolia el mismo proceso de su lugar de origen (cncer, infecciones). Los cnceres son capaces de propagarse por el cuerpo debido a dos mecanismos: invasin y metstasis. La invasin es la migracin y la penetracin directa por las clulas del cncer en los tejidos vecinos. La metstasis es la capacidad de las clulas del cncer de penetrar en los vasos sanguneos y linfticos,

circulan a travs de la circulacin sangunea, y despus crecen en un nuevo foco (metstasis) en tejidos normales de otra parte del cuerpo. Los tumores se clasifican como benignos o malignos dependiendo de si pueden invadir localmente o metastatizar a rganos distantes. Los tumores benignos son los tumores que no pueden diseminarse por invasin o metstasis; por lo tanto crecen slo localmente. Los tumores malignos son los tumores capaces de propagarse por invasin y metstasis. Por definicin, el trmino "cncer" se aplica solamente a los tumores malignos. Cuando se diagnostican a los pacientes con cncer, se debe conocer si su enfermedad est localizada o se ha diseminado a otros rganos distantes. 20.- PATRON DE DISTRIBUCION DE METASTASIS Las clulas de las neoplasias malignas tienen la capacidad de dar origen a metstasis. Metstasis es la transferencia de una enfermedad o proceso patolgico desde un rgano o sector a otro no directamente conectado con el primero. Metstasis tumoral es la extensin discontinua de un tumor a territorio ms o menos alejado de la neoplasia primaria, formndose un tumor secundario cuyas clulas parenquimatosas son semejantes a las del tumor de origen y no a las del rgano en que asienta la metstasis. Las fases en la produccin de una metstasis son las siguientes desprendimiento (separacin celular) invasiN penetracin vascular transporte intravascular embolizacin con muerte celular embolizacin con crecimiento (colonizacin)

Segn el medio de transporte de las clulas tumorales se reconocen tres tipos principales de metstasis: linfgenas (va linftica), hematgenas (va sangunea) y transcelmicas (a travs del lquido de una cavidad serosa o del lquido cefalorraqudeo). 21.- RECIDIVA La recidiva es la reaparicin del tumor maligno tras un periodo ms o menos largo de ausencia de enfermedad. En funcin de dnde se localice, la recidiva puede ser: Locorregional: en la misma zona donde estaba localizado el tumor de origen. Es frecuente que la nueva lesin aparezca en la cicatriz de la extirpacin del tumor. A distancia o metstasis: la enfermedad aparece en un rgano distinto al del tumor de origen.

El tratamiento en la recidiva es diferente a los de las otras etapas de la enfermedad y se definir en funcin de: Lugar de la recidiva Extensin de la recidiva Tiempo de evolucin. Tratamiento recibido anteriormente Decisin del enfermo y su familia (tras haber sido informados correctamente por su mdico)

La gravedad de que aparezca una recidiva va a depender del tipo de tumor, de su lugar de aparicin, extensin y tiempo de evolucin. El conocimiento cada vez ms exacto de la evolucin y pronstico de los diferentes cnceres, as como la realizacin de revisiones peridicas de los pacientes an estando libres de enfermedad, facilitan el diagnstico de las recidivas y su ms rpido y eficaz tratamiento. Para el paciente la aparicin de una recidiva es una situacin difcil. Supone enfrentarse de nuevo a la enfermedad. Sin embargo, los avances en los mtodos diagnsticos y tratamientos permiten que hoy da pueda controlarse la enfermedad en un porcentaje importante de casos. 22.- MOMENTO DEL DIAGNOSTICO TUMORAL Un diagnstico de cncer con frecuencia causa mucha ansiedad y puede afectar la vida entera de un paciente. Existen numerosos recursos para pacientes con cncer. El pronstico vara enormemente segn los diferentes tipos de tumores. Si el tumor es benigno, el pronstico generalmente es muy bueno. Sin embargo, existen algunos casos en los cuales un tumor benigno puede ocasionar problemas considerables, como en el cerebro. Si el tumor es maligno, el desenlace clnico depende del tipo y estadio del tumor al momento del diagnstico. Algunos cnceres se pueden curar. Algunos que son incurables an se les pueden hacer un tratamiento y los pacientes pueden vivir muchos aos con el cncer. Sin embargo, otros tumores son potencialmente mortales de una manera rpida. Se pueden presentar complicaciones si el tumor est ubicado en una regin del cuerpo donde afecta el funcionamiento del rgano normal. Si el tumor es maligno, tambin puede causar complicaciones en caso de que se disemine (haga metstasis). Cuando se encuentra un tumor, se extrae un trozo de tejido y se examina bajo un microscopio. Esto se denomina biopsia y se hace para determinar si el tumor es canceroso (maligno) o no canceroso (benigno). Dependiendo de la ubicacin del tumor, la biopsia puede ser un procedimiento simple o una operacin seria. Una tomografa computarizada (TC) o una resonancia magntica (RM) puede determinar la ubicacin exacta del tumor y qu tan lejos se ha diseminado. Muy recientemente, se ha estado utilizando la tomografa por emisin de positrones (TEP) para encontrar ciertos tipos de tumores. Otros exmenes abarcan:

Exmenes de sangre Biopsia de mdula sea (muy a menudo para leucemia o linfoma) Radiografa de trax Conteo sanguneo completo (CSC) Pruebas de la funcin heptica

23.- DETECCION PRECOZ DE RECIDIVAS/METASTASIS Los niveles de un marcador tumoral en este caso van a ser muy tiles ya que nos va a informar si un paciente presenta remisin o una activacin. Durante la utilizacin de la terapia el nivel del marcador nos va a indicar la efectividad del tratamiento y si existe la necesidad de un rediseo del tratamiento. Es importante en el caso del seguimiento del tratamiento y de las recurrencias posoperatorias, el grado de aumento de los niveles del marcador con respecto al tiempo. Niveles elevados de un marcador despus de la ciruga va a indicar remocin incompleta, metstasis o recurrencia. Dichos niveles empiezan a elevarse mucho antes que aparezcan los primeros sntomas, por eso la importancia de cmo detectores precoces de la reaparicin del cancer, dando as oportunidad al mdico de tomar medidas antes de que el cncer se desarrolle otra vez. Algunos tumores han demostrado un aumento de los niveles al comenzar la quimioterapia sin significar que el tratamiento este siendo inadecuado El objetivo la deteccin precoz de la recurrencia tumoral para iniciar un tratamiento de rescate e intentar prolongar la supervivencia del paciente o por lo menos paliar la sintomatologa. Para la planificacin de un esquema de seguimiento correcto debemos responder a una serie de cuestiones, que tendrn una respuesta variable en funcin de la historia natural de cada tumor, como son: cundo comenzar el seguimiento?, con qu periodicidad se debe de realizar?, cules son las exploraciones recomendables a realizar en cada visita?, durante cunto tiempo se prolongar el seguimiento?. La mala planificacin por defecto demorar el diagnstico de la recurrencia tumoral con el posible impacto en el tratamiento de rescate, mientras que la mala planificacin por exceso generar un gasto econmico excesivo, una sobrecarga de las Consultas Externas y de los Servicios Centrales (sobre todo los de imagen) y puede que tambin genere una excesiva angustia en los pacientes. El seguimiento ha sido durante mucho tiempo una rutina mdica obligada que se ha ido ampliando y mejorando con nuevas tcnicas y pautas. Ha de tenerse en cuenta que:

El riesgo de cada paciente es diferente Las pautas de seguimiento se deben ir modificando en funcin del tiempo transcurrido. Las perspectivas de cada localizacin metastsica son muy diferentes.

El seguimiento oncolgico es el clsico, busca o persigue la recidiva o metstasis, la aparicin de otros primarios o de carcinoma contralateral. Todo ello variar en funcin del tipo de tumor, caractersticas del proceso, momento en el que se encuentra, tratamiento practicado, etc.

Podemos decir que se resume en cuatro objetivos: 1. Bsqueda de nuevos primarios: sobre todo tras carcinoma lobulillar. Con una frecuencia de 0.5 1% pacientes ao para la mama contralatera 2. Deteccin de recidivas: debemos tener muy claro que pueden ser curadas por completo. 3. Deteccin de metstasis: en funcin de los factores de pronstico. Segn Rosen la tasa de recidivas alcanza un pico entre el 2 y 5 aos, continuando durante 15 o 20 aos. Pudiendo aparecer en cualquier rgano. 4. Deteccin de secuelas: por el tratamiento o por la aparicin de segundos tumores.

24.- CLASIFICACION DE TUMORES SEGN EL SISTEMA TNM El sistema TNM es uno de los sistemas de estadificacin de mayor uso. Este sistema ha sido aceptado por la International Union Against Cancer, UICC, y por el American Joint Committee on Cancer, AJCC. La mayora de los establecimientos mdicos usan el sistema TNM como mtodo principal de reportar sobre el cncer, la base de datos completa sobre cncer del Instituto Nacional del Cncer, tambin usa el sistema TNM. El sistema TNM est basado en la extensin del tumor (T), el grado de diseminacin a los ganglios linfticos (N), y la presencia de metstasis (M) distante. Un nmero se aade a cada letra para indicar el tamao o extensin del tumor y el grado de diseminacin del cncer. Tumor primario (T) TX T0 Tis El tumor primario no puede ser evaluado No hay evidencia de tumor primario Carcinoma in situ (CIS; clulas anormales estn presentes pero no se han diseminado a los tejidos cercanos. Aunque no es cncer, el CIS puede progresar a cncer y algunas veces se llama cncer preinvasor)

T1, T2, T3, T4 Tamao y extensin del tumor primario

Ganglios linfticos regionales (N) NX N0 N1, N2, N3 No es posible evaluar los ganglios linfticos regionales No existe complicacin de ganglios linfticos Complicacin de ganglios linfticos regionales (nmero de ganglios linfticos y grado de diseminacin)

Metstasis distante (M) MX No es posible evaluar una metstasis distante

M0 M1

No existe metstasis distante Presencia de metstasis distante

25.- CLASIFICACION DE MALIGNIDAD DE UN CARCINOMA Los tumores malignos son cancerosos. Las clulas cancerosas pueden invadir y daar tejidos y rganos cercanos al tumor. Las clulas cancerosas pueden separarse del tumor maligno y entrar al sistema linftico o al flujo sanguneo, que es la manera en que el cncer alcanza otras partes del cuerpo. El aspecto caracterstico del cncer es la capacidad de la clula de crecer rpidamente, de manera descontrolada e independiente del tejido donde comenz. La propagacin del cncer a otros sitios u rganos en el cuerpo mediante el flujo sanguneo o el sistema linftico se llama metstasis. Los tumores malignos generalmente se pueden clasificar en seis categoras: Carcinomas. Estos cnceres se originan en el epitelio que es el recubrimiento de las clulas de un rgano. Los carcinomas constituyen el tipo ms comn de cncer. Lugares comunes de carcinomas son la piel, la boca, el pulmn, los senos, el estmago, el colon y el tero. Sarcomas. Los sarcomas son cnceres del tejido conectivo y de sostn (tejidos blandos) de todos los tipos. Los sarcomas se encuentran en cualquier parte del cuerpo y frecuentemente forman crecimientos secundarios en los pulmones. Gliomas. Son cnceres del cerebro o la mdula espinal producidos por neoplasias en las clulas gliales. Leucemias. Son cnceres de la sangre. Afectan a la lnea mieloctica (es decir, afectan a los granulocitos, monocitos y/o mastocitos); comenzando en esos mismos grupos celulares o en algn progenitor comn. Linfomas. Son cnceres que surgen en lnea linfoctica (Es decir, afectando a los linfocitos) o en algn progenitor comn; o que afectan a otras lneas celulares como las de las clulas presentadoras de antgenos (CPA), diversos tipos de Macrfagos, o algn progenitor comn. Teratoma inmaduro o de tumor de origen embrionario: pueden contener pelo, diente, hueso y muy raramente rganos ms complejos como glbulo ocular, torso y mano. Usualmente, un teratoma no contiene ningn rgano, sino uno o ms tejidos normalmente encontrados en rganos como cerebro, tiroide, hgado y pulmn.

26.- VIGILANCIA DE GRUPOS DE RIESGO Cada vez se detectan ms casos de cncer Adems, pacientes con cncer de tienen antecedentes familiares de la misma neoplasia u otras relacionadas. En esta situacin, el riesgo de padecer cencer aumenta en funcin del nmero de familiares afectos, del grado de parentesco y de la edad de diagnstico.

En estos grupos de alto riesgo para el desarrollo del cncer en base a sus antecedentes familiares y/o personales es factible establecer medidas de cribado y vigilancia especficas, individualizadas y altamente efectivas con el fin de prevenir o detectar precozmente esta enfermedad. estas medidas incluyen: Identificacin de los individuos a riesgo Establecimiento del riesgo individual de cncer Indicacin de anlisis gentico, si es necesario Propuesta de la estrategia de cribado y vigilancia ms adecuada

27.- ESPECIFICIDAD ORGANICA

28.- MARCADORES TUMORALES ORGANO- ESPECFICICOS No hay ningn marcador absolutamente rgano especfico. Sin embargo, el PSA parece ser especfico de la prstata. CA 15.3: es un marcador de cncer de mama CEA: (antgeno carcinoembrinico) es un complejo protena-polisacrido hallado en carcinomas de colon, tracto intestinal, pncreas, y en el hgado de fetos normales; tambin podemos encontrar este marcador con valores positivos en fumadores intensos, en la cirrosis y en otras enfermedades malignas como cncer de mama, vejiga, ovarios y crvix. Muy utilizado en asociacin con otros marcadores, principalmete en el seguimiento y pronstico del cncer colorectal. AFP: La alfafetoprotena (AFP, siglas en ingls) puede ser til para diagnosticar y guiar el tratamiento contra el cncer de hgado. La AFP tambin es elevada en hepatitis aguda y crnica, pero rara vez es superior a 100 ng/ml en estas enfermedades. El nivel de AFP tambin puede ser elevado en ciertos tumores de clulas germinales, como los casos de cncer testicular (aquellos que contienen clulas embrionarias y de seno endodrmico), ciertos tipos poco comunes de cncer ovrico (tumor de saco vitelino o cncer mixto de clulas germinales), al igual que tumores de clulas germinales que se originan en el pecho (tumores de las clulas germinales mediastinales). CA 19.9: originalmente creada para detectar el cncer colorrectal, pero se usa ms frecuentemente en pacientes con cncer de pncreas. En las etapas ms iniciales de la enfermedad, el nivel de este marcador a menudo es normal, por lo cual no puede ser considerado como una prueba adecuada para la deteccin. No obstante, este marcador tumoral es considerado el mejor para observar a los pacientes que ya hayan sido diagnosticados con cncer de pncreas.

CA 125: El CA 125 es el marcador tumoral estndar que se usa para observar a las mujeres durante o despus del tratamiento contra el cncer epitelial de los ovarios (el tipo de cncer ovrico ms comn). CALCITONINA: Esta es una hormona producida por ciertas clulas llamadas clulas C parafoliculares en la glndula tiroides, que generalmente ayuda a regular los niveles de calcio en la sangre. Los niveles normales de calcitonina estn por debajo de 5 a 12 pg/mL (picogramos por mililitro; En el carcinoma medular de tiroides (MTC por siglas en ingls), un tipo poco comn de cncer originado en las clulas C parafoliculares, los niveles de esta hormona en la sangre suelen ser mayores a 100 pg/ml.

Este es uno de los marcadores tumorales poco comunes que pueden usarse para ayudar a detectar el cncer en etapa inicial. Debido a que el MTC por lo general se hereda, se puede medir la calcitonina en la sangre para detectar el cncer en sus etapas ms iniciales en los familiares que se sabe que estn en riesgo.

Otros tipos de cncer, como el de pulmn y las leucemias, pueden tambin elevar los niveles de calcitonina en la sangre, pero las pruebas sanguneas para la medicin de la calcitonina no son por lo general utilizadas para la deteccin de esos tipos de cncer. HGC: Los niveles sanguneos de la gonadotrofina corinica humana (tambin conocida como HCG, beta-HCG o -HCG) son elevados en pacientes con ciertos tipos de cncer testicular y ovrico (tumores de las clulas germinales), as como con neoplasia trofoblstica del embarazo, principalmente el coriocarcinoma. Tambin son elevados en algunas personas con tumores de las clulas germinales mediastinales (cncer en la parte media del pecho: el mediastino) los cuales se originan a partir de las mismas clulas que los tumores de las clulas germinales en testculos y ovarios. Los niveles de HCG son tiles para diagnosticar estas afecciones y pueden ser observados durante el tratamiento para comprobar su efectividad. Tambin son tiles en detectar la recurrencia de cncer una vez que haya terminado el tratamiento. En ciertas situaciones, un nivel elevado de HCG en la sangre indicar tambin sospecha de cncer; por ejemplo, un aumento de este marcador en una mujer que sigue teniendo su tero dilatado despus de que el embarazo haya concluido podra ser un signo de cncer. Esto aplica tambin para los hombres con un testculo agrandado o con un tumor en el pecho. Es difcil determinar el nivel normal de HCG debido a que hay distintas formas para someter este marcador a prueba y cada una tiene su propio rango de valores normales PSA: es un marcador tumoral para el cncer de prstata. Este marcador se conforma de una protena producida por las clulas de la glndula prosttica, la cual slo se encuentra en los hombres, Es el nico marcador tumoral usado para la deteccin de uno de los tipos de cncer comunes.

El nivel de PSA en la sangre puede elevarse con el cncer de la prstata, pero los niveles de PSA pueden verse afectados por otras cosas tambin. Los hombres con hiperplasia prosttica benigna (BPH, por sus siglas en ingls), un crecimiento no canceroso de la prstata, a menudo presentan niveles elevados. El nivel de PSA tambin tiende a ser ms elevado en hombres de edad avanzada y en los que tienen alguna infeccin o inflamacin en la prstata. Tambin puede permanecer elevado durante uno o dos das tras la eyaculacin. TIROGLOBULINA: La tiroglobulina es una protena producida por la glndula tiroides. Los niveles sanguneos normales en una persona dependen de su edad y gnero. Son elevados en la mayora de las enfermedades tiroideas, incluyendo algunas formas comunes del cncer de la glndula tiroides.

Los niveles de tiroglobulina en la sangre deben reducirse a niveles indetectables despus del tratamiento contra el cncer de tiroides.

29.- CORRELACION DE LOS VALORES DEL MARCADOR TUMORAL CON EL ESTUDIO TUMORAL Los marcadores tumorales de forma aislada no han demostrado ser tiles en el diagnstico precoz de neoplasias en grandes poblaciones asintomticas. No obstante, pueden en ciertas indicaciones ser una gran aportacin para el diagnstico de cncer.

30.- VALOR DIAGNOSTICO DE UN MARCADOR TUMORAL Los marcadores tumorales pueden utilizarse en el diagnstico de procesos tumorales, antes de que los individuos presenten sntomas. Seguimiento de pacientes con un determinado tumor diagnosticado para evaluar la eficacia o no del tratamiento que est recibiendo Diagnosticar lo ms tempranamente posible a un paciente con cncer Diagnosticar de un determinado tumor a un paciente que no conocemos cul es el tumor primario que le est originando las metstasis Vigilar a pacientes que han sido operados de un tumor y que tienen riesgo de que vuelva a aparecer Hacer screening de personas con alto riesgo de padecer un determinado tipo de tumor

31.- SENSIBILIDAD

Sensibilidad: es la capacidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo, es decir, la probabilidad de que para un sujeto enfermo la prueba logre un resultado positivo. La sensibilidad es por lo tanto, la capacidad de la prueba para detectar la enfermedad. La Prueba ideal debe ser 100% sensible, esto es, no debe tener resultados falsos negativos.

Sensibilidad: La capacidad de una prueba para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad (APE) Las muestras usadas para determinar la sensibilidad proceden todas de pacientes con cncer. verdaderos positivos Sensibilidad = Verdaderos positivos + falsos negativos

32.- SELECTIVIDAD DIAGNOSTICA 33.- ESPECIFIDAD Especificidad: es la capacidad de clasificar correctamente a un individuo sano, es decir, la probabilidad de que para un sujeto sano la prueba logre un resultado negativo. La especificidad es, por lo tanto, la capacidad de la prueba para no equivocarse al detectar una enfermedad. La prueba ideal debe ser 100% especfica, esto es, no debe tener resultados falsos positivos. Con relacin a la sensibilidad y a la especificidad, es importante aclarar que la una depende de la otra: cuando la sensibilidad aumenta, la especificidad disminuye, y en forma inversa, cuando la especificidad aumenta, la sensibilidad disminuye, como se esquematiza en la figura. A su vez, de la sensibilidad y la especificidad se derivan otros indicadores analticos, como son:

 Especificidad: La capacidad de una prueba para distinguir aquellos pacientes que no tienen cncer de aquellos que lo tienen. Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad suelen obtenerse de pacientes sanos y de pacientes con enfermedades no tumorales. (APE) Un valor de especificidad del 100% identificar slo pacientes con el tipo concreto de tumor y no otros con lesiones benignas o enfermedades no tumorales.

. verdaderos negativos Especificidad = Falsos positivos + verdaderos negativos

34.- CURVA ROC 35.- VALOR LIMITE (CUT OFF)

36.- ZONA GRIS ZONA DE INCERTIDUMBRE

37.- MARCADORES TUMORALES QUE NO SE PRESTAN PARA EL SCREENING El screening consiste en detectar signos de una enfermedad en personas sanas que aparentemente no muestran ninguna manifestacin de ella, con la finalidad de tratarla en fases precoces, cuando es ms probable lograr la curacin. En el campo de la oncologa se ha demostrado que es til realizar screening para la deteccin precoz del cncer de mama, cncer de crvix y cncer colorrectal. Sin embargo actualmente no se recomienda para otros tipos de cncer, como el cncer de pulmn y el cncer de pncreas, pues no se ha logrado mejorar la supervivencia de los pacientes. Cncer de cuello de tero. Se recomienda realizar la Prueba de Papanicolaou o citologa de cervix, a todas las mujeres a partir de los 25 aos, o a los 3 aos de inicio de las relaciones sexuales. Se aconseja repetir la prueba al ao, y si los dos primeras resultados son negativos realizarla cada 3 aos hasta los 65. Cncer de mama. El screening se realiza mediante mamografas. Generalmente cada 2 aos entre los 50 y 70 aproximadamente. En algunas circunstancias especiales, como trastornos genticos que aumentan la probabilidad de desarrollar cncer de mama, las pruebas pueden realizarse a edades ms tempranas y con mayor frecuencia. Cncer de colon. Aunque no existe un consenso generalizado, se aconseja realizar el screening a personas de ms de 50 aos, aquellos que presenten colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn u otra enfermedad que haga ms probable la aparicin del cncer, as como a los familiares directos de pacientes ya diagnosticados. Se lleva a cabo mediante la prueba de sangre oculta en heces, y si esta es positiva se practica colonoscopia. En ocasiones se realiza directamente la colonoscopia. Cncer de estmago. El cribado del cncer de estmago mediante la realizacin de gastroscopia no se ha demostrado de utilidad aplicado a la poblacin general. Sin embargo si puede ser til en

determinados grupos de riesgo, como familiares de primer grado de pacientes afectados, o en pases donde existe alta incidencia de este tumor, como Japn 38.- COMPARABILIDAD DE ESTUDIOS 39.- VALORES ELEVADOS EN ENFERMEDADES BENIGNAS Ningn marcador es especfico de malignidad

La medicin del nivel de los marcadores tumorales puede ser til, cuando se utiliza junto con radiografas y otras pruebas, para la deteccin y el diagnstico de algunos tipos de cncer. Sin embargo, la medicin de los niveles de los marcadores tumorales por s sola no es suficiente para diagnosticar un cncer por las siguientes razones:

El nivel de un marcador tumoral puede estar elevado tambin en personas con enfermedades no cancerosas El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas las personas con cncer, lo que es especialmente relevante en las etapas tempranas de la enfermedad Muchos marcadores tumorales no son especficos de un tipo particular de cncer, sino que el nivel de un marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de ms de un tipo de cncer

40.- NECROSIS DEL TUMOR 41.- VALIDEZ DE UN VALOR AISLADO 42.- MARCADORES TUMORALES EN EL CONTROL DEL CURSO La persistencia de niveles elevados del marcador, tras una intervencin quirrgica (orientada a la erradicacin del tumor primitivo), son frecuentemente indicadores de la no radicalidad de la intervencin (reseccin locoregional no completa o metstasis subclnicas a distancia). Tras el inicio de la quimioterapia, vajores progresivamente decrecientes de los marcadores tumorales indican la eficacia del tratamiento, y valores constantes o incrementos de los marcadores tumorales son sospecha de una falta de respuesta al tratamiento utilizado,indicando la necesidad de replantear y modificar el concepto terapetico

43.- PANEL DE MARCADORES TUMORALES

Los investigadores mdicos han identificado ms de una docena de sustancias que, a niveles anormales, pueden indicar cncer. Los marcadores tumorales son bioqumicos medibles que estn asociados tpicamente con tumores cancergenos (malignos). Estos son producidos por clulas tumorales o por el cuerpo como respuesta a las clulas tumorales.

El Panel de Revisin de Cncer y Marcadores Tumorales (Hombres) de ANY LAB TEST NOW revisa en busca de varios tipos de cncer que afectan a los hombres. Aunque los cientficos no han descubierto marcadores para cada tipo de cncer, este panel evaluar los niveles de los marcadores tumorales comunes relacionados con cnceres como rin, pulmones, testculos, prstata, estmago, gastrointestinal y pancretico. Entre las varias pruebas incluidas en este panel, el Panel de Revisin de Cncer y Marcadores Tumorales incluye la Prueba de Antgeno Carcinoembrinico (CEA). Esto mide la cantidad de esta protena en tu sangre que puede estar presente en personas con cncer. El CEA es producido normalmente durante el desarrollo de un feto y se detiene despus del nacimiento (no est presente en la sangre de un adulto saludable). Tambin incluye la Prueba de Alfa-Fetoprotena (AFP) que puede determinar si tienes una protena que puede llevar a cncer de hgado. La Beta2-Microglobulina es una protena encontrada en la superficie de muchas clulas en tu cuerpo. Esta prueba puede ayudar a determinar si tienes tipos especficos de cncer afectando los glbulos blancos incluyendo leucemia crnica linfoctica, linfoma no de Hodgkin, y mieloma mltiple o enfermedad renal. Componentes de la Prueba: El Panel de Revisin de Cncer y Marcadores Tumorales para Hombres incluye las siguientes pruebas: 1. Conteo Sanguneo Completo (CBC) 2. Panel Qumico (16 pruebas esenciales) 3. Alfa-Fetoprotena 4. Beta-2-Microglobulina 5. Amilasa 6. Enolasa Especfica a las Neuronas 7. Antgeno Carcinoembrinico (CEA) 8. Antgeno Especfico Prosttico (PSA)

44.- LEAD TIME 45.- APARICIO DE VALORES ELEVADOS DE MARCADORES TUMORALES Los marcadores tumorales por s solos pocas veces son suficiente evidencia para demostrar la existencia del cncer. La mayora de los marcadores tumorales pueden ser producidos por las clulas normales, al igual que las cancerosas. En ocasiones, las enfermedades no cancerosas tambin pueden causar que los niveles de ciertos marcadores tumorales se incrementen ms de lo normal. Y puede ser que no todas las personas con cncer presenten niveles elevados de algn marcador tumoral en particular.

Es por esto que la mayora de los mdicos usan ciertos marcadores tumorales solamente. Cuando un mdico observa el nivel de algn marcador tumoral, lo considerar junto con el historial del paciente y su revisin fsica general, as como con los otros anlisis de laboratorio y estudios de imgenes. 46.- VALORES ELEVADOS SIN CORRELACION CLINICA

47.- PLAN CRONOLOGICO DE LA DETERMINACION DE LOS MARCADORES TUMORALES 1. Los puntos de control son sistemas de transduccin de seal. La existencia de varios componentes para cada uno de los puntos de control sugiere la presencia de cascadas de transmisin, y cada una de stas representa mltiples blancos para la intervencin teraputica.

2. La mayora de los genes de los puntos de control son esenciales en clulas normales, ya que ellos codifican para componentes de la maquinaria del ciclo celular que emiten o suprimen seales, o porque participan en ms de una funcin celular. Para las vas no esenciales, los agentes teraputicos que estn dirigidos hacia los puntos de control slo sern detectados por su sinergismo con otros agentes que da en a la clula. 3. Los puntos de control aseguran la fidelidad e integridad de la replicacin y segregacin genmica. La reparacin del dao espontneo del ADN requiere del correcto funcionamiento de los puntos de control para que las clulas mantengan esta fidelidad e integridad en la replicacin del genoma. Por lo tanto, la restauracin de los puntos de control que estn alterados podra retardar la evolucin de la clula normal a clula cancerosa, de igual manera que en ausencia de fuentes exgenas que daan al ADN. 4. Los sistemas de transduccin de seal exhiben adaptacin. Si los puntos de control estn daados, las clulas prosiguen el ciclo celular aun cuando la alteracin no haya sido reparada. Las alteraciones gnicas que aumentan la habilidad de las clulas para adaptarse podran acelerar la evolucin del proceso neoplsico. Adems, la inhibicin de los componentes involucrados en la adaptacin sugiere blancos teraputicos para reparar los puntos de control alterados, como un mecanismo que retardara la evolucin de las clulas normales a clulas precancerosas. 5. La activacin de los puntos de control induce una variedad de respuestas celulares. Por ejemplo, la expresin anormal de p53 en clulas que entran a la fase S con el ADN daado es ms nociva, por el hecho de que estas clulas no sufren muerte por apoptosis. La funcin de los puntos de control en la apoptosis est influida por el tipo celular y por la naturaleza de las seales de proliferacin, o bien, por el dao al cual las clulas responden. La restauracin de los puntos de control podra inducir la respuesta de muerte celular por apoptosis de las clulas cancerosas y aumentar la sensibilidad a los agentes que daa n el ADN. De hecho, al aplicar terapia gnica con p53 normal a clulas de cncer cervicouterino, se induce el proceso de apoptosis.63 Por lo tanto, los componentes de la respuesta apopttica podran ser usados com o blancos teraputicos, si la apoptosis pudiera ser activada en ausencia del dao al ADN. Esto podra ser posible para probar la especificidad de cierto tipo de clulas cancerosas, ya que no todas las clulas responden a las mismas seales apoptticas. El conocimiento de nuevas drogas que inhiben o activan puntos de control permite la designacin de estrategias teraputicas eficientes. Para los cnceres localizados, la inhibicin de un punto de control no tiene efecto en las clulas que simultneamente no se expusieron a agentes que daan el ADN, por lo que la radiacin local de los cnceres o la accin de agentes citotxicos facilitar el uso de tales compuestos. Las clulas de individuos con ataxia telangiectasia tienen alteraciones en los puntos de

control que regulan el ciclo celular en la transicin de la fase G1 a la fase S, y de la fase G2 a la fase M despus de la radiacin local, y son sensibles a efectos citotxicos de radiacin. Por lo menos, uno de los genes responsables de ataxia telangiectasia ha sido localizado en el cromosoma 11q23, y ste podra ser un blanco teraputico idneo.

Una caracterstica que puede distinguir a los cnceres que son curados con quimioterapia es la capacidad de sanar por un rpido proceso de apoptosis, en respuesta a agentes citotxicos. Algunos de los genes q ue regulan la progresin del ciclo celular de la fase G1 a la fase S estn involucrados en el control de la apoptosis. Adems, la muerte celular por apoptosis ocurre como un balance del control positivo y negativo de las seales de proliferacin, lo cual sugiere asociaciones entre genes que controlan el proceso de apoptosis y el ciclo celular. Estos genes son posibles blancos para la manipulacin de la sobrevivencia celular despus de la exposicin a agentes citotxicos. El producto del gen Bcl-2 protege a las clulas de la muerte por apoptosis mediada por Bax.31 La caracterizacin de otras molculas similares a Bcl-2 o que interactan con Bcl-2, tales como B cl-xl y Mcl-1,30 sugieren blancos atractivos para el implemento de terapias anticancergenas. Por otra parte, mientras que los fibroblastos usan a p53 para interrumpir el ciclo celular despus del dao del ADN, los timocitos mu eren por apoptosis mediada por p53. La prdida de la funcin de p53 en las clulas que inician el proceso de apoptosis produce resistencia al tratamiento citotxico. As, una teraputica global sera inducir el proceso de apoptosis, en lugar de interrumpir el ciclo celular en las clulas cancerosas que tienen p53 mutado. Los controles moleculares de la progresin del ciclo celular pueden proveer nuevos blancos para agentes citotxicos. Por ejemplo, las clulas cancerosas mutadas en Rb tienen un aumento en los niveles de E2F-1 , lo cual tericamente resultara en el aumento de la transcripcin de ciertos genes como: dihidrofolato reductasa (DHFR), timidilato sintetasa (TS), ribonucletido reductasa (RR) y timidina kinasa (TK). El aumento de la expres in de DHFR induce resistencia a metotrexate. De manera similar, el 5fluorouracilo u otros inhibidores de TS pueden ser efectivos, no slo porque funcionan regulando negativamente al DHFR, sino porque actan unindose a la TS e inhiben su actividad. Tal efecto podra ser usado en el osteosarcoma, en el cual Rb est mutado, y el metotrexate es un agente antineoplsico comnmente usado. Adems, el metabolismo de purinas se ha estudiado a mpliamente y representa otra alternativa para el desarrollo de agentes antineoplsicos. Nuevos productos gnicos o productos de genes sobrexpresados en cnceres especficos proveen otros blancos potenciales para la terapia contra el cncer. Por ejemplo, la protena quimrica timidi na cinasa bcr-abl y el factor transcripcional AML-1, no estn presentes en los tejidos normales, pero se generan de translocaciones cromosomales en la leucemia mielognica crnica y en la leucemia mieloide aguda, respectivamente. Estas protenas contribuyen a la alteracin del ciclo celular y el proceso de apoptosis en las clulas malignas; por lo tanto, disparan la expresin de genes especficos, afectando la mayora de los puntos de control. La reciente demostracin de la expresin de telomerasa en clulas cancerosas pero no en clulas normales, as como la potencial dependencia de las clulas cancerosas de la actividad de la telomerasa para la viabilidad, supone a la telomerasa como otro blanco atractivo para la terapia

especfica anticancergena. La prdida de la telomerasa probablemente activa los puntos de control en la transicin de la fase G2 a la fase M, induce la interrupcin del ciclo celular, y probablemente, el proceso de apoptosis. 48.- CONTROLAR EL AUMENTO
En trminos generales, en las estrategias instrumentadas contra el desarrollo del cncer, el efecto que produce la mayora de los agentes antineoplsicos es dao al ADN, al aparato mittico, a las topoisomerasas, o inhiben la sntesis o incorporacin de precursores del ADN. El xito de estos agentes en la muerte selectiva de las clulas cancerosas vara principalmente en funcin del tipo de cncer. Algunos cnceres son sensibles a estos agentes y son curables (leucemia linfoblstica aguda y cnceres de clulas germinales), mientras que otros son relativamente resistentes y no son curables (carcinoma de colon). Esta variabilidad de respuestas refleja la especificidad celular ante los agentes anticancergenos. En consecuencia, los puntos de control del ciclo celular representan una buena opcin para la aplicacin de los agentes quimioterap uticos.

49.- CAMBIO DEL ESTUCHE TEST Con un kit de diferentes casas comerciales se obtienen valores totalmente distintos en una misma muestra de suero, incluso utilizando el mismo principio metodolgico. Esto puede deberse al empleo de anticuerpos que estn dirigidos contra diferentes eptopes de la misma molcula. 50.- INTERFERENCIA EN EL TEST Para cada kit, tericamente, deben tenerse en cuenta al menos estas dos premisas efecto high-dose hook anticuerpos heterofilos (hamas)

51.- EFECTO HIGH-DOSE HOOK Efecto high-dose hook o de altas dosis: Se produce a muy altas concentraciones del antgeno cuando los sitios de enlace, tanto del anticuerpo inmovilizado en la fase slida como los del portador de la marca, estn saturados y, por consiguiente, la inmunoreaccin no puede llevarse a cabo, dando lugar a falsos negativos. 52.- ANTICUERPOS HETEROFILOS (HAMAS) Presencia de anticuerpos heterfilos (HAMAs): En aquellos pacientes en los quepor causas diagnsticas o terapeticas se hayan aplicado inmunoglobulinas de ratn, pueden producirse anticuerpos anti-Ig de ratn, son los denominados anticuerpos heterfilos (HAMAs). De esta forma en los mtodos de deteccin en los que se empleen dos anticuerpos monoclonales de la especie ratn, los HAMAs actuan de puente entre los dos anticuerpos del test. A si, si falta el antgeno, pueden producirse falsas concentraciones positivas.

53.- RELACION ENTRE MARCADORES TUMORALES Y ENFERMEDADES MALIGNAS 54.- RELACION ENTRE ENFERMEDAD MALIGNA Y MARCADOR TUMORAL 55.- PROLIFERACION Y ANTIPROLIFERACION 56.- REGULACION DEL CICLO CELULAR El funcionamiento correcto de los procesos del ciclo celular requiere de cambios en complejos enzimticos, entre los que se encuentran las ciclinas, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y los complejos que se forman ent re ambas (CDK-ciclina). Las formas activas de los complejos CDK-ciclina estn constituidas de dos protenas (una cinasa y una ciclina). Las cinasas son enzimas que realizan la fosforilacin de protenas, y este evento es de gra n importancia para la regulacin del ciclo celular. i la inestabilidad genmica es una de las condiciones para el desarrollo del cncer, la reduccin de esta inestabilidad ayudara a prevenirlo. Por ejemplo: p53 es la protena de control del ciclo celular mejor caracterizada, relacionada con la inestabilidad gentica. Mutaciones en p53 parecen ocurrir en etapas tempranas de ciertos cnceres y pueden estar presentes en displasias, pero no en lesiones malignas del epitelio bronquial. La exposicin de tales clulas a agentes que daan el ADN puede explicar el aumento en la frecuencia de aberraciones gnicas. La prevencin del dao al ADN evitara tales aberraciones. No todo el dao al ADN es causado por agentes exgenos; tambin se presenta intracelularmente dao oxidativo que conduce a la clula de normal a maligna. Por lo tanto, la prevencin del dao oxidativo posiblemen te sera efectiva en el desarrollo del cncer para retardar o evitar la transformacin maligna. Los agentes ambientales que alteran los puntos de control del pase de la fase G1 a la fase S, aumentan la inestabilidad genmica de igual manera que el dao oxidativo. La identificacin y/o eliminacin de los agentes ambientales que actan inhibiendo los puntos de control o reparacin del ADN, pueden ser una estrategia de prevencin efectiva contra el cncer. Los cnceres de cabeza, cuello, orales, esofarngeos y de la piel presentan mutaciones en p53, y todos los tejidos tienen probablemente una exposicin significativa a agentes que daan el ADN . Alternativamente, si las clulas cancerosas premalignas retienen a p53 normal, la induccin del proceso de apoptosis podra retardar el porcentaje de progresin a un estado maligno. En clulas donde estn alterados los puntos de control, la restauracin de la funcin de stos es otro mecanismo potencial para abolir la progresin del cncer, pero es una de las tareas ms difciles de realizar. Sin embargo, las estrategias para la manipulacin de la funcin de p53 incluyen tcnicas de transfeccin de genes (terapia gnica) que inducen la expresin de p53 para restaurar su funcin normal.63 Estos resultados sugieren que la transfeccin con p53 normal a clulas con cncer cervical representa una potencial estrategia para la terapia de este tipo de cncer. La inactivacin de la protena MDM2 es otro blanco potencial para restaurar la funcin de p53.

Figura 4. El ciclo celular consta de dos procesos principales. Uno de crecimiento, donde la clula aumenta de tamao, que se produce durante las fases G1 y G2 del ciclo, y otro de sntesis de ADN, donde la clula duplica su material gentico. La duplicacin del material gentico comienza en la fase S donde se replica el ADN, el cual, en G2, se condensa formando cromtidas. Estas cromtidas se siguen condensando durante la fase M del ciclo para formar los cromosomas (profase y metafase). En anafase se produce la segregacin de los mismos entre las dos clulas hijas y en la telofase se vuelven a desenrollar para quedar de nuevo en forma de cromatina. 57.- CICLINAS Y QUINASAS Las ciclinas son una familia de protenas involucradas en la regulacin del ciclo celular. Las ciclinas forman complejos con enzimas quinasas dependientes de ciclinas (Cdks) activando en estas ltimas su funcin quinasa. La concentracin de las ciclinas vara a lo largo del ciclo celular; cuando su concentracin es baja la funcin de su correspondiente quinasa dependiente de ciclina es inhibida. Las quinasas (o cinasas) dependientes de ciclinas (Cdk) son enzimas que regulan el correcto desarrollo del ciclo celular. Estructuralmente, son heterodmeros constituidos por una subunidad quinasa y una subunidad ciclina. Esta ltima dota de especificidad a la Cdk y permite la regulacin de su actividad,

fundamentalmente mediante protelisis dependiente de ubiquitinacin y posterior traslado al proteasoma. Adems los complejos activos de CDK son regulados por la unin a inhibidores de las CDK (p21 y p27) y por otras cinasas y fosfatasas. Los inhibidores controlan el ciclo celular equilibrando la actividad de las CDK. Las variaciones en la concentracin de estos inhibidores pueden alterar la secuencia normal del ciclo celular. Es lo que sucede en algunos tumores o en las clulas envejecidas. 58.- ACTIVACION DE LA DIVICION CELULAR 59.- INDUCTORES PROLIFERACION 60.- ESTIMULOS EXTERNOS 61.- EL PUNTO R 62.- ANTIPROLIFERACION 63.- p53 El gen p53 o tp53, tambin llamado el "guardin del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcin nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una protena de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato sdico) . Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar ms lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca ms pesada de lo que realmente es. Resulta esencial para inducir la respuesta de la clula ante el dao del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutacin. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podra permitir que las clulas anormales proliferen dando por resultado cncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).1 p53 pertenece a una familia de factores de transcripcin, a la cual pretenecen tambin p63 y p73. Estas tres protenas colaboran en una compleja red de interacciones que an no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Adems, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes. 64.- INHIBIDORES DEL CICLO 65.- GENES SUPRESORES DE TUMOR Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una clula en un organismo multicelular se transforme en una clula cancergena.1 Los genes supresores de tumores se encuentran

en las clulas normales y normalmente inhiben la proliferacin celular excesiva. Una mutacin o una delecin de un gen supresor tumoral, aumentar la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su funcin. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogn. En las clulas normales, las protenas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresin del ciclo celular en respuesta a un dao en el ADN o a seales de supresin del crecimiento provenientes del medio extracelular. Cuando los genes supresores de tumores estn mutados o son inactivos, las clulas no pueden responder normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de realizar muerte celular programada si el dao del ADN es demasiado importante. Esto conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la clula de dejar el ciclo celular cuando debera convertirse en quiescente. Cuando los dos alelos de un gen supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la clula que la mantienen creciendo y dividindose, las clulas pueden convertirse en tumorignicas.2 En muchos tumores, estos genes estn ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferacin celular, lo que contribuye a la proliferacin anormal de las clulas tumorales. A diferencia de los oncogenes (que producen tumores por activacin de los protooncogenes normales presentes en la clula), los genes supresores de tumores intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una prdida de funcin; este tipo de mutacin tiene un efecto recesivo, ya que para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos (ver tambin Hiptesis de Knudson). Por esta razn, los genes supresores de tumores se denominan a veces genes tumorales recesivos. protenas codificadas por la mayora de los genes supresores de tumores inhiben la proliferacin o la supervivencia de la clula. Por lo tanto, la inactivacin de los genes supresores de tumores conduce al desarrollo del tumor eliminando protenas de regulacin negativa. En varios casos las protenas supresoras de tumores inhiben las mismas vas reguladoras que se activan por los productos de los oncogenes. Varios genes supresores de tumores codifican protenas reguladoras de transcripcin. Otros de los productos de estos genes regulan la progresin del ciclo celular siendo capaces de actuar como oncogenes. Los productos de los genes supresores de tumor inhiben la proliferacin celular, por lo que su prdida funcional da lugar a que la clula prolifere con ms facilidad. Los productos de estos genes actan a travs de mecanismos muy diversos: Inhibiendo la progresin de las clulas a travs del ciclo celular. Haciendo que las clulas entren en apoptosis. Manteniendo la estabilidad del genoma (replicacin, reparacin y segregacin). A diferencia de los protooncogenes, en los genes de supresin tumoral es necesario que los dos alelos estn inactivados para que se altere el comportamiento celular. Los genes supresores de tumores pertenecen a distintos tipos de protenas, como factores de crecimiento, de adhesin celular, control del ciclo celular, factores de transcripcin, reparacin del ADN

Actualmente se conocen tres formas de inactivacin de estos genes: Por mutaciones puntuales; las ms frecuentes son las que conducen a cambios en el marco de lectura del gen, mutaciones que conducen a codones de parada (codones STOP) y mutaciones de cambio de aminocido. Por delecin; con frecuencia, la delecin incluye adems a genes vecinos del gen supresor de tumor. Por metilacin. La citosina del ADN puede metilarse si se encuentra en una posicin anterior a una guanina. Esta secuencia CpG (p=fsforo) se repite en unas regiones llamadas islas CpG, que se encuentran en las regiones promotoras de los genes llamados housekeepers o genes que se expresan en todas las clulas. Si estas regiones se metilan, no permiten la expresin del gen por lo que en la prctica el resultado es el mismo que si no estuviese el gen o estuviese mutado. La contribucin de estos genes a la supresin de tumores se realiza bsicamente de tres maneras: Represin de los genes que son esenciales en la continuacin del ciclo celular. Si estos genes no se expresan, el ciclo de la clula se detendr, y efectivamente se inhibir la divisin de la clula. Relacin entre el ciclo celular y el dao en el ADN. Cuantas ms lesiones existan en el ADN menos se dividir la clula, ya que las alteraciones en el ADN se detectan por los puntos de control del ciclo celular, que producen una parada en la progresin del ciclo. Si el dao puede ser reparado, la clula puede continuar su progresin a travs del ciclo celular y dividirse. Si el dao no puede ser reparado, la clula debe iniciar la apoptosis, la muerte celular programada, para eliminar la amenaza que representa para la mayor parte del organismo: si adquiere mutaciones tumorignicas y se divide, pasar las nuevas caractersticas a las clulas hijas, aumentando la poblacin de clulas peligrosas. Como los oncogenes, los genes supresores de tumores tienen funciones diversas en la regulacin del crecimiento, la diferenciacin celular y la muerte celular programada (apoptosis).

GEN

TIPO DE CNCER

RB1

Retinoblastoma, carcinoma microctico pulmonar, carcinoma mamario

TP53

Sndrome de Li Fraumeni

DCC

Cncer colorrectal

MLH1, MSH2,MSH6 HNPCC

CDKN2A

Melanoma familiar

ATM

Ataxia telangiectasia; prueba de implicacin directa en el cncer de mama.

University of Utah School of Medicine, 30 N. 1900 E, Salt Lake City, UT 84132-2101, USA. 1

Department of Dermatology,

CHK2

Cncer pulmonar, cncer de mama

DPC4

Poliposis juvenil

APC

Carcinoma de colon/recto

BRCA1

Carcinomas de mama y ovario

BRCA2

Carcinoma de mama

INK4

Melanoma, carcinoma de pulmn, tumores cerebrales, leucemias, linfomas

NF1

Neurofibromatosis-1

NF2

Neurofibromatosis-2

PTCH

Carcinoma de las clulas basales

PTEN

Tumores cerebrales, melanoma, carcinomas de vejiga, pulmn y mama

Smad2

Carcinoma de colon/recto

Smad4

Carcinoma de colon/recto, carcinoma pancretico

TRII

Carcinoma de colon/recto, carcinoma gstrico

VHL

Carcinoma de clulas renales

WT1

Tumor de Wilms

66.- TELOMEROS Los telmeros (del griego telos, "final" y meros, "parte") son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya funcin principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las clulas eucariotas, la divisin celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Adems estn involucradas en enfermedades tan importantes como el cncer. 67.- TELOMERASA TELOMERASA: La telomerasa es una transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un molde de ARN, otros la definen con una enzima formada por un complejo protena cido ribonucleico con actividad polimerasa, presente en clulas de la lnea germinal, en tejidos fetales y en algunas clulas madre poco diferenciadas, que permite el alargamiento de los telmeros, que son los extremos de los cromosomas. Esta telomerasa es reprimida en las clulas somticas maduras despus del nacimiento, producindose un acortamiento del telmero, es decir, del final de los cromosomas, despus de cada divisin celular. Muchas clulas cancergenas derivan de clulas somticas y la telomerasa est presente en el 75-80% de las lneas tumorales, aunque esto no quiere decir que la telomerasa induzca al cncer, sino que altos niveles de esta enzima son indicativos de malignidad de un tumor.