RADIOFRMACOS

P A. Corts-Blanco y J. Esteban Gmez*

Radiofrmacos de uso humano: marco legal e indicaciones clnicas autorizadas en Espaa

La incorporacin de los radiofrmacos a la legislacin sanitaria supuso un cambio importante debido a la obligatoriedad de someterse, por primera vez, a un proceso de registro que permitiera su comercializacin.
1. Introduccin de los radiofrmacos de uso humano en la prctica clnica
Los radiofrmacos son medicamentos que han adquirido gran importancia en la prctica clnica por su aplicacin con fines diagnsticos y teraputicos. Contienen una pequea cantidad de principio activo, conocido como trazador, que se marca con un radionclido haciendo que emitan una dosis de radiacin utilizada tanto con fines diagnsticos como teraputicos. Desde el punto de vista diagnstico, la radiacin emitida se utiliza para medir su distribucin en un compartimento biolgico, como indicador de una funcin siolgica, o para obtener una imagen gammagrfica de la acumulacin del radiofrmaco en un rgano dia*A. Corts-Blanco y J. Esteban Gmez son, respectivamente, asesora clnica y jefa de seccin de la Subdireccin General de Medicamentos de Uso Humano, Divisin de Farmacologa y Evaluacin Clnica, de la Agencia Espaola del Medicamento.

Adems sirvi para regular la investigacin clnica que se lleva a cabo con estos medicamentos y la evaluacin previa a la que se someten para obtener la autorizacin sanitaria de la Administracin.
Las aplicaciones mdicas de los istopos radiactivos comienzan, en sentido estricto, en 1938 con estudios sobre la siologa de la glndula tiroides con radioyodo (Beierwaltes, 1979; Castell, 1993) y con el primer uso clnico de un radioistopo articial con nes teraputicos, el fosfato de sodio (32P), en un paciente con leucemia (Croll, 1996). Este uso teraputico fue un hecho importantsimo en el progreso de la terapia con radionclidos. Otro acontecimiento importante en la medicina nuclear fue el uso del ioduro de sodio (131I) en la enfermedad tiroidea (Croll, 1996). Se utiliz 131I en pacientes con bocio txico y no txico, y en 1941 se administr la primera dosis teraputica de 131I. En 1946 se public la desaparicin de mltiples metstasis tiroideas funcionantes en un paciente que haba sido tratado con radioyodo, lo que supuso que en EEUU se considera prioritario proporcionar radioistopos para la curacin del cncer. Aunque los es5

na, lo que permite determinar la morfologa y/o funcin de dicho rgano. La utilizacin de la radiactividad con nes cientcos y mdicos se remonta al descubrimiento de la radiactividad del uranio en 1896 por Becquerel, y de la radiactividad natural por Marie Curie en 1898. A principios del siglo XX se originaron grandes avances en este campo, destacando la introduccin del concepto de isotopa, de las modicaciones que sufren los elementos qumicos debidas a la desintegracin nuclear y de las tcnicas de trazadores en la investigacin biolgica. La construccin del primer ciclotrn en 1930 supuso el inicio de la produccin de radionclidos (Croll, 1996; Lawrence, 1935), un logro importante teniendo en cuenta que todos los radionclidos utilizados en la prctica clnica son artificiales. En 1934 los esposos I. Curie y F. Joliot descubrieron la radiactividad artificial (Croll, 1996; Curie y Joliot, 1934).

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fuerzos iniciales con 131I se dirigieron a su uso teraputico, se extendi su empleo para diagnosticar enfermedades del tiroides basndose en la localizacin del radionclido en el rgano. En los aos sucesivos se intensic la investigacin y desarrollo de nuevos radionclidos y radiofrmacos para uso con los nuevos dispositivos de imagen. El acontecimiento ms destacado de esta era, en el mbito de la medicina nuclear, fue el descubrimiento y posterior desarrollo del tecnecio (99mTc), que estaba destinado a ser el radionclido ms utilizado hasta el momento, por presentar la energa de imagen ideal, vida media corta y ser capaz de unirse a mltiples compuestos (Croll, 1996). En 1960 se dise un generador que permita obtener radionclidos de vida corta de forma asequible. Tras la aparicin del generador de 99mTc se logr disponer de una profusin de compuestos marcados con 99m Tc: sulfuro coloidal marcado con 99mTc para la gammagrafa hepatoesplnica, pertecnetato de 99mTc para gammagrafa tiroidea, y sustitucin del 131I por 99mTc en la gammagrafa cerebral con albmina srica humana yodada. Esta proliferacin de radiofrmacos marcados con 9mTc ha continuado hasta nuestros das. Los primeros radiofrmacos para estudiar el sistema cardiovascular se aplicaron en 1926 (Croll, 1996). La radiocardiografa se desarroll a partir de 1948 (Prinzmetal et al, 1948), y en 1962 se comenz a disponer de imgenes de infartos miocrdicos. Posteriormente se logr a medir la funcin ventricular mediante un bolo de pertecnetato de 99mTc, y a estudiar la perfusin miocrdica utilizando el cloruro de talio (201Tl). La historia ha demostrado que el 201Tl se ha convertido en el radionclido ms utilizado en cardiologa nuclear y es responsable directo del rpido crecimiento y establecimiento de la medicina nuclear cardiovascular.
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En los aos sucesivos aparecieron nuevos trazadores y nuevas tcnicas. Por su ulterior importancia deben destacarse la exploracin de las glndulas suprarrenales con norcolesterol iodado (131I) (1969), el diagnstico de tumores con citrato de galio ( 67 Ga) (1970), la gammagrafa sea con polifosfatos marcados con 99mTc (1971) y la deteccin del infarto agudo de miocardio con pirofosfatos marcados con 99mTc (1974). En las ltimas dcadas del siglo XX y comienzos del siglo XXI se han desarrollado nuevas tcnicas en el campo de la medicina nuclear, como la tomografa por emisin de fotn nico (SPECT) o por emisin de positrones (PET). Estos avances han originado la aparicin de nuevos radiofrmacos o nuevas indicaciones para radiofrmacos ya existentes. Las primeras imgenes de PET publicadas en humanos se consiguieron en 1974 utilizando amonaco (13N), agua (15O) y glucosa marcada con 11C como radiofrmacos para obtener imgenes del ujo sanguneo, consumo de oxgeno y metabolismo glicdico, y uoruro de sodio (18F) para realizar un rastreo seo (Hoffman et al, 1976; Phelps et al, 1976). Otros avances histricos han sido el desarrollo de la tcnica PET con udesoxiglucosa (18F) (1976-1980), la aplicacin de sistemas de sntesis automatizada de radiofrmacos PET (19841986) y la autorizacin de comercializacin de la fludesoxiglucosa (18F) por las autoridades sanitarias (Nutt, 2002). A este respecto, la U.S. Food and Drug Administration, la agencia de evaluacin de medicamentos de EEUU, conocida por su acrnimo ingls FDA, autoriz la comercializacin de la udesoxiglucosa ( 18 F) en 1997 para identificar regiones con alteracin del metabolismo glicdico asociado con focos epilpticos ( Positron Emission Tomography Drug Products; Safety and Effectiveness of Certain PET Drugs for Specic Indications, FDA 2000). En el ao

2000 la FDA autoriz la indicacin de la fludesoxiglucosa ( 18F) para uso clnico amplio en oncologa y valoracin de la hibernacin miocrdica, el amonaco (13N) como trazador de flujo coronario y el uoruro de sodio (18F) como trazador seo (Nutt, 2002).

2. Marco legal que afecta a los radiofrmacos de uso humano en la prctica clnica
2.1. Necesidad de regulacin

Es a partir de la Segunda Guerra Mundial, cuando se inicia en los pases occidentales la produccin artificial de istopos radiactivos y cuando se desarrolla realmente su aplicacin clnica, que ha ido evolucionando y perfeccionndose hasta nuestros das. Es en esa poca cuando aparecen las primeras regulaciones tendentes a su control, orientadas fundamentalmente a los aspectos de la proteccin radiolgica, debido, sobre todo, a su potencial peligrosidad. La Comisin Internacional de Proteccin Radiolgica es el organismo que establece las directrices en el campo de la proteccin radiolgica, para lo cual emite una serie de recomendaciones que luego cada pas adapta e incorpora a su normativa legal. Hay otros organismos que tambin llevan a cabo recomendaciones en este terreno como la Agencia Internacional de Energa Atmica, la Comunidad Europea de la Energa Atmica (EURATOM), etctera. Son muchas las regulaciones que existen a nivel internacional y nacional en materia de seguridad nuclear, que se agrupan en leyes, reglamentos, directivas comunitarias y guas del Consejo de Seguridad Nuclear. Sin embargo, no haremos referencia a ellas, por considerar que son ampliamente conocidas teniendo en cuenta el mbito de esta publicacin. Esta seccin se centra en la legislacin sanitaria de los radiofrmacos que les es aplicable, en tanto en cuanto son sustancias que se

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administran a las personas con fines diagnsticos y teraputicos y que, por tanto, son considerados a todos los efectos como medicamentos.
2.1.1. Normativa sanitaria comunitaria

Las primeras regulaciones tendentes a considerar a los radiofrmacos como sustancias medicinales surgen en los aos sesenta, cuando Blgica y Gran Bretaa establecen el registro sanitario como condicin necesaria para poder llevar a cabo su comercializacin y uso. Este requisito fue tambin asumido, aos despus, por Dinamarca, Francia, Alemania, Suiza y Suecia. Sin embargo, otros pases, entre ellos Espaa, Grecia, Irlanda, Italia, Luxemburgo y Portugal no los consideraron medicamentos y los eximieron, por tanto, de la necesidad de dicho registro sanitario, mientras que en Holanda se les dio la consideracin de productos medicinales pero exentos de registro. A nivel comunitario se publican, en estos aos, una serie de directivas encaminadas a la unificacin legislativa sobre el registro de medicamentos. Son las directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, y 75/319/CEE, de las que quedaron excluidos los radiofrmacos, debido a sus peculiaridades, lo que favoreci la diferente evolucin normativa de estos productos en los distintos pases. En los aos ochenta se publica la Directiva 87/22/CEE, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercializacin de medicamentos de alta tecnologa, en particular los obtenidos por biotecnologa, que incluye dentro de su mbito de aplicacin a los medicamentos nuevos a base de radioistopos y a los derivados de anticuerpos monoclonales, obligndoles a someterse a un registro sanitario para posibilitar su comercializacin. La Directiva 89/343/CEE, por la que se ampla el mbito de apli-

Figura 1. El bario se utiliza como contraste en las placas de rayos X. cacin de las directivas 65/65/CEE y 75/318/CEE y se adoptan disposiciones complementarias sobre radiofrmacos, los incorpora definitivamente a la legislacin farmacutica comunitaria, exigindoles idnticos requisitos que al resto de medicamentos con las peculiaridades propias debido a su naturaleza radiactiva. La citada directiva los agrupa en cuatro categoras diferentes: radiofrmaco, generador, equipo reactivo y precursor, y excluye de la consideracin de medicamento a los radionclidos en forma de fuentes selladas. Tambin estableci un plazo para que todos los radiofrmacos existentes en ese momento en el mercado se adaptaran a las exigencias del registro sanitario, que nalizaba el 31 de diciembre de 1992. Las directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE y 89/343/CEE antes mencionadas y sus modicaciones sucesivas estn actualmente derogadas e integradas en un nico documento que es la Directiva 2001/83 del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano.
2.1.2. Normativa sanitaria nacional

En nuestro pas, es la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento (Seccin VI, artculos 51, 52 y 53), la que por primera vez otorga a los radiofrmacos tal consideracin y los somete, por tanto, al cumplimento de toda la legislacin farmacutica como al resto de los medicamentos. Como desarrollo de la Ley 25/1990 y transposicin de la Directiva 89/343/CEE, antes mencionadas, se publica en nuestro pas el Real Decreto 479/1993, de 2 de abril por el que se regulan los medicamentos radiofrmacos de uso humano. Este real decreto establece los requisitos necesarios para garantizar la observancia de los criterios de seguridad, eficacia y calidad de la autorizacin, produccin y control de los radiofrma7

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Figura 2. Jeringuillas para administracin de radiofrmacos. cos, as como los criterios para la utilizacin de un radiofrmaco preparado en el momento de su uso. Adems del Real Decreto 479/1993, la utilizacin clnica de los radiofrmacos en Espaa debe cumplir las medidas legales sobre proteccin contra las radiaciones ionizantes de las personas sometidas a exmenes o tratamientos mdicos o para la proteccin de la salud pblica y de los trabajadores.
2.2. Procedimiento especial de registro llevado a cabo con los radiofrmacos

La consideracin de medicamento que las disposiciones legales otorgaron a los radiofrmacos supuso un cambio radical, para este tipo de productos, sobre todo por la obligacin de someterse a un procedimiento de registro que les facultara para poder ser legalmente comercializados y utilizados. La normativa sobre medicamentos establece que ningn medicamento tendr la considera8

cin de especialidad farmacutica, ni en consecuencia podr ser puesto en el mercado como tal, sin la previa autorizacin sanitaria de la Administracin del Estado e inscripcin simultanea en el Registro de Especialidades Farmacuticas. Sin embargo, la situacin de los radiofrmacos era peculiar cuando se public la norma, puesto que llevaban ya aos utilizndose en la mayora de los pases occidentales, muchos estaban descritos en la Farmacopea Europea, y algunos ya contaban con un registro sanitario como medicamento en algunos pases europeos. Ante esta situacin se estableci, a nivel comunitario, un procedimiento especial de registro denominado Procedimiento de Registro Abreviado Coordinado, al que podan acogerse todos los productos radiofarmacuticos comercializados antes de 1992 que hubiesen estado registrados en algn pas comunitario o bien contaran con una monografa en la Farmacopea Europea.

El procedimiento estableca unos plazos para la presentacin de la documentacin de registro, que deba estructurarse en diversos apartados: Parte I: Datos administrativos (IA) y resumen de las caractersticas del producto e informes de expertos (IB). Parte II: Desarrollo farmacutico. Parte III: Datos frmaco-toxicolgicos. Parte IV: Datos clnicos. Parte V: Muestras y material de acondicionamiento. Dado que muchos productos eran iguales en todos los pases comunitarios y que adems eran ya por su uso ampliamente conocidos, se acord admitir que la ecacia y seguridad de los mismos (partes III y IV) se justicasen mediante revisiones bibliogrcas. Por tanto, cada expediente de registro constaba de unas partes especficas (partes IA, II y V) y otras comunes (partes IB, III y IV).

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Tabla 1. Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano marcados con tecnecio (99mTc) autorizadas actualmente en Espaa. Principio activo
Albmina humana y tecnecio ( Tc) Arcitumomab (fragmentos de anticuerpo monoclonal ANTI-CEA IMMU-4-Fab) (99mTc)
99m

Indicaciones diagnsticas
Visualizacin del volumen sanguneo, angiocardiogammagrafa y ventriculografa Visualizacin de recidivas o metstasis en pacientes con carcinoma de colon o recto conrmado histolgicamente como coadyuvante a las exploraciones de imagen no invasiva normales, como ecografa o TC, en las siguientes situaciones: Pacientes con evidencia de recidiva y/o carcinoma metastsico de colon o recto, con objeto de determinar la extensin de la enfermedad. Pacientes con sospecha de recidiva y/o carcinoma metastsico de colon o recto asociado a incremento de los niveles de antgeno carcinoembrionario (CEA) Evaluacin de patologas nefrolgicas y urolgicas, en particular para el estudio de la morfologa, perfusin y funcin renales y caracterizacin del ujo urinario Gammagrafa para evaluar alteraciones de la perfusin cerebral regional en pacientes adultos con trastornos del sistema nervioso central Gammagraa hepatoesplnica Va intravenosa: gammagrafa hepatoesplnica Administracin en aerosol: estudio de las vas respiratorias Va intravenosa: Gammagrafa de la mdula sea Estudio de lesiones inamatorias extraabdominales Va subcutnea: Linfogammagrafa Administracin en aerosol: Diagnstico de embolismo pulmonar en combinacin con estudios de perfusin Evaluacin semicuantitativa de la ventilacin pulmonar

Betiatida (99mTc) Bicisato de tecnecio (99mTc) Coloides de albmina y tecnecio (99mTc), microcoloides Coloides de albmina y tecnecio (99mTc), milimicroesferas Coloides de albmina y tecnecio (99mTc), nanocoloides

Crisol de grato para preparacin de Technegas para inhalacin Depretida (99mTc) Estao coloidal y tecnecio (99mTc) Estao medronato de tecnecio ( Tc) o Sn-MDP(99mTc) para marcaje celular Exametazima de tecnecio (99mTc)
99m

Diagnstico de embolismo pulmonar Para gammagrafa de tumores malignos en pulmn tras deteccin inicial en combinacin con TC y Rayos X, en pacientes con ndulos pulmonares solitarios Imagen del sistema reticuloendotelial del hgado y bazo Marcaje in vivo o in vivo/in vitro de eritrocitos para: Angiogammagrafa, angiocardiogammagrafa y estudios de perfusin miocrdica Diagnstico y localizacin de hemorragia gastrointestinal oculta Gammagrafa cerebral. Diagnstico de anormalidades del ujo sanguneo cerebral regional como las que ocurren despus de un ictus u otras enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia, ataques isqumicos transitorios, migraas o tumores cerebrales Marcaje in vitro de leucocitos con tecnecio (99mTc) para deteccin de focos infecciosos, investigacin de la ebre de origen desconocido y evaluacin de patologas inamatorias no asociadas a infecciones (como la enfermedad inamatoria intestinal)

Exametazima de tecnecio (99mTc) estabilizado con cobalto Fitato y tecnecio (99mTc) Generador de tecnecio ( Tc)
99m

Gammagrafa cerebral Gammagrafa heptica El eluido del generador puede utilizarse para marcaje de equipos reactivos o administracin directamente in vivo. El eluido se utiliza: Va intravenosa para: Gammagrafa tiroidea Gammagrafa de glndulas salivares Localizacin de mucosa gstrica ectpica Gammagrafa cerebral Marcaje de eritrocitos para: Angiogammagrafa, cardiogammagrafa y estudios de perfusin miocrdica Diagnstico y localizacin de hemorragia gastrointestinal oculta Instilacin ocular: Gammagrafa del conducto lagrimal

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede.

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Tabla 1 (continuacin). Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano marcados con tecnecio (99mTc) autorizadas actualmente en Espaa. Principio activo
Macroagregados de albmina y tecnecio (99mTc)

Indicaciones diagnsticas
Gammagrafa pulmonar de perfusin Flebogammagrafa

Medronato de tecnecio (99mTc) o MDP(99mTc) Oxidronato de tecnecio (99mTc) o HDP(99mTc) Pentetato de tecnecio ( Tc) o DTPA( Tc)
99m 99m

Gammagrafa sea Gammagrafa sea Va intravenosa: Gammagrafa renal dinmica para estudios de perfusin, funcin y del tracto urinario Determinacin del ltrado glomerular Angiogammagrafa cerebral y tomogammagrafa cerebral Administrado en aerosol (inhalacin): estudio de ventilacin pulmonar Va oral: estudios de reujo gastroesofgico y vaciamiento gstrico

Pirofosfato de tecnecio (99mTc)

Marcaje in vivo o in vivo/in vitro de eritrocitos para: Angiogammagrafa, angiocardiogammagrafa y estudios de perfusin miocrdica Diagnstico y localizacin de hemorragia gastrointestinal oculta Determinacin del volumen sanguneo Gammagrafa esplnica

Propanodicarboxidifosfonato de tecnecio (99mTc) o DPD(99mTc) Sestamibi de tecnecio (99mTc)

Gammagrafa sea Diagnstico de la disminucin de la perfusin coronaria Diagnstico y localizacin del infarto de miocardio Evaluacin de la funcin ventricular global o regional (primer paso para la determinacin de la fraccin de eyeccin y/o de la motilidad regional de la pared) Diagnostico de malignidad en pacientes en los que se sospeche cncer de mama Diagnstico en pacientes con hiperparatiroidismo recurrente o persistente

Sulfuro coloidal y tecnecio ( Tc) o azufre coloidal (99mTc) nanocoloides Succimero y tecnecio (99mTc) o DMSA(99mTc) Sulesomab (fragmentos del anticuerpo monoclonal antigranulocito IMMU-MN3-FabSH) (99mTc) Sulfuro de renio coloidal y tecnecio (99mTc) macrocoloides

99m

Linfogammagrafa Gammagrafa esttica (planar o tomogrca) de morfologa y funcin renales Determinacin de la localizacin y extensin de infecciones e inamaciones en los huesos de pacientes con sospecha de osteomielitis, incluyendo pacientes con lcera diabtica del pie Exploracin del trnsito digestivo Gammagrafa heptica (2 lnea) Gammagrafa esplnica (2 lnea) Gammagrafa de medula sea ( 2 lnea)

Sulfuro de renio coloidal y tecnecio (99mTc) nanocoloides Tetrofosmina (99mTc)

Linfogammagrafa Gammagrafa gastroesofgica Agente de perfusin miocrdica indicado como adjunto en el diagnstico y localizacin de isquemia miocrdica y/o infarto, y tambin como coadyuvante para la valoracin inicial en la caracterizacin de malignidad de lesiones de mama sospechosas cuando todas las dems pruebas resulten no concluyentes Gammagrafa hepatobiliar Obtencin de imgenes de recidivas y/o metstasis en pacientes con carcinoma de colon o recto conrmado histolgicamente

Trimetil-bromo-IDA y tecnecio (99mTc) o Mebrofenina (99mTc) Votumumab (99mTc)

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede.

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Tabla 2. Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano marcados con radioyodo autorizadas actualmente en Espaa. Principio activo
Radiofrmacos marcados con 123I:
Iobenguano (123I) o MIBG (123I) Gammagrafa para localizacin de tumores que se originan en tejidos que embriolgicamente proceden de la cresta neural: feocromocitomas, paragangliomas, quemodectomas y ganglioneuromas Deteccin, estadiaje y monitorizacin del tratamiento de neuroblastomas Evaluacin de la captacin de iobenguano Estudio funcional de la mdula suprarrenal (hiperplasia) y del miocardio (inervacin simptica) Iodohipurato (123I) de sodio Evaluacin de la funcin renal: Medida del ujo plasmtico renal efectivo Funcin renal regional y diferencial Localizacin de parnquima renal intacto Gammagrafa renal dinmica para estudios de perfusin, funcin y del tracto urinario Ioduro (123I) de sodio Ioupano (123I) Estudio morfolgico o funcional de la glndula tiroidea mediante gammagrafa o prueba de captacin tiroidea de yodo Para detectar la prdida de las terminaciones nerviosas dopaminrgicas funcionales en el cuerpo estriado de pacientes con sndromes parkinsonianos clnicamente dudosos, para ayudar a diferenciar el temblor esencial de sndromes parkinsonianos relacionados con la enfermedad de Parkinson idioptica, atroa multisistmica y parlisis supranuclear progresiva. No puede distinguir entre enfermedad de Parkinson, atroa muscular y parlisis supranuclear progresiva

Indicaciones diagnsticas

Radiofrmacos marcados con 131I:

Iobenguano (131I) o MIBG (131I) Clculo de la dosis teraputica de iobenguano (131I) Tratamiento radioisotpico de tumores con anidad por iobenguano Ioduro (131I) de sodio Cintica tiroidea del yodo, que puede utilizarse para calcular la dosis teraputica de ioduro (131I) de sodio Identicar tiroides residual y metstasis en pacientes con carcinoma de tiroides tras ablacin Gammagrafa tiroidea para patologas benignas cuando otros radiofrmacos con una dosimetra ms favorable (p.ej. 123I o 99mTc) no estn disponibles Norcolesterol iodado (131I) Evaluacin de la funcin suprarrenal cortical Diagnstico diferencial entre metstasis suprarrenales e hiperplasia suprarrenal benigna en pacientes oncolgicos Deteccin de tejido funcional residual en pacientes con hipercorticismo tras adrenolectoma o de tejido endocrino ectpico Deteccin y seguimiento de tumores suprarrenales normofuncionantes
Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede, y estn agrupados en funcin del radionclido utilizado para su marcaje y ordenados segn el nmero msico de dicho radionclido.

Para facilitar y agilizar el procedimiento de evaluacin de la documentacin, se cre un grupo de trabajo con expertos de todos los Estados miembros, entre los que se distribuy la evaluacin. Cada pas evaluaba un tipo de producto sobre la base de criterios comunes previamente establecidos y remita su informe al resto de pases que

aceptaban la evaluacin hecha por el pas ponente, en base al principio de reconocimiento mutuo. Espaa fue ponente en la evaluacin de los productos a base de: albmina marcada con 99mTc, microesferas de albmina marcadas con 99m Tc y macroagregados de albmina marcados con 99mTc. El resumen de las caractersticas

del producto (RCP), base de lo que conocemos como cha tcnica, es un documento muy importante que resume los aspectos ms relevantes de una especialidad farmacutica, como son la composicin, posologa, indicaciones de uso, etctera. El RCP fue tambin consensuado por el grupo de expertos, crendose as un RCP genrico para cada tipo de producto.
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Tabla 3. Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano autorizadas actualmente en Espaa, excepto aquellos marcados con tecnecio (99mTc) o radioyodo. Principio activo
Radiofrmacos marcados con 18F:
Fludesoxiglucosa (18F) Diagnstico de melanoma maligno, cncer colorrectal recurrente, ndulo pulmonar solitario, cncer de pulmn no microctico, tumores del sistema nervioso central, diferenciacin entre radionecrosis y recidiva, estadiaje y re-estadiaje de linfomas, cncer de cabeza y cuello y cncer de tiroides recurrente

Indicaciones diagnsticas

Radiofrmacos marcados con 51Cr:

Cromato (51Cr) de sodio Edetato de cromo (51Cr) o EDTA(51Cr) Marcaje in vitro de eritrocitos para uso diagnstico Determinacin del ltrado glomerular en la valoracin de la funcin renal

Radiofrmacos marcados con 57Co:

Cianocobalamina (57Co) Prueba de malabsorcin de vitamina B12
67

Radiofrmacos marcados con Ga:

Citrato de galio (67Ga) Localizacin y/o visualizacin de lesiones tumorales inespeccas e inamatorias
75

Radiofrmacos marcados con Se:

cido tauroselclico (75Se) Estudios de malabsorcin y prdida de sales biliares Evaluacin de la funcin ileal, enfermedad inamatoria intestinal y diarrea crnica y estudio de la circulacin enteroheptica

Radiofrmacos marcados con 81mKr:

Generador de kriptn (81mKr) Estudio de la ventilacin pulmonar (recomendado para uso peditrico). Se combina con gammagrafa de perfusin pulmonar para el diagnstico de embolia pulmonar

Radiofrmacos marcados con 90Y:

Ytrio (90Y) Radiomarcaje de molculas portadoras que hayan sido especcamente desarrolladas para radiomarcaje con este radionclido (la indicacin corresponder al radiofrmaco que se prepare no al precursor)

Radiofrmacos marcados con 111In:

Cloruro de indio (111In) Indio (111In) oxina Pentetato de indio ( In)
111

Precursor empleado en la preparacin extempornea de radiofrmacos de naturaleza peptdica (la indicacin corresponder al radiofrmaco preparado a partir del precursor) Marcaje in vitro de clulas sanguneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) Cisternogammagrafa para la deteccin de obstrucciones del ujo del liquido cefalorraqudeo, y para el diagnstico diferencial entre hidrocefalia normotensiva y otras formas de hidrocefalia Deteccin de las prdidas de lquido cefalorraqudeo

Pentetretida ( In)

111

Adjunto en el diagnstico y manejo de tumores carcinoides y tumores neuroendrocrinos gastro-entero-pancreativos (gep) portadores de receptores, ayudando a su localizacin.

Radiofrmacos marcados con 133Xe:

Xenn (133Xe) gas Estudio de ventilacin pulmonar Estudio de perfusin cerebral regional

Radiofrmacos marcados con

Cloruro de talio (201Tl)

201

Tl:
Gammagrafa miocrdica para valorar la perfusin coronaria y viabilidad celular en pacientes con cardiopata isqumica, miocardiopatas, miocarditis, contusiones miocrdicas y lesiones cardiacas secundarias Gammagrafa de los msculos: perfusin muscular en enfermedad vascular perifrica Gammagrafa de paratiroides Visualizacin de tumores con anidad por talio en diferentes rganos, especialmente tumores cerebrales, tumores tiroideos y metstasis

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede, y estn agrupados en funcin del radionclido utilizado para su marcaje y ordenados segn el nmero msico de dicho radionclido.

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Tabla 4. Indicaciones teraputicas de los radiofrmacos de uso humano autorizadas actualmente en Espaa. Principio activo
Fosfato (32P) de sodio

Indicaciones diagnsticas
Tratamiento radioisotpico paliativo de la policitemia vera y/o trombocitosis esencial Tratamiento radioisotpico paliativo del dolor seo metastsico en pacientes terminales que no responden a la terapia convencional, presentan enfermedad metastsica sea diseminada de varios tumores primarios y que es probable presenten tolerancia a analgsicos potentes

Cloruro de estroncio (89Sr)

Tratamiento alternativo o asociado a la radioterapia interna para la paliacin del dolor ocasionado por metstasis seas secundarias a carcinoma prosttico en pacientes que no responden al tratamiento hormonal Sinoviortesis radioisotpica de la rodilla Tratamiento radioisotpico intraperitoneal o intrapleural de derrames malignos recurrentes en pacientes que no responden a la radioterapia o quimioterapia convencionales

Suspensin coloidal de itrio (90Y)

Iobenguano (131I) o metaiodobencilguanidina (131I) Tratamiento radioisotpico de tumores que acumulan iobenguano (131I) o metaiodobencilguanidina (131I) Ioduro (131I) de sodio Tratamiento radioisotpico de la enfermedad de Graves, bocio multinodular txico o ndulos tiroideos autnomos Tratamiento radioisotpico del carcinoma papilar y folicular de tiroides incluyendo enfermedad metastsica Samario lexidronam (153Sm) Citrato de erbio (169Er) Tratamiento radioisotpico del dolor seo en metstasis osteoblsticas mltiples que acumulan difosfonatos marcados con tecnecio (99mTc) en la gammagrafa sea Tratamiento de la mono u oligoartritis reumatoide de las articulaciones de pequeo tamao de las manos y pies que no responde al tratamiento intraarticular con corticoides o cuando este tratamiento est contraindicado Tratamiento de la mono u oligoartritis reumatoide de las articulaciones de mediano tamao (vertebrales, codo, mueca, tobillo y cadera) y en particular de la poliartritis reumatoide Tratamiento de la artropata hemoflica Tratamiento de la artropata crnica de la condrocalcinosis articular
Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede, y estn ordenados segn el nmero msico del radionclido que los compone.

Sulfuro coloidal de renio (186Re)

Cabe destacar la colaboracin de Association of Radiopharmaceuticals Producers of Europe (ARPE), que ayud a la elaboracin de los resmenes bibliogrcos y los RCP. En Espaa se admitieron inicialmente dentro del procedimiento un total de 248 productos de nueve laboratorios farmacuticos. Una vez finalizado el plazo establecido para este procedimiento especial de registro, todas las solicitudes de puesta en el mercado de radiofrmacos han sido sometidas a idnticos procedimientos de registro que el resto de especialidades farmacuticas.

3. Desarrollo clnico de los radiofrmacos de uso humano

El Real Decreto 479/1993 establece las condiciones necesarias para

garantizar la seguridad, eficacia y calidad de los radiofrmacos. En lo que respecta a la calidad y seguridad, debe justificarse que estos productos cumplen las garantas exigidas a cualquier especialidad farmacutica, junto con los requisitos especcos derivados de su naturaleza radiactiva. En el caso de generadores, precursores o equipos reactivos junto a la descripcin general del sistema debe proporcionarse informacin suciente sobre los componentes que puedan afectar a la composicin o calidad del radiofrmaco que nalmente se administra al paciente. La mayora de las indicaciones de los radiofrmacos disponibles en el mercado se reeren a su uso en exploraciones de imagen. En este sentido, el Committee for Pro-

prietary Medicinal Products (CPMP) de la Agencia Europea del Medicamento emiti unas consideraciones que sirvieran de gua para evaluar los agentes diagnsticos que se utilizan mediante administracin in vivo (Points to Consider in the Evaluation of Diagnostic Agents, EMEA 2001). Los radiofrmacos pueden ser especficos, realzando una o ms localizaciones anatmicas basndose en factores como funciones o procesos biolgicos (por ejemplo, radiofrmacos para diagnstico especficos del sistema linftico), o no especficos, en cuyo caso pueden distribuirse ampliamente en el organismo antes de eliminarse a travs de los pulmones (por ejemplo, microburbujas de gas), riones (por ejemplo, radiofrmacos yoda13

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ARTCULOS TCNICOS

mdula sea, puesto que la dosis radiactiva que recibe la mdula puede ser el parmetro limitante de la toxicidad. Tambin puede precisarse un estudio de bsqueda de dosis en pacientes para establecer la dosis mxima teraputicamente efectiva (Woodbury et al, 1996).
3.1. Indicaciones clnicas de los radiofrmacos de uso humano actualmente autorizadas en Espaa

Figura 3. Radiofrmacos en un laboratorio. dos) o tracto digestivo. Las indicaciones diagnsticas se determinan por las caractersticas del producto en funcin de los ensayos clnicos realizados para demostrar su ecacia y por las variables de la prueba diagnstica. En trminos generales, las indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos pueden agruparse de la siguiente forma: Delineacin de la estructura. Deteccin o valoracin de una enfermedad. Evaluacin funcional o metablica. Evaluacin pronstica o monitorizacin del tratamiento. La autorizacin normalmente se basa en la evidencia de ecacia diagnstica en poblaciones concretas, ms que en las propiedades generales de una molcula especca; sin embargo, estas propiedades generales deben describirse en el expediente presentado a registro y en la cha tcnica del producto. La evaluacin de la ecacia de un radiofrmaco para uso clnico en humanos incluye la valoracin de su utilidad clnica en cuanto a la ecacia de la tcnica, rentabilidad diagnstica, impacto en el manejo diagnstico del sujeto e impacto en la toma de decisiones clnicas. Tambin se considera la simplicidad de la prueba de imagen y su aceptabilidad por parte del paciente en relacin con los comparadores (Points to consider in the evaluation of diagnostic agents , EMEA 2001). Se debera tener en
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cuenta adems la influencia del equipo diagnstico utilizado en los resultados obtenidos. En la prctica, para determinar el uso seguro de radiofrmacos en humanos se siguen los mismos principios que para cualquier otro medicamento, pero debe valorarse tambin la seguridad del procedimiento de imagen en s mismo. La valoracin de la seguridad clnica de los radiofrmacos debe incluir la determinacin de las dosis de radiacin absorbidas en varios tejidos corporales, rganos y cuerpo entero, y una estimacin de la dosis efectiva teniendo en cuenta la posologa y forma de administracin utilizadas. Para las indicaciones teraputicas de los radiofrmacos no existe actualmente una gua europea que recoja los principios para su evaluacin. Segn la FDA, la evaluacin de las indicaciones teraputicas de los radiofrmacos puede requerir algunos cambios respecto a la de las indicaciones diagnsticas. Las principales modicaciones son la necesidad de presentar estudios de biodistribucin en animales a varios niveles de dosis, evaluacin ms exhaustiva de la toxicidad animal y seguimiento a largo plazo para evaluar los efectos de la radiacin en animales. Adems, los estudios clnicos deberan realizarse por personal cualicado, tanto en el manejo y evaluacin de radiofrmacos para uso teraputico, como sobre todo en el estudio de su distribucin en la

Las indicaciones diagnsticas y teraputicas de los radiofrmacos de uso humano actualmente comercializados en nuestro pas se recogen, por principio activo, en las tablas 1 a 4 que aparecen en pginas anteriores. La informacin que se ofrece en estas tablas no es exhaustiva, pudiendo estar sujeta a cambios o modicaciones no conocidas en el momento de su elaboracin.

4. Futuro de la regulacin de los radiofrmacos de uso humano

Actualmente existe un desarrollo muy rpido de las tcnicas de imagen de medicina nuclear, que puede determinar que un radiofrmaco ya autorizado quede obsoleto, aparezcan nuevas indicaciones clnicas del mismo o se diseen nuevos radiofrmacos. Actualmente la tecnologa utilizada en medicina nuclear y los avances en la radiofarmacia permitirn la incorporacin a la prctica clnica de nuevos trazadores con distintas caractersticas biolgicas, que sean ms sensibles y especcos en la deteccin de los diferentes procesos patolgicos. Como ya se ha comentado, las nuevas indicaciones de radiofrmacos autorizados y el registro de nuevos radiofrmacos deben ser autorizados por la Administracin sanitaria antes de su aplicacin a la prctica clnica. Por otra parte, la tecnologa PET abre una nueva era en la investigacin farmacutica y biolgica en mltiples campos (Fowler et al , 1999; Price, 2000), ya que es el nico mtodo que permite obtener da-

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RADIOFRMACOS

tos cuanticables objetivamente sobre variables siolgicas o patolgicas relacionadas con la gravedad, evolucin y pronstico de dichos trastornos (Peuelas, 2001). Las principales aplicaciones clnicas de la PET estn dirigidas hacia el campo de la oncologa, cardioloReferencias Arbizu J. I Curso Terico-Prctico PET, organizado por el Servicio de Medicina Nuclear de la Clnica Universitaria de la Universidad de Navarra. [en lnea]. Disponible en: <http:/www.unav.es/cun/noticias/102300a.html> [Consulta 9 de abril del 2003]. Beierwaltes WH. The history of the use of radioactive iodine . Semin Nuc Med 1979;9:151-5. Beres R.A., Patel N., Krasnow A.Z., Isitman A.T., Hellman R.S., Veluvolu P., et al. Concentration of Tc-99m MDP in ovarian carcinoma and its soft tissue metastasis. Clin Nucl Med 1991;16:550-2. Castell M. Historia de la Medicina Nuclear en Espaa. Sus primeros cuarenta aos. 1 edicin. Barcelona: CETIR Centre Mdic, 1993. Croll M.N. Mileposts in Nuclear Medicine History. En: Henkin R.B. et al, eds. Nuclear Medicine, vol. I. St. Louis: Mosby;1996. p. 3- 9. Curie I, Joliot F. Articial production of a new kind of radioelement . Nature 1934;133:201-4. Directiva 2001/83/CE del Parlamento y del Consejo, por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO L 311/67 de 28.11.2001). Directiva 65/65/CEE del Consejo, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre medicamentos (DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65), cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 93/39/CEE del Consejo (DO L 214 de 24. 8.1993, p.22). Directiva 75/318/CEE del Consejo, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analticos, txico-farmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de especialidades farmacuticas (DO L 147 de 9.6.1975, p.1) cuya ltima modicacin

ga, y neuropsiquiatra. En este ltimo la tcnica PET se plantea con capacidad para diagnosticar enfermedades degenerativas cerebrales en estadios precoces, ya que es capaz de visualizar in vivo la actividad cerebral de pacientes y de personas sanas (Arbizu, 2003). Merece la pena

destacar la investigacin clnica que se est llevando a cabo con los radiofrmacos PET en enfermedades con alta prevalencia, como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, que resulta prometedora para mejorar nuestra calidad y esperanza de vida. Z

la constituye la Directiva 93/39/CEE del Consejo y la Directiva 1999/83/CE de la Comisin (DO L 243 de 15.9.1999, p.9). Directiva 75/319/CEE del Consejo, relativa a las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacuticas (DO L 147 de 9.6.1975, p.13), cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 93/39/CEE del Consejo y la Directiva 2000/38/CE de la Comisin (DO L 139 de 10.6.2000, p.28). Directiva 87/22/CEE del Consejo, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercializacin de medicamentos de alta tecnologa, en particular los obtenidos por biotecnologa (DO L 15 de 17.1.1987), que ha sido derogada por la Directiva 93/41/CEE del Consejo (DO L 214 de 24.8.1993). Directiva 89/343/CEE del Consejo, por la que se ampla el mbito de aplicacin de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementarias sobre radiofrmacos (DO L 142 de 25.5.1989, p.16). Fowler J.S., Volkow N.D., Wang G.J., Ding Y.S., Dewey S.L. PET and drug research and development . J Nucl Med 1999;40:1154-63. Hung G.U., Tsai S.C., Kao C.H., Lin W.Y., Lin J.H., Wang S.J. Incidental finding of pancreatic calcificacion on bone scan. Sem Nucl Med 2000:30:231. Hoffman E.J., Phelps M.E., Mullani N.A., Higgins C.S., Ter-Pogossian M.M. Design and performance characteristics of a whole-body positron transaxial tomography. J Nucl Med 1976;17:493503. Lawrence EO. Transmutations of sodium by deutrons. Phys Rev 1935; 47:2732. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento (BOE n306, de 22 de diciembre de 1990).

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