Sntesis Orgnica

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Tema 1.- El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico.
Sintn y equivalente sinttico. Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de
steres y amidas. Sntesis de teres y compuestos relacionados.

El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico.
El problema de la sntesis qumica de molculas orgnicas se resuelve
mediante el denominado anlisis retrosinttico. Esta metodologa permite la
propuesta de rutas sintticas para una molcula objetivo mediante la
desconexin de enlaces. La molcula objetivo se desconecta a molculas ms
simples, que a su vez se desconectan a otras molculas y as sucesivamente
hasta llegar a compuestos comerciales o fcilmente accesibles.

Sintn y equivalente sinttico
Cada etapa de desconexin se basa en una reaccin qumica y
formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos
denominados sintones. Por ejemplo, el cloruro de t-butilo se puede
desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintn catinico (el carbocatin
t-butilo) y un sintn aninico (el ion cloruro).


Cl
Cl
sintn catinico sintn aninico

Desconexin del cloruro de t-butilo



En la desconexin del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen
existencia real. El carbocatin t-butilo es una especie que se puede generar a
partir de diversas fuentes, aunque su tiempo de vida media sea pequeo. El in
cloruro es el componente aninico de las sales denominadas cloruros o el
anin que se forma cuando se disuelve en agua el cloruro de hidrgeno (HCl).

La etapa contraria a la desconexin es la propia reaccin. Una vez
desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer
los correspondientes equivalentes sintticos, es decir los reactivos que harn
el papel de los sintones en la reaccin.
El carbocatin t-butilo es un sintn que tiene una existencia real pero no
se encuentran fcilmente accesibles sales que contengan este catin porque
es muy inestable. Todo lo contrario ocurre con el sintn cloruro. Su gran
estabilidad hace que existan un gran nmero de sales que lo contienen.
El reactivo para el sintn cloruro puede ser el HCl que liberar en
disolucin acuosa Cl
-
, o NaCl que se disolver para dar iones Na
+
y Cl
-
.
El reactivo para el carbocatin t-butilo no es tan evidente y depender de
la reaccin que se elija para la obtencin del cloruro de t-butilo.
Tema 1

2
Por ejemplo, basndonos en la desconexin propuesta anteriormente se
podra proponer una sntesis del cloruro de t-butilo mediante la reaccin de tipo
S
N
1 entre el t-butanol y el HCl.

OH + HCl Cl
+ H
2
O


En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H
2
O formando
el carbocatin t-butilo. A continuacin, El in cloruro ataca al carbocatin dando
lugar al cloruro de t-butilo.


Mecanismo de la reaccin
Cl
3. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin
2. Prdida de agua y formacin del carbocatin terciario
1. Protonacin del alcohol
OH

+ HCl O
H
H
Cl
+
rpida
O
H
H
lenta
+ H
O
H
+
rpida
Cl



La sntesis del cloruro de t-butilo se habra podido efectuar tambin
empleando como material de partida 2-metilpropeno:

Sntesis alternativa del cloruro de t-butilo

+ HCl Cl



En este caso, la reaccin que permite la obtencin del cloruro de t-butilo
es una adicin electroflica al doble enlace. El reactivo que genera el
carbocatin t-butilo es el 2-metilpropeno. La fuente del in cloruro es HCl, la
misma que en la sntesis del cloruro de t-butilo a partir de t-butanol.

Sntesis Orgnica

3
Mecanismo de la reaccin
2. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin t-butilo
1. Formacin del carbocatin por protonacin del doble enlace

+ HCl
lenta
H
H
Cl
+
+
Cl
rpida
H
Cl



Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de t-
butilo se puede obtener mediante dos sntesis diferentes, tanto por lo que hace
al sustrato carbonado (t-butanol o 2-metilpropeno) como al tipo de mecanismo
que interviene en el proceso (S
N
1 o adicin electroflica a doble enlace).
La molcula objetivo, por ejemplo el cloruro de t-butilo, marca los
reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participar en el proceso de
sntesis. La sntesis del cloruro de t-butilo a partir del t-butanol es un proceso
de sustitucin formal de OH por Cl.

En la primera sntesis propuesta el cloruro de t-butilo se obtiene mediante
un proceso de tipo S
N
1. Se habra podido obtener el cloruro de t-butilo
mediante un proceso de tipo S
N
2?. Para que cualquier tipo de sustitucin
nucleoflica funcione, ya sea mediante un mecanismo S
N
1 o mediante un
mecanismo S
N
2, el sustrato debe contener un buen grupo saliente. En medio
cido el t-butanol se protona y el grupo OH, mal grupo saliente por que se
debera eliminar como OH
-
que es una base fuerte, se transforma en un buen
grupo saliente H
2
O. Si se desea efectuar una reaccin S
N
2 sobre un alcohol
hay que activarlo previamente hacia el proceso de sustitucin, bien mediante
protonacin o bien mediante esterificacin con cloruro de p-toluensulfonilo
(cloruro de tosilo) o cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo).
A continuacin, se indican las reacciones de conversin de alcoholes en
los correspondientes tosilatos y mesilatos:
Tema 1

4
Cl S
O
O
CH
3
R OH
N
+
cloruro de mesilo
N
H
Cl

+
mesilato del alcohol
tosilato del alcohol
+

Cl
N
H
cloruro de tosilo
+
N
Cl S
O
O
CH
3
R OH S
O
O
CH
3
R O
S
O
O
CH
3
R O
cloruro de piridinio
cloruro de piridinio
(piridina)
(piridina)




Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder
a efectuar la reaccin de sustitucin S
N
2. En este tipo de sustratos el grupo
hidroxilo se puede desplazar fcilmente en forma de anin tosilato o anin
mesilato. Estos aniones son muy poco bsicos y por tanto excelentes grupos
salientes.

O S
O
O
CH
3
+
+ O S
O
O
CH
3
Nuc R
Nuc R
S
N
2
S
N
2
Nuc
Nuc
anin tosilato
S
O
O
CH
3
R O
S
O
O
CH
3
R O
(buen grupo saliente)
anin mesilato
(buen grupo saliente)



La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su
tamao. El cloruro de tosilo es mucho ms voluminoso que el cloruro de mesilo
y por tanto no es adecuado para la esterificacin de hidroxilos estricamente
impedidos. Por ello, si se decidiese la activacin del grupo hidroxilo del t-
butanol hacia el proceso de sustitucin S
N
2 habra que proceder a su
mesilacin. Admitiendo que la reaccin de mesilacin del t-butanol funcionase
el siguiente paso en la obtencin del cloruro de t-butilo, mediante una reaccin
S
N
2, sera la reaccin con el nuclefilo, por ejemplo con cloruro introducido
como NaCl. La reaccin se podra efectuar en dimetilformamida (DMF) que es
un disolvente polar aprtico, ideal para llevar a cabo reacciones S
N
2 que
Sntesis Orgnica

5
empleen sales como fuente de la especie nucleoflica. Sin embargo, la reaccin
est condenada al fracaso porque los procesos S
N
2 no tienen lugar sobre
sustratos terciarios.

2. La reaccin S
N
2 no funciona sobre un sustrato terciario !
1. Formacin del mesilato
OH
+ MsCl
N
OMs
+
N
H
Cl
OMs + NaCl
DMF
Cl + NaOMs
Hipottico esquema de sntesis del cloruro de t-butilo mediante
un proceso S
N
2



Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto
que siendo importante el proceso de desconexin, no lo es menos el proceso
contrario: la propuesta de una adecuada ruta sinttica.
Tema 1

6
Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de steres y amidas
La desconexin de un ster o una amida se efecta en el enlace entre el
grupo carbonilo y el heterotomo.


R
O
NR
2

amida
R
O
NR
2

OR
R
O
ster
R
O
OR
Desconexiones de steres y amidas
catin acilo
catin acilo



Como consecuencia de la desconexin surge un sintn catinico,
denominado catin acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sinttico
es el correspondiente cloruro de cido o anhdrido de cido.


R
O
sintn
equivalente sinttico
R
O
Cl
R
O
O
O
R
cloruro de cido anhidrido



De hecho, si se emplean los cloruros de cido o los anhidridos en los
procesos de esterificacin o amidacin, no hace falta emplear como
equivalentes sintticos de los sintones aninicos los propios aniones que
surgen de la desconexin. En estos casos los equivalentes sintticos son el
alcohol o la amina correspondiente

Sntesis Orgnica

7
sintn
equivalente sinttico
OR
ROH (alcohol)
NR
2

R
2
NH (amina)




Por ejemplo, para el ster que se indica a continuacin, el p-nitrobenzoato
de etilo, la retrosntesis sera:

Retrosntesis del p-nitrobenzoato de etilo
OCH
2
CH
3
O
O
2
N
O
OCH
2
CH
3
O
2
N



La retrosntesis conduce a dos sintones para los que hay que buscar los
correspondientes equivalentes sintticos: para el sintn catinico el equivalente
sinttico podra ser el cloruro del cido p-nitrobenzoico y para el sintn aninico
el equivalente sinttico puede ser el propio etanol.
La sntesis se efectuara mediante reaccin entre el cloruro del cido p-
nitrobenzoico y el etanol. Este tipo de esterificaciones se efectan en presencia
de una cantidad estequiomtrica de piridina para neutralizar el HCl que se
genera en el proceso.

Sntesis
+
N
H
Cl
N
O
OCH
2
CH
3
O
2
N
+
CH
3
CH
2
OH
O
Cl
O
2
N


El mecanismo de la esterificacin con cloruros de cido y alcoholes en
presencia de piridina se inicia con el ataque nucleoflico del alcohol al cloruro
de cido. Esta primera reaccin forma un intermedio que expulsa al in cloruro
dando lugar al ster protonado, que reacciona con el anin cloruro para dar
lugar al ster neutro y a HCl. La piridina presente en el medio de reaccin es
una base relativamente fuerte y va reaccionando con el HCl (cido fuerte) a
medida que ste se va formando. Esta reaccin cido-base forma cloruro de
Tema 1

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piridinio y como el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios
anteriores hacia los productos finales.


(cido fuerte)
anin cloruro cloruro de hidrgeno
(base fuerte)
cloruro de piridinio piridina
Cl
N
H
+ H Cl
+
N
4. Reaccin cido-base irreversible entre el HCl y la piridina
H Cl
O
O
2
N
OCH
2
CH
3
+
O
O
2
N
H
OCH
2
CH
3
Cl
+
3. Reaccin cido-base
+
Cl
OCH
2
CH
3
H Cl
O
O
2
N
OCH
2
CH
3
H Cl
O
O
2
N
2. Expulsin del in cloruro y formacin del ster protonado
1. Ataque nucleoflico del etanol al grupo carbonilo del cloruro de cido
Mecanismo de la reaccin de esterificacin
OCH
2
CH
3
H
O
Cl
O
2
N
O
O
2
N
H
OCH
2
CH
3


Los cloruros de cido se obtienen mediante la reaccin de los cidos
carboxlicos con cloruro de tionilo (SOCl
2
). A continuacin se da el mecanismo
de formacin de los cloruros de cido.
Sntesis Orgnica

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Mecanismo de formacin de cloruros de cido con SOCl
2
cloruro de cido
O S O + HCl
+ O
H
S
O
Cl
R
C
O
Cl



R
C
O
O
H
S
O
Cl
Cl
protonado
clorosulfito de acilo
Cl
R
C
O
O
H
S
O
Cl
O S
Cl
Cl


R
C
O
O
H
R
C
O
O
H
S
O
Cl
Cl



Sntesis de teres y compuestos relacionados
La desconexin de los teres se efecta en alguno de los dos enlaces C-
O:

Desconexin de un ter
O R R R O
R
ter


Como resultado de la desconexin surge un sintn aninico, el anin
alcxido y un sintn catinico, un carbocatin. El equivalente sinttico del anin
alcxido es el propio anin, que se genera por reaccin del alcohol con una
base adecuada. El equivalente sinttico del carbocatin es un sustrato
carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un
haluro de alquilo).

RX (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)
R
RO , base
sintn
equivalente sinttico
ROH (alcohol)




Por ejemplo para el ter que se indica a continuacin, el butil propil ter,
la retrosntesis sera:

Tema 1

10
butil propil ter
O
O
Retrosntesis del butil propil ter



La sntesis se efectuara a partir del alcohol n-butlico, mediante ionizacin
al in n-butxido, seguida de reaccin con el tosilato (o mesilato) de propilo o
con un haluro de propilo. El mecanismo de la reaccin de formacin del ter
tendra lugar bajo un proceso S
N
2. La ionizacin de los alcoholes en las
reacciones de eterificacin se lleva a cabo, usualmente, con NaH (hidruro
sdico). Con esta base se genera hidrgeno y por tanto la reaccin de
ionizacin es irreversible de manera que el alcohol, con un equivalente de NaH,
se convierte completamente en su base conjugada, el in alcxido. Despus de
la generacin del alcxido se aade el reactivo electroflico para que tenga
lugar la reaccin S
N
2:

Sntesis del butil propil ter:

OH
+ NaH
THF
+ H
2
n-butanol n-butxido sdico
1 etapa: ionizacin del alcohol
2 etapa: reaccin S
N
2
O
Na
O
Na
Br
O
+ NaBr

butil propil ter
bromuro de propilo



La retrosntesis del butil propil ter tambin se puede efectuar
desconectando el otro enlace C-O. Esta va de desconexin conduce al anin
n-propxido y el catin n-butilo.

O
O
Retrosntesis alternativa del butil propil ter


La sntesis del butil propil ter basada en la desconexin anterior sera la
siguiente:
Sntesis Orgnica

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butil propil ter
bromuro de butilo
+ NaBr O
Br
O Na
2 etapa: reaccin S
N
2
1 etapa: ionizacin del alcohol
+ H
2 O Na
THF
+ NaH
n-propanol
OH



La desconexin alternativa de los enlaces C-O en un ter no siempre es
adecuada. Por ejemplo, supongamos la sntesis del metil fenil ter. Las dos
desconexiones alternativas de cada uno de los enlaces C-O se indican a
continuacin:

Retrosntesis del fenil metil ter:

OCH
3
ion metxido
O
CH
3
fenil metil ter
desconexin 2
ion fenxido
CH
3
O
desconexin 1
fenil metil ter
O
CH
3


Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 1:
La sntesis segn la desconexin 1 no ofrece ninguna dificultad. Se
efectuara mediante ionizacin del fenol, seguida de reaccin S
N
2 del in
fenxido sobre un equivalente sinttico del catin metilo, por ejemplo el yoduro
de metilo (CH
3
I). Como los fenoles son mucho ms cidos que los alcoholes se
pueden ionizar de manera cuantitativa con bases ms dbiles que el NaH,
como el KOH:
Tema 1

12
OH
+ KOH
MeOH
O
CH
3
+ H
2
O
1 etapa: ionizacin del fenol
2 etapa: reaccin S
N
2
O K
+
H
3
C I
O K
+ KI
fenol
fenxido de potasio
yoduro de metilo
fenil metil ter



Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 2
La desconexin 2 no es una desconexin adecuada porque la sntesis
basada en esta desconexin no funciona. El problema de la desconexin 2 es
el sintn catinico para el que no se encuentra un equivalente sinttico
adecuado. Se podra pensar en un haluro de fenilo, por ejemplo el bromuro de
fenilo, como equivalente sinttico para el sintn catinico de la desconexin 2.
Sin embargo la reaccin S
N
2 entre el anin metxido y el bromuro de fenilo no
tiene lugar porque el grupo saliente est enlazado a un carbono con hibridacin
sp
2
y las reacciones S
N
2 slo funcionan sobre carbonos con hibridacin sp
3
.


no hay reaccin
+
Br
CH
3
O
Na
+ H
2
CH
3
O
Na
metanol
THF
+ NaH CH
3
OH
2 etapa: la reaccin S
N
2 entre el metxido y el bromuro de fenilo no funciona
1 etapa: ionizacin del metanol



En algunos compuestos aromticos se pueden efectuar reacciones de
sustitucin nucleoflica si el anillo aromtico contiene grupos fuertemente
electrn-atrayentes situados en posiciones orto o para con respecto al grupo
saliente. Por ejemplo, el 2,4-dinitrobromobenceno puede reaccionar con
metxido sdico para dar lugar al correspondiente aril metil ter.
Sntesis Orgnica

13
+ NaBr
NO
2
O
NO
2
CH
3
+
S
Nu
Ar
NO
2
Br
NO
2
CH
3
O Na
2,4-dinitrobromobenceno
Ejemplo de reaccin de sustitucin nucleoflica en un anillo aromtico


En este caso la sustitucin del bromuro por el metxido no tiene lugar
segn el mecanismo S
N
2 sino a travs de un mecanismo de sustitucin
nucleoflica aromtica (S
Nu
Ar). Este mecanismo consta de dos etapas. La
primera es una etapa lenta, en la que el nuclefilo, en este caso el in
metxido, ataca al carbono que soporta el grupo saliente. A diferencia de lo que
ocurre en una reaccin S
N
2, en una S
Nu
Ar no se produce la expulsin
concomitante del grupo saliente con el ataque del nuclefilo. El ataque del
nuclefilo destruye, momentneamente, la aromaticidad del anillo colocando
una carga negativa que puede estabilizarse por deslocalizacin electrnica. Los
grupos nitro, fuertemente electrn-atrayentes situados en posiciones orto y
para, ayudan a la deslocalizacin de la carga negativa y contribuyen a la
estabilizacin del intermedio de la reaccin. En la segunda etapa del proceso
se expulsa el in bromuro y se recupera la aromaticidad del anillo.

Mecanismo de la reaccin de Sustitucin Nuclefilica Aromtica

lenta
Br
CH
3
O
N
NO
2
Br
O
O
etc
CH
3
O
NO
2
N
Br
O
O
Br
N
NO
2
CH
3
O
O
O
CH
3
O
rpida
+
OCH
3
NO
2
NO
2
CH
3
O
Br
NO
2
NO
2
Br
NO
2
NO
2
1. Ataque nucleoflico del metxido al anillo aromtico
2. Expulsin de bromuro y recuperacin de la aromaticidad


En ausencia de los grupos nitro (caso del bromuro de fenilo) la carga
negativa que se genera en el ataque del in metxido no puede estabilizarse
adecuadamente y la reaccin no funciona.