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Fisiopatología
Artritis Reumatoide, Prototipo 1
Dr. Juan M. Angulo Solimano
Profesor Principal de Medicina UNMSM – San Fernando
angulosolimanojuan@Gmail.com
Febrero 2019
1
Artritis Reumatoide AR
Definición
• Enfermedad sistémica autoinmune, inflamatoria
• Prevalencia en mayores de 16 años
• En caucásicos: 1%
• Países Latinoamericanos: 0.3 a 0.5%
• Incidencia Mundial
• 3/10,000 por año
• Predominio en el Sexo Femenino 6:1 (Mestizos)
• Edad de inicio variable: Promedio 35 años
• Etiología desconocida
• Curso usualmente progresivo, destructivo, invalidante
(en años)
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Artritis Reumatoide Inicial
Artritis Reumatoide
Enfermedad Inflamatoria Mediada
Inmunológicamente
4
Artritis Reumatoide
Consecuencias Devastadoras
Manifestaciones
o Articulares
• Hinchazón
(usualmente simétrica)
• Dolor
• Rigidez matutina
o Extra articulares (anemia, fatiga,
ojos, pulmones, otras)
Consecuencias a largo plazo
• Daño al cartílago
• Erosiones óseas
• Deformidades
• Discapacidad
• Muerte prematura
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Artritis Reumatoide
Inflamación, Discapacidad, Daño
Tiempo
Actividad
Inflamatoria
Tiempo DAÑO ARTICULAR
•Cambios
Indicadores Radiográficos
clínicos •Productos de
Infiltrado degradación de
sinovial hueso y
Citoquinas cartílago
Reactantes de Función •Marcadores
Fase Aguda de Actividad
Física Osteoclástica
Discapacidad
Tiempo
6
Artritis Reumatoide
Progresión de la Enfermedad
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Artritis Reumatoide
Fases
Inflamación
Sinovial y Perisinovial
Proliferación Sinovial
(Pannus)
8
Serie de eventos en AR
Contribución de la Resonancia Magnética
10
Artritis Reumatoide
Compromiso Ocular
11
Artritis Reumatoide
Otras Manifestaciones Extra Articulares
12
1 2 3 4 5 6
13
Artritis Reumatoide de Inicio Reciente
Diversas vías Patogenéticas = Fenotipos Heterogéneos
Disparador
Infección
Fase Pre-articular Trauma
Fenotipo AR Inicial
mínimo B
Genes •Citrulinización Stress i Progresiva, erosiva
•Autoanticuerpos o
•Senescencia de Responde a terapia
m
Linfocitos T anti linfocítica
•Deteriro de la
a
Responde a
Selección Tímica Sinovitis r anticitocinas
•Umbrales de c
señalización a Responde a
linfocítica alterados d DMARDs
•Disregulación de la o
señalización Persitente,
r
Ambiente TLR/citocinas
e
no erosiva
s
Autolimitada
3 9 12 36
Meses
16
Artritis Reumatoide
1. Asociaciones Genéticas
• Gemelos Idénticos: Concordancia 60%
• Alelos HLA
HLA-DRβ1* 0404, 0405, 0408, 0101, 0102, 1001, 1402
Epítope Compartido (posiciones 70-74)
Riesgo Severidad dosis dependiente en ACPA+
HLA-B9
HLA-DPB1
• Tabaco
• Porphyromonas gingivalis
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Artritis Reumatoide
3. Citrulinación/Carbamilación
• La citrulina es un aminoácido post-trasduccional
• Se forma en células en proceso de muerte
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Artritis Reumatoide
Citrulinación y Carbamilación de Proteínas
Paso crucial para tornar génicas a ciertas proteínas
• Peptidilarginina Citrulina
PAD
• Peptidillisina Homocitrulina
OCN
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Complejos Proteínas Citrulinadas- antiCCP
Posible Papel Patogénico
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Artritis Reumatoide
Autoanticuerpos
Anticuerpo Sensibilidad Especificidad Métodos
anti-CCP 76 95 Elisa
(IgM) Factor 70 80 Aglutinación
Nefelometría
Reumatoide Elisa
(IgG) Factor 50 25 Elisa
Reumatoide
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Rheumatoid Arthritis
Autoantibodies as a Diagnostic
Criteria
Rheumatoid Factor = 66.1%
12.2
53.9% 8.4% 25.5
%
RF + ACPA = 74.5%
Sebastiani M. 2019. JCR in
press
Artritis Reumatoide
Factor Reumatoide
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Artritis Reumatoide
6. Otros Disturbios Inmunológicos
• Inmunidad Celular
• Citocinas
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Artritis Reumatoide
Principales Tipos Celulares
Macrófago Células B
B PMN Neutrophil
FLS MΦ
Células T C
T
Sinoviocitos Chondrocyte
Similares a
Fibroblastos
OC Osteoclast
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Artritis Reumatoide
• Enfermedad autoinmune mediada por:
• Linfocitos T de ayuda, Th1. Monocitos
• TNFα
• IL-6
• Il-1β
• IL-17A
• Otros Linfocitos T CD4+
Macrófagos
activados
Detríticas
Monocitos
IL-23
p19
Cèlulas
p40 Th17
TNF
IL-6
IL- IL-
IL- IL- 26
17A 17F 22
Citocinas
Proteínas solubles de bajo peso molecular
Vida media corta
Sintetizadas por distintos tipos celulares
Efectos (fisiológicos o patológicos) por
unión a receptores de superficie celular
Acción paracrina, intracrina, autocrina ó
endocrina
Mediadores de la respuesta inmune
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Citocinas
Pro Inflamatorias Antiinflamatorias
• IL-1 • IL-3
• IL-6 • IL-4
• IL-8 • IL-10
• IL-15 • IL-13
• IL-18 • Interferón β -IFN-β
• TNF • Transforming Growth Factor:
TGF
• IL-17A
• Quimoquinas
• Factor estimulador de
colonias granulocito-
macrófago: GM-CSF
Pleotrópicas y Centrales
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Interleuquina 1 (IL-1)
• La primera identificada y bien caracterizada
• Producida por diferentes tipos celulares:
• macrófagos
• sinoviocitos
• células endoteliales
• condrocitos
• osteoclastos
• Ejerce múltiples acciones:
• Patogenia de enfermedades
• Defensa del huésped
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TNFα y Artritis
• Ratas transgénicas con altos niveles de TNFα
desarrollan artritis
• En los ratones que no expresan antagonista del
receptor de IL-I, el bloqueo de TNFα suprime la
artritis
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Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
Celulas Endoteliales:
Activa Induce
Activa a sobreregula la
linfocitos T, metaloproteinasas
monocitos- expresión de
B. Induce (colagenasas,
macrofagos moléculas de
proliferación gelatinasas)
adhesión y sus
de
receptores (ICAM-1, destrucción ósea y
fibroblastos
VCAM-1 E-selectin) cartilaginosa.
Regula
síntesis de IL- Estimula angiogénesis diferenciación y
1, IL-6, GM-CSF Efecto pro-coagulante activación de
(modulador negativo osteoclastos,
de trombomodulina) promueve
resorción ósea
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Artritis Reumatoide
7. Destrucción
ARTICULAR
• Ligamentos, cápsulas, tendones
• Cartílago
• Hueso
MÚSCULOS ADYACENTES
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Artritis Reumatoide
Los Sinoviocitos
• Hiperplasia
• Producción de:
Citocinas (IL-1, IL-6, TNFα)
Colagenasas
Proteasas neutras
Radicales libres
• Erosionan el cartílago y hueso sub-condral
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Fisiopatología de la AR
Participación de IL-6
IFN- sTNFR, TNF-
Macrophage
IL-17 IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR
T cell
Fibroblast
B cell
IL-8
IL-15 FGF
IL-18 IL-6 TGF-
Rheumatoid RANKL
factor
Chondrocyte
Liver
Acute
phase Cartilage
proteins
Hepcidin Osteoclast
Bone
IFN-γ=interferon gamma; IL=interleukin; sTNFR=soluble tumor necrosis factor receptor; TNF-=tumor necrosis factor alpha;
FGF=fibroblast growth factor; TGF-β=tissue growth factor beta; RA=rheumatoid arthritis; RANKL=receptor activated nuclear factor–κβ
ligand.
Adapted from: 1. Firestein GS. Nature. 2003;423:356-361; 2. Choy E, Panayi G. N Engl J Med. 2001; 344:907-916; 3. Smolen JS, 39
et al.
Lancet. 2007;370:1861-1974; 4. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Disc. 2003;2:473-488.
Artritis Reumatoide
Inflamación, Discapacidad, Daño
Tiempo
Actividad
Inflamatoria
Tiempo DAÑO ARTICULAR
•Cambios
Indicadores Radiográficos
clínicos •Productos de
Infiltrado degradación de
sinovial hueso y
Citoquinas cartílago
Reactantes de Función •Marcadores
Fase Aguda de Actividad
Física Osteoclástica
Discapacidad
Tiempo
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