1) Curvas Dosis-Respuesta

La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E)

causados en el organismo expuesto a una sustancia qumica y en las absisas las Dosis
(D) a las que fue expuesto.

La correspondencia entre la cantidad de txico y la magnitud del efecto es lo que se
conoce como la relacin dosis-efecto o dosis-respuesta (uno de los conceptos
centrales de la toxicologa):
RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
En la prctica: dos tipos de efecto txico:
1) Efecto txico gradual:
aumenta de forma progresiva con el incremento de la dosis hasta llegar a una dosis
(Dmax) en la que se obtiene un efecto mximo (Emax)

- La representacin grfica ideal: hiprbole
- La representacin grfica real: curva sigmoidea (una recta en escala
semilogartmica) debido a una regin de homeostasis (resistencia, reparacin, etc.) a
bajas dosis.
Hormesis (hormetinas): Presentacin de efectos beneficiosos a dosis bajas y adversos
a dosis altas.

2) Efecto txico cuntico:
produce respuestas de todo o nada que se representan en funcin del % de
individuos de la poblacin total (frecuencia) que manifiesta el efecto para una dosis
dada. LETALIDAD

Hormesis
A) Tipos de Efectos txicos
B) Estudio de la Curva

- La curva debe pasar por el origen (valor de cero cuando la dosis es cero)

- a valores muy bajos de la dosis, la curva es horizontal

- Regin NOAEL (No Observed Adverse Effects Level): la regin de la curva donde
los efectos no son medibles (clculo de ndices de toxicidad)

NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level)
es el nivel de exposicin experimental que representa el mximo nivel probado al
cual no se observan efectos txicos.

LOAEL (lowest observed adverse effect level)
El nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico (*), en el que se observa que se
produce el efecto adverso

- regin lineal: la pendiente de la curva crece con la dosis, hasta que se llega a una
pendiente mxima (la respuesta es directamente proporcional a la dosis).
Aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta mxima

- A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve
asinttica a un valor mximo de la respuesta (Emax y Dmax).
(*)Se conoce como estudio crtico al
experimento o conjunto de
experimentos que
contienen los mejores datos de dosis-
efecto de una sustancia para una va de
exposicin determinada.
Para decidir cul es el mejor, se
consideran los siguientes criterios:
- Si existe algn buen estudio hecho en
humanos, se selecciona como el estudio
crtico.
- Si no se cuenta con buenos estudios en
humanos, entonces se utiliza informacin
obtenida con animales, prefirindose la
que provienen de modelos en los que el
metabolismo de la sustancia es similar al
que se observa en el hombre.
- En la ausencia de estudios, en especies
que sea claramente relevantes, se asume
que los humanos son tan sensible como
los organismos ms sensibles en los que
se haya hecho experimentacin.
% Respuesta
C) Parmetros toxicolgicos

DE50 (CE
50
) (Dosis Efectiva, nivel 50%).
Para representar las curvas dosis-efecto por un nmero se suele utilizar la dosis que
produce una respuesta igual a la mitad de Emax: DE
50
.

efectos graduales: la DE
50
es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la
respuesta mxima.
efectos cunticos: la DE
50
es la dosis que produce una respuesta determinada en el
50% de la poblacin.

DL
50
(CL
50
)(Dosis Letal, nivel 50%).
es la dosis a la cual el 50% de la poblacin que recibe esa dosis muere

Potencia vs. Eficacia
La Potencia hace referencia al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce
respuestas crecientes. La curva del txico (o droga) ms potente aparece ms cercana
al origen. La potencia de un droga est influenciada por factores tales como la
absorcin, el metabolismo, etc.
La eficacia es una medida de la capacidad intrnseca de la droga para producir un
efecto. Est relacionada a una accin ms fundamental de la droga. Se estima
midiendo la altura mxima de la curva dosis-respuesta (Emax)
2) INDICES DE TOXICIDAD

- Los ndices de toxicidad son los parmetros toxicolgicos que se utilizan en la
evaluacin de riesgos y se obtienen de los estudios de dosis-respuesta.
- Se estiman en forma diferente los ndices para cancergenos y para no cancergenos.
- Los valores de estos parmetros son los que se comparan con las dosis suministradas
que se estiman en los estudios de exposicin a txicos ambientales.
- La mayora de los valores publicados de los ndices de toxicidad se calcularon en base
a efectos observados experimentalmente en exposiciones controladas de animales de
laboratorio.
2.1) EFECTOS NO-CANCERGENOS

Concepto de tolerancia
Existe un nivel de dosis suministrada (Dosis umbral) en el que el organismo puede
tolerar la exposicin sin manifestar ningn dao (para poblaciones sensibles)

Dosis de Referencia (DdR) (RfD)
Es el nivel de exposicin diaria que no produce un riesgo apreciable de dao en
poblaciones humanas, incluyendo las subpoblaciones sensibles.

La DdR se calcula en base al NOAEL o al LOAEL.
El primer paso es obtener el valor de NOAEL de la sustancia para la va de exposicin,
tipo de efecto y perodo de exposicin. Si no se ha determinado el NOAEL se usa el
LOAEL. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la va de entrada del txico,
perodo de exposicin evaluado y de tipo de efecto agudo observado.

La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando una serie de Factores de
Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM).

Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o LOAEL) por el producto de todos los FIs y
FM.
DdR = NOAEL / FIs x FM


Donde FIs es el producto de todos los FI,
FM es el factor modificador
los FI representan incertidumbres inherentes a la extrapolacin de los datos experimentales disponibles.
Las bases para la aplicacin de los FI son:
- Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre y los animales de estudio
cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales.
- Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la poblacin general. Tiene por objeto proteger a las
subpoblaciones ms sensibles (nios, ancianos)
- Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrnico y se desea
estimar la DdRc
- Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta
considerar la incertidumbre asociada con la extrapolacin de LOAEL a NOAEL
El FM se aplica: entre 0 y 10 para reflejar una evaluacin cualitativa profesional de las incertidumbres adicionales
en el estudio crtico y en la base de datos que no se hayan mencionado entre los FI precedentes. El valor normal
del FM es 1.
2.2) EFECTOS CANCERGENOS

Concepto de no-tolerancia.
No hay dosis que se considere libre de riesgo.

Los carcingenos no genotxicos presentan un comportamiento similar al de los
txicos no cancergenos y el ndice de toxicidad ms adecuado en este caso es la dosis
de referencia DdR.

Los ndices de toxicidad para cancergenos (mecanismos genotxios) es el el factor de
pendiente (FP, SF) acompaado por el correspondiente anlisis del peso de la evidencia
Peso de la evidencia
- Es una evaluacin de la informacin existente para determinar si un compuesto se
puede considerar como cancergeno para humanos.

Se basa fundamentalmente en la demostracin experimental de que la sustancia
produce tumores.

Se caracteriza de forma separada la informacin proveniente de estudios humanos y
animales.
Clasificacin de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia (EPA)

GRUPO DESCRIPCION
A Cancergeno para Humanos

B Probable cancergeno para Humanos

B1 Hay informacin limitada en humanos

B2 Hay informacin suficiente en animales pero no en humanos

C Posible cancergeno humano

D No clasificable como cancergeno para humanos

E Evidencia de no- cancergeno para humanos
En la actualidad se ha propuesto una alternativa diferente para clasificar los
cancergenos en funcin de la informacin experimental disponible en tres grandes
categoras:


1.-Cancergeno Comprobado/Probable,

2.-No se ha probado que sea cancergeno

3.- No es probable que sea cancergeno.

1996
Se propone:
- que no se dependa exclusivamente de los resultados
de estudios de tumorognesis. Que se le de peso a
los resultados obtenidos en estudios de genotoxicidad
in vitro
- Especificar el nivel en funcin de la ruta de
exposicin
Despus de asignar la sustancia a cualquiera de los 3
grupos, se hace una descripcin resumida de la base
experimental para clasificarla en esa categora.
Clasificacin Estandar de la IARC (Peso de la evidencia)

Grupo 1: Cancergeno en humanos
Existe suficiente evidencia para concluir que puede causar cncer en humanos

Grupo 2A: Probable cancergeno en humanos
Existen fuertes evidencias para concluir que puede causar cncer en humanos
Las evidencias son limitadas en humanos y suficientes en animales de
experimentacin

Grupo 2B: Posible cancergeno en humanos
Existe alguna evidencia de que pueda causar cncer en humanos, pero por el
momento no son concluyentes
Las evidencias son limitadas en humanos e insuficientes en animales de
experimentacin

Grupo 3: No clasificable como cancergeno en humanos
No existen evidencias de que sea cancergeno en humanos
Las evidencias son inadecuadas en humanos e insuficientes en animales de
experimentacin

Grupo 4: Probable no cancergeno en humanos
Existen fuertes evidencias de que no causa cncer en humanos
No existen evidencias de que cause cncer en humanos ni en animales de
experimentacin
CanadClculo del Factor de Pendiente

A las sustancias que se ha demostrado que son cancergenos para el hombre, o que es
probable que lo sean (sustancias del los grupos A, B y C / 1 /1, 2), se les determina el
ndice de toxicidad que se usa para evaluar riesgos ambientales producidos por
cancergenos.

Es necesario extrapolar los resultados observados hacia la regin de dosis cercanas a
cero usando diferentes modelos matemticos. El Factor de Pendiente (las unidades
son (mg/Kgxda)
-1
), es la pendiente de la regin linearizada de esta curva.

Los Factores de Pendiente van siempre acompaados de la clasificacin por peso de la
evidencia del cancergeno.
Identificacin de la informacin adecuada
Para obtener los Factores de Pendiente que se
encuentran tabulados en la literatura, se tuvo que
revisar la informacin cientfica existente y se
seleccion segn:
- se le di preferencia a los buenos datos
obtenidos con humanos.
- Si son datos obtenidos con animales se
prefieren aquellos obtenidos con especies que
respondan en forma ms parecida a los humanos
(metabolismo, fisiologa y farmacocinesis).
- se prefieren los datos de las especies ms
sensibles.
- Cuando no se tiene ningn estudio que se pueda
seleccionar como el ms apropiado, pero varios
estudios apoyan en forma colectiva la estimacin,
lo que se adopta es la media geomtrica de las
estimaciones de las pendientes de todos los
estudios.