COLESTASIS

DR. MARCO ARRESE JIMNEZ DR. PATRICIO IBEZ LAZO

Definicin El trmino colestasis comprende todas las situaciones en las cuales existe un impedimento en el normal flujo de bilis desde el polo canalicular del hepatocito hasta el duodeno. Por ello, cualquiera sea su causa, se asocia a un aumento de las concentraciones sricas de compuestos que son normalmente excretados en la bilis, tales como los cidos biliares, la bilirrubina y las enzimas fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y otras. Adems, como consecuencia de la retencin de compuestos potencialmente txicos dentro del hepatocito puede producirse necrosis de estas clulas, lo que a su vez resulta en elevacin de la concentracin srica de las aminotransferasas y en el desencadenamiento de los procesos de fibrosis heptica que puede conducir finalmente a la cirrosis. Etiologa Las etiologas del sndrome colestsico se resumen en la Tabla 1. Desde un punto de vista didctico las causas de este sndrome, pueden ser divididas en intra y extraheptica, basndose en la presencia o ausencia de un impedimento mecnico al normal flujo de bilis demostrable mediante mtodos de imgenes convencionales. Dada la elevada frecuencia de patologa biliar litisica en nuestro pas, una obstruccin de la va biliar, asociada a la presencia de clculos en el conducto biliar comn, constituye una causa frecuente que debe ser siempre considerada entre las posibilidades diagnsticas. Ello tiene particular importancia si se tiene en cuenta que la coledocolitiasis puede en ocasiones ser oligosintomtica. Otras etiologas relevantes de colestasis extraheptica son las lesiones neoplsicas de pncreas y va biliar, incluyendo las de la ampolla de Vater. Por otra parte, entre las causas de colestasis intraheptica, siempre se debe tener en cuenta los diagnsticos de cirrosis biliar primaria y colestasis asociada a drogas, por constituir las causas ms frecuentes, en la mayora de las series. Otras etiologas menos frecuentes se observan en contextos clnicos especficos (embarazo, trasplante heptico, trasplante de mdula sea, hepatitis alcohlica o viral), que la mayora de las veces no representan problemas diagnsticos.

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Tabla 1. Causas de colestasis I. Colestasis intrahepticas I.a. Colestasis Crnica del adulto: Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante I.b. Colestasis Crnica en la edad peditrica: Atresia de la va biliar Dficit de alfa-l antitripsina Displasia arterioheptica Enfermedad de Caroli Enfermedad de Byler I.c. Colestasis de curso agudo/subagudo: Colestasis por drogas Colestasis benigna recurrente I.d. Colestasis de curso agudo/ subagudo observadas en contextos clnicos especficos: Colestasis en el curso de Hepatitis viral (VHA, VHB, VHC, VHD, VHE) Asociadas a infecciones bacterianas Colestasis del embarazo (Colestasis gravdica) Colestasis durante la Hepatitis alcohlica II. Colestasis extrahepticas IIa. Patologa biliar litisica: Coledocolitiasis Sndrome Mirizzi IIb. Patologa biliar benigna: Estenosis de la va biliar (quirrgica, traumtica, isqumica) IIc. Patologa biliar neoplsica: Cncer de pncreas Colangiocarcinoma Carcinoma ampular Cncer vesicular infiltrante IId. Patologa biliar inflamatoria: Colangitis esclerosante primaria

Clnica El sndrome colestsico puede tener una presentacin clnica variable, que incluye la presencia de alteraciones asintomticas de laboratorio, hasta cuadros clnicos floridos de ictericia y dolor abdominal. En la anamnesis se debe investigar la presencia de dolor abdominal, baja de peso, coluria intermitente, fiebre y prurito. Es tambin relevante consultar acerca de la ingesta de drogas potencialmente hepatotxicas (ver

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captulo). El contexto clnico es de utilidad para la priorizacin de las posibilidades diagnsticas; en este sentido y como se mencion anteriormente, es de importancia tener en cuenta si el sndrome colestsico se presenta en el curso de un embarazo, durante una infeccin sistmica o en el curso de una hepatitis viral. Los exmenes de laboratorio son de gran utilidad y el patrn observado es tpicamente una elevacin significativa de las enzimas canaliculares FA y GGT, esta ltima, la mayora de las veces se eleva en forma paralela a la FA, confirmado su origen heptico. El empleo de isoformas de FA ha cado en desuso con la disponibilidad de la determinacin de GGT en la mayora de los laboratorios clnicos. La elevacin de la bilirrubina srica, de predominio directo, es variable y puede estar ausente. La elevacin de aminotransferasas es usualmente poco significativa, aunque puede observarse elevaciones considerables en colestasis aguda (enclavamiento de un clculo en el coldoco) y son transitorias, disminuyendo marcadamente dentro de 24 48 horas. La elevacin marcada de FA (> 8 veces el valor normal) sugiere la presencia de infiltracin heptica difusa o lesiones ocupantes de espacio en el parnquima. Adems de los elementos clnicos que pueden sugerir una u otra etiologa, es esencial determinar si existe o no dilatacin de la va biliar. El empleo de la ecotomografa abdominal es de gran utilidad a este respecto, ya que posee alta sensibilidad y especificidad para determinar la presencia de fenmenos obstructivos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que su rendimiento no es perfecto, pudiendo ser necesario complementar el estudio mediante la colangiografa por resonancia nuclear magntica (RNM), examen que ha contribuido en forma importante a investigar el rbol biliar en forma no invasiva. Aunque este examen no est disponible en todos los centros, su uso se recomienda en situaciones en que la posibilidad de una obstruccin mecnica es baja y no se anticipa la necesidad de efectuar procedimientos teraputicos sobre la va biliar. La Figura 1 entrega un algoritmo para enfrentar el sndrome colestsico. Cuando se sospecha un origen intraheptico y segn el contexto clnico, la utilizacin de marcadores de autoinmunidad especficos puede orientar el diagnstico etiolgico, en particular, la presencia de anticuerpos antimitocondriales que sugiere la presencia de cirrosis biliar primaria. Las colestasis observadas en el contexto de enfermedades tales como la hepatitis viral aguda por virus A o B, infecciones sistmicas (pielonefritis aguda, neumonas u otras), enfermedad de injerto versus husped en el paciente con trasplante de mdula sea, etc,

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Colestasis

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ECOTOMOGRAFA

VB dilatada

VB normal

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Evaluacin de causas obstructivas

Colangiografa por RNM

Biopsia heptica

Biopsia heptica

Figura 1. Algoritmo sugerido para enfrentar el sndrome colestsico.

rara vez representan un problema diagnstico y pocas veces tiene tratamiento especfico. Del mismo modo, la colestasis durante el embarazo es en general de fcil diagnstico. Si el origen de la colestasis no es claro o se sospecha la presencia de una enfermedad heptica subyacente, la realizacin de una biopsia heptica se plantea una vez descartada la obstruccin de la va biliar. La biopsia es tambin de utilidad para cuantificar el dao heptico en enfermedades como la cirrosis biliar primaria. Enfermedades especficas
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crnica, de etiologa desconocida, que se caracteriza por la inflamacin y destruccin de los conductos biliares intrahepticos. Ello determina la presencia de alteraciones de laboratorio compatibles con colestasis y luego de aos

V
V

Otros diagnsticos (colestasis por drogas, colangitis esclerosante, (colestasia del embarazo, etc.)

Sospecha de CBP

V AMA () AMA (+)

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de evolucin, la CBP puede evolucionar a una cirrosis heptica establecida y presentar las manifestaciones propias de la misma. Las manifestaciones clnicas cardinales son prurito, ictericia, presencia de xantomas y xantelasmas. La CBP suele afectar a mujeres (relacin mujeres: hombres 9: 1), entre los 40 y los 60 aos, no existiendo evidencias epidemiolgicas slidas que permitan afirmar que la enfermedad sea hereditaria ni que afecte a determinados grupos tnicos o sociales. Histo-lgicamente se distinguen cuatro estadios que incluyen desde la llamada lesin biliar florida hasta la fase final de cirrosis. Su patogenia es desconocida, sin embargo, la frecuente asociacin con enfermedades autoinmunes, la presencia de autoanticuerpos y de numerosas alteraciones de la inmunorregulacin, sugieren que la injuria heptica es de naturaleza autoinmune. Clnica La presentacin de la CBP es variable, desde la pesquisa de alteraciones de laboratorio asintomticas (usualmente un aumento significativo de la actividad de la GGT en el plasma) que en mujeres, es una de las presentaciones ms comunes, a la enfermedad de comienzo insidioso como otras enfermedades hepticas crnicas. La forma de presentacin clnica ms frecuente corresponde a la aparicin de prurito como sntoma eje, seguido meses o aos ms tarde por ictericia. La evolucin clnica puede ser estable durante mucho tiempo hasta que se manifiesta un cuadro clnico completo de colestasis crnica. Adems del aumento de la actividad GGT, la FA se encuentra significativamente elevada. La bilirrubinemia suele estar dentro de los valores normales al inicio de la enfermedad, pero puede elevarse hasta niveles muy significativos con la progresin de la misma. Tambin puede observarse un aumento, a veces considerable de los niveles de colesterol en el plasma. Las transaminasas estn por lo general slo ligeramente elevadas. La concentracin srica de albmina y la tasa de protrombina suelen ser normales en las fases iniciales, y slo se deterioran con la progresin de la enfermedad. Puede observarse tambin una hipergammaglobulinemia debida a un aumento de la fraccin IgM. La IgG tambin suele estar elevada, pero los niveles de IgA suelen ser normales. Los anticuerpos antimitocondriales (AMA), se detectan en sobre el 90% de los pacientes, considerndose un marcador especfico de la enfermedad. Los AMA son anticuerpos rgano dirigidos a un complejo

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multienzimtico localizado en la mitocondria. Los pacientes con CBP que poseen todas las caractersticas de la enfermedad y no se les detecta AMA, tienen usualmente idntica evolucin que aquellos AMA positivos. Otro subgrupo posee algunas caractersticas propias de la hepatitis autoinmune, lo que se denomina sndrome de sobreposicin. La realizacin de una biopsia heptica no es estrictamente necesaria para establecer el diagnstico, pero aporta informacin pronstica relevante. Tratamiento El tratamiento de la CBP es de resorte del mdico especialista, se basa en prevenir o aliviar los sntomas y las consecuencias de la colestasis crnica, y en lo posible detener el dao de los conductos biliares para prevenir la progresin de la enfermedad. Si el paciente est bien nutrido no se requiere seguir ninguna medida diettica especfica. El prurito puede ser un sntoma difcil de manejar y se han utilizado muchos tratamientos con resultados poco consistentes. La administracin de coles-tiramina puede ser de utilidad, en dosis inicial de 4 g/da, para aumentarla segn la eficacia hasta 16 g diarios. Se recomienda un intervalo de al menos 4 horas entre la ingesta de colestiramina y de cualquier otro frmaco que tambin pueda ser captado por la resina. El empleo de cido ursodesoxiclico (AUDC) puede prevenir la progresin de la enfermedad, a pesar de que no est firmemente establecido que influya sobre la supervivencia. Los claros beneficios sobre la clnica, la bioqumica, y especialmente la prevencin de la progresin histolgica, son razones suficientes para su utilizacin como teraputica estndar en la CBP. La dosis recomendada es de 13-15 mg/kg/da. En etapas avanzadas de la enfermedad se debe considerar el trasplante heptico como terapia definitiva. Los criterios para definir el momento ms adecuado para el trasplante son una bilirrubina > 6 mg/dl y aquellos con ascitis refractaria, hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontnea, sndrome hepatorrenal, encefalopata heptica o carcinoma hepatocelular.
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad colestsica crnica, que se caracteriza por la ocurrencia de inflamacin y fibrosis del rbol biliar. La fibrosis determina fenmenos obstructivos

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a nivel intra o extraheptico, y puede determinar el desarrollo de cirrosis biliar con las consecuencias respectivas. Etiopatogenia Su patogenia es desconocida, en que la injuria de los ductos biliares es de tipo inmunolgica. Dada la frecuente asociacin con enfermedad inflamatoria intestinal, se ha postulado que el dao del rbol biliar obedece a la existencia de antgenos comunes en el intestino y la va biliar, o a la ocurrencia de bacteremias frecuentes en la crisis de colitis. Diagnstico La CEP es una enfermedad ms frecuente en hombres y posee, en la mayora de los pases, una baja prevalencia (2 casos/1.000.000 de habitantes). El 40-80% de los pacientes con CEP presentan una enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa en la mayora de las ocasiones) y entre 2 al 4% de los casos con colitis ulcerosa sufren una CEP. Su presentacin clnica es variable, observndose frecuentemente una colestasis de laboratorio significativa, que inicialmente puede ser asintomtica y evolucionar a una colestasis progresiva, con astenia, prurito e ictericia. La enfermedad puede tambin manifestarse por una colangitis recidivante. Lo ms caracterstico de la CEP es la presencia de alteraciones de la va biliar demostrables por estudios de imgenes. La colangiografa por RNM es el mtodo de estudio de eleccin para el diagnstico, y demuestra irregularidades (conductos arrosariados y con escasa ramificacin) o estenosis de la va biliar. Si no se dispone de este procedimiento se puede emplear la colangiografa endoscpica (CPRE), el que debe usarse con cautela, ya que puede desencadenar una colangitis. La CPRE tiene hoy un papel ms teraputico en el manejo de la CEP. El estudio histolgico est indicado para establecer el diagnstico en la mayora de los casos, aunque la histologa no es siempre caracterstica. Tratamiento El tratamiento de la CEP es de resorte del mdico especialista y se basa en el empleo de dosis elevadas de cido ursodeoxiclico y del manejo endoscpico de las estenosis dominantes de la va biliar. El empleo de antibiticos puede ser de utilidad para prevenir la colangitis

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recurrente. Dependiendo del grado de suficiencia heptica, debe considerarse el trasplante heptico. Los pacientes deben ser seguidos regularmente, ante la posibilidad de desarrollar colangiocarcinomas, ya que el riesgo es mayor que en la poblacin general. Referencias
1.- Arrese M, Accatino L. Secrecin Biliar y Colestasia. En: Valenzuela J y Rods J (eds) Gastroenterologa y Hepatologa. Ed. Mediterrneo, 1997, pp. 629-34. 2. - Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease. 6a Ed., Philadelphia, WB Saunders, 1997. 3. - Lee Y M, Kaplan M and the practice Guideline Committee of the ACG. Management of Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 528-34. 4. - Kaplan M. Primary Biliary Cirrhosis. N Engl J Med 1996; 335: 1570-80. 5.- Las siguientes direcciones contienen informacin til sobre drogas y sus efectos adversos: http://home.eznet.net/~webtent/drugmonitor.html http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginformation.html http://www.fda.gov/cder/

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