EL PAPEL DE LOS TLR EN LA ACTIVACIN

DE NEUTRFILOS
Los neutrfilos son importantes clulas
inmunitarias efectoras innatas que son
rpidamente reclutados a los sitios de
infeccin e inflamacin para proporcionar
defensa
temprana
contra
microorganismos invasivos. Esta funcin
es facilitada por la expresin de los
miembros de la familia de receptores Tolllike (TLR) para neutrfilos, permitiendo el
reconocimiento de un amplio repertorio de
patrones
moleculares
asociados
a
patgenos (pmap) y provocando as la
respuesta a patgenos invasores. La
activacin de los TLR conduce a
importantes
procesos
celulares,
incluyendo la generacin de especies
reactivas de oxgeno, produccin de
citoquinas y aumento de la supervivencia,
todos los cuales pueden contribuir a la
patognesis de la inflamacin crnica
cuando la sealizacin se desequilibra. A
su vez, la inflamacin y las lesiones de
tejido resultan de la liberacin de ligandos
TLR endgenos, conocidos como daos de
patrones moleculares asociados (DAMPs),
que son una creciente clase de estmulo
potente inflamatorio. DAMPs acta en una
forma autocrina, alertando al anfitrin de
daos, pero tambin puede amplificar la
inflamacin que conduce a ms daos en
el tejido. Esta revisin destaca la literatura
reciente sobre TLR de neutrfilos en la
funcin
y
regulacin
durante
la
enfermedad, y ofrece una visin general
de la zona emergente reciente de
neutrfilos a respuestas a las humedades.
Introduccin
La
nflamacin
neutroflica
es
un
componente crucial de nuestra respuesta
antimicrobiana, sin embargo, el potencial
de esta respuesta inflamatoria puede
conducir a dao tisular local y aun ms la
inflamacin tambin est bien descrito
[1]. Es producido en alrededor de 108
clulas
/
min
y
representa
aproximadamente 70% de la circulacin

de glbulos blancos, los neutrfilos

representan
nuestras
'unidades
de
respuesta rpida' frente a la infeccin.
Una parte apical de esta respuesta es la
deteccin de invasin de microbios a
travs de patrones moleculares asociados
a patgenos (pmap) por receptores Tolllike (TLRs), que decodifican la amenaza
(bacterias Gram-positivas o negativas,
virus, hongos) y adaptan la respuesta
antimicrobiana requerida. Los neutrfilos
expresan la mayora de los miembros de
la familia TLR, carecen de los receptores
intracelulares, TLR3 y TLR7. Dado que los
neutrfilos defienden principalmente de
bacterias, los TLRs situados en la
superficie celular que son los ms
estudiados en biologa neutrfila de TLR;
sin embargo, los TLRs intracelulares
tambin
pueden
jugar
papeles
importantes en las respuestas del
patgenos. Tambin ganando la atencin
es la capacidad de TLRs para detectar
molculas endgenas llamadas daos
asociados patrones moleculares (DAMPS),
que son producidos por clulas en
respuesta a la lesin o infeccin. Esta
revisin tiene como objetivo resaltar la
literatura reciente (por lo tanto, en
algunas circunstancias crticas ocupar el
lugar de las referencias originales) en
funcin TLR de neutrfilos y regulacin
durante la enfermedad y proporcionar una
visin general de la respuesta de los
neutrfilos a los DAMPs. De los TLRs de la
superficie celular los TLR2 y TLR4 son los
ms estudiados de todos los receptores de
neutrfilos,
mediando la respuesta a
Gram-positiva y bacterias Gram-negativas
respectivamente.
El
TLR2
heterodimerizado con TLR1 es para
detectar pptidos o triacilados, los TLR6
para
detectar
pptidos
diacilados,
mientras
que
TLR4
reconoce
el
componente lpido A del lipopolisacrido
(LPS)
[2].
Los
neutrfilos
tambin
expresan
co-receptores
de
TLR,
incluyendo CD14 y CD11b/CD18 [3], que
cooperan con TLR4 o TLR2 en la
membrana plasmtica [4,5]. Finalmente,

TLR5 reconoce flagelina bacteriana [6]. La

ligacin de los TLRs de la superficie celular
ha demostrado que tienen efectos
mltiples y de gran alcance sobre los
neutrfilos, Un elemento particularmente
crtico de la funcin de los neutrfilo es la
regulacin de la vida til del neutrfilo.
Los neutrfilos son clulas de corta vida y
consecutivamente mueren por apoptosis,
un mecanismo antinflamatorio de la
eliminacin de las clulas. La inhibicin
de apoptosis de neutrfilos, por ejemplo,
en el sitio de la infeccin, permite que
estas
clulas
permanezcan
funcionalmente
competentes;
sin
embargo, esto tambin puede conducir la
liberacin de contenidos toxicos de las
clulas y en ltima instancia, a la
inflamacin y lesin tisular.
Incluso antes de su reconocimiento como
un ligando TLR4, LPS fue descrito como un
mediador de supervivencia de los
neutrfilos [8,9]. Hemos demostrado que
de hecho LPS ejerce un efecto de
supervivencia temprano (4 h) pero es un
factor
de
pobre
supervivencia
en
momentos finales (22 h), y proporcionado
evidencia que anteriores observaciones
pertenecientes a LPS como factor clave de
supervivencia neutrfila
pueden haber
sido, en parte, debido a los efectos
indirectos sobre clulas monocticas
presentes en cultivos de neutrfilos [3,10].
Esto puede representar un mecanismo de
proteccin que impide la generacin de
larga vida de poblaciones de neutrfilos
altamente activados sino que tambin
proporciona una funcin de monocitos /
macrfagos en la regulacin de la
inflamacin. Adems, hemos demostrado
que TLR4 y los componentes de
sealizacin MyD88 y TIR de dominio que
contienen adaptador de induccin de
interfern-b
(TRIF)
(vase
seccin
'sealizacin de TLR') son necesarios para
la supervivencia temprana de neutrfilos,
lo que indica que la sealizacin consiste
en dos ramas de la va TLR4 [11]. En
apoyo de esto, bloqueo anticuerpos por

TLR4 fueron eficaces en la reversin de

supervivencia de neutrfilos inducida por
enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC) fluido lavado bronquial (BAL) in
vitro [12]. Esta sugiere que el aumento de
la esperanza de vida de los neutrfilos
observado en los pulmones de pacientes
con EPOC puede ser en parte, mediada
por agonistas de TLR4 .
TLRs intracelulares
Los
TLRs
intracelulares
Los
TLRs
intracelulares
estn
relacionadas
principalmente con la deteccin de ARN y
ADN patgenos dentro del endolisosoma.
TLR3 detecta ARN de doble cadena, TLR7
y
TLR8
reconocen
ARN
viral
monocatenario (ss) mientras que TLR9
detecta dinucletidos CpG no metilados
en ADN bacteriano [2]. Los neutrfilos
responden a ligandos de TLR8 y TLR9,
pero no responden a los activadores de
TLR3 o TLR7 [13,14,15*]. Los agonistas
del ARN viral monocatenario actuando a
travs de TLR8 han demostrado inhibir la
apoptosis de neutrfilos humanos [16],
estimular la generacin de citocinas
[17,18], inducir ROS y degranulacin [14]
y principal para la biosntesis de mediador
lipdico inflamatorio [13]. Los neutrfilos
tambin constitutivamente expresan otros
receptores de reconocimiento de patrnes
antivirales intracelulares incluyendo gen-I
acidinducible retinoico (RIG-I) y melanoma
de diferenciacin asociados a protena 5
(MDA-5), que detectan la presencia de
ARNds [15]*. El ADN bacteriano activa
neutrfilos a travs de TLR9, para mejorar
la
funcin
fagoctica,
causando
la
regualacin de molculas de adhesin,
generacin
de
citocinas
(predominantemente interleucina (IL) -8
pero tambin IL-6 y tumor necrosis factora (TNFa)), y sntesis de especies (RNS) de
nitrgeno reactivo y supresin de la
apoptosis
de
neutrfilos
(revisado
exhaustivamente en [19]).
Sealizacin de TLR

Dadas las limitaciones de estudiar vas

intracelulares en neutrfilos humanos
primarios, las vas de sealizacin de TLR
complejas
han
sido
ampliamente
estudiadas en otras clulas y son objeto
de muchos elegantes comentarios (por
ejemplo [2]). En resumen, la iniciacin de
la sealizacin a travs de la dimerizacin
de enlace/receptor ligando es seguida por
reclutamiento de adaptador, que divide
aproximadamente a la sealizacin de TLR
en dos vas distintas. La va dependiente
de MyD88 es utilizado por todos los TLRs,
con la excepcin de TLR3, y conduce a la
activacin de la interleucina-1 receptor
cinasa asociada (IRAK) de la familia de las
cinasas y posteriormente el
factor
receptor asociado de TNF (TRAF6) y
TRAF3.
La sealizacin de TLR2 y la
sealizacin TLR4 adems requieren el
dominio de receptor (TIR) adaptador de
peaje-Interleucina-1
transitorio
que
contienen protenas del adaptador (TIRAP)
de MyD88 (Mal) para enlazar los
receptores con MyD88. La va TRIFdependiente es utilizada por TLR3 y TLR4
a travs de la molcula de TRIF
relacionados con molcula adaptadora
(TRAM), y conduce directamente a la
activacin de TRAF3 y TRAF6. Ambas vas
son el resultado final en la translocacin
nuclear de uno o ms factores de
transcripcin (factor predominantemente
nuclear (NF)-kB, las cinasas de protena
activada por mitgeno (MAP) y los factores
reguladores de interfern). La activacin
del factor de transcripcin conduce a la
expresin de protenas efectoras, en
particular citocinas y quimiocinas. Aunque
hay mucha coincidencia entre la va de
sealizacin,
diferentes
ligandos
desencadenan mltiples vas en diferentes
tipos de clulas que permiten una
respuesta
celular
altamente
personalizada. La funcin de un nmero
de estos miembros de itinerario dentro de
la sealizacin del neutrfilo se ha
confirmado utilizando de origen natural o
generado
por
laboratorio
el
gen
knockouts. Por ejemplo, los principales

neutrfilos humanos de individuos con un

deficiencia de IRAK4 autosmica recesiva
han proporcionado informacin sobre el
papel de esta cinasa en la generacin de
ROS, la quimiotaxis y la fagocitosis
[20,21!!, 22]. IRAK4 es una parte central
de las bacterias para matar el programa
en los sistemas humanos, jugando un
papel clave en la defensa inmune contra
importantes
organismos
piognicos,
particularmente Staphylococcus aureus y
Pseudomonas aeruginosa [23,24]. Van
Bruggen et al. mostraron que IRAK4 es
requerido para todas las respuestas TLR
con
la
excepcin
deTLR9,
aunque
curiosamente, IRAK4 es deficiente en
neutrfilos no se altera en su capacidad
para matar S. aureus, P. aeruginosa o
Candida albicans, lo que sugiere que el
mecanismo de muerte de neutrfilos es
independiente de TLRs /IRAK4 en sistemas
de clulas individuales [25*, 26], aunque
in vivo, la activacin de TLR directa o
indirectamente,
todava
puede
ser
supocin de que contribuyen a la eficacia
de las respuestas de neutrfilos a estos
patgenos. Los neutrfilos tomadas de
IRAK4 o TRIF de ratones deficientes
muestran que IRAK4, pero no TRIF, es
crucial para la exocitosis de los orgnulos
secretores de neutrfilos en respuesta a
LPS [27]. Ratones deficientes de MyD88 o
TRIF
ratones
deficientes
papel
fundamental de los adaptadores tambin
han proporcionado evidencia para el papel
fundamental de estos adaptadores en
matar bacterias; en modelos de infeccin,
ambas
cepas
de
ratn
knockout
mostraban deterioro de supervivencia y
reducida
remocin
bacteriana,
inflammacin de las vas respiratorias y
citocinas en mayor expresin [28].
Anteriormente
hemos
descrito
la
importancia de redes dependientes de
citocinas entre residentes de tejido y
clulas mononucleares en la regulacin de
reclutamiento de neutrfilos y su funcin
[30,31]. As, parece factible que la falta de
MyD88
en
no
neutrfilos
(clulas
epiteliales,
monocitos)
resultar
de

respuestas
patgenas
reducidas,
la
sealizacin inflamatoria y la produccin
de IL-8 de estas clulas, lo que tendr
consecuencias
significativo
para
el
reclutamiento de neutrfilos.
TLR de neutrfilos y la enfermedad.
Se sabe mucho sobre los cambios
funcionales de los neutrfilos despus de
la ligadura de TLR por agonistas sintticos
o componentes patgenos [3, 32/37] y la
investigacin en esta rea contina
describir abrumadoramente los efectos
proinflamatorios de los agonistas de TLR.
Ms recientemente una gran cantidad de
investigacines se han centrado en los
efectos de la activacin de TLR por entero
patgeno. Se ha descrito la regulacin
directa y selectiva de la expresin de TLR
neutrfilos y activacin por todas las tres
clases de agentes patgenos (bacterias,
hongos, virus). Por ejemplo, la bacteria
gramnegativa Helicobacter pylori mejora
la expresin de TLR2 y TLR4 en la
superficie de los neutrfilos humanos y
bloqueo de estos receptores inhibe la
produccin de H. pylori inducida por IL-8 e
IL-10 y las citocinas proinflamatorias y
anti-inflamatorias respectivamente [38]. El
impacto recproco de la regulacin de la
expresin de TLR y la produccin posterior
de citocinas sobre la infeccin por H.
pylori an no ha sido descrita. El hongo
Paracoccidioides
brasiliensis
tambin
aumenta la expresin superficial de TLR2
en los neutrfilos pero bajoregula la
expresin de TLR4 [39]. Curiosamente P.
brasiliensis utiliza TLR4 en lugar de TLR2
para obtener acceso a los neutrfilos
humanos [39], lo cual sugiere que la
regulacin de la expresin de los TLR es
una respuesta del husped a la infeccin
en lugar de un objetivo directo del
patgeno.
El
bloqueo
de
TLR,
particularmente TLR4, ha demostrado
inhibir
parcialmente
la
produccin
neutrfila de IL-8 e IL-10 en respuesta a la
infeccin de p. brasiliensis [39]. Adems,
IL-8 ha demostrado estar involucrado en

retrasar la muerte de las clulas

neutrfilas despues de la infeccin por p.
brasiliensis pora mediar un efecto antiapoptticos y permitiendo que el hongo
persista intracelularmente, sugiriendo que
los TLRs puedan ser utilizados por el
hongo
para
garantizar
su
propia
multiplicacin [39]. TLR4 tambin es un
bajoregulador en sangre perifrica y los
neutrfilos BAL aisladas de nios con virus
respiratorio sincitial (RSV) bronquiolitis se
compararon con los controles [40]. TLR4
reconoce RSV mediante su protena de
fusin superficial (F) [41]. Los datos
presentados en forma de resumen indican
que se han detectado que dentro de los
neutrfilos se indica infeccin activa de
estas clulas [40,42] unidas a protenas
sanguineas de RSV, BAL de neutrfilos y
los cidos nucleicos virales. Sin embargo,
la consecuencia de la regulacin de los
TLR neutrfilos durante la bronquiolitis es
desconocida por RSV. Es claro que de los
estudios
anteriores
quedan
muchas
preguntas sobre la importancia de la
regulacin de la expresin superficial de
los TLR en neutrfilos en respuesta a
estmulos patgenos. Por ejemplo, se
piensa que TLR4 permanece funcional
incluso a niveles de expresin de
superficie extremadamente bajo, por
ejemplo unos cien o menos receptores por
clula en clulas dendrticas inmaduras
[43], por lo que la importancia funcional
de los niveles de expresin del receptor
estimulada o bajoregulada puede ser
modesta. Otros factores a considerar son
la capacidad de los agonistas de TLR para
preparar o tolerar la funcin de los
neutrfilos. La preparacin del neutrfilo
puede mejorar su capacidad para el vivir
en los tejidos, prolongar la esperanza de
vida y la capacidad funcional en el sitio de
la infeccin y causar un aumento
dramtico en la respuesta de estas clulas
a un agente alternativo de activacin [44].
Se ha reportado aumento de la expresin
de marcadores asociados al preaparado
en neutrfilos de la sangre perifrica
durante las exacerbaciones graves de la

EPOC, probablemente debido a los

acontecimientos
de
los
eventos
inflamtorios
locales, y disminuye la
expresin de estos marcadores tras el
tratamiento [45,46]. Recientemente se ha
informado de que la expresin de TLR4
(pero no TLR2) es hasta regulada en la
infiltracin de neutrfilos detectadas en el
BAL de pacientes con EPOC [12]. Adems,
el bloqueo TLR4 aument la apoptosis de
neutrfilos, sugiriendo un papel para TLR4
y potencialmente preparado, en mejorar la
vida del neutrfilo durante la enfermedad
[12]. Sin embargo, la exposicin previa a
los ligandos TLR tambin puede causar
tolerancia, un estado transitorio de
refractariedad subsecuente al cambio, que
por un lado puede proteger contra la
hiperaactivacin , pero tambin puede
procesar el anfitrin susceptible a
infecciones posteriores (revisadas en
[47]). Se ha reportado tolerancia neutrfila
a LPS in vitro, y mientras esto se asoci
con disminucin de la expresin de TLR4
en la superficie celular es importante
tener en cuenta que una parlisis global
de la funcin de los neutrfilo no ocurri
[48]. Adems la expresin de TLR4
comparable es reportado en monocitos
normales y LPS tolerante [49]. As,
mientras que la expresin de TLR ha
demostrado estar alterado durante una
gama de enfermedades [40, 50/53], las
implicaciones de esta regulacin requiere
ms clarificacin.
DAMPs y activacin de neutrfila
Los TLRs tambin pueden detectar
molculas
endgenas
denominadas
DAMPS, que se producen a partir de tejido
o clulas inmunes en respuesta a la lesin
o infeccin (tabla 1). Adems de iniciar
respuestas protectoras, los DAMPs han
sido implicados en la patogenia de las
infecciones agudas como sepsis [54] y
trastornos inflamatorios crnicos tales
como enfermedad pulmonar [55,56] y
[57/59] artritis reumatoide. El primer
concepto de DAMPs sali con la

identification de la protena de shock

trmico 60 (HSP60) como un ligando de
TLR4 [60]. Ahora hay muchos DAMPs
conocidos para activar TLR2 y TLR4,
incluyendo otros HSP y componentes de
ECM, por ejemplo el cido hialurnico (HA)
y el sulfato de heparina (elegantemente
revisado en [61]**), aunque no est claro
en
que
medida
la
contaminacin
microbiana juega un papel en algunas de
estas observaciones [62]. Otros TLRs
tambin se han asignado ligandos DAMP:
TLR1/2 para b-defensina-3 [63] y los TLRs
virales (TLR3, TLR7 y TLR8) para la
deteccin de cidos nucleicos de seleccion
[61]**.
Este
fenmeno
puede
ser
particularmente importante para los
neutrfilos, que a pesar de su papel bien
definido, como las clulas inmunes, son
reclutados y se activan en la inflamacin
estril y de hecho han sido demostrado
ser activados en respuesta a DAMPS. La
protena

Tabal 1
El efecto funcional de DAMPS en el recuento de neutrfilos.
DAMP/TLR

Fuente de DAMP

efecto
funcional
neutrfilos

sobre

las Refs

HMGB1/TLR2-4

clulas lesionadas

in vitro: la generacin de ROS,

Bcl-xl regulacin positiva, proinflamatorias la produccin de
citocinas

nuclear y de alta movilidad del grupo de

protenas B1 (HMGB1), un activador de
TLR2 / 4 que es ya sea de forma activa o
pasivamente liberada por las clulas
lesionadas, conduce a NADPH a la
asamblea de la oxidasa y la generacin de
ROS [64], aumentando la protena antiapopttica Bcl-xl [65] y la produccin de
citocinas proinflamatorias [66]. Estudios in
vivo apoyan sto mostrando funcin
intraperitoneal e intratraqueal en que la
entrega de
HMGB1 conduce a la
acumulacin
de
neutrfilos
y
un
anticuerpo bloqueante de HMGB1 reduce
el nmero de neutrfilos en un modelo de
pulmn inducida por lesin por LPS [6769]. De nuevo es probable que estos
efectos
sobre
el
reclutamiento
de
neutrfilos son al menos parcialmente
indirectos y reflejan un papel en las
clulas del tejido residente (clulas
epiteliales, macrfagos de tejido) en la
inflamacin mediada por HMGB1 en este
contexto. Efectos similares se observan
con el activador de TLR2/4 HA, en modelos
de sepsis en ratas, aunque la naturaleza
del efecto depende del peso molecular de

las especies HA [70]. De inters, se ha

demostrado que TLR4 desempean un
papel regulador negativo a la sealizacin
de
HA, donde el reclutamiento de
neutrfilos y la inflamacin estn elevados
en TLR4 "/" despus de la administracin
intra-traqueal de AH en ratones [71,72*].
Adems, las ratas

sometidas a una lesin pulmonar por

inhalacin de humo o inducido por la
sepsis mostr infiltracin de neutrfilos
menor en el pulmn y la mejora de la
supervivencia cuando se pretrataban con
HA de alto peso molecular, lo que sugiere
HA puede tener un papel protector en la
inflamacin [73,74]. S100A8 y
S100A9
son protenas de unin a calcio que estn
involucrados en un nmero de procesos
celulares y se liberan en abundancia por
los fagocitos durante la inflamacin. Como
ligandos de TLR4 [75], S100A8/A9 han
demostrado activar neutrfilos in vitro, lo
que conduce a la degranulacin no slo a
travs de cinasas MAP [76], sino tambin
la regulacin negativa de la generacin de
ROS [77]. Estudios in vivo demuestran un
papel para S100A8/A9 en inflammation,
siendo particularmente importante para el
reclutamiento de leucocitos en modelos
de infeccin y lesiones [77,78]. Se piensa
que mientras S100A8/A9 induce la
produccin de IL-8 in vitro de monocitos y
tejidos y por lo tanto tiene el potencial
para reclutar neutrfilos a travs de las
clulas del tejido, tambin es posible que
in vivo estas DAMPs trabajan de manera
directa por los principales neutrfilos a
travs de las etapas finales de migracin
de fagocitos [77]. Otros DAMPs participan
en inflamacin mediada a travs de redes
celulares. HSP72 es liberado de las clulas
epiteliales
bronquiales
viralmente
infectadas y fue detectado en aspirados
traqueales de nios crticamente enfermos
infectados con RSV [79]**. Adems,
ambas clulas derivan y purifican HSP72
inducida por la IL-8 y TNFa va NF-kB en

neutrfilos humanos primarios, pero no en

los neutrfilos aislados de ratones
deficientes de TLR4, indicando que los
efectos de HSP72 son dependientes del
TLR4 [79]**. Ms recientemente, los
DAMPs
mitocondriales
(MTDs)
que
incluyen
pptidos
formil
y
ADN
mitocondrial han demostrado activar
neutrfilos por va formil pptido receptor1
y
TLR9
respectivamente
[80**],
causando afluencia de Ca 2 +, activacin
de p38 y cinasas MAP ERK, liberacin
metaloproteinasa
de
matriz
(MMP),
generacin
de
IL-8
y
quimiotaxis
mejorada. Experimentos in vivo de este
mismo estudio mostraban la lesin
pulmonar significativa e infiltracin de
neutrfilos en las vas respiratorias en
ratas tratadas con MTD [80]**.
Resumen
La capacidad innata de neutrfilos para
reclutar rpidamente
a sitios de
infeccin, mejora la depuracin de
fagocitosis y reclutar otras clulas
inmunes es crucial para eliminar una
amenaza patgena. Sin embargo si el
intrincado
balance
de
patgeno
/
neutrfilo es perturbado, el costo de este
proceso a menudo es la generacin de un
entorno proinflamatorio y la liberacin de
factores nocivos como derivado del
neutrfilo proteasas y ROS, resultando en
daos a los tejidos y la produccin de
DAMPs del entorno. Estas seales de
peligro endgeno posteriormente inducen
una cascada de proinflamatoria mediante
la activacin de TLR, hasta regular
mediadores proinflamatorios y disparo de
dao tisular, llevando a niveles crecientes
de DAMPs. La creacin de este bucle
autocrino proinflamatorio puede resultar
en la inflamsacin crnica o enfermedad
autoinmune. As suprimir la capacidad de
DAMPs para activar TLRs puede ser una
alternativa racional a los actuales
enfoques
para
el
tratamiento
de
enfermedades inflamatorias, y crea una
gama de nuevos objetivos potenciales. De

hecho, hay evidencia creciente de

estudios en animales y en humanos que el
bloqueo de estos mediadores pueden
mejorar la enfermedad [8184]. El
establecimiento de los mecanismos de
activacin de TLR y de sealizacin son
nicos para DAMPS, y que son esenciales
para PAMPs, es el objetivo siguiente. Esto
puede
permitir
la
identificacin
y
definicin de objetivos especficos o vas,

para la desconexin o al menos ajustar la

respuesta a seales de daos endgenos,
preservando al mismo tiempo la respuesta
de los neutrfilos a los patgenos. El
objetivo de estos estudios ser la
identificacin de nuevos objetivos de
inmunomoduladores para la intervencin
teraputica
modular
neutroflica
en
enfermedades y ayudar a la resolucin de
inflamacin.