J.

Aduen

S eps is . F is iopatologia y avances en el

tratamiento
Sepsis. Pathophysiology and advances in
treatment
JAVIER A D U E N JACKSONVILLE,

Objetivos

1. Definicin de sepsis y choque sptico.

2. Fisiopatologia de la sepsis con nfasis en la funcin del
endotelio.
3. Avances en el tratamiento de la sepsis.

Definici n de sepsi s y choqu e sptic o

La sepsis describe un sndrome clnico complejo resultante de la respuesta nociva del husped a la infeccin. En
1992 con el objeto de homogenizar este grupo de pacientes,
se establecieron los criterios para reconocer la presencia
del SIRS (sndrome de respuesta inflamatoria sistmica) y
se definieron en forma clara los conceptos de sepsis, sepsis
severa, choque sptico y sndrome de sepsis. En ese entonces se estableci que la presencia de por lo menos dos
criterios define la presencia clnica del SIRS. Cuando la
presencia del SIRS es inducida por una infeccin se define
la condicin como sepsis y cuando es inducida por un
ataque diferente a una infeccin (por ej: pancreatitis o
trauma) se define como sndrome de sepsis. Se estableci
tambin que la severidad de la sepsis est determinada por
la presencia o no de disfuncin orgnica y que la presencia
de hipotensin refractaria a la administracin de lquidos
define la presencia de choque sptico. Finalmente, la presencia de ms de una disfuncin orgnica que requiera
soporte teraputico define la presencia de falla multisistmica.
En la ltima dcada aprendimos que la definicin de
SIRS era muy inespecfica, lo cual motiv a un nuevo
consenso que se llev a cabo en Washington D.C. en el
2001 en el cual se hicieron tres recomendaciones:
1. Continuar con las definiciones previamente establecidas
de sepsis, sepsis severa, choque sptico y sndrome de
sepsis.
2. Redefinir el diagnstico de choque SIRS. Con este propsito se establecieron una serie de diferentes variables
agrupadas en categoras. Teniendo en cuenta la presencia o no de estas variables, el mdico, en la cabecera del
paciente, evala si estas manifestaciones clnicas son
inducidas por la presencia de una infeccin y determina

156

ESTADOS UNIDOS

si el paciente luce sptico.

Se cre un modelo denominado PIRO que se est evaluando prospectivamente.

predisposicin
I
infeccin
R
respuesta del husped
O
outcome (pronstico)
A manera de resumen, la idea es tener en cuenta que la
sepsis es diferente de acuerdo con las circunstancias.

3.

Fisiopatologia de la sepsis co n nfasis en la

funcin de l endotelio

Las respuestas inmune y neurohumoral son mecanismos

adaptativos pero si no son modulados puede aparecer disfuncin orgnica.
Desde el punto de vista fisiopatolgico, el trmino sepsis
se refiere a un espectro de condiciones en las cuales la
presencia de infeccin que no pudo ser controlada a nivel
local, activa una respuesta inmune y neurohormonal en el
husped caracterizada por activacin de una respuesta
inflamatoria sistmica y activacin de la coagulacin lo cual
es balanceado simultneamente por una actividad antiinflamatoria. Si esta respuesta inmune y neurohormonal no
es modulada y se prolonga sobre el tiempo se traduce en
lesin tisular y disfuncin orgnica mltiple.
Es importante tener presente, sin embargo, que la activacin de esta respuesta inmune y neurohormonal est inicialmente orientada a controlar la infeccin a travs de la inflamacin y coagulacin y a inducir un estado hipermetablico
e hiperdinmico con el fin de incrementar el aporte de oxgeno y de sustratos energticos a los rganos vitales. La activacin de la coagulacin ayuda a controlar la infeccin ya que
aisla el microorganismo infectante. Esta respuesta es por lo
tanto un mecanismo adaptativo tendiente a controlar el ataque inicial y a incrementar la disponibilidad de energa en
una situacin de estrs, es decir, en una situacin en la cual
las demandas de energa estn incrementadas.
Dr. Javier Aduen: Internal Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine. Assistant
Profesor of Medicine. Mayo Clinic College of Medicine. Jacksonville, EE.UU.

MEMORIAS Sepsis

La asociacin entre infeccin, respuesta sistmica y mal

pronstico ha sido reconocida desde hace mucho tiempo.
Hipcrates (400 AC) document la asociacin entre fiebre
interna prolongada, signos de hipoperfusin tisular y mortalidad, Osler (1904) DC) la importancia de la respuesta
sistmica del husped a la infeccin. En la actualidad queda
mucho por aprender pero se han hecho avances significativos con relacin a la fisiopatologia de la sepsis.
Susceptibilidad gentica
En primer lugar empezamos a entender por qu algunos
pacientes desarrollan sepsis y otros no. En este sentido,
existe una creciente evidencia la cual muestra que de acuerdo a la susceptibilidad gentica, cada individuo responde a
un ataque en forma diferente, lo cual significa que hay
individuos que son ms susceptibles a montar una respuesta incontrolada al estrs y por lo tanto son mas susceptibles
de desarrollar disfuncin orgnica y choque. Particularmente se ha encontrado que los individuos que tienen
presente el alelo T N F 2 son significativamente ms susceptibles a desarrollar choque sptico y a morirse de choque
sptico. El reconocimiento de esta susceptibilidad gentica
tiene implicaciones teraputicas ya que permitira reconocer a los individuos que estaran predispuestos para desarrollar una respuesta inmune y neurohormonal incontrolada y
consecuentemente disfuncin orgnica. Igualmente permitira reconocer subgrupos de pacientes susceptibles para
manipulaciones teraputicas especficas.
Activacin de la respuesta inflamatoria y
antiinflamatoria
La sepsis comienza cuando los microorganismos o sus
componentes son reconocidos por clulas inmunolgicamente activas, principalmente macrfagos y clulas endoteliales. Estas clulas tienen una variedad de receptores que
eficientemente reconocen los productos microbacterianos.
Entre stos se han reconocido los denominados receptores
Toll-like (TLR-4 y TLR-2), el CD-14, y el MD-2. Estos
receptores en general estn compuestos por dos subunidades:
una subunidad capta la bacteria y la otra transmite la informacin para que la clula produzca citokinas y otros mediadores. Aunque la funcin de las subunidades est coordinada
stas son completamente independientes. El MD-2 acta
como un ayudador de los TLR incrementando drsticamente
la actividad de stos. Por su parte, el grupo de los Toll-like
receptors (TLR) descritos por Medzhitov, desempea un
papel crtico en la activacin de la respuesta inflamatoria. La
secuencia de este proceso de activacin es la siguiente: en el
caso, por ejemplo, de las bacterias gram negativas, la
liposacaridasa (LPS) liberada por la membrana bacteriana se
une a dos protenas sricas las cuales tienen funciones similares: la LPS binding protein (LBP) y el factor soluble
CD 14. El complejo LPS-LPB o complejo LPS-CD14s se
unen entonces el receptor del macrfago CD 14 el cual le
presenta la LPS al tambin receptor de membrana CD 14.

A C T A M E D COLOMB V O L . 2 9 3 - 2 0 0 4

Cuando la LPS es captada por estas protenas es entonces

reclutada por TLR-4 (signal-transducing receptor) quien
despues de algunos pasos adicionales finalmente activa la
transcripcin del factor natural (NF-). Este ltimo es el
encargado de inducir la produccin en el ncleo clular de
las diversas citokinas y mediadores.
El resultado final es la produccin de una mirada de
mediadores inflamatorios y antiinflamatorios con los cuales ustedes estn bien familiarizados. La no modulacin de
estos mediadores endgenos es lo que conlleva a la falla
multiorgnica que caracteriza la sepsis. Quiero enfatizar
algunos puntos con relacin a estos mediadores. En primer
lugar, hasta ahora se reconoce que hay una respuesta
inflamatoria la cual es balanceada por una respuesta
antiinflamatoria. Se reconoce a su vez que la respuesta
inflamatoria tiene dos fases: una temprana en la cual el
factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-6 y la IL-1 son los
principales mediadores. Estos mediadores alcanzan su pico
de produccin en trmino de horas. Y una fase tarda la cual
es fundamentalmente mediada por la citokina llamada protena de alta movilidad (HMGB1). Con relacin a la respuesta antiinflamatoria, todos sabemos de la produccin de
varias citokinas como lo son la IL-10 y el TGF-, sin
embargo, evidencia reciente revela que el SNC, particularmente el nervio vago, es un regulador importante de la
respuesta inflamatoria a travs de la produccin y accin de
la acetilcolina sobre receptores nicotnicos presentes en los
macrfagos. Esta informacin expande las posibilidades de
intervencin teraputica, por ejemplo, a travs de la manipulacin de estmulos sobre el nervio vago.
En trminos generales se acepta que inicialmente predomina la respuesta inflamatoria caracterizada por activacin
del sistema inmune, pero si la sepsis persiste sobre el
tiempo, lo que predomina es la respuesta antiinflamatoria
la cual est caracterizada por inmunosupresin. El reconocimiento de estas diferentes fases a travs de la medicin de
los diferentes mediadores tiene implicaciones teraputicas
potenciales, ya que si se establece que el paciente est en la
fase predominantemente inflamatoria, la utilizacin de
antiinflamatorios podra ser til. Si el paciente est en la
fase predominantemente antiinflamatoria, es lo contrario,
los pacientes podran beneficiarse con la utilizacin de
agentes que activan el sistema inmune.
Importancia del endotelio en la fisiopatologia
de la sepsis
La funcin del endotelio en la fisiopatologia de la sepsis
es de gran importancia. La clula endotelial no solamente
est implicada en la activacin de la respuesta inflamatoria
sino que los mltiples mediadores producidos en dicha
respuesta inflamatoria afectan la funcin del endotelio.
En condiciones normales, la clula endotelial tiene
cuatro funciones bsicas: 1) control de la coagulacin manteniendo un balance entre la coagulacin y la fibrinlisis,
2) regulacin del tono vascular, 3) control de la permeabi-

157

J. Aduen

lidad vascular, y 4) regulacin de la adhesin y migracin

de los leucocitos y macrfagos y de la actividad inflamatoria. Durante la sepsis esta funcin reguladora del
endotelio se afecta significativamente ya que el endotelio
adopta una funcin procoagulante; induce una vasodilatacin patolgica a nivel de grandes vasos y vasoconstriccin a nivel microcirculatorio; se altera la permeabilidad vascular; y finalmente la activacin del endotelio
promueve y amplifica ms la inflamacin.
Endotelio procoagulante
1. Activacin de la coagulacin
2. Inhibicin de los anticoagulantes naturales
3. Inhibicin de la fibrinlisis
La clula endotelial tiene un papel fundamental en la
coagulopata que caracteriza la sepsis ya que activa la
coagulacin a travs de la generacin de trombina inducida
por la activacin del factor tisular, favorece la inhibicin de
los anticoagulantes naturales, e inhibe la fibrinlisis.
Normalmente el endotelio mantiene la fluidez del flujo
sanguneo al prevenir el contacto entre los elementos sanguneos y las protenas procoagulantes subendoteliales. Si
por cualquier motivo se activa la cascada de la coagulacin,
se activa simultneamente un sistema de anticoagulantes
naturales y el sistema fibrinoltico para evitar la coagulacin excesiva. En este sentido sabemos que la cascada de la
coagulacin ha sido modificada. El factor XII desaparece
como factor de contacto. Su activacin es, sin embargo,
importante en la regulacin del tono vascular ya que activa
el sistema de las kalikreinas, en particular la formacin de
la bradikinina. El factor tisular endotelial es reconocido
hoy como el factor iniciador de la coagulacin. Al activarse
este factor tisular, forma un complejo con el factor VII. La
activacin del complejo factor tisular-factor VII, en forma
interrelacionada con la activacin de los tradicionales factores de las vas intrnsecas y extrnsecas, conlleva a la
activacin del Factor X y consecuentemente a la formacin
de trombina y cogulo de fibrina.
Por su parte, la trombina tiene mltiples funciones a
travs de la activacin del receptor de trombina propiamente dicho y del receptor llamado trombomodulina. Esta protena no slo promueve la coagulacin sino tambin tiene
actividad proinflamatoria. Promueve directamente la coagulacin induciendo la formacin del cogulo de fibrina al
convertir el fibringeno en fibrina. Adicionalmente, al unirse
con el receptor de trombina, amplifica la coagulacin ya
que el complejo trombina-receptor de trombina tiene funcin procoagulante induciendo la expresin del factor tisular
y la activacin plaquetaria; al mismo tiempo, la trombina
tiene actividad antifibrinoltica al activar el factor inhibidor
de la fibrinlisis (TAFI). La trombina tiene tambin actividad proinflamatoria, ya que estimula factores como las
adhesinas promoviendo as la migracin de leucocitos y
macrfagos y activa el NF- induciendo asi la produccin
de mltiples mediadores inflamatorios.

158

En condiciones normales, estas acciones procoagulante,

antifibrinoltica y proinflamatoria inducidas por la activacin del complejo trombina-receptor de trombina estn balanceadas por la accin de los anticoagulantes naturales tales
como la protena C, el sistema de antitrombinas, y el inhibidor
del factor tisular, as como tambin por la activacin simultnea del sistema fibrinoltico. La trombina al unirse al receptor trombomodulina activa la protena C, la cual es un
anticoagulante y fibrinoltico natural ya que inactiva los
factores V y VIII y el PAI-1. La protena C tiene tambin
actividad anti-inflamatoria indirectamente al inhibir la formacin de trombina y directamente a travs de la inhibicin
de la actividad y adhesin de los neutrfilos y de la inhibicin del NF-. Finalmente, hay evidencia que sugiere que
la activacin de la protena C favorece la supervivencia
celular a travs de la modulacin de genes reguladores de la
apoptosis. Los otros anticoagulantes naturales, la AT III y el
factor inhibidor del factor tisular, tambin se activan en
condiciones normales cuando se activa la coagulacin. Finalmente, sabemos que cuando se activa la coagulacin se
activa tambin la fibrinlisis a travs de la induccin del
activador del plasmingeno tisular (t-PA) que convierte el
plasmingeno en plasmina la cual por supuesto media la
fibrinlisis del cogulo. En resumen, en condiciones normales existe una homeostasis entre la coagulacin y la fibrinlisis.
Durante la sepsis, debido a un dao directo del endotelio
por parte de los microorganismos o sus componentes se
exponen las estructuras subendoteliales al contacto con la
sangre y por lo tanto se activa la cascada de la coagulacin
con formacin de trombina. Igualmente y en forma significativa, los mediadores de la inflamacin inducen directamente
la activacin y expresin del factor tisular endotelial lo cual
por supuesto implica activacin de la coagulacin. En estas
condiciones, la accin de la trombina que predomina es la
accin sobre el receptor de trombina porque la produccin
del receptor trombomodulina est disminuida, inducido esto
tambin por la por la accin de los mediadores inflamatorios.
Por lo tanto, lo que predomina es la accin procoagulante. Al
mismo tiempo que hay activacin de la coagulacin durante
la sepsis, los anticoagulantes naturales no funcionan debido
a disminucin en la sntesis como parte de la respuesta aguda
al estrs, incremento en el consumo inducido por la activacin prolongada de la coagulacin, aumento en la inactivacin
por la accin de mediadores inflamatorios especficos como
las elastasas, y falta de activacin debido a la disminucin en
los receptores de trombomodulina.
Por ltimo, durante la sepsis el proceso de fibrinlisis es
inicialmente activado a travs de la produccin del activador
del plasmingeno tisular por parte del endotelio. Sin embargo, dicha activacin es seguida por supresin de la
fibrinlisis debido a una superproduccin sostenida del
factor inhibidor del plasmingeno (PAI-1).
El resultado final, es aumento en la coagulacin y disminucin de la fibrinlisis favorecindose as la formacin de
microtrombosis.

MEMORIAS Sepsis

Anormalidades del tono vascular: vasodilatacin

patolgica y vasoconstriccin a nivel de la
microcirculacin
Con relacin al control del tono vascular, en condiciones
normales existe un balance entre las sustancias vasodilatadoras y las vasoconstrictoras. Entre las vasodilatadoras
estn, la PGI 2, el xido ntrico (NO), las bradikininas, y el
factor hiperpolarizante dependiente del endotelio el cual
activa los canales ATP . Entre las vasoconstrictoras estn las
endotelinas que son las sustancias ms potentes conocidas en
la actualidad y la angiotensina II. Durante la fase temprana
de la sepsis hay una disminucin de la forma endotelial
constitutiva del xido ntrico (nitrosopenia) y una alteracin
en los receptores endoteliales del xido ntrico que hace que
la relajacin endotelial est perturbada lo que se conoce
como el endotelio aturdido. Esta situacin es seguida por un
incremento en la forma inducible del xido ntrico a nivel de
la circulacin general lo cual est asociado con la
vasodilatacin patolgica y la tendencia a la hipotensin
observada durante la sepsis. A nivel microcirculatorio sin
embargo, lo que predomina es la vasoconstriccin como ha
sido recientemente visualizado con la utilizacin de la polarizacin espectral ortogonal. El resultado final de los cambios en el tono vasomotor, es decir, vasodilatacin patolgica a nivel de la circulacin general y por lo tanto tendencia a
la hipotensin sistmica y vasoconstriccin a nivel microcirculatorio, contribuyen a la hypoperfusion tisular. Ahora
bien, el endotelio es sensible a la disminucin del flujo
sanguneo tisular a travs de mecanorreceptores que inducen
la inactivacin de los canales K A T P y consecuentemente
despolarizacin de la membrana clular lo que se traduce en
acumulacin de calcio intraclular, activacin del NF-kb y
ms produccin de xido ntrico. Lo anterior implica ms
inflamacin y mas vasodilatacin sistmica. Adicionalmente,
el xido ntrico est implicado en la disfuncin mitocondrial
asociada con la sepsis. El xido ntrico, entre otras muchas
cosas, puede reaccionar con radicales superxido y formar el
compuesto peroxintrico el cual es altamente reactivo y
citotxico capaz de producir lesin endotelial, disfuncin
mitocondrial, clivaje del DNA y necrosis celular. A su vez,
la lesin del DNA activa la enzima poli ADP-Ribosa sintetasa
(PARP) la cual produce deplecin del NAD oxidado y en
consecuencia disfuncin miticondrial con bloqueo de las
vas metablicas productoras de energa y muerte celular.
Ms recientemente se ha mostrado evidencia sugiriendo que
la PARP es tambin capaz de regular la transcripcin de
genes proinflamatorios y de esta manera influenciar la resp u e s t a i n f l a m a t o r i a al e s t r s . L u e g o e n t o n c e s , el
peroxidontrico no solamente produce lesin celular directa
sino tambin que activa la PARP la cual induce disfuncin
mitocondrial y consecuentemente deplecin de ATP, muerte
celular y tiene actividad proinflamatoria. Finalmente, existe
evidencia mostrando que durante la sepsis hay un incremento en la apoptosis clular mediada entre otras cosas por los
niveles incrementados del xido ntrico. Lo anterior signifi-

A C T A M E D COLOMB V O L . 2 9 3 - 2 0 0 4

ca que durante la sepsis hay muerte celular debido a necrosis

celular y muerte clular inducida por apoptosis. Al parecer la
necrosis clular activa an ms la respuesta inflamatoria
mientras que la apoptosis induce una respuesta antiinflamatoria. El significado de esta diferencia puede tener
implicaciones fisiopatolgicas y teraputicas que estn an
en investigacin. De cualquier manera, muerte clular por
cualquier mecanismo implica disfuncin orgnica.
Alteracin de la permeabilidad vascular
Con relacin a la permeabilidad vascular, los microorganismos o sus productos y los mediadores inflamatorios
producen una lesin endotelial directa lo que se traduce por
supuesto en alteracin de la permeabilidad vascular. Adicionalmente, el dficit de ATP por s mismo produce alteracin
de la permeabilidad vascular debido a disfuncin de las
bombas inicas de Na/K y Ca y a disminucin de la unin
interclular a nivel endotelial. La razn es simple, estos son
procesos dependientes de la presencia directa de ATP. Ms
an, la disminucin del flujo por s misma conlleva a una
rpida despolarizacin de la clula endotelial mediada como
habamos dicho a travs de la inactivacin de los canales
K ATP y por lo tanto ms edema intraclular y ms inflamacin. El aumento de la permeabilidad vascular tiene como
implicacin la salida del volumen intravascular hacia el
intersticio y por lo tanto una disminucin del volumen
intravascular efectivo lo cual se traduce en disminucin de la
perfusin tisular y ms disoxia.
Amplificacin de la inflamacin
Ya hemos mencionado que el endotelio tiene un papel
primordial en la produccin de mediadores inflamatorios y
que la activacin de la coagulacin est estrechamente
interrelacionada con el proceso inflamatorio. Con relacin a
la activacin de los leucocitos y macrfagos el endotelio
tambin es factor primordial. Este proceso se lleva a cabo
gracias a la activacin por parte del endotelio de las adhesinas
de las cuales hay tres familias: selectinas, integrinas y la
familia de las inmunoglobulinas supergenes. Durante la sepsis
se incrementa la expresin de estas adhesinas por parte del
endotelio y comienza el proceso de rodamiento de los
leucocitos mediado por las selectinas; subsecuentemente, se
produce una interaccin entre las integrinas sobre los
leucocitos y las ICAM sobre las clulas endoteliales producindose as una firme adhesin de los leucocitos sobre el
endotelio. Posteriormente las PECA medan la migracin de
los leucocitos a travs de la pared endotelial despus de lo
cual los factores quimiotcticos, entre los cuales los ms
importantes son el PAF y la IL-8, atraen los leucocitos hasta
el sitio del ataque primario.
En conclusin, la disfuncin del endotelio durante la
sepsis:
1. Promueve la coagulacin y disminuye la fibrinlisis
favorecindose por lo tanto la formacin de microtrombosis.

159

J. Aduen

2. Induce una vasodilatacin sistmica refractaria y una

vasoconstriccin capilar excesiva disminuyndose as
la perfusin tisular.
3. Se asocia con una alteracin de la permeabilidad
vascular lo que resulta en disminucin del volumen
intravascular y por lo tanto ms hipoperfusin tisular
4. Activa y amplifica el proceso inflamatorio lo cual se
asocia con disfuncin mitocondrial y muerte celular.
Estado hipermetablico e hiperdinmico
En la introduccin afirmaba que la activacin de la
respuesta inflamatoria es inicialmente un mecanismo adaptativo, un mecanismo dirigido a controlar la infeccin y a
inducir un estado hiperdinmico e hipermetablico con el
fin de incrementar el aporte de oxgeno y sustratos energticos. El estado hiperdinmico se caracteriza por aumento
de la frecuencia cardaca y disminucin de la resistencia
arterial sistmica y consecuentemente aumento del gasto
cardaco con el fin de aumentar el aporte de oxgeno. Sin
embargo, si este estado hiperdinmico persiste sobre el
tiempo, el aumento en la demanda de oxgeno y energa
que implica su funcionamiento, asociado con un dficit de
aporte a nivel capilar determinado esto ltimo por la presencia de microtrombosis, alteracin del flujo microcirculatorio, y disfuncin mitocondrial, se perpetuara el dficit
existente creando as un crculo vicioso que termina en
mayor disfuncin orgnica.
Con relacin a la presencia del estado hipermetablico
la situacin no es diferente. Como ustedes saben este estado se caracteriza por un aumento en la actividad de la
gliclisis, liplisis, y proteoilisis con fines gluconeognicos
y energticos. La razn de la estimulacin de estas vas
metablicas es porque bajo condiciones de estrs al organismo le interesa producir glucosa porque este sustrato es
la va final comn en el proceso metablico energtico, es
utilizable en condiciones anaerbicas y es el sustrato preferido por el cerebro. El mayor problema de la persistencia
del estado hipermetablico es la estimulacin sostenida de
la protelisis porque sta se hace a expensas de los msculos y nosotros tenemos msculos que son rganos vitales
como el corazn y los msculos respiratorios; por lo tanto
la protelisis persistente podra causar mayor disfuncin
cardaca y respiratoria. Visto de esta manera, la presencia
del estado hiperdinmico e hipermetablico es un mecanismo de defensa con el fin de aumentar el aporte de oxgeno y
de los sustratos energticos pero su persistencia sobre el
tiempo podra acentuar la disfuncin orgnica.

Avances en el tratamiento de la sepsis

1.
2.
3.
4.
5.

El tratamiento efectivo del paciente con sepsis requiere:

Control del foco infeccioso
Terapia de soporte de los diferentes rganos
Prevencin de complicaciones
Modulacin de la respuesta al estrs
En el futuro, evaluacin y manipulacin gentica.

160

Control de la infeccin
La sepsis es una condicin severa asociada con una alta
morbilidad y mortalidad. La administracin de terapia
antibitica apropiada y el control del foco infeccioso mejoran el pronstico de la sepsis y presumiblemente aumentan
su resolucin. Por lo tanto, una vez se sospecha la presencia
de sepsis se debe iniciar, tan pronto como sea posible, un
rgimen de antibiticos de amplio espectro teniendo en
cuenta para su seleccin el conocido o probable foco de
infeccin, los factores de riesgo del paciente, y el comportamiento de la microbiologa a nivel local. La mayora de
los autores contina recomendando el uso de terapia combinada. En nuestro medio, las penicilinas con espectro
extendido e inhibidores de betalactamasa (piperacilina/
t a z o b a c t a m ) o c e f a l o s p o r i n a s de c u a r t a g e n e r a c i n
(cefepime) en combinacin con fluoroquinolonas son frecuentemente utilizados basados en nuestros anlisis microbiolgicos y de sensitividad. Una vez se identifica el, o los
microorganismos responsables de la infeccin y se determina la sensibilidad a los diferentes antibiticos, se procede al de-escalonamiento de los antibiticos para disminuir
la probabilidad de resistencia. Est de ms mencionar que
cuando se identifica un foco infeccioso que es resecable o
drenable, es de vital importancia proceder ya sea a travs
de ciruga o radiologa intervencionista.
Terapia de soporte y prevencin de complicaciones
Con relacin al tratamiento de soporte, la mayor parte
de nuestra prctica se basa en el principio de restaurar las
funciones de los diferentes rganos hacia niveles fisiolgicos mientras se resuelve la anormalidad primaria. La prevencin es la mejor forma de tratamiento. No es el objeto
de esta presentacin dilucidar en estos aspectos.
Modulacin de la respuesta al estrs
He sostenido en el transcurso de esta presentacin que la
respuesta al estrs incontrolada es responsable en gran
parte de la disfuncin orgnica asociada con la sepsis,
situacin que ha sido reconocida por mucho tiempo. Entonces, la modulacin de dicha respuesta es importante en el
tratamiento de esta condicin. Muchos intentos se han
hecho durante los ltimos aos a este respecto con resultados no concluyentes. Sin embargo, ms recientemente esta
situacin se ha modificado con la publicacin de estudios
mostrando un impacto positivo en trminos de supervivencia. Me voy a referir brevemente a tres reas de particular
inters: el uso de insulina, esteroides y anticoagulantes/
antiinflamatorios naturales.
Uso de insulina y control estricto de la glicemia.
Sabemos que la activacin de la respuesta al estrs promueve la gliclisis y simultneamente hay una disminucin en
el factor 1 de crecimiento de la insulina. Lo anterior implica no slo una tendencia a la hiperglicemia y por lo tanto
mayor predisposicin a infecciones y otros efectos indeseables asociados, sino tambin resistencia a la insulina y

MEMORIAS Sepsis

consecuentemente promocin de un estado catablico incluyendo una activacin sostenida de protelisis muscular
(autocanibalismo sptico) con todas sus implicaciones.
Adems, se sabe que la insulina previene la muerte celular
por apoptosis inducida por mltiples mecanismos. En soporte de estos conceptos, estudios previos han mostrado
que la presencia de hiperglicemia est asociada con una
mayor mortalidad. Ms recientemente. Van den Berghe et
al (NEJM 2001;345:1359-67) compararon dos grupos de
pacientes crticos; un grupo recibi terapia intensiva con
insulina con el objetivo de mantener los niveles de glicemia
entre 80 y 110 mg/dL y el otro recibi un manejo ms
convencional con el objetivo de mantener la glicemia entre
180 y 200 mg/dL. El estudio fue terminado antes de tiempo
porque en el grupo sometido a la terapia intensiva con
insulina la mortalidad asociada a disfuncin multiorgnica
fue significativamente menor. Hay que aclarar que la mayora de los pacientes eran quirrgicos y que el beneficio
fue observado especficamente en los pacientes spticos
con una estancia en la UCI > 5 das, por lo tanto no se
pueden automticamente extrapolar estos resultados a todos los pacientes crticos. Sin embargo, la necesidad de
controlar los niveles de glucosa y manipular la resistencia a
la insulina que caracteriza al paciente sptico es un enfoque
racional y cada da hay ms evidencia soportndolo.
En nuestra unidad usamos con frecuencia la infusin
continua de insulina con el objetivo de mantener los niveles
de glicemia entre 110 y 150 mg/dL. Desde el punto de vista
prctico usamos la frmula: (glucosa - 60) x 0.03 y modificamos el ltimo factor de acuerdo con los controles de
glicemia.
Nuevo uso de esteroides. Durante condiciones de estrs
a travs de la activacin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal
usualmente se incrementa la produccin de Cortisol como
un mecanismo adaptativo para aumentar la disponibilidad
de glucosa, mantener el volumen extraclular y regular la
respuesta inmune. En este sentido se sabe que los esteroides
son moduladores fisiolgicos del sistema inmune bsicamente en todos los niveles y que especficamente inhiben el
factor natural y la sntesis de casi todas la citokinas
hasta hoy conocidas. Sin embargo, varios estudios han
demostrado que un subgrupo de pacientes spticos tienen
una deficiencia absoluta o relativa de Cortisol lo cual est
asociado con una mayor mortalidad. Esta insuficiencia
adrenal puede ser primaria, secundaria o debida a una
resistencia al Cortisol circulante determinada por una alteracin en la densidad y/o funcin de los receptores de
membrana de los esteroides. Basados en estos conceptos se
retom la idea de evaluar la utilizacin de esteroides pero
esta vez, no con dosis suprafisiolgicas sino con dosis de
estrs y por tiempo ms prolongado. En un estudio
multicntrico llevado a cabo en Europa en el cual se analizaron 299 pacientes se encontr que el uso de dosis de
estrs de corticosteroides disminuy la mortalidad en el
grupo de pacientes que no respondieron adecuadamente al

A C T A M E D COLOMB V O L . 2 9 3 - 2 0 0 4

test de ACTH (insuficiencia adrenal relativa). Ms recientemente Marik y Zaloga analizando un grupo de 59 pacientes spticos con hipotensin encontraron que los pacientes
con Cortisol basal <25 mg/dL respondieron hemodinmicamente con el uso de dosis de estrs de corticosteroides.
Estos investigadores analizaron dos aspectos importantes
con relacin a este tpico: 1) reportaron un subgrupo de
pacientes que respondieron a pesar de niveles de Cortisol
>25 mg/dL resaltando el concepto de un estado de resistencia a los corticosteroides. 2) Tambin reportaron la frecuencia de insuficiencia adrenal relativa de acuerdo con el
estmulo y a los criterios usados para el diagnstico. Estos
investigadores, resaltaron el hecho que el estrs que implica el mismo compromiso severo del paciente crtico, debe
ser estmulo suficiente para producir una respuesta adecuada del eje hipotalamo-hipfisis-adrenales.
Uso de anticoagulantes/anti-inflamatorios naturales.
Es evidente que hay una interrelacin entre la activacin de
la coagulacin y la inflamacin. Tambin se ha demostrado
que en los pacientes con sepsis hay una deficiencia de los
anticoagulantes/antiinflamatorios naturales PC, AT III y
TFPI. Por lo anterior resultaba obvio tratar de reemplazar
estos agentes con fines teraputicos en este grupo de pacientes. Sin embargo, los estudios usando AT III y TFPI no
mostraron beneficio significativo mientras que el uso de la
PC activada estuvo asociado con una reduccin en el riesgo
absoluto de mortalidad del 6.1% lo que se traduce en salvar
una vida por cada 16 pacientes tratados. La disminucin de
la mortalidad fue todava ms significativa cuando se analizaron los pacientes ms severamente enfermos (APACHE
II >25). El principal riesgo es la posibilidad de sangrado
pero el anlisis riesgo-beneficio y costo-beneficio contina
favoreciendo la utilizacin de este agente.
Evaluacin y manipulacin gentica
Cada da es ms evidente que hay una susceptibilidad
gentica que predispone a los pacientes al desarrollo de
sepsis. El reconocimiento de esta susceptibilidad gentica
tiene implicaciones teraputicas ya que permitira reconocer subgrupos de pacientes susceptibles para manipulaciones teraputicas especficas. Este aspecto est todava a
nivel investigativo.

Estudios clnicos recientes qu e ha n tenido

impacto en la supervivencia
A C D E F G
A

RDS (Sndrome de dificultad respiratoria

del adulto- SDRA)
La estrategia de un volumen corriente bajo y ventilacin
mecnica con PEEP es la usual en el cuidado del SDRA.
La evidencia procede del artculo publicado por la red de
SDRA. Ellos demostraron una reduccin significativa

161

J. Aduen

de la mortalidad (de 40% a 31%) cuando el volumen

corriente se gradu en 6 cc/kg, la presin basal se mantuvo por debajo de 30. Ellos utilizaron una frecuencia
respiratoria mayor, alrededor de 20 y un PEEP de 10.
The Acute Respiratory Distress Syndrome Network.
Ventilation with lower tidal volumes as compared with
traditional tidal volumes for acute lung injury and the
acute respiratory distress syndrome. Engl J Med 2000;
342:1301-1308.

lood transfusions (transfusiones sanguneas)

La utilizacin de productos sanguneos en la unidad de
cuidado intensivo est controvertida an. La mejor evidencia sugiere evitar las transfusiones a menos de tener
Hb < 7.0 en pacientes relativamente estables. Si hay
isquemia activa, el lmite sera <10.
Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin
C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir .
A multicenter, randomized, controlled clinical trial of
transfusion requirements in critical care. Transfusion
Requirements in Critical Care Investigators, Canadian
Critical Care Trials Group." Engl J Med. 1999 Feb
11;340(6):409-17.

de la mortalidad, un RRR de muerte de 20% y ARR de

muerte de 6,1%.
Bernard GR. Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and
safety of recombinant human activated protein C for
severe sepsis. Engl J Med 2001 ; 344:699-709.

arly goal directed fluid therapy (terapia de lquidos

dirigida temprana)
Lquidos, lquidos y ms lquidos. Pacientes aleatorizados
con choque sptico para terapia de lquidos estandar o
dirigida utilizando S V O 2 como punto final de resucitacin. En este estudio hecho en sala de emergencias, se
infundieron 500 ml en bolo de cristaloides cada 30
minutos para obtener una presin venosa central de 8 a
12, U 0 > 0 . 5 cc/kg/h, M A P mayor a 65 mm HG y S V O 2
> 70%. El volumen promedio de lquidos infundidos
durante las primeras 6 horas fue de 5 litros. Esto redujo
significativamente la mortalidad hospitalaria de 46% a
30%. Es interesante que no hubo diferencia en el perodo de 3 das, en la cantidad total de lquido infundido
(p.ej. la terapia estandar termin aplicando la misma
cantidad de lquido despues, con peores resultados).
Rivers , Nguyen , Havstad S, Ressler J, Muzzin A,
Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M: Early goaldirected therapy in the treatment of severe sepsis and
septic shock. Engl J Med 2001; 345:1368-77.

Corticosteroides
La hidrocortisona y la fludrocortisona mejoran la sobrevida
en pacientes con choque sptico. Para implementar esto,
primero realice una prueba de estimulacin con ACTH
utilizando 250 mcg de cosintropina e inmediatamente
inicie hidrocortisona 50mg IV durante 6 horas y
fludrocortisona 50 mcg VO qd. Si el Cortisol aumenta en
<9 en la prueba de estimulacin, el paciente ser un norespondedor y el tratamiento deber continuarse durante 7
das. De lo contrario, suspenda los esteroides. El estudio
de Annane demostr un descenso significativo de la mortalidad en 28 das y la reduccin del tiempo de terapia
vasopresora. En otras palabras, una vida adicional es
salvada con terapia de esteroides de 7 das.

Feeding & stress ulcer prophylaxis (alimentacin y

profilaxis de la lcera de estrs)
La nutricin enteral temprana mejora el resultado en
pacientes crticamente enfermos. La profilaxis de lcera
de estrs se requiere en los pacientes con ventilacin
mecnica sin alimentacin enteral. Los bloquadores H2
y los IBP se han demostrado efectivos en esta poblacin.
El punto es que la profilaxis debera iniciarse en todos
los pacientes con ventilacin mecnica que no estn
alimentados. El trauma craneoenceflico y los pacientes
quemados tambin se benefician de la profilaxis de la
lcera de estrs.

Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE,

Francois , et a. Effect of treatment with low doses of
hydrocortisone and hydrocortisone on mortality in
patients with septic shock. J A M A 2002 Aug
21 ;288(7):862-71

Cook D, Heyland D, Griffith L, Cook R, Marshall J,

Pagliarello J. Risk factors for clinically important upper
gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical
ventilation. Canadian Critical Care Trials Group.Crit
Care Med.1999 Dec;27(12):2812-7.

D rotecogina alfa
Protena activada C, drotecogina alfa ( Xigris): 24 mcg/
kg/h durante 96 horas. Hubo una reduccin significativa

G lucose control (control de la glucosa).

Van den Berghe estudi aprox 1500 pacientes en la UCI
quirrgica. El mantener la glucemia entre 80 y 110 con

162

MEMORIAS Diagnstico no invasivo en gastroenterologa

un goteo de insulina redujo significativamente la mortalidad de 8% a 4%, y en quienes estuvieron un tiempo

superior a 5 das del 20% al 10%. Igualmente ellos
redujeron lo siguiente: Mortalidad general hospitalaria
en 34%, infecciones del torrente sanguneo en 41%,
transfusiones en 50%, falla renal aguda en 41%. Recientemente el manejo intensivo de glucosa fue utilizado en
un grupo heterogneo de 800 pacientes de las UCI mdica y quirrgica. El mantener la glucemia por debajo de
140 mg/dL se asoci con reduccin de la mortalidad,
disfuncin orgnica y estancia den la unidad.
van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Outcome
benefit of intensive insulin therapy in the critically ill:
Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med.
2003 Feb;31(2):359-66
Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management
protocol on the mortality of critically ill adult patients.
Mayo Clin Proc. 2004;79:992-1000

En conclusin, cuando la infeccin no es controlada por

los mecanismos de defensa del husped a nivel local, los
microorganismos y sus productos son reconocidos por los
TLRs activndose consecuentemente el NF- lo cual conlleva a la superproduccin de mltiples mediadores en el
paciente genticamente predispuesto. De esta manera, se
activa una respuesta inmune y neurohormonal como un
mecanismo adaptativo para controlar la infeccin y aumentar el aporte de energa a los tejidos. Dentro de esta respuesta,
la activacin de la coagulacin y la inflamacin en la cual el
endotelio realiza un papel primordial, son procesos esenciales para controlar la infeccin. Estos procesos normalmente
estn balanceados por un sistema anticoagulante y fibrinoltico
y por una respuesta antiinflamatoria. La falta de modulacin
de estos procesos, se traduce en hipoperfusin tisular e hipoxia
citoptica y consecuentemente dficit de ATP y muerte celular, y por lo tanto, disfuncin orgnica mltiple.
Con relacin al tratamiento, recientemente el uso de
insulina para mantener un control adecuado de los niveles
de glicemia, dosis de estrs de esteroides y el uso de la PC
activada, han mostrado por primera vez una disminucin
significativa en la mortalidad de los pacientes con sepsis.

Nuevas pruebas de diagnstico no-invasivo

en gastroenterologa
New non-invasive diagnostic tools in
gastroenterology
J O S MARA PAJARES MADRID,

El mdico que atiende a un paciente con dolencias digestivas, despus de haberle escuchado y examinado formula una hiptesis diagnstica y solicita unas pruebas
diagnsticas para identificar la enfermedad. Las pruebas
sirven para responder a las preguntas:Existe alguna lesin
estructural en los rganos digestivos? Hay cambios en su
funcin?
Varias pruebas sirven para identificar las lesiones estructurales: de imagen como radiologa baritada, ecosonografa (ECO), tomografa axial computarizada (TAC), resonancia magntica nuclear (RMN), arteriografa, gamagrafa isotpica, endoscopia, biopsias, citologas, entre otras.
La mayora de estas pruebas exigen la aplicacin instrumental sobre el cuerpo por lo que reciben la denominacin
de invasivas.
Otras pruebas no precisan aplicacin instrumental por lo
que reciben el calificativo de no-invasivas. La mayora de

A C T A M E D COLOMB V O L . 2 9 3 - 2 0 0 4

ESPAA

ellas ayuda a identificar alteraciones funcionales. Sin embargo, algunas, junto a la alteracin funcional, sealan una
posible lesin estructural en forma indirecta; otras facilitan
datos sobre poblacin bacteriana de la flora intestinal.
Si consideramos el tubo digestivo, el pncreas y el
hgado como rganos del sistema digestivo expondr sintticamente la pruebas no-invasivas aplicables a estos rganos. Muchas son utilizadas en la prctica clnica; mientras
que otras pertenecen a una fase de investigacin.
Las pruebas no-invasivas fundamentan su racionalidad
y bases cientficas en que aprovechan los procesos fisiolgicos y metablicos naturales del organismo. Hasta el momento, las pruebas utilizan dos aproximaciones operativas:
la produccin de H, por las bacterias intestinales y de CO2,
Profesor Jos Mara Pajares Garca. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid, Espaa.

163

J. M. Pajares

por los procesos metablicos que son recogidos y medidos

en el aire espirado o aliento, por lo que reciben el nombre
de pruebas de aliento o de aire espirado. Las pruebas que
miden CO 2, precisan la incorporacin de carbono isotpico
en sustratos que intervienen en la funcin y metabolismo
de los rganos digestivos.

Pruebas con hidrgeno (H2) espirado

Se fundamenta en el metabolismo de las bacterias de la
flora intestinal que habitan el colon en condiciones normales, aunque, a veces, pueden trasladarse al intestino delgado o descender desde la boca y orofaringe. Alteraciones
patolgicas como aclorhidria, ciruga digestiva, estados de
hipotona e hipomotilidad intestinal, fstulas y divertculos,
entre otras causas, favorecen la colonizacin del intestino
delgado. En condiciones fisiolgicas, los millones de bacterias de la flora bacteriana intestinal viven de los nutrientes
de la luz intestinal que metabolizan y transforman en H 2,
C O 2 , CH 3, (metano) y cidos grasos voltiles en escasa
cantidad. Solamente, los subproductos metablicos H 2, y
C H 3, interesan c o m o elementos intermediarios en el
metabolismos y absorcin intestinal. El CO 2, tiene menos
importancia para valorar estas funciones porque es un
subproducto metablico final de todas las clulas humanas.
El CH 3, al carecer de la especificidad del H 2, tiene menor
importancia.
El H 2 , originado por las bacterias de la flora intestinal
sigue la ruta de los gases absorbidos por el epitelio intestinal que se incorporan a la corriente sangunea para llegar a
los alvolos pulmonares donde se mezclan con el aire
alveolar. El aire de la trquea y de los bronquios no participa de esta mezcla por lo que debe eliminarse de la muestra
espiratoria y recoger, nicamente, el aire alveolar de mayor
pureza.
Las aplicaciones y clase de pruebas aparecen resumidas en el Tabla 1.
El sndrome clnico suele consistir en diarrea crnica
con molestias abdominales de dolores, flatulencia y otras
molestias abdominales acompaadas, a veces, de cuadros
carenciales de malabsorcin. Su diagnstico se facilita con
la aplicacin de las pruebas citadas que sirven para identiT a b l a 1. Aplicaciones y clases de pruebas con 2 espirado.

Prueba

Aplicacin

Indicacin

Lactasa

Hipolactasia

Intolerancia a lcteos

D-Xilosa

Lesin mucosa yeyuno

Celiaqua

Sobrecrecimiento
bacteriano

Lesiones postquirrgicas
hipomotilidad etc.

Tiempo oro-cecal

Trnsito intestinal

Estreimiento

Fructosa

Malabsorcin (M)

(M) de fructosa

Sucrosa

Malabsorcin (M)

(M) de sucrosa

Sorbitol

Malabsorcin (M)

M) de sorbitol

164

ficar las siguientes alteraciones: dficit de disacaridasas,

especialmente de lactasa, malabsorcin de fructosa (presente en frutas frescas y zumos), de sorbitol (azcar de
alcohol usado como edulcorante), de sucrosa (azcar de
mesa). La prueba de absorcin de d-Xilosa, que se absorbe
en yeyuno, indica la presencia de lesiones estructurales de
la mucosa yeyunal, en particular de atrofia vellositaria de
la enfermedad celiaca. La prueba del sobrecrecimiento
bacteriano utiliza el sustrato de la glucosa absorbida en el
intestino sin accin de las bacterias y el de la lactulosa que
se hidroliza en el colon. El sobrecrecimiento bacteriano
causa malabsorcin, similar a las de las disacaridasas, adems de vitamina 12 y de otros micronutrientes. La prueba
de tiempo oro-cecal mide el tiempo que tarda el paso de los
alimentos desde la boca al ciego. Esta prueba complementa
a otras para diagnosticar el estreimiento y otras condiciones clnicas con alteraciones del trnsito intestinal.
Estas pruebas pueden tener falsos negativos en aproximadamente un 10% de los pacientes con malabsorcin de
lactosa y de sobrecrecimiento bacterianos que no son productores de H 2 ,. Varias son sus causas: la toma de antibiticos en los das previos a la realizacin de la prueba porque
reducen la poblacin bacteriana de la flora intestinal; el uso
de laxantes, de enemas de limpieza y el trnsito intestinal
muy rpido; el Ph muy cido de las heces (disminucin de
7 a 5,5) puede disminuir la produccin de H 2 , en un 25%.
Se ha demostrado que la mayora de pacientes no-productores de H 2 , lo son de CH 3, (metano). Efecto biolgico
que se ha aprovechado para combinar las pruebas de medicin de H 2, y de CH 3 con el fin de evitar los resultados falsos
negativos. La utilizacin del sustrato lactulosa es otra alter- nativa para resolver este problema.
Tambin puede haber falsos positivos en el caso de
ingestin de una dieta rica en fibra el da anterior a la
prueba; el hbito de fumar y la convivencia con fumadores
activos porque el humo del tabaco contiene elevada cantidad de H 2 ; el sueo durante la prueba porque el acto de
dormir incrementa la proporcin de H 2, .

Pruebas diagnsticas no-invasivas con

istopos estables
Historia, fundamento, instrumentos de medida. En el
siglo XVIII se intuy la relacin entre la composicin del
aire espirado y los procesos digestivos. En 1921, se demostr que la concentracin de CO 2, en el aire espirado o aliento
difera antes y despus de las comidas en sujetos sanos y
con enfermedades digestivas.
La aplicacin del istopo radioactivo C14 en fisiologa
ampli el conocimiento de las variaciones de CO 2, del aire
espirado a nivel experimental. Despus de numerosas pruebas e intentos, en 1970 con la colilglicina marcada con
C14, se comprob el aumento de cidos biliares reconjugados en los pacientes con sobrecrecimiento bacteriano
intestinal. Otros sustratos fueron marcados con C14 para
investigar funciones digestivas, hepticas y metablicas. El

MEMORIAS Diagnstico no invasivo en gastroenterologa

C14 es un istopo radioactivo; emite partculas beta y tiene

un tiempo largo de vida media. Aunque las mnimas dosis
utilizadas en las pruebas no son peligrosas, sin embargo
limita su uso est contraindicado en los nios, en las mujeres embarazadas y en los pacientes a los que deba repetirse
la prueba.
El descubrimiento del istopo C13, no radioactivo y
estable ha estimulado la investigacin con ellos para la
obtencin de pruebas diagnsticas en pacientes con patologa digestiva y metablica. El istopo estable C13 es uno
de los componentes del aire respirado, aunque en escasa
proporcin. Posee capacidad de incorporarse a diversos
sustratos con facilidad lo que le dota de propiedades idneas para numerosas pruebas diagnsticas del estmago,
intestino, pncreas e hgado. Puede ser medido en el aliento
como 13CO  , elemento resultante de la va comn final de
casi todos los procesos metablicos.

T a b l a 2. Pruebas con istopo 13C.

La base terica de las pruebas de aliento con istopos

estables es la utilizacin de un sustrato marcado especficamente con 13C. Estos sustratos deben contener enlaces
"dianas" para grupos enzimticos que liberen 13CO, porque 13C existe en el aire y su contenido en el aire espirado
tras el mareaje debe superar la proporcin de 13CO, espirado en el punto basal, comienzo de la prueba.
Varios instrumentos permiten medir el contenido de
13CO , en el aire espirado. Unos basan su capacidad
medidora en la espectrometra de masas, que permite separar iones en funcin de sus diferentes masas, por el principio fsico de desviar los iones en movimiento por campos
elctricos y magnticos. Los modelos ms usados de
cuantificacin de istopos estables son la espectrometra de
masas de relacin isotpica (IRMS) y la ligada a cromatografa gaseosa (GSMS). La IRMS tiene mayor precisin y
la GMS necesita una muestra de menor tamao. Otros
instrumentos lo miden con rayos infrarrojos; aunque de
costo ms bajo, el nmero de muestras que puede medir de
una vez es menor que los otros citados.

o ciruga, familiares de primer grado de pacientes con este

tumor. Otras indicaciones, como la dispepsia y el reflujo
gastroesofgico, son discutibles.
La tcnica es simple, bien tolerada y sin reacciones
adversas. Se fundamenta en que la solucin de 13C-urea
de la prueba ingerida por el paciente contacta y se difunde
por la mucosa gstrica. Si contiene bacterias de H. pylori,
stas reaccionan con la 13C-urea produciendo 13CO, que
es eliminado por la espiracin a aliento. La sensibilidad y
especificidad se aproximan al 99%. Puede haber falsos
positivos de manera excepcional por la presencia de
Helicobacter helmenii y por microorganismos de la flora
orofarngea

Aplicaciones. Con 13C numerosas pruebas no-invasivas

son utilizadas para el diagnstico de enfermedades del
estmago, intestino, pncreas e hgado. Algunas son utilizadas en la prctica clnica por su comprobada utilidad.
Otras estn en una fase de investigacin. La Tabla 2 resume
las pruebas y su posible aplicacin.
Pruebas de estmago: 1. La Prueba de aliento con 13
C-rea es la ms utilizada. Desde su descubrimiento e
introduccin en 1987 ha tenido un desarrollo y aceptacin
mundial, en forma tal que, en la actualidad, es la prueba de
"oro" para el diagnstico de la infeccin de Helicobacter
pylori en patologa gastro-duodenal. Las indicaciones recomendadas por los consenso europeos de Maastricht I y II
son: lcera pptica gstrica y duodenal, simple y complicada (incluida la hemorragia, al cesar la misma), linfoma
gstrico MALT de bajo grado, gastritis en poblaciones con
elevada incidencia de carcinoma gstrico, carcinoma gstrico intramucoso (early o in situ) extirpado por endoscopia

A C T A M E D COLOMB V O L . 2 9 3 - 2 0 0 4

Con actividad uresica; tambin, por la realizacin de

gastroscopia, inmediatamente antes de la prueba de aliento.
Con mayor frecuencia pueden observarse falsos negativos
cuando se toma antibiticos o inhibidores de bomba de
protones los que deben suprimirse, al menos tres semanas
antes de la prueba. Los pacientes con gastrectoma amplia
pueden dar falso negativo en la prueba por el vaciamiento
gstrico muy rpido de la solucin de 13C-urea y por la
escasa superficie de mucosa gstrica a la que se pueda
adherir la 13C-urea.
2. Estudio de motilidad y vaciamiento gstrico. Varias pruebas valoran el vaciamiento gstrico como la
fluoroscopia con bario, sondaje gstrico con comida de
panecillo y t, ultrasonografa, resonancia magntica nuclear, gamagrafa con tecnecio 99(Tc99) y pruebas de impedancia elctrica. Ninguna de esta prueba es ideal porque
tienen ventajas e inconvenientes. La gamagrafa con Tc99
es la "prueba de oro" por su capacidad de medicin de
slidos y de lquidos, simultneamente. Sin embargo, tiene
el inconveniente de que el Tc99 es un istopo radioactivo.
Para obviarlo, en los ltimos aos se ha investigado con
istopos estables 13C. Recientemente, se ha validado la
prueba con 13C- cido octanoico incorporado a la yema de
huevo. Su fundamento racional es igual al de las otras
pruebas de aliento: la eliminacin de 13CO, que tiene lugar
165

J. M. Pajares

en el duodeno. Su carencia de radioactividad, su sencillez

procesal, su buena tolerancia, su relativo bajo costo facilita
su aplicacin en el diagnstico de alteraciones motoras
gstricas de cualquier paciente y permite la repeticin de la
misma para valorar la efectividad de los frmacos procinticos.
3. Estudio de absorcin intestinal. Los resultados de
las pruebas de lactosa, fructosa, D-xilosa y de otros azcares marcados con 13C son similares a las de H 2 , espirado. Al
resultar de menor costo, muchos laboratorios utilizan aquellas pruebas.
Estudio de la funcin pancretica. La funcin exocrina
pancretica ha sido valorada con diversas y mltiples pruebas basadas, unas en la estimulacin directa como el test de
la secretina y el de la secretina-pancreocimina; otras en el
estmulo indirecto, como el test de pancreo-lauryl, el de la
quimiotripsina fecal, entre otros. Los primeros precisan la
recogida del jugo pancretico por sondaje duodenal. Las
pruebas fecales son poco sensibles.
Con el istopo estable 13C se han marcado varios
sustratos que son idneos para valorar la funcin pancretica
porque las enzimas pancreticas actan sobre ellos para su
digestin y absorcin. La prueba de 13C-mezcla de
triglicridos mide la actividad de la lipasa pancretica
intraluminal. El sustrato es una mezcla sinttica de 1,13diestrol,2-octanoil glicerol, que es hidrolizada en el intestino delgado por la accin de la lipasa pancretica e intestinal. La accin hidroltica libera cido octanoico, que al ser
de cadena corta se absorbe sin formar micelas y es conducido por la sangre portal hasta el hgado, donde se oxida y
libera 13C0 2 ,. Este es transportado a los pulmones para su
expulsin con la espiracin.
La cantidad de 13CO 2, medida en el aliento recogido,
guarda relacin con la liplisis intraduodenal que a la vez
depende de la reserva de lipasa pancretica. Su sensibilidad
de, aproximadamente, 89% es similar a la de la secretina y
su especificidad es de, alrededor de 81%. Puede dar falsos
positivos en enteropatas, diabetes, vaciamiento gstrico
lento y en la insuficiencia heptica.
El 13C cido octanoico es otro sustrato empleado.
Tiene la ventaja de que se absorbe inmediatamente y de que
se metaboliza liberando 13C0 2 con gran rapidez. Se aplica
mezclado con yema de huevo o con mantequilla. Es la
prueba utilizada en el servicio.
Las indicaciones de estas pruebas diagnsticas pancreticas son las pancreatitis crnicas, las pancreatectomas
parciales, fibrosis qustica asociada a mucoviscidosis en

166

los que se sospecha insuficiencia pancretica manifestada

por esteatorrea. Tambin, c o m o ayuda en la terapia
sustitutiva con suplementos enzimticos pancreticos porque la repeticin de la prueba iniciado el tratamiento, orienta el ajuste racional de la dosis ptima sustitutiva.
Pruebas de funcin heptica. El conocimiento de las
enfermedades hepticas ha experimentado un desarrollo
considerable en los ltimos 25 aos tanto en el diagnstico
como en la teraputica. Los avances en la ciruga heptica,
culminados con los trasplantes del rgano, ha revolucionado el manejo mdico de sus enfermedades y lesiones. Ello
exige una mayor precisin en la valoracin de la funcin
heptica. Los parmetros tradicionales de tiempo de
protrombina, de albmina plasmtica, de bilirrubina y de
signos clnicos que fundamentaban la clasificacin funcional de las hepatopatas en grados Child-Pugh A, y C
resultan insuficientes en la actualidad. Por ello, en estos
aos se han investigado y desarrollado pruebas funcionales
globales con el istopo 13C como marcador de sustratos
utilizados por los principales circuitos metablicos hepticos. Los sustratos ms utilizados son la galactosa, la
metacetina, la aminopirina y la fenilalanina.
La prueba de la 13C-galactosa sirve para cuantificar el
grado de fibrosis heptica en pacientes con hepatitis crnica. Aunque no mide la actividad de la fibrognesis, da una
idea de la cantidad de tejido fibroso existente que, junto a
los datos de la biopsia heptica, permite al clnico realizar
una valoracin ms ajustada.
La prueba de la 13C-metacetina ayuda a clasificar el
estado funcional heptico en lesiones no cirrticas. En los
estados cirrticos, esta prueba complementa la valoracin
de grados de insuficiencia Child-Pugh A, y C. La 13Cmetacetina es un derivado del aminocido fenacetina que
es metabolizada por los sistemas enzimticos microsomales
hepticos y espirado al aire en forma de 13CO 2 ,.Su metabolismo es ms rpido que el de la 13C-aminopirina.
La prueba de la 13C-aminopirina guarda estrecha correlacin con el tiempo de protrombina y con los niveles de
albmina. Ayuda a emitir un pronstico y puede avisar,
precozmente, del rechazo del trasplante. Como la metacetina, este sustrato de 13C-aminopirina utiliza la va metablica del sistema microsomal heptico para liberar 13CO 2 ,
aunque su metabolismo es ms lento.
La fenilalanina es un aminocido esencial metabolizado
en el citosol heptico. La prueba de 13C-fenilalanina valora las alteraciones de la capacidad funcional del sistema de
citosol heptico en las enfermedades hepticas.