VALIDACION DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

Q.F. Rmulo Durn Ch.

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ANTECEDENTES
La necesidad de mejora de la calidad y la productividad como condicin para competir en los actuales mercados globalizados a llevado a las empresas de todo el mundo a emprender acciones tendientes a combatir sus problemas y sus deficiencias, sin embargo en muchas de ellas los resultados no han sido satisfactorios.

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VALIDACION
Es el establecimiento de una evidencia documentada que suministra un alto grado de seguridad , de que un proceso especfico elaborar en forma permanente un producto que cumple unas caractersticas y especificaciones de calidad predeterminadas.

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Asegura que UN EQUIPO funcione de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas

Asegura que UN INSTRUMENTO funcione de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas

CALIFICACIN

CALIBRACIN
Asegura que UN PROCESO se realiza de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas

CARACTERSTICAS Aplica a Procesos / Sistemas Alto grado de Seguridad Reproducibilidad. Documentado

VALIDACIN

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Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la produccin y validar el desempeo de aquellos procesos de fabricacin que puedan ser responsables de causar variabilidad en las caractersticas del material en-proceso y el producto farmacutico.
CFR : Cdigo de Regulaciones Federales

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Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.113(b) Se establecern y seguirn procedimientos escritos apropiados, diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos incluirn la validacin de cualquier proceso de esterilizacin.

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BENEFICIOS DE LA VALIDACION
REGULACIONES GUBERNAMENTALES Son parte esencial de las BPM ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD Sin procesos validados y bajo control es muy difcil obtener productos de calidad

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BENEFICIOS DE LA VALIDACION
OPTIMIZACION DE PROCESOS
Optimizacin del tamao de lote Permite reducir los anlisis . Incrementa la Productividad. Mejores lmites de especificacin Reduccin de costos energticos Disminucin de tiempo sin uso del equipo Rapidez y seguridad de las pruebas analticas

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BENEFICIOS DE LA VALIDACION
REDUCCION DE COSTOS
Costos por fallas externas:
Reclamos y devoluciones

Costos por fallas internas

Rechazos Reprocesos Retrabajos Reanlisis Desperdicios

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CALIBRACION
Comparacin de un estndar de medida o instrumento de exactitud conocida con otro estndar o instrumento para detectar reportar o eliminar por ajuste cualquier variacin en la exactitud del instrumento que est siendo comparado

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CALIFICACION
Ejecucin de pruebas para determinar si un componente de un proceso de fabricacin posee los atributos requeridos para obtener un producto con una calidad determinada

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FASES DE LA CALIFICACION
DQ
DOCUMENTO

El equipo elegido CUMPLE el diseo requerido. LISTO PARA INSTALAR El equipo SE HA INSTALADO correctamente. LISTO PARA PONERLO A FUNCIONAR El equipo FUNCIONA en condiciones estndares de base. LISTO PARA PRODUCIR. El equipo FUNCIONA en condiciones particulares (propias de nuestro proceso). PRODUCIR.

IQ

MATERIAL

OQ

CONDICIN FUNCIONAL

PQ

PROCESO

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TIPOS DE CALIFICACION
Calificacin Calificacin Calificacin Calificacin de de de de Diseo (D.Q.) Instalacin (I.Q.) Operacin (O.Q.) Desempeo (P.Q.)

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CALIFICACION DE DISEO
Estudio preliminar para ver que algo sea factible.

Cules son requerimientos?

del usuario)

nuestros

U.R.S. (Especificacin de requerimientos

Cuales sern las caractersticas del equipo? Que especificaciones quiero?

Que proveedores seleccionaremos?
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CALIFICACION DE INSTALACION
Verificacin documentada de que todos los aspectos importantes de la instalacin estn de conformidad con las especificaciones del diseo y con las normas reglamentarias. Utilizar formatos de Calificacin

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CALIFICACION DE INSTALACION
La documentacin incluye: Descripcin del equipo y capacidad de trabajo Especificaciones del equipo Documentacin del proveedor Sistemas de Apoyo Critico Planos elctricos

su

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CALIFICACION DE INSTALACION
Informacin de mantenimiento Lista de POES aplicables Lubricantes Mantenimiento preventivo Lista de repuestos Diseo de tuberas Verificacin de instalacin

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N
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Verificacin de Instalacin de Horno de Esterilizacin

NC

Firma

Observaciones

El equipo esta operativo? Esta construido de Acero inoxidable? Es eficazmente aislado? La resistencia de calentamiento es una aleacin cromo-nquel? Presenta un ventilador radial? Presenta dos puertas, una en el rea del lavado y otra en el rea estril? Las puertas esta eficazmente aisladas? Las puertas no se abren al mismo tiempo? Las paredes llevan soportes para la colocacin de los estantes de rejilla? Temperatura mxima 300 C Presenta un filtro HEPA dimetro de poro 0,3 Um? Eficiencia del filtro HEPA 99,99 % Tensin 220 V Potencia de la fuente de electricidad es 14 Kw Tiene un sistema de salida del aire, terminado el proceso de esterilizacin o secado Cuenta con un sistema de luces que indica el funcionamiento? Presenta Registrador de Temperatura? Esta Calibrado? Cuenta con cronometro o Timer para programar el tiempo de trabajo? Esta calibrado? Al terminar el proceso se apaga automticamente?

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CALIFICACION DE OPERACIN
Verificacin documentada de que los sistemas y/o subsistemas funcionan de la forma esperada y son capaces de operar en los rangos operativos anticipados. Ejm: Velocidad del Agitador.

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CALIFICACION DE OPERACIN
CRITERIOS: Toda evaluacin debe tener procedimientos escritos. Los instrumentos deben estar calibrados Debe haber SOP o POE o instructivos para cada operacin. Las secuencias automticas deben operar repetidamente. Es probar en vacio Ejm: Colocar termocuplas con el autoclave sin carga

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Tiempo

Termocuplas colocadas en el Autoclave

1 2
(C)

Temp

3
(C)

4
(C)

5
(C)

6
(C)

Promedio (C)

minuto 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 Promedio Temp Mx Temp Mn Diferencia Desv Stan

(C)

252,2 251,3 252,3 252,2 252,2 252,6 253,3 252,2 251,7 251,2 251,6 252,6 252,2 253,3 251,2
252,07 253,30 251,20 2,10 0,602

251,9 251,6 252,3 252,3 252,0 251,4 251,3 252,2 252,2 251,7 251,6 251,2 252,1 253,3 251,2
251,86 252,30 251,30 1,00 0,364

250,9 250,5 251,0 251,2 251,2 251,3 250,6 251,3 252,7 251,3 251,3 251,3 251,3 251,3 250,0
251,21 252,70 250,50 2,20 0,572

250,9 249,4 249,8 250,2 250,6 250,4 251,3 252,2 249,5 249,8 250,1 250,2 250,3 250,4 249,4
250,38 252,20 249,40 2,80 0,836

250,6 251,2 253,9 253,8 253,3 253,2 253,2 253,1 253,0 251,5 253,4 253,5 253,7 253,9 251,5
252,75 253,90 250,60 3,30 1,110

251,3 251,1 251,1 253,1 250,7 250,5 250,6 250,5 250,6 251,1 251,4 251,6 251,7 251,8 250,2
251,09 253,10 250,50 2,60 0,742

251,30 250,85 251,73 252,13 251,67 251,57 251,72 251,92 251,62 251,10 251,57 251,73 251,88 252,33 250,58 251,56 252,13 250,85 1,28 0,362

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CALIFICACION DE LA PERFOMANCE o DESEMPEO

Deber demostrar que cada sistema y pieza de equipo realizara la funcin para la que esta destinada como se desea; resultando en componentes, materiales, productos y resultados conforme a las especificaciones de calidad.

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CALIFICACION DE LA PERFOMANCE
Incluye: Los pasos crticos de los tres procesos deben ser observados en tres ensayos a escala de produccin. Los parmetros crticos deben medirse y documentarse. Se realiza con producto o placebo.

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CALIFICACION DE LA PERFOMANCE O DESEMPEO

Plan de monitoreo de parmetros operacionales. Plan de muestreo ( tamao, cantidad, lugar de muestreo ) Plan de anlisis ( pruebas fsicas qumicas y microbiolgicas )

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DIAGRAMA DE FLUJO DE ACTIVIDADES

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TIPOS DE VALIDACION
VALIDACION PROSPECTIVA VALIDACION CONCURRENTE VALIDACION RETROSPECTIVA

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VALIDACION PROSPECTIVA
Establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumplir con su propsito , basado en informacin obtenida antes de la implementacin del mismo.

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VALIDACION PROSPECTIVA
Se hace antes de que el proceso entre a formar parte de la fabricacin comercial Se realiza en conjunto con el desarrollo de nuevos productos y procesos.

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VALIDACION CONCURRENTE
Establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumple con su propsito , basados en informacin obtenida durante la implementacin del mismo.

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VALIDACION CONCURRENTE
Monitoreo en proceso de las variables crticas que demuestren que el proceso esta bajo control. Tomar datos sobre la marcha del proceso en estado productivo. Debe cumplir con todas las consideraciones de los otros sistemas de validacin.

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VALIDACION RETROSPECTIVA
Establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumple con su propsito , basados en la revisin y anlisis de la informacin histrica del mismo.

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VALIDACION RETROSPECTIVA
Para Productos que ya se encuentran en el mercado y cuyo proceso de manufactura se considera estable. Cuando por las caractersticas del producto, econmicamente no se justifica hacer una validacin prospectiva. Consideraciones iguales a la prospectiva.

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Mtodo de Validacin
Que tipo de Validacin aplicar Cual es la Estrategia de la Validacin: Ej.: Aplicar validacin prospectiva a 3 lotes comerciales consecutivos de 100 kilos. Se determinar la homogeneidad de la mezcla y la reproducibilidad de la Fabricacion. Homogeneidad de la mezcla : Fabricacion: En la mezcla final 1er lote 21 muestras en tres niveles (inicio, medio y final) de 7 muestras de cada nivel para los tiempos Ej.: 20 y 30 min. Si es concurrente solo un tiempo. Envasado: Tomar 7 muestras en total
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MATRIZ DE VALIDACION
TIPO NUEVOS PROCESOS TRANSF. DE PRODUCTOS PRODUCTOS EXISTENTES

PROSPECTIVA

LO MEJOR

LO MEJOR

NO ES EN REALIDAD PROSPECTIVA

CONCURRENTE

NO ES SLIDA NO HAY HISTORIA

PUEDE SER ADECUADA SI EL PROCESO NO HA CAMBIADO DE LA PLANTA ORIGINAL Y SE DEMUESTRA CONTROL DE PROCESO

ACEPTABLE SI EXISTE UNA HISTORIA DE PRODUCCION SATISFACTORIA

RETROSPECTIVA

NO HAY HISTORIA

NO ES ADECUADA NO HAY HISTORIA EN PLANTA

NO ES SLIDA

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Mtodo de Validacin
Reproducibilidad Fabricacin:
Evaluar 3 lotes para lo cual se analiza 5 muestras en 3 niveles 2 inicio, 2 medio y 1 final

Envasado:
7 muestras en total

Toma de muestra
Mtodo de Muestreo Programa de muestreo

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Criterios de Aceptacin
Es necesario fabricar 3 lotes consecutivos del producto que cumplan los criterios de aceptacin de cada uno de los controles para que el proceso se considere validado. Si alguno de los tres lotes no es conforme se evala la razn de la no conformidad. Ej: Apariencia de la mezcla
Objetivo Procedimiento Criterio de Aceptacin
Es conforme si.

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PLAN DE TRABAJO
Elaboracin del Documento Protocolo de Validacin: Objetivo Alcance Descripcin del proceso
Mtodo de fabricacion Mtodo de envasado

Pruebas de Validacin Coordinacin del equipo para ejecucin del protocolo Ejecucin del protocolo Recopilar registros de control durante el proceso

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PLAN DE TRABAJO
Anlisis de los Resultados y Dictamen Anlisis Estadstico : Para la evaluacin del dosaje del primer lote se empleara la homogeneidad de varianza en un mismo lote y para el anlisis entre lotes 1,2,3 se emplear el anlisis de varianza ANOVA Elaboracin del Reporte : Interpretar resultados. Dictamen

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ELEMENTOS DEL PROCESO

MATERIA PRIMA MATERIAL DE ENVASE EQUIPOS E INSTRUMENTOS PERSONAL AMBIENTE SISTEMAS DE APOYO CRITICO DOCUMENTACION TECNICA

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ELEMENTOS DEL PROCESO

MATERIA PRIMA.Proveedores MATERIAL DE ENVASE.Proveedores EQUIPOS E INSTRUMENTOS.Calificados : Tabla de datos con la descripcin marca, modelo, cdigo, capacidad Calibrados
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ELEMENTOS DEL PROCESO

PERSONAL.Calificado, Programa de Capacitacin
Cuadro: Nombre, experiencia y actividad

AMBIENTE.- Operativa y No operativas Clasificacin Controles Fsicos: RAH, Flujo de Aire, P. Diferenc. Microbiolgicos: Ambiente, personal (hisopados).

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ELEMENTOS DEL PROCESO

SISTEMAS DE APOYO CRITICO: Elementos que participan en el desarrollo del proceso Agua Purificada H.V.A.C. Vapor. Aire comprimido, Gases : Nitrgeno DOCUMENTACION TECNICA: Procedimientos Operativos Estndar Instructivos de Trabajo Guas de Fabricacion y Envasado
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Variables:
Son los datos que son resultados de una medicin y reportan un resultado cuantitativo Dosaje de Principio Activo. Volumen promedio de dosificacin Peso promedio de tabletas Dureza.

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Atributos
Se consideran los datos cualitativos que como resultado tienen dos valores: Conforme /No conforme, Pasa /No pasa Aspecto de la tableta Apariencia del polvo Hermeticidad de sachets

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Buenas Prcticas de Validacin

Programa de mantenimiento preventivo para los componentes y cualquier sistema Control de Cambios Monitoreo Programas de calibracin

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Control de cambios
Cambio en componentes crticos. Cambios o sustituciones de piezas crticas del equipo o de materiales de envasado. Cambios en la planta o instalaciones. Aumento o disminucin de tamaos de lote. Si varios lotes secuenciales no cumplen especificaciones.

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REVALIDACION

Es la repeticin de un proceso de validacin o una parte del mismo. Esto no significa que el programa original debe ser repetido.

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REVALIDACION
Cambio de uno de los componentes crticos de la formulacin. Cambio o reemplazo de una pieza critica en un sistema o equipo. Cambio en instalaciones . Cambio en el tamao del lote de fabricacin. Unidades producidas fuera de especificaciones en lotes consecutivos.

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Tipos de Documentacin
Plan Maestro de Validacin (PMV) Protocolos de Validacin (PV) Reporte de Validacin (RV) Expediente de Validacin (EV)

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La salud esta en nuestras manos. GRACIAS

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