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INTOXICACIONES

MEDICAMENTOSAS II

Bioq. Isabel Yohena


III° Cátedra de Toxicología
Hospital de Clínicas - FM - UBA
ESTADÍSTICAS NACIONALES
* Fuentes de datos:
- Centros de Información, Asesoramiento y Asistencia
Toxicológica (CIAAT´s)
- Área de Emergencias Hospitalarias
* Recopilación del Ministerio de Salud de la Nación:
Intoxicaciones (según el uso):
- Medicamentosas 35%
- No medicamentosas 65%
Medicamentos (AINEs,BDZ) 35%
Productos Hogar/Limpieza 17%
Plaguicidas domésticos 12%
Drogas de abuso 5%
Alimentos/Bebidas 5%
Productos Industrial/Comercial 5%
Otros (animales ponzoñosos) 21%
OPIO
Exudado lechoso coagulado obtenido de las cápsulas
de la adormidera (Papaver somniferum L.) o amapola

* Sustancias activas: - Opio: bruto o elaborado


- Morfina (píldoras, en polvo, listo
- Codeína para fumar)
- Tebaína - Morfina (inyectable)
- Papaverina - Heroína (para fumar,
- Narcotina inhalar, aspirar, inyectable)
- Narceína Derivado diacetilado de
(+ 20 alcaloides) morfina (10 veces más
potente!!)
Diferencia entre opioides y opiaceos
OPIOIDES OPIACEOS
El término abarca al El término se aplica
conjunto de sustancias estrictamente a los
endógenas (Encefalinas, productos obtenidos
Endorfinas y Dinorfinas) específicamente del jugo
o exógenas, que tienen de la adormidera, y a los
afinidad con receptores productos químicamente
(µ, κ y δ) y pueden ser derivados de la morfina
desplazados por el
fármaco antagonista
Naloxona
 DEPENDENCIA y TOLERANCIA
 Usos: ANALGÉSICO, ANTITUSIVO y ANTIDIARREICO
 Clasificación:
Agonistas Agonistas Agonistas Antagonistas
mixtos parciales
Morfina Nalbufina Buperonorfina Naloxona (1)

Codeína Pentazocina Naltrexona (2)


Metadona
Meperidina
Propoxifeno
Fentanilo
(Heroína)
USOS
ANALGESIA: Dolor moderado a severo (1)ANTÍDOTO

Trabajo de Parto (2) Coadyuvante TTO


alcoholismo
Vías de administración: - Oral
- Parenteral (IV,
IM, SC)

Respiratorio Bradipnea, depresión respiratoria,


apnea, edema pulmonar
Cardiovascular Bradicardia, hipotensión arterial
(taquicardia compensatoria)
Gastroinstestinal Nauseas, vómitos, constipación
Renal Retención urinaria (↓HAD)
Muscular Rigidez muscular (Fentanilo)
Neurológico Sedación, confusión, depresión del
sensorio, convulsiones, coma, miosis
puntiforme
Psiquiátrico Disforia, alucinaciones
Exámenes complementarios:
 Toxicológicos: determinación de opiáceos en orina
(cualitativo)
 Otros: EAB, hemograma, ionograma, CPK, Rx torax

TRATAMIENTO:
 LG, C*, purgante salino u osmótico
 NALOXONA: depresión respiratoria, convulsiones o
depresión del sensorio. Antídoto ampolla de 0,4 mg/ml
 DOSIS: - Adultos: 0,4 – 2 mg (max= 10mg)
- Niños: 0,01 – 0,1 mg/kg
Repetir 2´- 3´, V1/2 ~60´(<agonistas) o infusión continua
Efectos adversos: arritmias cardíacas, hiper/hipotensión,
hepatotoxicidad, ↑KPTT, edema pulmonar y síndrome de
abstinencia
SINDROME DE ABSTINENCIA: No es un cuadro grave

Fase final:

- Diarrea
Fase intermedia: - Nauseas
- Vómitos
- Temblores - Eyaculación espontánea
- Dolores musculares - Fuertes dolores
Estadio inicial: - Irritabilidad - Calambres
- Insomnio - Fiebre
- Lagrimeo - Piloerección - Disforia
- Sudoración - Midriasis
- Bostezos - Agitación
- Rinorrea psicomotríz
- Inquietud y ansiedad
¿Qué son los AINEs?
Medicamentos Anti-Inflamatorios No Esteroides

Acción:
* Antiinflamatorio
* Analgésico
* Antifebril
* Antiagregante plaquetario
( coagulación sangre)
PARACETAMOL
Acetaminofeno o
N-acetil-p-aminofenol

Presentación:
- Comprimidos 80-160- 500 mg- 1gr
- Solución 2%
- Gotas 10 %
- Combinaciones:
Antigripales
Termogrip: Paracetamol 500 mg
Decidex compuesto: P 350 mg
Tabcin antigripal rapida accion NF: P 250 mg
Tabcin caliente descongestivo: 500 mg
Farmacocinética:
* Absorción: rápida por tracto digestivo
(oral – rectal)
Concentración plasmática máxima: 30´- 60´

* Vida media: 2-4 hs. pacientes con función hepática


normal, siendo indetectable en plasma 8 hs
Pacientes con disfunción hepática: vida media aumenta,
pudiendo ocasionar necrosis hepática

* La unión a proteínas es prácticamente insignificante

* Eliminación: vía renal, leche materna (absorción fetal 


2% de la dosis)

* No es teratogénico
Metabolismo y Toxicidad
Es metabolizado en hígado por 3 vías:
* Sulfatación
* Glucuronización
* N-hidroxilación por Oxidasas de función mixta del
citocromo P450

- 2 primeras metabolizan el 95% del fármaco dando metabolitos


inofensivos que se excretan por orina

- En sobredosis se saturan,  la oxidación produciendo


N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), hepatotóxico,
en condiciones normales se conjuga con glutatión y se elimina por
vía renal. Cuando el glutatión se agota, el NAPQI provoca necrosis
centrolubulillar
Metabolización del Paracetamol
O O O

HN C CH3 HN C CH3 HN C CH3

(20-46%) (40-67%)

O OH O
Citocromo P-450 – menor vía
Sulphate (5-15%), excepto en glucuronide
sobredosis
O

N C CH3

NAPQI
O
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Inhibe la ciclooxigenasas en SNC, inhibiendo síntesis de PG
 NO inhibe ciclooxigenasas periféricas, poca actividad
antiinflamatoria y no altera función plaquetaria
 Acción antipirética directa sobre el hipotálamo (vasodilatación,
aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración)

Dosis terapéutica: Dosis tóxica:


 Adultos: 0,5 – 1 g -no superar 4g/dia  Adultos: 7,5-10 g
 Niños: 30 mg/kg/día  Niños: 140-150 mg/Kg

Dosis Terapéuticas Sobredosis


Pico plasmático 30-60 min 4 hs *
Unión a proteína 10-30 % 10-30 %
Metabolismo 90% conjugación - Saturación de
conjugación
- Oxidación: NAPQI
Toxicidad en otros Órganos
* Posiblemente por presencia de citocromo P-450
* Acidosis Metabólica
* N-acetilcisteína o metionina reducen la toxicidad
hepática, pero no la toxicidad renal por conjugados
sulfurados, dando nefritis intersticial y necrosis papilar
(10% presenta toxicidad renal).
* Inducción del citocromo P450: por medicamentos o
alcoholismo. Ingesta aguda de alcohol puede ser
protector por competir por CYP2E1, disminuyendo la
formación NAPQI .
* Depleción de glutatión: por ayuno o desnutrición, en el
alcoholismo y otras DAB.
* Factores genéticos: polimorfismos en citocromos
explican susceptibilidad a la intoxicación.
Toxicidad del Paracetamol
Las manifestaciones tempranas de toxicidad son leves e
inespecíficas y no predicen la gravedad de la
hepatotoxicidad

Se presenta en 4 etapas:
* Etapa I (24 hs): náuseas, vómitos, palidez, diaforesis,
debilidad ó puede ser asintomático
Acidosis metabólica y Depresión del sensorio
Laboratorio: función hepática normal

* Etapa II (24 a 72 hs): evidencias de hepatotoxicidad


en exámenes de laboratorio ( Transaminasas),
aparición de dolor en hipocondrio derecho, con
hepatomegalia
Puede aparecer oliguria y pancreatitis
* Etapa III (72 a 96 hs): máxima  transaminasas,
10.000 IU/ml
Ictericia, encefalopatía y coagulopatía
25 - 50% pueden presentar insuficiencia renal por
necrosis tubular aguda
La muerte pude ocurrir al 3-5 día

* Etapa IV (4 días a 2 semanas): Fase de recuperación.


Tiempo de recuperación variable, aunque la mayoría de
las veces el laboratorio normaliza en 5-7 días.
Los cambios histológicos hepático afectan la zona
centrolobulillar, que es la de mayor concentración de
CYP2E1.
No hay casos reportados de daño hepático crónico por
paracetamol.
Diagnóstico Diferencial:
* Toxicológicos: Amanita palloides, hidrocarburos
halogenados, DFH, CBZ, halotano, metrotexate, ácido
valproico, hierro.
* No toxicológicos: hepatitis infecciosa, hepatitis
isquémica, enfermedad del tracto biliar, síndrome de
Reye

Laboratorio:
* Toxicológicos: Paracetamol sérico, a partir de las 4 hs
de la ingestión. Nomograma de Rumack Matthew.

* Análisis Clínicos: hemograma, glucemia, función renal,


hepatograma, coagulograma, amilasemia, CPK,
sedimento urinario. ECG
Tratamiento
* Realizar en 2-3 hs de la ingestión:
Dosis no hepatotóxicas: CA, PS

Dosis hepatotóxicas: VP o LG, CA, PS

* Antídoto: N-ACETILCISTEÍNA (NAC) en las primeras


8-16 hs, administración VO

Dosis Ataque: 140 mg/kg diluido al 5%


Dosis Mantenimiento: 70 mg/kg cada 4 hs, hasta
completar 17 dosis más

Con niveles sanguíneos de paracetamol mayores al límite


de posible toxicidad en el nomograma de Rumack-Matthew.
Medicamento alternativo la Metionina
Nomograma de Rumack-Matthew
ASPIRINA:
ÁCIDO ACETIL
SALICÍLICO
* Ingestión de AAS consulta frecuente en toxicología
infantil. Relación con síndrome de Reye
* Lactantes: administración reiterada por padres o
iatrogénica
* Niños de 1-5 años: ingesta única accidental
* Adolescentes y adultos: ingesta aguda intencional o
ingesta reiterada crónica por dolor (sangrado
gastrointestinal)

Dosis Terapéutica:
- Niños: 30 – 50mg/kg/dia (100mg/kg/dia enf.reumática)
Dosis Tóxicas:
- Niños: 150mg/kg/dia
- Adultos: 3 – 10 g
Toxicocinetica
 Absorción: dérmica buena
Digestiva: muy buena en estómago e intestino delgado,
pico máximo 2hs
 Hidrólisis en ácido acético y salicilato que U albúmina en
80 – 90% dosis
 Vd= 0,15 – 0,20 l/kg, buena destribución atravesando
BHE, placenta y en baja % a leche materna
 Metabolismo: hepático por conjugación con Glicina y
ácido Glucurónido dando ácido salicilúrico y
salicilglucurónido
 Eliminación: renal como ácido salicílico libre, ácido
salicilúrico y derivados glucurónicos
 Es un ácido débil, pk=3,5
 V1/2: en sobredosis 20 hs
Mecanismo de acción
* Antiinflamatorio, analgésico, antitérmico, antiagregante
plaquetario e inibidor de síntesis de prostaglandinas
* Inhibe las ciclooxigenasas 1 y 2 bloquea síntesis PG
Efecto antiinflamatorio
↓ Agregación plaquetaria
* Inhibe la ATPasa desacople fosforilación oxidativa
Hipertermia paradojal
Acidosis metabólica
* Estimula centro respiratorio Hipotálamo
hiperventilación y alcalosis respiratoria inicial
* Depresión centro respiratorio y vasomotor
bradipnea y acidosis respiratoria, bradicardia, hipotensión
Insuficiencia renal con ↑ acidosis metabólica
Cuadro clínico:
 GI: alteraciones gástricas, hepáticas, vómitos, gastritis
hemorrágicas
 Respiratorios: hiperventilación con alcalosis, acidosis o
mixta
 Acidosis metabólica
 Hipertermia: desacople de fosforilación oxidativa con
aumento de consumo de O2, glucosa y producción de
calor
 Neurológico: 1° estimulación y luego depresión del SNC,
confusión, mareos, delirios, psicosis, estupor y coma
 Colapso cardiovascular
 Nefritis intersticial
 ↓Agregación plaquetaria y ↑tiempo de sangría
 Auditivos: tinitus, hipoacusia neurosensorial
Estudios complementarios
* Toxicológicos:
Salicilemia: 6hs de ingesta, ≥150 mg/kg o [Tóxica]
o Nomograma de Done

* No Toxicológicos: EAB, hemograma, coagulograma,


glucemia, función renal y hepática, ionograma, sedimento y
pH urinario

TRATAMIENTO: Ingesta única


 60-100 mg/kg: líquidos VO, protector de mucosa y PS
 101-150 mg/kg: CA, protector de mucosa y PS
 > 150 mg/kg: LG o PV (hasta 12hs post ingesta), CA
seriado, PS u osmótico
TTO intoxicación grave

 Sonda nasogástrica abierta, protección vía aérea, CA


seriado (c/4hs), PS u osmótico, protector mucosa
gástrica, hidratación parenteral, corrección
electrolítica y del EAB
 Alcalinizar orina: bicarbonato ~ pH:7,5
 Mantener ritmo diurético y controlar catarsis
 Vitamina K 10mg EV o IM
 Convulsiones: Diazepam EV

 Hemodiálisis: acidosis que no corrige e insuficiencia


renal
 Diálisis peritoneal: con albúmina si no puede hemodiálisis
Hemodiálisis

 Insuficiencia renal
 Salicilemia: >100 mg/dl intoxicación aguda
> 60 mg/dl intoxicación crónica
 Acidosis metabólica refractaria
 Convulsiones o estado mental alterado
 Insuficiencia hepática que afecta a la coagulación
 Progresivo aumento de los niveles de salicilato aún con
alcalinización urinaria
Nomograma de Done
SALES DE HIERRO
Toxicocinética
Absorción normal

 En el duodeno y 1° porción del yeyuno, en estado ferroso la mucosa


intestinal actúa como barrera limitante.
 Atraviesa la mucosa y se une a la ferritina en la célula intestinal,
puede ser luego liberado a la transferrina, proteina transportadora.

Absorción anormal

 Mecanismo pasivo, en toda la superficie del intestino delgado y


grueso.
 Las lesiones que produce sobre la mucosa, favorecen su penetración.

o Es transportado en forma férrica (Fe3+) por la transferrina.


CTH: capacidad total de fijación del hierro.
o Las células expresan los receptores de transferrina en la superficie
externa de la membrana celular.
o En el citoplasma se deposita en tres formas: ferritina, enzimas o
proteínas, complejos con sustratos inorgánicos (citratos) .
MECANISMOS DE TOXICIDAD

 EFECTOS LOCALES  Corrosivo

 EFECTOS GENERALES

 Venodilatación

 Aumento de la permeabilidad capilar

 Inhibición de proteasas séricas

 Acidosis metabólica y lesión celular


CUADRO CLINICO

 ESTADIO I: comienzo: 30’- 6 hs, duración: 6-12 hs.


Síntomas: Digestivos, hipotensión, palidez, letargo, acidosis

 ESTADIO II: comienzo: 6-24 hs, duración: 12-24 hs.


Período latencia, mejoran los síntomas digestivos. Hipotensión,
acidosis

 ESTADIO III: comienzo: 12-48 hs.


Fallo de órganos. Deterioro del sensorio, isquemia intestinal,
Insuficiencia renal y hepática, hipotensión, shock, depresión
miocárdica, hipoglucemia, acidosis metabólica, coagulopatía,
leucocitosis

 ESTADIO IV: comienzo: 4-6 semanas.


Complicaciones tardías: estenosis pilórica, obstrucciones del ID
EXÁMENES
COMPLEMENTARIOS

 TOXICOLÓGICO:
FERREMIA: tomar muestra
a las 4-6 hs.

 OTROS: hemograma,
glucemia, hepatograma,
EAB, coagulograma, función
renal, orina. Rx de abdomen.
PORCENTAJE DE HIERRO DE LAS SALES
 Gluconato ferroso: 12%
 Sulfato ferroso hidratado: 20%
 Sulfato ferroso anhidro: 37%
 Fumarato ferroso: 33%
 Carbonato ferroso anhidro: 48%

CÁLCULO DE LA INGESTA: Dosis ingerida (mg/kg de


Fe elemental):

Nºcomp. X mg de sal de Fe por comp. X % Fe elemental


Peso corporal
Tratamiento
• Asintomático Smas leves o moderados Smas severos
• (N, V, diarrea, dolor abd, (letargo, coma,
• heces negras) acidosis,  TA,
• hgia.digest, V,
• Rx abd. PHP .VP/LG.PS diarrea severa)
• Lab.Ferremia. Deferoxamina

• Ingestión conocida Rx abd. PHP.


• SNG. PS
• <20 mg/kg 20-60 mg/kg >60 mg/kg Lab.Ferremia
• Deferoxamina

• Observar Rx abd. Rx abd. UTI.TTO sost.


• 8 horas VP/LG.PS PHP.VP /LG.PS
• Lab.Ferremia Lab.Ferremia
• Deferoxamina
• Internar


• Asintom. con Smas o Ferremia >350
• Ferremia<350 o Rx (+)
• y Rx (-)

• Observar 8 hs Deferoxamina

Algoritmo tratamiento intoxicación con Fe
Desferal: fco. amp. 500 mg.

 Agente quelante, se une al Fe libre y parte al unido a la ferritina y


hemosiderina
 El complejo Fe-deferoxamina: eliminación por orina “vino rosado”

 Administración:
 Dosis: 15 mg /kg /h en infusión EV; o
hasta 50 mg / kg /dosis cada 6 hs IM
Dosis máx.: 6 g/día.
 Duración máxima de la quelación: 24 hs

 Efectos adversos: flushing, hipotensión, taquicardia, shock, rash,


fiebre, convulsiones, IRA.

 Finalización de la terapia:
 Normalización del color de la orina.
 Ausencia de síntomas.
 Ferremia < 180 µg%
ANTIHISTAMÍNICOS
Inhiben la interacción
De la Histamina con
receptores H1
Clasificación:
Primera generación: Atraviesan BHE, efectos adversos
en SNC. Prometazina, clorfeniramina, difenhidramina,
carbinoxamina, dimenhidrinato, hidroxizina.
DFH y el dimenhidrinato menor potencia antihistamínica,
más poder anticolinérgico (tto del extrapiramidalismo por
neurolépticos y cinetosis)

Segunda Generación: No atraviesan con facilidad BHE.


Duración de acción 24 hs. Metabolizan cit. P 450.
Loratadina, desloratadina, cetirizina, epinastina,
fexofenadina.
Drogas madres: Terfenadina y astemizol toxicidad
cardíaca: Torsada de punta
Sintomatología:
Cara enrojecida, pupilas dilatadas, nistagmos vertical-
horizontal, visión borrosa, diplopía, piel y mucosas secas

SNC:
Niños: excitación, alucinaciones, temblores, convulsiones
tónico clónicas.
Adultos: depresión, obnubilación o coma, seguido de
convulsiones y depresión post-ictal. Distonías y
disquinesias.

Cardiovascular: taquicardia ventricular, hipertensión o


hipotensión, arritmias ventriculares, fallo cardíaco

Respiratorio: dificultad respiratoria. Paro respiratorio


Gastrointestinal: nauseas y vómitos, constipación, íleo.
Hepático: colestasis, hepatitis (raros).

Genitourinario: retención urinaria (globo vesical).


Fallo renal en pacientes c/rabdomiolisis.

Metabólico: hipoglucemia, hipocalcemia, hipokalemia,


hipomagnesemia.

Reproductivo: potencialmente teratogénicos (estenosis


pilórica). Pequeñas concentraciones son excretadas en
leche materna. (irritabilidad, llanto excesivo y
trastornos del sueño en lactantes).
Neonatos: sindrome de abstinencia
Laboratorio:
En pacientes sintomáticos: EAB, hepatograma,
glucemia, calcemia, magnesemia, ionograma,
función renal, control de diuresis.
ECG: En pacientes sintomáticos.

Diagnósticos diferenciales:
Intoxicación por anticolinérgicos, anfetaminas,
neurolépticos y antidepresivos.
Tratamiento
- Decontaminación (contacto ocular o dérmico)

- Ingesta reciente (antes de 60 minutos) VP o


LG, luego CA, leche de magnesia. Control de
motilidad intestinal

- Hidratación oral o parenteral con control de


diuresis

- Tratamiento sintomático de acuerdo al cuadro


clínico
INTOXICACIONES
MEDICAMENTOSAS II

MUCHAS GRACIAS
POR SU
ATENCIÓN

Bioqca. Isabel Yohena


III° Cátedra de Toxicología
Hospital de Clínicas - FM - UBA

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