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https://doi.org/10.1038/s41579­023­00865­7
naturaleza revisa microbiología

Artículo de revisión Buscar actualizaciones

Patogenia, epidemiología y control del Grupo A.

Infección por estreptococos

Stephan Brouwer 1,2,3, Tania Rivera­Hernández4 , Bodie F. Curren 1,2, Nichaela Harbison­Price 1,2,3 y Mark J.
5
David MP De Oliveira 1,2,3, Magnus G. Jespersen5, Mark R. Davies Walker 1,2,3

Abstracto Secciones

Introducción
Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A; GAS) está exquisitamente adaptado al huésped

humano, lo que resulta en infección asintomática, faringitis, pioderma, escarlatina o enfermedades Enfermedades causadas por GAS

invasivas, con potencial para desencadenar secuelas inmunes posteriores a la infección. GAS despliega una Infección por GAS, factores
variedad de determinantes de virulencia para permitir la colonización, la diseminación dentro del huésped y mecanismos de virulencia.

y la transmisión, alterando las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas a la infección. La Respuestas del huésped a la
infección por GAS
epidemiología global fluctuante de GAS se caracteriza por la aparición de nuevos clones de GAS, a

menudo asociados con la adquisición de nueva virulencia o determinantes antimicrobianos que se adaptan Epidemiología y evolución
de GAS.
mejor al nicho de infección o evitan la inmunidad del huésped.
Aumento de la resistencia a los antibióticos

Desarrollo de la vacuna GAS

La reciente identifcación de aislados clínicos de GAS con sensibilidad reducida a la penicilina y resistencia Conclusiones y perspectivas
creciente a los macrólidos amenaza el tratamiento con antibióticos de primera línea y con penicilina adyuvante. de futuro

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado una hoja de ruta de investigación y

tecnología de GAS y ha descrito las características preferidas de las vacunas, estimulando un interés renovado

en el desarrollo de vacunas GAS seguras y eficaces.

1
Escuela de Química y Biociencias Moleculares, Universidad de Queensland, Brisbane, Queensland, Australia.
2
Centro Australiano de Investigación de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Queensland, Brisbane, Queensland, Australia.
3 4
Instituto de Biociencia Molecular, Universidad de Queensland, Brisbane, Queensland, Australia, instituto
5
Mexicano del Seguro Social, CONACYT, Ciudad de México, México. Departamento de Microbiología e Inmunología,
La Universidad de Melbourne, en el Instituto Peter Doherty para la Infección y la Inmunidad, Melbourne, Victoria,
Australia. correo electrónico: mark.walker@uq.edu.au

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 431

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Artículo de revisión
Introducción
Streptococcus pyogenes (estreptococo del grupo A; GAS) es un patógeno bacteriano
grampositivo adaptado al huésped que causa infecciones humanas benignas como
faringitis e impétigo, hasta enfermedades invasivas raras pero graves, como
septicemia, síndrome similar al shock tóxico estreptocócico (STSS) y La fascitis
necrotizante. Las infecciones repetidas por EGA pueden desencadenar secuelas
autoinmunes, incluida la fiebre reumática, que puede provocar cardiopatía reumática
(EHC)1. Epidemiológicamente, el GAS se puede clasificar en más de 220 tipos de
emm2 (según la secuencia genética del amino terminal de la proteína M expuesta a
la superficie) que muestran diferentes patrones de distribución regional y global3.
Investigaciones epidemiológicas recientes han detectado brotes multiclonales de
escarlatina en Asia y el Reino Unido4–7, y el brote en el Reino Unido fue paralelo a
un aumento de infecciones invasivas4.
Como patógeno humano adaptado al huésped, la supervivencia del GAS
requiere un ciclo ininterrumpido de transmisión, adherencia al sitio de infección
primaria (piel o garganta), colonización y proliferación, defensa contra los sistemas
inmunológicos innato y adaptativo y posterior diseminación a un nuevo huésped. Se
están descubriendo nuevas estrategias de virulencia empleadas por GAS para
manipular los mecanismos de defensa del huésped. Por ejemplo, se ha demostrado
que la escisión de Gasdermina A (GSDMA) por la exotoxina pirogénica B (SpeB) del
estreptococo proteasa GAS desencadena la piroptosis de la célula huésped8,9,
mientras que recientemente se han identificado células T invariantes asociadas a la
mucosa (células MAIT) como altamente activados en pacientes con STSS y como
principales contribuyentes a la tormenta de citoquinas asociada con esta enfermedad10.
A falta de una vacuna comercial contra el GAS, la intervención médica contra
el GAS gira en torno al uso de antibióticos para tratar o prevenir la infección. Sin
embargo, la resistencia a los antibióticos GAS está aumentando y se han descrito las
primeras mutaciones que confieren una sensibilidad reducida a la penicilina11­15; no
obstante, el GAS sigue siendo susceptible a los antibióticos β­lactámicos. Para
acelerar el desarrollo de la vacuna GAS, la Organización Mundial de la Salud (OMS)
ha desarrollado una hoja de ruta de investigación y tecnología de GAS y ha descrito
las características preferidas del producto16. Se ha aplicado la genómica a gran
escala para definir la estructura de la población global de GAS y predecir la cobertura
de antígenos de vacunas17. Se están desarrollando nuevas formulaciones de
vacunas GAS dirigidas contra antígenos de proteína M y no proteína M18. El modelo
de faringitis por GAS en primates no humanos se ha utilizado recientemente para
evaluar la eficacia de la vacuna GAS19, y el desarrollo de un modelo de infección
humana controlada (CHIM) de faringitis por GAS20 proporciona una oportunidad
futura para evaluar la eficacia de la vacuna en el huésped humano.
La última década ha sido testigo de grandes avances en el campo de la
investigación de GAS, pero incluso con el desarrollo continuo de nuevos modelos de
infección experimentales y estrategias de tratamiento, un esfuerzo revitalizado de
desarrollo de vacunas y esfuerzos de vigilancia activa, la carga global de
enfermedades de GAS sigue siendo un problema público no cubierto. desafío de
salud. La aparición y difusión de cepas multirresistentes y nuevos clones toxigénicos
de GAS subrayan la urgente necesidad de mejorar las estrategias de salud pública
para prevenir o tratar las infecciones por GAS en humanos.
Como abordar todos los aspectos epidemiológicos, clínicos y moleculares de las
infecciones por GAS está más allá del alcance de esta revisión, aquí nos centramos
en los avances y desarrollos de investigación más recientes.
Enfermedades causadas por GAS
Como patógeno exquisitamente adaptado al ser humano, el GAS puede causar un
amplio espectro de manifestaciones de enfermedades. La Tabla 1 describe las
enfermedades más comunes asociadas con EGA, pero otras enfermedades asociadas
incluyen otitis media, sinusitis, meningitis, endocarditis, neumonía, peritonitis.
Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447
y osteomielitis1 . Se estima que los GAS representan medio millón de muertes al
año, siendo la EHC y las infecciones invasivas responsables de la mayoría de las
muertes21. Estimaciones recientes han subrayado la importante carga sanitaria
causada por las infecciones por GAS, lo que sugiere que la RHD es responsable de
más de 100 millones de años de vida ajustados en función de la discapacidad,
atribuyéndose el 0,1% a la faringitis por GAS en niños22. Estas estimaciones no se
han determinado para otras enfermedades de EGA, y los datos epidemiológicos,
particularmente en países de ingresos bajos y medianos, siguen siendo escasos.
Estudios realizados en Australia y Nueva Zelanda indican que la celulitis es
responsable de la mayor carga sanitaria y económica de todas las enfermedades por
EGA en estos entornos23, incluso por encima de la RHD. En conjunto, las
estimaciones globales de la carga sanitaria y económica de todas las enfermedades
relacionadas con GAS siguen siendo poco conocidas, lo que destaca la necesidad
urgente de contar con mejores datos sobre la carga de enfermedades para comprender el impact
Durante la última década, un importante movimiento de promoción de la OMS
ha creado conciencia sobre la RHD y su contribución a la carga global de enfermedad,
y la profundización de las desigualdades sociales en poblaciones que ya eran
vulnerables24,25. Además, estudios de Estados Unidos e Israel han destacado que
la RHD sigue siendo un importante problema de salud pública incluso en países de
altos ingresos26. Sin embargo, todavía existen importantes lagunas en nuestro
conocimiento sobre esta enfermedad. Se están realizando esfuerzos científicos para
generar evidencia sólida que respalde la hipótesis de un vínculo entre las infecciones
cutáneas concurrentes y el desarrollo de secuelas inmunitarias27,28.
La escarlatina, una enfermedad que prácticamente había desaparecido a finales
del siglo XX, ha resurgido recientemente con brotes en China, Hong Kong, Corea del
Sur, Singapur y el Reino Unido4,5,29–31. Hasta la fecha, las cepas del brote son
predominantemente multiclonales y están relacionadas con distintos marcadores
epidemiológicos, como el transporte de elementos genéticos móviles que contienen
exotoxinas y confieren resistencia a múltiples fármacos como la tetraciclina y los
macrólidos6. , particularmente
en Asia. También se han detectado clones epidémicos similares a la escarlatina en
varias otras regiones geográficas32,33. Sigue siendo fundamental tener acceso a
mejores sistemas de vigilancia locales y globales para rastrear las enfermedades por
EGA, dado que los estudios han demostrado que los contactos cercanos vulnerables
de pacientes con enfermedades leves tienen un mayor riesgo de infecciones invasivas34.
Además, en varios países se ha documentado un aumento significativo en la
incidencia de la enfermedad invasiva por EGA, particularmente en poblaciones
desfavorecidas y vulnerables4,35–37, lo que nuevamente resalta la importancia de
monitorear de cerca la epidemiología de EGA. Cabe señalar que la mejora de los
sistemas centralizados de información sanitaria también podría haber contribuido al
aumento detectado.
Infección por GAS, factores y mecanismos de virulencia.
El proceso de infección humana por GAS es complejo y multifactorial e involucra
factores tanto del huésped como bacterianos que contribuyen a la patogénesis de la
infección. GAS produce una gran cantidad de factores de virulencia secretados y
asociados a la pared celular que tienen diversos efectos sobre los tejidos, las células
y los componentes de la respuesta inmune (Fig. 1), que han sido ampliamente
revisados en otros lugares1. Aquí, nos centramos en factores de virulencia clave que
son importantes para la colonización de tejidos epiteliales y la progresión de
enfermedades invasivas, destacando los avances más recientes en esta área.
Factores de virulencia superficiales
Proteína M. El GAS se clasifica según la secuencia del extremo 5' del gen que
codifica la proteína M (emm). Se han identificado más de 220 genotipos emm2. La
proteína M es una proteína fibrilar dimérica en espiral que se extiende desde la pared
celular bacteriana38. Consiste en una conservada.
432
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Artículo de revisión

Tabla 1 | Enfermedades causadas por la infección por GAS.

Enfermedad Síntomas clínicos característicos Tipos M asociados Tratamiento Carga estimada de enfermedad Árbitros.

Superficial
21,22,199,200
Faringitis Dolor de garganta, 1, 2, 3, 4a , 5, Antibióticos orales 288,6 millones de casos por año
fiebre, inflamación amigdalofaríngea, exudados 6, 12, 28a , (niños de 4 a 15 años) y 0,1 millones
amigdalofaríngeos irregulares, 75, 89a de años de vida ajustados por
petequias palatinas, adenitis cervical discapacidad
anterior
224 a 539 millones de dólares
(solo en Estados Unidos)
21.199.201
escarlatina Erupción maculopapular, faringitis 1, 3, 4a , 12 Antibióticos orales Desconocido
exudativa, "lengua de fresa"
168.201.202
Impétigo Costras de color miel más comúnmente 33, 41, 42, 52, 53, Antibióticos tópicos, orales o sistémicos según 111 millones de casos prevalentes
en la cara y las extremidades. 70 la gravedad de la enfermedad.

Secuelas
201.203.204
Fiebre reumática aguda Fiebre, artritis, carditis, corea. 1, 5, 6, 14, Antibióticos orales o sistémicos para 5 a 51 por 100.000 habitantes
(IRA) 18, 24 prevenir infecciones recurrentes y
tratamiento de apoyo para manifestaciones
articulares, carditis y corea.
21.204.205
Enfermedad cardíaca Dificultad para respirar, insuficiencia mitral y/o Desconocido Profilaxis secundaria antibiótica, tratamiento >40 millones de casos prevalentes
reumática (EHC) aórtica, estenosis mitral posterior médico de la insuficiencia cardíaca y tratamiento
>300.000 muertes por año
intervencionista.
>10 millones de años de vida ajustados en función

de la discapacidad

21.201.206
Glomerulonefritis aguda Edema facial, hipertensión, hematuria, 1, 4a , 12, 49, Tratamiento de los síntomas clínicos. >470.000 casos
posestreptocócica deficiencia del complemento. 55, 57, 60 5.000 muertes al año

Invasor

202,207–209
Bacteremia Fiebre alta, náuseas, vómitos. 1, 3, 6, 12, 28a , Antibióticos intravenosos, IgIV >600.000 casos
53, 68, 81, 89a 160.000 muertes por año (todas
enfermedades invasivas)
210
Celulitis Eritema, edema, calor y sensibilidad. Desconocido Antibióticos orales o sistémicos según Desconocido
la gravedad de la enfermedad.
211,212
Sepsis puerperal Fiebre, escalofríos, dolor, flujo vaginal purulento 1, 4a , 11, 12, Antibióticos intravenosos, intervención Desconocido
en mujeres embarazadas o en posparto 13, 28a quirúrgica si es necesario.
reciente
21,201
La fascitis necrotizante Fiebre, malestar general, eritema local, 1, 3, 28a Antibióticos intravenosos y desbridamiento Desconocido
hinchazón, mialgias, dolor abdominal. quirúrgico y/o amputaciones.
201,213
Síndrome de shock tóxico Fiebre, erupción cutánea, hipotensión, 1, 3 Líquidos intravenosos y Desconocido
estreptocócico (STSS) insuficiencia de órganos terminales. antibióticos, IVIG

GAS, estreptococos del grupo A; IVIG, inmunoglobulina intravenosa. a Tipos de emm con cápsula negativa51.

terminal carboxi que confiere unión covalente de la proteína M a la pared celular y un terminal N hipervariable Cápsula de ácido hialurónico. La cápsula de ácido hialurónico de GAS está compuesta por unidades repetidas

expuesto en la superficie que contiene los 50 aminoácidos que definen el tipo M, que exhibe una diversidad de disacáridos de ácido glucurónico y N­acetilglucosamina y confiere la característica morfología de colonias

antigénica considerable39. La contribución de las proteínas M a la virulencia de GAS se atribuye principalmente mucoides húmedas.

a sus efectos inmunomoduladores. Pueden unirse directamente y reclutar numerosos componentes del huésped, La cápsula GAS es estructuralmente idéntica al ácido hialurónico humano, un componente importante de las

incluidos plasmina (ógeno) y fibrinógeno, en la superficie del estreptococo, confiriendo así resistencia contra las matrices extracelulares que se encuentran en muchos tejidos corporales, incluidos los tejidos conectivos y

respuestas inmunitarias innatas y adaptativas1. epiteliales. Por tanto, la cápsula de GAS actúa para camuflar el patógeno del sistema inmunológico del huésped.

Al unirse directamente a la glicoproteína CD44 de la superficie celular humana, un receptor primario del ácido

hialurónico humano46, la cápsula de GAS media la adherencia a las células epiteliales de la faringe y la piel47.

Las proteínas M también desencadenan la muerte celular programada en los macrófagos al inducir la maquinaria La unión dependiente de CD44 conduce además a la activación de vías de señalización celular que alteran la

del inflamasoma NLRP3, lo que lleva al procesamiento y la secreción de las citoquinas proinflamatorias integridad de la barrera epitelial, permitiendo así que el GAS penetre en los tejidos subyacentes más

interleucina­1β (IL­1β) e IL­18 (refs. 40,41), aunque de una manera específica del tipo M. Numerosos estudios profundos47. También se demostró que la encapsulación de GAS aumenta la virulencia y la resistencia a la

han proporcionado evidencia de que las proteínas M también contribuyen a la colonización del huésped a destrucción fagocítica mediada por el complemento48. Sin embargo, se ha informado de pérdida de producción

través de la interacción adhesiva con receptores de células epiteliales, como la proteína cofactor de membrana de cápsulas en cepas tanto invasivas como no invasivas de varios tipos diferentes de emm que carecen del

(MCP; también conocida como CD46)42 y los glicanos de la superficie celular43,44, aunque las diferencias operón completo del gen de la cápsula hasABC (emm4, emm22

específicas del serotipo en estas interacciones se han reportado45.

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 433

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Artículo de revisión

GAS
Cápsula
Proteína M

glicano SLS poro GSDMA

a b
CD46
SpeB Adhesión Muerte celular
CD44 por: • SLO/SLS y IL­36γ
e invasión ETD
NADasa
SLO SpeB
Ocludina • SpeB
NADasa
pro­IL­36γ
GSMA CTD

Unión Calpaína
estrecha

E­cadherina

Epitelio

Lámina propia
CGRP
Proteína M
F poro GSDMD
Mimetismo molecular
C • Histonas •
d Plasminógeno •
Inflamación, por
Activación de la Fibrinógeno •
neurona ejemplo, SK Factor H
IL­1β
LL­37, IL­8, C5a
Trpv1+ por SLS • Proteína de unión a C4b
SpeB
Actividad de • IgG e IgA
plasmina
pro­IL­1β
↓ Fibrina ↓
Histonas ↑ Sistema de contacto

inflamasoma
neutrófilo FcγR IgG
Proteína M
SLO/SLS ↓ IL­8
NADasa Muerte celular NET

mi Dolor
poro SLO Fagocito
opsonización de IgG célula B
ADNasas
fagocitosis SpeB
gramo

EspíaCEP
scpa
Ides
Entrada al torrente
mac­2 APC
sanguíneo SLO/SLS EndoS
autofagosoma

macrófago
MHC clase II
Migración de Superantígenos
Hemólisis
células inmunes i TCR
mimetismo molecular h

Proteína S

célula T
Fragmentos de

glóbulos rojos lisados Tormenta de citocinas

Vaso sanguíneo

y emm89)49,50 o albergan mutaciones inactivadoras dentro de los genes hasAB (emm28 y
emm87)51,52. La ventaja selectiva que conlleva la pérdida de cápsulas en estos antecedentes
genéticos no se comprende completamente.
Proteína S. GAS ha desarrollado muchas estrategias ingeniosas para evitar la eliminación inmune.
Recientemente se ha descrito una nueva forma de mimetismo molecular, en la que se demostró que
El recubrimiento de membrana dependiente de la proteína S de la superficie de las células GAS
protege contra la muerte fagocítica, proporcionando un vínculo crítico entre la actividad hemolítica
característica de este patógeno y una estrategia de camuflaje inmunológico que podría ayudar a
facilitar la supervivencia y diseminación de la sangre.
Factores de virulencia secretados

una proteína asociada a la superficie (proteína S) altamente conservada se une selectivamente a las Degradación de quimiocinas. Las proteasas son utilizadas por bacterias patógenas para escindir y
membranas de los glóbulos rojos53. neutralizar específicamente moléculas de señalización clave de

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 434

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Artículo de revisión
Figura 1 | Factores de virulencia de GAS y su papel en la adherencia celular, invasión y
evasión inmune. a, La proteína M expresada en la superficie y la cápsula facilitan la
unión del estreptococo del grupo A (GAS) a las células epiteliales mediante la unión a
CD46, estructuras de glucano específicas y CD44, respectivamente. La secreción de
las toxinas estreptocócicas exotoxina pirogénica B (SpeB) y estreptolisina S (SLS) en la
superficie epitelial desestabiliza las proteínas de unión de las células epiteliales, lo que
resulta en la pérdida de la adhesión célula­célula y la translocación de GAS a través de la
barrera epitelial del huésped. Después de la invasión bacteriana de las células epiteliales,
la acción conjunta de la estreptolisina O (SLO) y la NAD glicohidrolasa (NADasa) conduce
a la alteración de la red de Golgi, lo que perjudica aún más la integridad de la barrera epitelial.
b, La invasión del tejido subyacente más profundo también puede ocurrir a través de la
muerte celular inducida por estreptolisina (SLS y SLO) y NADasa, o mediante la muerte celular
piroptótica de células epiteliales dependiente de gasdermina A (GSDMA) inducida por SpeB. El
daño tisular resultante genera una fuerte respuesta inflamatoria caracterizada por una
abundante infiltración de células de inmunidad innata y adaptativa, atraídas por diversos
estímulos, como la catelicidina humana LL­37, la citocina proinflamatoria interleucina­8
(IL­8) y la IL activada por SpeB. ­36γ. c, GAS ha desarrollado múltiples mecanismos para
eludir el sistema inmunológico del huésped. Estos incluyen la degradación de LL­37 por SpeB,
la escisión de IL­8 por la proteinasa de la envoltura celular de S. pyogenes (SpyCEP) y
la escisión del componente 5a del complemento (C5a) por una peptidasa C5a (ScpA). El
recubrimiento de la superficie bacteriana con factores del huésped, como histonas,
plasminógeno y fibrinógeno, mediante la unión a la proteína M expresada en la superficie,
previene aún más el reconocimiento inmunológico. Proteínas de defensa del huésped, como fibrina esanguineos.
histonas, y el ser humano.
el sistema inmunológico innato54. GAS secreta dos de estas proteasas conocidas como
proteinasa de la envoltura celular de S. pyogenes (SpyCEP) y peptidasa C5a (ScpA)
que escinden la quimiocina IL­8 (también conocida como ligando de quimiocina con
motivo C – X – C (CXCL8)) y el componente 5a del complemento. (C5a),
respectivamente55,56. La escisión de estos potentes quimioatrayentes altera la
infiltración y activación de neutrófilos, un mecanismo de defensa clave de la inmunidad
innata.
Desoxirribonucleasas. Varios estreptococos patógenos producen desoxirribonucleasas
(DNasas) extracelulares para combatir las defensas inmunitarias del huésped57. Todas
las cepas de GAS secuenciadas contienen al menos una ADNasa58 extracelular. En
total, en GAS57 se han identificado seis genes de ADNasa codificados por profagos
(sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 y sdn) y dos codificados por cromosomas (spnA y spdB).
De estos, SpnA es la única ADNasa anclada a la pared celular que contiene el motivo
LPXTG del sustrato de sortasa requerido59. Las funciones principales de las ADNasas
estreptocócicas parecen ser la degradación de la estructura del ADN de las trampas
extracelulares de neutrófilos (NET), lo que facilita la liberación de bacterias atrapadas60–
62, y la autodegradación del ADN bacteriano, suprimiendo así el reconocimiento
dependiente de TLR9 por parte de las células inmunes63. Los resultados de varios
modelos de infección sugieren un papel fundamental de las ADNasas en la patogénesis
de la enfermedad por EGA60–62.
Estreptoquinasa. La estreptoquinasa (SK) es una potente proteína activadora de
plasminógeno específica del ser humano. A diferencia de otros activadores del
plasminógeno, SK no tiene actividad enzimática intrínseca. El complejo SK­plasminógeno
posee actividad similar a la plasmina y es fundamental para la patogénesis de
enfermedades invasivas por GAS, ya que ayuda a la diseminación bacteriana mediante
la proteólisis de las proteínas de defensa del huésped64–67.
Enzimas degradantes de inmunoglobulinas. Para evadir la inmunidad adaptativa, GAS
secreta tres enzimas que degradan las inmunoglobulinas, conocidas como IdeS/Mac­1,
Mac­2 y EndoS, que se dirigen específicamente a los anticuerpos IgG opsonizantes.
IdeS es una cisteína proteasa que escinde la cadena pesada de IgG68. Mac­2 es una
variante alélica de IdeS con actividad de endopeptidasa IgG similar69. Ambas proteínas
funcionan como endopeptidasas IgG; sin embargo,
Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447
El sistema de contacto también son moléculas objetivo proteolíticas para el complejo
estreptoquinasa (SK)­plasmina unido a la superficie que ayuda a la diseminación bacteriana.
d, la actividad de la estreptolisina SLS desencadena la liberación neural del péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en los tejidos infectados, suprimiendo el
reclutamiento de neutrófilos y la actividad bactericida. e, las desoxirribonucleasas extracelulares
(DNasas) degradan la columna vertebral del ADN de las trampas extracelulares de neutrófilos
(NET), lo que permite que el GAS escape de la muerte de los neutrófilos. f, Las actividades
coordinadas de SLO y NADasa previenen aún más la maduración de los fagolisosomas,
inhiben la secreción de IL­8 y promueven la supervivencia de GAS en macrófagos, donde las
estreptolisinas SLO y SLS y la proteína M activan la vía del inflamasoma para inducir la producción de IL­1β y la p
SpeB además amplifica la señalización inflamatoria al escindir y activar pro­IL­1β de manera
independiente del inflamasoma. g, Las estrategias de supervivencia empleadas por
GAS para escapar de la inmunidad adaptativa incluyen la secreción de las enzimas
degradantes de IgG IdeS, Mac­2 y EndoS, que permiten el escape bacteriano de la
opsonización de IgG y el reconocimiento por parte de FcγR en los fagocitos. h, los superantígenos,
por el contrario, provocan una activación excesiva del sistema inmunológico adaptativo al
entrecruzar moléculas MHC de clase II en las células presentadoras de antígenos (APC)
y los receptores de células T (TCR) de una manera no específica, lo que conduce a un evento
conocido como "citocina". tormenta'. i, Al ingresar al torrente sanguíneo, el recubrimiento
mediado por la proteína S de las células GAS con fragmentos de glóbulos rojos (RBC)
lisados, como los derivados de la actividad hemolítica SLO y SLS, sirve como una táctica de
camuflaje inmunológico que permite que el GAS sobreviva y se disemine desde vasos
CTD, dominio carboxi­terminal; GSDMD: gasdermina D; NTD, dominio amino terminal.
también interactúan con los receptores Fcγ de las células fagocíticas, interfiriendo así
con los mecanismos de defensa del huésped mediados por Fc. EndoS, por el contrario,
tiene actividad endoglicosidasa e hidroliza específicamente los glicanos centrales de los
anticuerpos IgG humanos, neutralizando las funciones efectoras de los anticuerpos
durante la infección70.
SpeB. La amplia especificidad de sustrato de SpeB conduce a la escisión de una amplia
gama de proteínas bacterianas y del huésped, incluidas proteínas de barrera intercelular
en las uniones epiteliales71, proteínas de la matriz extracelular del huésped72, factores
del complemento73, el péptido antimicrobiano derivado de catelicidina LL­37 (ref. 74),
componentes de autofagia75 y quimiocinas76. SpeB también muestra propiedades
proinflamatorias al escindir y activar directamente los precursores de IL­1β (ref. 77) y
IL­36γ epitelial (ref. 78), dos potentes citoquinas proinflamatorias que son críticas para
las respuestas de defensa del huésped a la infección. y lesiones. Otro mecanismo
proinflamatorio descubierto recientemente implica la escisión y activación del GSDMA
formador de poros en las células epiteliales de la piel, lo que desencadena la piroptosis,
una forma lítica de muerte celular inflamatoria8,9. La escisión de GSDMA independiente
de caspasa por parte de SpeB es altamente selectiva y requiere que SpeB ingrese al
citosol de las células infectadas. Curiosamente, aunque se requiere SpeB durante las
primeras etapas del proceso de infección, las variantes SpeB negativas frecuentemente
surgen de la selección inmune durante infecciones invasivas graves en M1T1 GAS79­81
y, en menor medida, en no­M1 GAS82. La pérdida de expresión de SpeB como
resultado de una mutación en el sistema regulador covR/S da como resultado la
acumulación de actividad de plasmina unida a la superficie que desencadena la
diseminación sistémica de GAS in vivo83.
Estreptolisinas y NAD glicohidrolasa. Casi todos los aislados clínicos de GAS secretan
dos potentes toxinas citolíticas, estreptolisina S (SLS) y estreptolisina O (SLO), que
provocan la formación de poros en las membranas de las células eucariotas. Ambas
citolisinas son citotóxicas contra una amplia gama de células huésped, incluidas las
células epiteliales e inmunitarias. Se han asignado varias funciones a SLS y SLO, que
van desde daño de tejidos blandos, invasión de tejidos y evasión inmune innata hasta
la activación de respuestas proinflamatorias41,84–88. El sistema nervioso periférico es
otro específico.
435
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Artículo de revisión
objetivo del SLS, que activa las neuronas sensoriales para producir dolor y suprimir el
reclutamiento de células inmunes, promoviendo la supervivencia bacteriana durante la
infección89. En GAS, la actividad de la citolisis dependiente del colesterol sin SLO es
funcionalmente interdependiente con la toxina coexpresada NAD glicohidrolasa (NADasa;
también conocida como SPN o NGA)90, que agota las reservas de energía celular de las
células huésped91. SLO y NADase interactúan físicamente y se coestabilizan después
de la secreción92. La unión a membrana dependiente de NADasa promueve la
formación de poros mediante SLO93, lo que a la inversa facilita la translocación de
NADasa a las células huésped94. En combinación, SLO y su cotoxina NADasa
promueven la supervivencia intracelular de GAS y la citotoxicidad en macrófagos y
células epiteliales95,96, alteran las defensas del huésped en estos tipos de células a
través de la fragmentación de Golgi97 y contribuyen a la patogénesis in vivo98. La
aparición y epidemia de cepas estreptocócicas se ha asociado con un evento de
recombinación del promotor de alta actividad en el locus NADasa­SLO que da como
resultado una mayor expresión de las toxinas NADasa y SLO50,52,99,100. Esta
remodelación del genoma relacionada con la recombinación se observa a menudo en
aislados acapsulares, lo que sugiere que la producción de cápsulas puede ser
prescindible en cepas con alta expresión de toxinas50,52,100, pero la base mecanicista
de esta relación aún está por determinar.
Superantígenos. Los superantígenos, también conocidos comúnmente como Spes, son
potentes exotoxinas que entrecruzan la región variable de las cadenas β del receptor de
células T (TCR Vβ) con moléculas MHC de clase II de células presentadoras de antígenos
(APC) de una manera no específica de antígeno. lo que resulta en una amplia activación
de las células T y respuestas incontroladas de citoquinas101. Los superantígenos
estreptocócicos han sido implicados en una variedad de enfermedades humanas, entre
las que destacan el síndrome de shock tóxico y la escarlatina101. Hasta la fecha, se han
identificado 13 superantígenos distintos en GAS (codificados por cromosomas: speG,
speJ, speQ, speR y smeZ; codificados por profagos: speA, speC, speH, speI, speK–M y
ssa) 102. De estos, tres Los superantígenos (SpeA, SpeC y SSA) se han relacionado
con una mayor aptitud y virulencia de las cepas contemporáneas de GAS que causan
escarlatina y enfermedades invasivas4,61,103.
Se han logrado avances significativos en el campo de la biología de superantígenos
utilizando ratones transgénicos que expresan el antígeno leucocitario humano (HLA)
Moléculas MHC de clase II como modelo de infección sensible a superantígenos, lo que
ayudó a establecer un papel importante para SpeA y SpeC en la infección nasofaríngea
aguda por GAS61,103,104.
Respuestas del huésped a la infección por GAS
Como patógeno restringido a los humanos, los modelos animales de enfermedades por
GAS comparten una fidelidad limitada con las enfermedades humanas, lo que es un
impedimento para los estudios inmunológicos mecanicistas. Recientemente se ha
desarrollado un CHIM para la faringitis por GAS, que brinda una oportunidad
incomparable para interrogar los factores celulares y humorales que impulsan la respuesta
inmune humana temprana a la infección superficial por GAS20,105. El análisis de sueros
recolectados de voluntarios CHIM reveló que la respuesta sistémica temprana se
caracteriza por la elevación de IFNγ, IL­6, CXCL10 e IL­1Ra por encima del valor
inicial105. Esto se asoció con un aumento proporcional de IL­1Ra, IL­6, IFNγ e IP­10 por
encima del valor inicial en la saliva de los pacientes que desarrollaron faringitis, que fue
menos pronunciado en los pacientes que permanecieron asintomáticos. La elevación de
las citocinas proinflamatorias se asoció con un mayor número de monocitos y células
dendríticas, y con una disminución de las células T CD4+ convencionales (células T
auxiliares foliculares, células T auxiliares 17 (células TH17), células TH1) y células B en
el sangre, así como una mayor expresión de marcadores de activación por parte de las
células γδT.
El rápido reclutamiento de células T foliculares auxiliares y células B en el sitio de la
infección en el CHIM es congruente con el hallazgo de que la amigdalitis recurrente es
una enfermedad de inmunosusceptibilidad asociada con una función defectuosa de las
patológico de la producción excesiva de IL­1β está bien establecido124.
células T foliculares auxiliares y de las células B106. Fundamentalmente, las células MAIT fueron
Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447
se activó después de la exposición al GAS, y la IL­18, que activa las células MAIT, se
elevó en la saliva de los sujetos de prueba, lo que no se ha informado en estudios que
utilizaron modelos de infección nasofaríngea en ratones.
Células MAIT
Lo que subraya la necesidad de una interpretación cuidadosa de los conocimientos mecanísticos
obtenidos a partir de modelos murinos de infecciones por GAS, y es que las células MAIT no
han sido un foco de atención en el contexto de las enfermedades por GAS. Además, inicialmente
se informó que las células MAIT murinas no eran activadas por GAS107, mientras que las
células MAIT humanas son activadas por GAS a través de dos mecanismos distintos10,108,109.
Recientemente se demostró que las células MAIT están altamente activadas en
pacientes con STSS y fueron identificadas como los principales contribuyentes a la
asociación de la tormenta de citoquinas con esta enfermedad10. A pesar de representar
solo del 1 al 10% de la población de células T de sangre periférica, durante la estimulación
ex vivo de células mononucleares de sangre periférica de pacientes con STSS con GAS,
las células MAIT representaron el 41% de las células T productoras de IFNγ y el 15%
de las células T productoras de TNF, respectivamente. . En algunos pacientes, las
células MAIT representaron casi el 60% de las células T productoras de IFNγ10, y el
agotamiento de las células MAIT de las células mononucleares de sangre periférica
antes de la estimulación con GAS redujo la producción de IFNγ, IL­1β, IL­2 y TNF. que
impulsan la inmunopatología durante la tormenta de citoquinas STSS110. De manera
similar, las células MAIT están muy elevadas en la sangre de pacientes con fiebre
reumática aguda (IRA) activa y en aquellos que han sido dados de alta recientemente de
la hospitalización debido a IRA, en comparación con individuos sanos111. Además, las
células MAIT de pacientes con IRA exhiben una mayor producción constitutiva de IFNγ y
TNF que las obtenidas de individuos sanos, lo que probablemente contribuye a la
inmunopatología112,113. Estas observaciones son consistentes con un paradigma
emergente que sugiere que las células MAIT ocupan un papel patológico central en otras
enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1114, la espondilotitis
anquilosante115 y las enfermedades inflamatorias intestinales116. En conjunto, estos
hallazgos implican a las células MAIT en la patogénesis de la faringitis, GAS invasivos y
IRA (Fig. 2), y aunque sigue siendo hipotético, es tentador especular que las terapias
que alteran selectivamente la actividad de las células MAIT podrían tener una amplia
aplicabilidad como tratamientos para Enfermedades por GAS, particularmente para
STSS, donde la mortalidad sigue siendo inaceptablemente alta117. Aunque las
inmunoterapias dirigidas a células MAIT aún no han entrado en el mercado, se están
desarrollando intervenciones contra las células MAIT como tratamientos para otras
enfermedades inflamatorias118. Sin embargo, nuestra comprensión de la biología de las
células MAIT aún es inmadura y será necesario dilucidar con precisión la contribución
exacta de los subtipos individuales de células MAIT a las enfermedades por GAS.
Conocimientos inmunológicos sobre la patogénesis de ARF y RHD.
Los modelos animales de ARF y RHD no logran recapitular muchas de las características
cardinales de la fisiopatología de la enfermedad, lo que limita su utilidad para interrogar
la inmunopatogénesis de estas enfermedades. Sin embargo, estudios recientes han
proporcionado información mecanicista sobre los procesos inmunológicos que impulsan
la patogénesis de estas enfermedades, concretamente la existencia de un eje IL­1β­GM­
CSF que podría explicar el tráfico selectivo de células TH1 a las válvulas mitrales del
corazón119. Estas células son la principal fuente de GM­CSF en humanos entre las
células T CD4+120 y están implicadas de forma independiente en la patogénesis de la
miocarditis121,122.
Además, los ligandos para CXCR3 facilitan el reclutamiento de células T en lesiones del
tejido valvular asociadas con la progresión de IRA a RHD123. La persistencia de la
liberación de IL­1β en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con IRA
o RHD sugiere que los mecanismos inhibidores de la retroalimentación desregulados
pueden ser un factor de riesgo para la aparición de ambas enfermedades, además de
otras enfermedades del EGA como la fascitis necrotizante en la que una El papel
436
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Artículo de revisión

GAS que expresa SpeA, SpeJ, SpeC

Célula dendrítica

a b
Superantígeno
TCR

Impulsado por citocinas

activación
TNF dominante IFNγ dominante
respuesta respuesta
IL­12R IL­12

celda MAIT

IL­18R IL­18
Liberación de IL­12 e IL­18
por células inmunes innatas

CD161

Tormenta de citocinas STSS Unidad IFNγ, TNF, IL­2 IFNγ dominante

inflamación durante respuesta
IRA y faringitis
CD25

JAK

CD69
Mayor expresión
de marcadores de activación

d Unidad de señales de células MAIT

producción de citocinas por
La producción de IL­1β y LTα por otras células inmunes innatas
células se ve reforzada por las células MAIT

Figura 2 | Descripción general de los mecanismos patogénicos de la activación de las células MAIT
durante la infección por GAS. Mecanismos de activación de las células T invariantes asociadas a la
mucosa (células MAIT) durante las infecciones por estreptococos del grupo A (GAS). a, La primera
fase está impulsada por superantígenos como la exotoxina pirogénica A estreptocócica (SpeA),
SpeJ y SpeC que interactúan con el receptor de células T (TCR) de la célula MAIT en un MR1­
manera independiente. La activación del TCR de las células MAIT impulsa la rápida liberación de
cantidades prodigiosas de TNF y bajos niveles de IFNγ. b, En la segunda fase, la interleucina­18
(IL­18) y la IL­12, que son liberadas por las células inmunitarias y epiteliales, se unen a sus receptores
afines en la superficie de las células MAIT. La activación de los receptores de IL­12 e IL­18 en la
superficie de las células MAIT da como resultado una respuesta de citoquinas dominada por IFNγ. c,
células MAIT de pacientes con shock tóxico estreptocócico
El síndrome (STSS), la fiebre reumática aguda (IRA) y la faringitis están altamente activados, exhibiendo
una mayor expresión de CD25, CD69 y otros marcadores de activación en comparación con
individuos sanos, lo que se asocia con una mayor producción de INFγ, TNF e IL­2. El aumento de la
producción de INFγ, TNF e IL­2 contribuye directamente a la inmunopatología durante la faringitis por
GAS y los episodios de IRA. d, las citocinas proinflamatorias derivadas de células MAIT también
proporcionan señales estimulantes a las células inmunes innatas para mejorar su producción de
otras citocinas inflamatorias.
La liberación de IL­1β y linfotoxina­α (LTα; anteriormente conocida como TNFβ) por las células inmunes
innatas y de INFγ, TNF e IL­2 por las células MAIT contribuye a la tormenta de citocinas que sustenta
la inmunopatología asociada con el STSS. La respuesta aberrante de citocinas contribuye a la
morbilidad y la mortalidad durante el STSS.

Epidemiología y evolución de GAS. circulación3. Recientemente, se han utilizado enfoques basados en el genoma completo para definir

El principal marcador epidemiológico de GAS se basa en la proteína M inmunodominante que ha sido relaciones entre poblaciones de GAS basadas en la variación tanto del contenido genético total como de la

fundamental para definir las cepas de GAS durante el último siglo. Desarrollado originalmente como un variación de secuencia asociada17,128.

método serológico125, el esquema de tipificación M pasó a basarse en genes en la década de 1990, La correlación entre los marcadores epidemiológicos, como los grupos de secuencias de tipo emm y de

después de que métodos moleculares identificaran que la región N­terminal hipervariable del emm genoma completo, difiere dentro de un contexto global; sin embargo, los métodos basados en genes, como

la tipificación de emm, han demostrado ser eficaces para investigaciones locales en períodos de tiempo

El gen transmitía seroespecificidad de la proteína M126,127. La epidemiología global de los GAS según el cortos. Artículos de revisión recientes brindan antecedentes integrales de la intersección de la genómica y

tipo de emm se resumió en 2009 cuando se informó un predominio de los tipos de emm de GAS dominantes la epidemiología de GAS129­131, y aquí nos centramos en los últimos avances en la biología de poblaciones

en entornos de altos ingresos, lo que contrasta con los entornos de bajos ingresos (como en África y el de GAS. Los continuos avances en el conocimiento en estas áreas están proporcionando nuevos

Pacífico), donde Estos tipos de GAS se observan con poca frecuencia y existe una falta general de tipos de paradigmas en patogénesis, mejores marcos para el seguimiento de patógenos, la dinámica de transmisión

GAS emm dominantes en y las vacunas.

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 437

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Artículo de revisión
avance, que a su vez se utilizará para mejorar el control clínico y de salud pública de
las infecciones por GAS.
Los estudios genómicos de población han demostrado que el tamaño total del
genoma GAS es relativamente estable entre 1,7 y 2,0 Mbp y codifica entre 1500 y
2000 genes. Aproximadamente 1.300 genes "centrales" se conservan en todos los
tipos de GAS, con un contenido de gen "accesorio" o variable acumulado
aproximadamente 5 veces mayor que el genoma central17,129. La narrativa central
de la genómica de la población global de GAS gira en torno a que es un patógeno
genéticamente diverso con cientos de 'grupos' o 'linajes' de genoma coevolutivos, y la
abundancia relativa y la fluctuación de estos grupos difieren sustancialmente a lo largo
de la geografía y el tiempo.
Aunque estos linajes son genéticamente distintos, sus trayectorias evolutivas están
fuertemente influenciadas por eventos de recombinación homólogos y no homólogos
que desempeñan un papel importante en el éxito evolutivo de los linajes globales de
GAS. La estructura poblacional contrastante de GAS entre diversos entornos
geográficos se ejemplifica en la Fig. 3, donde los cuadros grises alternos representan
~ 300 edades de linajes evolutivos distintos de GAS como se definió previamente17
y la región geográfica donde se informó ese linaje está codificada por colores. Las
líneas que conectan estas dos facetas (geografía y linaje genómico) indican que,
aunque muchos linajes están dispersos globalmente, las regiones geográficas del
Pacífico y África contienen linajes de GAS que rara vez se observan en otros lugares.
La estructura poblacional contrastante de GAS entre diversos entornos geográficos
se ejemplifica en hallazgos preliminares de Gambia132, Kenia133 y la remota
Australia17,134 donde los linajes de GAS circulantes son en gran medida
evolutivamente distintos de aquellos que se originan en entornos de altos ingresos.
Una interpretación de estos datos es que la frecuencia de los linajes de GAS difiere a
nivel mundial, en la que se mantiene un mayor número de genotipos de GAS de
regiones geográficas donde la carga de enfermedad es más alta. Aunque las fuerzas
impulsoras para el mantenimiento de estas diferencias temporal­espaciales en la
estructura poblacional aún no están claras, es probable que estas dinámicas sean
una interacción compleja de diferentes vías de transmisión, factores socioeconómicos
y eventos de selección de genes patógenos/huéspedes.
La epidemiología genómica ha sido fundamental en la identificación y el
seguimiento de cepas de GAS dentro de los nodos de vigilancia de la salud pública,
particularmente en jurisdicciones de altos ingresos donde la secuenciación del genoma
de patógenos notificables seleccionados está centralizada y cuenta con recursos. Es
dentro de estos entornos donde se identificó un clon GAS emm1 recientemente surgido
(denominado M1UK) que se diferenciaba de la población progenitora M1 por la
presencia de 27 polimorfismos de un solo nucleótido en todo el genoma central (~1,7
Mbp). La "rápida" propagación de esta variante preocupante se ha observado en otros
nodos de vigilancia de altos ingresos135­137, lo que pone de relieve la naturaleza
pandémica de este clon. Los eventos moleculares que conducen al reemplazo
selectivo de clones de GAS también incluyen la adquisición de elementos genéticos
móviles que portan marcadores de resistencia a los antimicrobianos y superantígenos
estreptocócicos, eventos de recombinación homóloga asociados con loci de virulencia
clave (particularmente el locus NADasa­slo) y variaciones en las redes
reguladoras50,52,129. Aunque los factores subyacentes que influyen en la trayectoria
evolutiva de la población de GAS aún se están resolviendo, lo que está claro es que
la evolución es un proceso dinámico y continuo, fuertemente influenciado por factores
temporales y espaciales, lo que representa un desafío para la vigilancia global de
GAS y el diseño de intervenciones terapéuticas. A pesar de este obstáculo,
recientemente se han utilizado marcos genómicos de población para apoyar el
desarrollo global de vacunas GAS mediante la identificación de antígenos de vacunas
GAS propuestos que exhiben una alta cobertura de secuencia global17.
Conocimientos recientes han ejemplificado cómo la resolución que ofrece la
secuenciación del genoma completo puede arrojar nueva luz sobre la transmisión.
Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447
vías que no se observarían fácilmente utilizando herramientas epidemiológicas
tradicionales. Un estudio que examinó los grupos de brotes de enfermedades invasivas
en varios nodos de vigilancia en los Estados Unidos encontró asociaciones
relaciones entre grupos de transmisión principalmente dentro de poblaciones en
desventaja social138. Una extensión importante de este estudio fue la observación de
que los grupos genómicos de faringitis y enfermedades invasivas probablemente
comparten la misma red de transmisión138,139. Aunque la contribución de la
transmisión ambiental y de fómites no está tan bien caracterizada, los recientes brotes
de GAS invasivos en entornos de atención médica subaguda140,141
y brotes de escarlatina en entornos de vigilancia escolar142
sugieren que la transmisión mediada por fómites, aerosoles y en el hogar contribuye
a la propagación de enfermedades, lo que da como resultado clones de GAS que en
algunos entornos pueden persistir y volverse dominantes141. Estos hallazgos indican
que los brotes de enfermedades por EGA no suelen tener una única fuente, lo que
destaca la necesidad de estrategias de intervención que apunten a reducir la carga de
GAS en los sitios primarios de infección (garganta y piel), además de iniciativas de
prevención primordiales destinadas a mejorar la salud. educación, mejorar las
prácticas de higiene y mejorar las condiciones de vivienda, especialmente en entornos
de desventaja social143.
Aumento de la resistencia a los antibióticos
La terapia con antibióticos sigue siendo un punto de atención esencial para el
tratamiento de la infección por EGA, tanto invasiva como no invasiva144. Aunque el
EGA sigue siendo universalmente sensible a los antibióticos β­lactámicos, los
mecanismos que confieren resistencia a los regímenes de tratamiento complementarios
y alternativos a la penicilina de primera línea (es decir, antibióticos macrólidos y
lincosamidas) con frecuencia resultan en infecciones recurrentes, fracaso del
tratamiento y malos resultados para los pacientes. 147 (Figura 4). Además, la aparición
de resistencia subclínica a los β­lactámicos en los EGA sigue siendo una preocupación constante1
Resistencia a macrólidos y lincosamidas.
La modificación del sitio objetivo ribosómico en GAS (es decir, metilación de una sola
adenina en el ARN ribosómico (ARNr) 23S), mediada por las proteínas metilasa de
resistencia a la eritromicina (Erm), confiere resistencia a macrólidos, lincosamidas y
estreptogramina B, dando lugar posteriormente a el fenotipo MLSB. El fenotipo MLSB
se atribuye frecuentemente a la expresión constitutiva o inducible de ermB, ermTR (un
ermA
subclase de genes) o genes que codifican ermT metilasa148. El gen ermB se transporta
ampliamente en los transposones Tn6002 y Tn6003, ambos derivados de la inserción
de ermB en elementos genéticos móviles de la familia Tn916149.
El elemento integrador y movilizable IMESp2907 es un portador primario de ermTR150.
Además, el gen ermT transmitido por plásmido, descubierto inicialmente en GAS en
2008 (ref. 151), se ha convertido en una fuente importante de resistencia a macrólidos
y clindamicina en GAS152. Durante la enfermedad invasiva por EGA, la expresión
inducible de erm se ha asociado con altas tasas de fracaso del tratamiento con
clindamicina13,153,154. El gen mefA (bomba de eflujo de macrólidos A) en GAS, que
se asocia frecuentemente con el fago profago φ1207.3 (anteriormente Tn1207.3),
confiere resistencia a macrólidos de 14 y 15 anillos de carbono (es decir, eritromicina
y azitromicina)155.
A nivel mundial, las tasas de resistencia a eritromicina y clindamicina varían
mucho. Entre 2011 y 2019, el programa de vigilancia Active Bacterial Core de los
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. informó
un aumento del 11,9 % al 24,7 % y del 8,9 % al 23,8 % de aislados de GAS invasivos
que no eran sensibles a la eritromicina y la clindamicina. , respectivamente156, lo que
fue impulsado en gran medida por la expansión de los tipos emm77, emm58, emm11,
emm83 y emm92 (ref. 157). En particular, en los Estados Unidos, se ha identificado
que la resistencia tanto a la eritromicina como a la clindamicina es más frecuente entre
personas sin hogar, encarceladas, consumiendo drogas e ingresadas a largo plazo en
centros de internamiento.
438
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Artículo de revisión

centros de atención157. En China, la vigilancia de GAS que abarca la década de 1990 (>95% en regiones geográficas seleccionadas), lo que redujo la
las últimas tres décadas sugiere que la incidencia de ERmB no utilidad clínica de la clindamicina154. El elemento integrativo y conjugativo ICE
sensible a clindamicina y eritromicina que expresa GAS ha sido alta desde
emm12 ha sido identificado como el principal impulsor de la resistencia a los macrólidos.

Linajes genómicos Un solo continente

multicontinentales. linajes genómicos

Central
Europa

Europa Oriental
este de Africa

Asia occidental

Asia del Sur

Sudamerica este de Asia

Europa del Este

80 76
72

América del norte

60

Oceanía
40

25
20 18
11
6
1
0
rseo
socoi.m enN
cjnaiún
eóm dil
g
ú

Oceanía
este de Africa Asia del Sur
Europa del América
Este del norte Sudamerica Europa Oriental

Continente

Figura 3 | Diversidad genética global de GAS. Gráfico CIRCOS de 299 linajes globales de Los linajes están representados en el hemisferio superior de la trama (alternando en
estreptococos del grupo A (GAS) basados en 2.083 secuencias diversas del genoma de GAS17 gris) y divididos en linajes que han sido identificados en regiones geográficas únicas o
con líneas de conexión que unen los linajes genómicos con la región geográfica de múltiples. El gráfico de barras representa el número total de linajes genómicos
aislamiento. Los colores se relacionan con la región geográfica de aislamiento. genómico de un solo continente "únicos" por región geográfica (coloreados).

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 439

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Artículo de revisión

una resistencia a los macrólidos

ermB, ermTR, ermT

macrólido MefA
bomba de lujo
Traducción
Metilación del ARNr 23S
Macrólidos de 14 y
15 anillos de carbono. Macrólidos/
lincosamidas Bombas
TetK, TetL elux
tetraciclinas
Sin traducción
ribosoma

elux de tetraciclina
d Resistencia al b Resistencia a la tetraciclina
sulfametoxazol
ThfT
tetM, tetO

Compuestos de folato Traducción

reducido extracelular TetM, TetO Protección ribosómica

c Resistencia a las fluoroquinolonas e Reducción de la sensibilidad a los β­lactámicos

parque, giroA pbp2x
GAS
Variante PBP2x­T553K
Mutación puntual Sin sentido
o evento HGT mutación Encuadernación reducida
ainidad

Fluoroquinolona
NH2
S.S
ADN girasa/ norte
S
topoisomerasa IV
oh norte

oh

OH
Antibiótico β­lactámico oh

Figura 4 | Mecanismos de resistencia a los antibióticos GAS. a, Resistencia a macrólidos: la
metilación del ARN ribosómico (ARNr) 23S por la metilasa que codifica los genes de metilasa (erm) de
resistencia a eritromicina media la resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina
B, dando lugar al fenotipo de resistencia a MLSB de estreptococo del grupo A (GAS). Salida de
macrólidos activos conferidos por mefA
(proteína A de eflujo de macrólidos) la expresión del gen genera resistencia únicamente a
macrólidos con anillos de 14 y 15 carbonos. b, Resistencia a la tetraciclina: las proteínas de
protección ribosómica TetM y TetO desplazan a las tetraciclinas del sitio de unión ribosómica 30S,
mientras que la expresión de TetK y TetL media la salida activa de tetraciclina desde el citosol GAS. c,
Resistencia a fluoroquinolonas (FQ): las mutaciones en parC, que codifican la topoisomerasa IV,
confieren resistencia a FQ de bajo nivel en GAS, mientras que
mutaciones graduales adicionales en gyrA, que codifica la ADN girasa, conducen al fenotipo GAS
de alta resistencia a FQ. d, Resistencia al sulfametoxazol: el componente S del transportador del factor
de acoplamiento de energía adquirido horizontalmente (ThfT) secuestra compuestos intermedios
de folato extracelular como el 5,6,7,8­tetrahidrofolato y el 7,8­dihidrofolato que se introducen en el
ciclo del folato, evitando la acción inhibidora. Efectos del sulfametoxazol sobre la síntesis de folato. e,
Reducción de la sensibilidad a los β­lactámicos: las mutaciones sin sentido en la proteína
fijadora de penicilina 2X (PBP2x) dan como resultado una susceptibilidad reducida a los GAS a los
antibióticos β­lactámicos, amoxicilina y ampicilina por debajo de los puntos de corte de la concentración
inhibidora mínima (CIM) resistentes. HGT, transferencia horizontal de genes.

en emm12 brotes de escarlatina aislados de esta región6. Un reciente Resistencia a la tetraciclina

estudio multicéntrico del norte de Europa identificó que la resistencia tanto a la eritromicina como a la
clindamicina oscila entre el 1% y el 2% en pacientes que presentan infecciones necrotizantes de tejidos
blandos por EGA158. Las variaciones tanto globales como nacionales en las tasas de resistencia a
eritromicina y clindamicina a menudo pueden atribuirse a las diferencias en el porcentaje geográfico de
aislados que expresan mefA en relación con los que expresan erm, lo que confiere niveles más altos de
resistencia a clindamicina154. La expansión clonal y subclonal de cepas resistentes seleccionadas, así
En GAS, la resistencia a la tetraciclina la confieren los genes de protección ribosómica tetM y tetO, y los
genes del sistema de bomba de eflujo tetK o tetL161.
Adquiridos mediante transferencia horizontal de genes, los genes tet normalmente se presentan en una
amplia gama de elementos genéticos móviles, a menudo ubicados junto con los genes erm y mef6.
En un estudio retrospectivo realizado entre 2000 y 2019 en Taiwán, se
encontró que el 12,3 %, el 99,2 % y el 13,1 % de los GAS resistentes a macrólidos albergaban genes

como la variación temporal de los fenotipos codificados por mefA y erm a través y dentro de los tipos de tetO, tetM y tetK, respectivamente162. Junto con la expansión clonal de GAS, también se ha sugerido
emm que circulan en regiones geográficas específicas, son factores que impulsan la frecuencia de la que el uso de antibióticos del tipo tetraciclina impulsa la resistencia a los macrólidos, y viceversa1. Como
resistencia a macrólidos y lincosamidas en GAS6 ,152.159.160. tal, la adquisición de determinantes de resistencia a la tetraciclina merece especial atención durante los
estudios epidemiológicos de vigilancia de GAS en curso y futuros.

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 440

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Artículo de revisión
Resistencia a las fluoroquinolonas
Aunque las fluoroquinolonas (FQ) no se consideran un tratamiento dirigido para el
tratamiento de la infección por GAS, los fenotipos de resistencia a FQ de bajo y alto nivel
en GAS ocurren con frecuencia variable163. La información actualizada a gran escala
sobre las tasas globales de resistencia al GAS FQ sigue siendo escasa. Dos estudios
independientes recientes han identificado que las tasas de no susceptibilidad a la FQ en
Japón han oscilado entre el 11,1 % (entre 2011 y 2013) y el 14,3 % (entre 2012 y 2018),
atribuido principalmente a la propagación de los GAS emm6 y emm11164,165. Entre
2011 y 2016, la frecuencia de no susceptibilidad a GAS FQ en Shanghai, China, fue del
1,3 %, y el 80 % de los aislados no susceptibles a FQ albergaban determinantes de
resistencia tanto a ermB como a tetM. En Shanghai, China, la no susceptibilidad a FQ
se atribuyó a la propagación de emm1, emm6, emm11 y emm12 GAS166. Curiosamente,
las mutaciones de la topoisomerasa IV ParC­S79A que confieren resistencia FQ de bajo
nivel se asocian frecuentemente con el complejo emm6 GAS13. Se han observado tasas
excepcionalmente altas de consumo de FQ en todo el mundo167. Como probable
impulsor de la resistencia a FQ en GAS, el consumo de antibióticos de FQ combinado
con la aparición de clones resistentes a múltiples fármacos de FQ subraya la necesidad
de mejoras globales en las prácticas de administración de FQ.
Resistencia al sulfametoxazol
La combinación de sulfametoxazol y trimetoprima (que forma cotrimoxazol) se ha
empleado recientemente para el tratamiento de la infección cutánea por EGA en entornos
endémicos168. Al dirigirse al ciclo del folato GAS, el cotrimoxazol inhibe tanto la síntesis
de novo del folato como el ciclo del folato. La resistencia de GAS al sulfametoxazol y
trimetoprima se ha atribuido a la mutación de las enzimas diana FolP y Dyr,
respectivamente, o a la adquisición de variantes de Dyr resistentes a trimetoprima (DfrF
y DrfG)169,170. Además, un trabajo reciente ha identificado que el gen del componente
S del transportador del factor de acoplamiento de energía (thfT) permite que GAS
adquiera componentes extracelulares de folato reducido directamente del huésped,
evitando la inhibición de la biosíntesis de folato por el sulfametoxazol171. ThtF requiere
metabolitos del huésped para su actividad; como tal, la prueba estándar de concentración
inhibidora mínima (CIM) es inadecuada para la detección de resistencia al sulfametoxazol
mediada por ThtF. Aunque actualmente es raro entre los aislados de GAS globales,
ahora es imperativo monitorear la aparición y diseminación de GAS thfT positivo para
guiar el tratamiento adecuado del paciente.
Susceptibilidad a los β­lactámicos
En las especies de estreptococos, la resistencia a la penicilina está mediada
principalmente por mutaciones en las proteínas de unión a penicilina (PBP), el sitio
objetivo de los antibióticos β­lactámicos. Aunque aún no se ha documentado la
resistencia a la penicilina por encima de los umbrales clínicos en GAS, un brote
comunitario de GAS en Seattle (Washington, EE. UU.) llevó a la identificación de dos
aislados clínicos relacionados de emm43.4 GAS con una susceptibilidad ocho veces
menor a ampicilina y amoxicilina. De acuerdo con un primer paso en el desarrollo de
resistencia a los β­lactámicos, se identificaron mutaciones sin sentido (sustitución T553K)
en PBP2x (ref. 14). En tres estudios independientes posteriores, los autores examinaron
las secuencias del genoma de 7.025, 9.667 y 13.727 aislados de GAS, respectivamente.
En el primer estudio, se identificó que 137 de 7025 cepas de GAS contenían mutaciones
no sinónimas en 36 codones de pbp2x (ref. 11). En el segundo estudio, 84 de 9.667
cepas portaban variaciones de aminoácidos de PBP2x asociadas con la tolerancia a las
CIM subclínicas de penicilina12. En el tercer estudio, que examinó aislados de GAS
invasivos en los Estados Unidos de 2015 a 2021, 388 variantes de PBP2x demostraron
CMI elevadas de β­lactámicos, siendo emm4/PBP2x­M593T/ermT el linaje predominante;
el emm43.3/PBP2x­T553K descrito anteriormente
Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447
La variante estuvo presente en dos aislados y demostró la CIM15 subclínica más alta
de ampicilina. De acuerdo con los hallazgos iniciales, solo el último estudio identificó la
presencia de la sustitución T553K en PBP2x en emm43.4 GAS, lo que sugiere la
aparición de un evento de selección antimicrobiana reciente. El aumento de la resistencia
subclínica a los antibióticos β­lactámicos en las variantes emm43.3/PBP2x­T553K se
ha atribuido a varias mutaciones no PBP presentes en este fenotipo extremadamente
raro15.
Aunque alguna vez se pensó que las mutaciones que ocasionaban PBP de baja
afinidad incurrían en un costo de aptitud física en GAS172, la sustitución de T553K en
PBP2x que expresaba GAS no afectó el crecimiento bacteriano in vitro14. Además, los
aislados de GAS mutantes isogénicos con mutaciones PBP2x (P601L) que confieren
una susceptibilidad reducida a los β­lactámicos no muestran cambios en la virulencia in
vivo pero demuestran un mayor crecimiento in vitro173. Estos informes preocupantes
respaldan la vigilancia necesaria al monitorear los fenotipos de resistencia a los β­
lactámicos en GAS.
Desarrollo de la vacuna GAS
La complejidad de desarrollar una vacuna GAS segura y eficaz a nivel mundial es bien
reconocida18. A pesar de más de un siglo de investigación, una vacuna GAS no ha
logrado uso comercial. El diseño y desarrollo de la vacuna GAS debe sortear cuestiones
de amplia diversidad genética, epítopos autoinmunes potenciales y los desafíos de
utilizar modelos animales para evaluar la eficacia protectora contra un patógeno
adaptado exclusivamente a humanos responsable de una amplia gama de
manifestaciones de enfermedades18. Estos obstáculos científicos se han visto
agravados por barreras regulatorias y comerciales históricas al desarrollo de la vacuna
GAS. Sin duda, la más importante de estas barreras fue una prohibición de 25 años de
la Administración Federal de Medicamentos (FDA) de EE. UU. sobre la administración
de GAS y sus productos en humanos, emitida en respuesta a los temores en torno al
potencial autoinmune de los antígenos de GAS174. Aunque el fallo fue revocado en
2005, desde entonces sólo cuatro vacunas candidatas han progresado hasta las
primeras etapas de ensayos en humanos (Tabla 2).
Candidatos a vacunas de proteína M
Hasta la fecha, todas las vacunas candidatas en proceso clínico se dirigen a la proteína
GAS M. Las vacunas de proteína M están diseñadas específicamente para excluir
autoepítopos y contienen una mezcla de fragmentos N­terminales hipervariables de
varios serotipos M clínicamente relevantes o epítopos conservados derivados de la
región de repetición C de la proteína.
El candidato basado en péptido N­terminal multivalente más avanzado (StreptAnova)
fue bien tolerado e inmunogénico entre los participantes en un ensayo clínico de fase I
de 2019175. StreptAnova se formuló basándose en los serotipos 30 M responsables de
>90% de los casos de faringitis y enfermedades invasivas en América del Norte y
Europa176, pero los antisueros vacunales de conejos opsonizan de forma cruzada
numerosos serotipos no vacunales estructuralmente similares que dominan diversas
regiones geográficas176,177. Aunque se prevé que la opsonización cruzada de serotipos
no vacunales aumentará la cobertura de la vacuna trivalente entre las poblaciones de
Malí (del 37 % al 84 %)178 y de Sudáfrica (del 63 % a >90 %)179, un estudio reciente
El análisis indica que la cobertura aún sería insuficiente entre las poblaciones del norte
de Australia, donde la RHD es endémica180. Por lo tanto, apuntar a los epítopos
altamente conservados dentro de la región de repetición C de la proteína M tiene la
importante ventaja de conferir protección global independientemente de las tendencias
epidemiológicas actuales o futuras. Un ensayo clínico de fase I de la vacuna MJ8VAX,
que contiene el epítopo J8 de células B de la región de repetición C, demostró un
aumento de los títulos de anticuerpos específicos de J8 en voluntarios vacunados
después de una única inyección intramuscular181. Desde entonces, MJ8VAX ha sido
reformulado como MJ8CombiVax, con un epítopo modificado adicional de SpyCEP que
confiere protección contra covR/S hipervirulento.
441
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Artículo de revisión

Tabla 2 | Ensayos clínicos de candidatas a vacunas GAS (posteriores a 2004)

Vacuna Año de Fase Participantes del ensayo clínico y Antígeno Resultados del estudio adyuvante Árbitro.

publicacion ubicación. diana

214
amino terminal hexavalente 2004 I 28 participantes; Proteína M Alumbre Los títulos de anticuerpos posvacunación aumentaron
Polipéptido de proteína M Estados Unidos significativamente para todos los antígenos de la
vacuna; Aumento del 30 % en la actividad
bactericida sérica posvacunación frente a la vacuna
Cepas del serotipo M
215
Polipéptido de proteína M N­terminal 2005 I 30 participantes; Proteína M Alumbre Aumento significativo de los títulos de anticuerpos
26­valente + péptido Spa N­terminal Estados Unidos posvacunación para 26/27 péptidos antigénicos y de la
(StreptAvax) actividad bactericida sérica contra la vacuna
Cepas del serotipo M
216
2006 II 90 participantes; Proteína M Alumbre Sero­respuestas inducidas para 23/27 antígenos
Estados Unidos vacunales.
181
Epítopo mínimo de células B J8 2018 I 12 participantes; Proteína M de Australia Alumbre Aumento de anticuerpos específicos del antígeno de la vacuna
(MJ8VAX) después de la vacunación
175
Polipéptido de proteína M N­terminal 2020 I 36 participantes; Proteína M de Canadá Alumbre Los títulos de anticuerpos contra 25/31 antígenos de la vacuna
30­valente + péptido Spa N­terminal aumentaron significativamente después de la vacunación
(StreptAnova)

GAS, estreptococos del grupo A; Spa, antígeno protector estreptocócico.

mutantes en un modelo de ratón de infección cutánea por GAS182. Las vacunas StreptInCor y P*17,
ambas basadas también en la región de repetición C, estimulan respuestas protectoras en modelos de
exposición a GAS en ratones183,184. Se han realizado amplios perfiles de seguridad de MJ8CombiVax
y StreptInCor en modelos de rata y minicerdo, respectivamente, en preparación para los ensayos de
fase I.
No se observó evidencia de autoinmunidad o toxicidad relacionada con la vacuna con ninguno de los
candidatos185,186.
Candidatos a vacunas con proteína no M
Numerosos estudios han identificado antígenos de proteínas no M que protegen contra la exposición a
GAS en modelos animales. En teoría, las formulaciones multicomponentes de antígenos seleccionados
con alto porte genético y baja variación de secuencia dentro de la población mundial de GAS pueden
ofrecer una alta cobertura vacunal17, y varias vacunas experimentales que emplean esta estrategia
ARF y RHD194, y la OMS lo considera una intervención clave contra las tendencias crecientes de
infecciones invasivas por GAS y el uso excesivo de antibióticos16. La OMS ha publicado una hoja de
ruta tecnológica para el desarrollo de vacunas GAS que detalla las características preferidas de los
productos y las actividades de investigación prioritarias para abordar las lagunas científicas, apoyar la
evaluación clínica y guiar la toma de decisiones políticas16. La investigación y el desarrollo de la vacuna
GAS se han visto afectados por una falta de inversión financiera en el pasado, pero un análisis
económico­sanitario reciente estima que una vacuna que cumpla con las características de producto
preferidas por la OMS evitaría hasta mil millones de dólares en costos asociados con el GAS cada año
en Estados Unidos195.
Se prevé que los avances en la formulación y administración de vacunas mejoren las estrategias
de vacunación contra GAS. Todas las vacunas candidatas a GAS probadas en ensayos clínicos hasta
la fecha se han formulado con alumbre y

son eficaces en modelos animales. Los principales candidatos incluyen la vacuna de tres componentes
de GlaxoSmithKline (SLO, proteína de adhesión y división de S. pyogenes (SpyAD) y SpyCEP)187,
VAX­A1 de Vaxcyte (ScpA, SLO y SpyAD conjugadas con carbohidratos de la pared celular GAS que
contienen solo poliramnosa (SpyAD­ GACPR) 188, Combo#5 (arginina deiminasa (ADI), factor
desencadenante (TF), SpyCEP, ScpA y SLO)189,190, 5CP (Sortasa A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP y
SLO)191 y Spy7 (ScpA, SpyAD, proteína de unión a oligopéptidos (OppA), pululanasa A (PulA),
Spy1228, Spy1037 y Spy0843)192, que cuando se formulan con alumbre (u oligodesoxinucleótidos CpG
en el caso de la vacuna 5CP) estimulan respuestas inmunes protectoras en modelos de ratón de
Infección por GAS. La vacunación Combo#5/alumbre también reduce significativamente los síntomas
de faringitis y amigdalitis en primates no humanos 19. Otro candidato, TeeVax, se dirige a múltiples
antígenos T de los pili de GAS utilizando un enfoque multivalente análogo a la estrategia empleada para
la vacuna StreptAnova. TeeVax/alum induce una protección modesta en un modelo de ratón GAS
invasivo y el antisuero de conejos vacunados reacciona a los 21 antígenos T incluidos en la vacuna (que
representan >95 % de todos los serotipos te conocidos), así como a tres subtipos no vacunales193.
por lo tanto, favorecen las respuestas de tipo de células TH2 (anticuerpos), aunque estudios preclínicos
recientes con el adyuvante experimental CAF® 01 y emulsiones que contienen saponina QS21 señalan
la importancia de inducir respuestas tanto celulares (células TH1) como de anticuerpos en la inmunidad
a GAS184,190.
La administración de vacunas con parches de microarrays ofrece ventajas de posible ahorro de dosis
con inmunogenicidad mejorada, vida útil más larga y facilidad de uso en comparación con la vacunación
intramuscular. Recientemente se evaluó la eficacia de la vacuna candidata J8­DT mediante la
administración de parches de microarrays de alta densidad, lo que demuestra la inducción de células
TH1/TH2 y una protección superior sobre la vacunación intramuscular contra la infección de la piel por
GAS en ratones196. Aunque no son representaciones perfectas de la enfermedad humana por GAS, se
han establecido y estandarizado valiosos modelos animales para estudiar candidatos a vacunas contra
GAS, incluido un modelo de ratón humanizado para evaluar la infección invasiva por GAS197, un
modelo de infección de la piel de ratón198 y un modelo de primate no humano de faringitis por GAS19 .
Además, se espera que un modelo de exposición a GAS en humanos establecido recientemente por
investigadores en Australia revele correlatos de protección inmunitaria y acelere la evaluación clínica de
las vacunas actuales y futuras20.

Conclusiones y perspectivas de futuro

Perspectivas para la investigación y el desarrollo de la vacuna GAS Los brotes de GAS continúan surgiendo en todo el mundo, causando una incidencia significativa de
En los últimos años se han revitalizado los esfuerzos de las partes interesadas clave para coordinar y enfermedades, lo que requiere un seguimiento atento con esfuerzos continuos que integren tanto los
guiar la investigación de la vacuna GAS. La investigación y el desarrollo de la vacuna GAS fueron laboratorios de investigación como los de salud pública, clave para definir las trayectorias evolutivas de
declarados una prioridad de la resolución global de la OMS de 2018 sobre las poblaciones patógenas de GAS. A pesar de

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 442

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Artículo de revisión
La epidemiología de la infección por GAS ha cambiado sustancialmente en algunos países desarrollados durante el último
siglo en consonancia con los factores económicos sociales cambiantes, los esfuerzos coordinados para desarrollar
capacidades y vigilar los nodos de lanza en entornos de bajos recursos son esenciales tanto para definir las cadenas de
transmisión de GAS como para proporcionar un marco. evaluar el impacto de futuras medidas preventivas. Aunque existe
un importante conjunto de trabajos que describen los mecanismos de virulencia de GAS, se están documentando nuevas
interacciones huésped­patógeno, como la escisión del mecanismo proinflamatorio GSDMA por la cisteína proteasa SpeB de
GAS, que desencadena la piroptosis. El estudio directo de humanos infectados con GAS ha aportado nuevas perspectivas,
como el papel de las células MAIT en pacientes con STSS. Está claramente justificado seguir trabajando con material de
pacientes humanos y proporcionará información valiosa para el desarrollo de futuras terapias y profilácticos. La identificación
de mutaciones de primer paso en PBP2x en GAS que han llevado a la falta de susceptibilidad a la penicilina en otras
especies de estreptococos es motivo de considerable preocupación. La OMS, los desarrolladores de vacunas y otras partes
interesadas clave reconocen ahora claramente que el desarrollo de una vacuna segura y eficaz para reducir la carga de
enfermedad por GAS es una prioridad. La comercialización, distribución y adopción generalizada de dicha vacuna
contribuirían en gran medida a reducir la carga de enfermedad por EGA, cuya suma es una de las principales causas de
muerte por enfermedades infecciosas en todo el mundo.
Publicado en línea: 9 de marzo de 2023
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GSDMA, proporcionando un mecanismo para la estimulación de la respuesta inflamatoria en la capa de
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Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447
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Artículo de revisión

Contribuciones de autor Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales
Los autores contribuyeron por igual en todos los aspectos del artículo. en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información adicional
Información de revisión por pares Nature Reviews Microbiology agradece a Anthony Flores,
Ichiro Nakagawa y Bernard Beall por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
Springer Nature o su licenciante (por ejemplo, una sociedad u otro socio) posee los derechos exclusivos
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© Springer Nature Limited 2023, publicación corregida 2023

Naturaleza Reseñas Microbiología | Volumen 21 | julio 2023 | 431–447 447