Farmacia Industrial

VALIDACIÓN DE
PROCESOS
Sandra Portocarrero
09/2019
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Definición
• La validación es una parte esencial de las Buenas Prácticas de
Manufactura Por lo tanto, es un elemento del programa de garantía de
calidad asociado con un producto o proceso Los principios básicos
del aseguramiento de la calidad tienen como objetivo la producción de
productos que sean adecuados para su uso previsto ( seguridad y
eficacia).
• Los pasos en el proceso deben estar bajo control para maximizar la
probabilidad de que el producto terminado cumpla de manera
consistente y predecible con todas las especificaciones de calidad y
diseño La validación de procesos y sistemas es fundamental para
lograr estos objetivos Es por diseño y validación que un fabricante
puede establecer la confianza de que los productos fabricados
cumplirán sistemáticamente con las especificaciones pre
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN (PMV)

Documento que especifica la
información referente a las
actividades de validación que
la organización debe realizar,
donde se definen detalles y
escalas de tiempo para cada
trabajo de validación a
ejecutar Las
responsabilidades
relacionadas con dicho plan
deben estar establecidas en
el documento
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN (PMV)

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Secuencia de validación
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Requisitos para la validación de procesos

1. Soporte documental adecuado, sistema de
documentación controlado. Procedimientos,
formatos, protocolos, etc.
2. Proveedores Calificados.
3. Áreas y Equipos Calificados y Calibrados (vigentes)
4. Validación de Limpiezas (áreas y equipos).
5. Validación de Técnicas de análisis.
6. Plan Maestro de Validación definido y autorizado.
7. Estandarización de la producción
8. Personal capacitado y calificado en las actividades
anteriores.
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Secuencia de Calificación / Validación

• Limpieza
• Procesos
Validación • Métodos analíticos

• Áreas, Equipos y
Calificació Sistemas
• Personal y proveedores
n
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Secuencia de Calificación
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La Calificación es una parte de la

Validación
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Calificación
-Personal
-Proveedores
-Áreas
-Equipos
-Sistemas de Apoyo
critico
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Ciclo de vida
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Tipos de validación
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Tipos de validación
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Tipos de validación.

¿Qué productos son candidatos para la Validación

Retrospectiva y por qué?
Para que un producto pueda ser considerado para
la validación retrospectiva, debe tener un
proceso estable, es decir, uno en el que el método
de fabricación y su formula ha permanecido
esencialmente sin cambios durante un período de
tiempo.
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Etapas de una validación de procesos

Etapa 3.
Etapa 2.
Etapa 1. Diseño del Verificación
Calificación del
proceso continua del
proceso
proceso

La validación del proceso está asociada a la recopilación y evaluación de

datos durante todo el ciclo de vida de un producto, desde la etapa de diseño del
proceso hasta la producción comercial. La validación de procesos durante todo el ciclo de vida
de un producto se divide en 3 etapas, según la guía para la validación de procesos de
la FDA publicada en 2011 y el anexo 3 del informe técnico 49 de la OMS publicado en 2015.
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Etapa 1: Diseño del proceso 

• Durante esta etapa se debe comprender el proceso de fabricación
e identificar los pasos críticos y los parámetros críticos del proceso. Se
debe seguir un enfoque de evaluación de riesgos para determinar el
alcance y la medida en que los procesos y la variabilidad inicial del
material pueden afectar la calidad del producto.
• El diseño del proceso normalmente debe abarcar el diseño de
experimentos, el desarrollo del proceso, la fabricación de productos
para su uso en ensayos clínicos, lotes a escala piloto y transferencia de
tecnología. Es útil al final de esta etapa disponer de un diagrama de flujo
que describa todas las operaciones y controles en el proceso que se
validará.
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Etapa 2: Calificación del proceso

• Durante esta etapa se confirma la reproducibilidad del proceso a
escala comercial. Se deben llevar a cabo las calificaciones de
equipos, áreas y servicios, que son los prerrequisitos de la PQ
(Performance Qualification).
• En el protocolo PQ se debe incluir:
• Descripción del proceso y la estrategia de verificación
• El número de lotes a validar, basado en una evaluación de riesgos.
• El tipo de prueba o monitoreo que se realizará
• Los criterios de aceptación que se aplicarán
• Cómo se evaluarán los datos y las acciones a tomar.
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Etapa 3: Verificación continua del

proceso
• Se debe monitorear la calidad del producto de los lotes comerciales
después de completar el diseño del proceso y la calificación del proceso.
Esto proporcionará evidencia de que se mantiene un estado de control
durante todo el ciclo de vida del producto.

• Deben recopilarse los resultados sobre la calidad de los materiales o

componentes recibidos, los resultados del producto terminado, las no
conformidades, los atributos críticos de calidad (CQA) y los parámetros
críticos de procesos (CPP), esto con la finalidad de evaluar las
tendencias del proceso.  Se pueden utilizar aplicaciones de tecnología
analítica de procesos y control de procesos estadísticos multivariables.
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Etapa 3: Verificación continua del

proceso
• Se debe analizar el rendimiento del proceso y controlar la variabilidad entre
lotes. La información constante sobre la calidad del producto y el
rendimiento del proceso es una característica esencial del mantenimiento del
mismo.

• Finalmente, lo que se debe demostrar es que el proceso es capaz de

entregar continuamente un producto que cumple con sus especificaciones y
atributos de calidad predeterminados. Se deben generar datos de validación
del proceso para todos los productos con la finalidad de demostrar la
adecuación del proceso de fabricación, un enfoque de matriz o de bracketing
puede ser aceptable y debe basarse en una evaluación de riesgos apropiada.
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¿Documentalmente en qué consiste la

ejecución de una validación de procesos?
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Protocolo de Validación
Documento, que se revisa y aprueba antes de ser
ejecutado, que describe la entidad bajo
consideración, las pruebas planeadas y los
criterios
de aceptación Una vez finalizada la prueba, el
protocolo y los resultados sirven de base para
documentar que la entidad funciona según lo
previsto
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¿Qué contiene un Protocolo de validación?

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Informe de Validación
Documento, que contempla los resultados de las
pruebas planeadas y los criterios
de aceptación Una vez finalizada la prueba, el
protocolo y los resultados sirven de base para
documentar que la entidad funciona según lo
Previsto.
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¿Qué contiene un Informe de validación?

Éste debe incluir para cada ciclo de validación lo siguiente:
• Fecha de inicio del estudio;
• Fecha de finalización;
• Observaciones efectuadas;
• Problemas encontrados;
• Integridad de la información recogida;
• Resumen del informe de desviaciones de las pruebas;
• Los análisis estadísticos;
• Concordancia de los resultados con los criterios de aceptación;
• Ubicación de los datos originales;
• Otra información pertinente al estudio.
• Se formularán las conclusiones con respecto a la validez del proceso en cada
ciclo individual y en los tres Ciclos consecutivos de validación.
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
ETAPA DE DISEÑO
1. ¿ Qué se proceso de va a validar?
2. Conformar un equipo para realizar la validación (expertos de varias áreas, aseguramiento,
producción, investigación y desarrollo, validaciones, ingeniería entre otros).
3. ¿Cómo se va a realizar?. Una vez que se ha formado el equipo de validación, la siguiente fase
es planear el enfoque y decidir los requerimientos.
4. ¿Se tiene todo lo necesario para realizar la validación?. Requerimientos de la validación. Validación
analíticas?, el proceso debe estar estandarizado para poder ejecutar la validación.
5. Una vez que se han establecido, y el propósito y alcance para las validaciones están
claramente indicados y conocidos, puede comenzar el desarrollo del protocolo de validación.
ETAPA DE CALIFICACIÓN DEL PROCESO
1. Una vez ejecutado el protocolo, y claro que se cuentan con los requerimientos, se ejecuta el
protocolo.
2. Se hacen las mediciones establecidas, y se revisa el cumplimiento de criterios de aceptación.
3. Se realiza el informe.
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Tener en cuenta para el protocolo, este debe responder con:
• Identificar y describir los procesos.¿Cómo lo realizo?. Conociendo las etapas del proceso
a partir de los protocolos de manufactura .
• Especificar los parámetros de proceso y el resultado deseado.¿Cómo sé cuáles son?.
A partir de una análisis de riesgos y a partir del conocimiento completo del proceso. Por ejemplo;
en la fabricación de una solución oral, es requerido que se garantice el pH pues afectará la
estabilidad del producto y su perfil de calidad, por tanto debo conocer la especificación que se fijo
para este parámetro desde el desarrollo del producto, y por lo tanto será una variable indispensable
ue debo seguir en la validación.
• Seleccionar métodos y herramientas para validación.¿Cómo lo voy a medir?, ¿Cuento
con una metodología analítica validada?, ¿Cómo voy hacer el muestreo? ¿Con qué frecuencia voy a
tomar muestras y hacer las mediciones?.
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Tener en cuenta para el protocolo, este debe responder con:

• Determinar los controles continuos del proceso. Parámetros de proceso que se

van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear.¿Cómo? a partir de la
definición de los atributos críticos de calidad.

• Controlar el proceso de manera continua. Características de producto que se

van a monitorear y métodos para monitorear.¿Posterior a la validación de proceso cómo
aseguro que el proceso arroje los mismos resultados?
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

Evidencia documentada
Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la
fórmula estandarizada, las especificaciones de producto en producto en
proceso y terminado, y el protocolo de manufactura aprobado.

Reproducibilidad del proceso. ¿Cómo la voy a medir?

Se deben fabricar múltiples lotes (por lo Se deben fabricar múltiples lotes
(por lo menos tres) de tamaño comercial para demostrar que el proceso es
reproducible.
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cómo la voy a medir?

Esas diferencias, sin importar que tan pequeñas sean, Seguimiento del contenido de
se denominan variación. La variación puede tabletas de Ibuprofeno 800 mg, en
lotes industriales
caracterizarse midiendo una muestra del producto y
dibujando un histograma.

Por ejemplo, una operación medir la valoración de

las tabletas de cada lote muestreadas. La tolerancia
es 95 a 105%. Se obtienen los siguientes resultados:
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cómo la voy a medir?

¿Qué se evalúa del histograma? Seguimiento del contenido de
tabletas de Ibuprofeno 800 mg, en
lotes industriales
Es de especial interés si el histograma está centrado
de manera apropiada y si el histograma es lo
suficientemente estrecho para que case fácilmente
dentro de los límites de las especificaciones. Se
calcula el centro del histograma calculando el
promedio de las 12 lecturas. El promedio es 100%. El
ancho del histograma se estima calculando ya sea el
rango o la desviación estándar.
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cómo la voy a medir?

¿Qué se evalúa del histograma? Seguimiento del contenido de
tabletas de Ibuprofeno 800 mg, en
lotes industriales
La desviación estándar representa la distancia
típica a la cual una unidad está desde el promedio.
Aproximadamente la mitad de las unidades están
dentro de una desviación estándar de ±1 del
promedio y cerca de la mitad de las unidades están
a más de una desviación estándar del promedio.
De otra parte, el rango representa un intervalo que
contiene todos los unidades. El rango de es
típicamente 3 hasta 6 veces la desviación estándar.
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cómo sé si el proceso es reproducible?

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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cuál es la capacidad del proceso, para obtener

siempre datos reproducibles?
Sin embargo, la estabilidad no es lo único
que se requiere. Una vez que se ha
logrado un desempeño consistente, se
debe hacer que la variación restante esté
con seguridad dentro de los límites de
especificaciones superior e inferior. Ese
proceso se dice que es estable y capaz.
Dicho proceso se puede realizar para
producir de manera consistente un buen
producto.
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¿Cómo se realiza una validación de

proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cuál es la capacidad del proceso, para obtener

siempre datos reproducibles?

Esas tablas de control se usan para determinar si el proceso es estable. Si lo

es, los datos se pueden combinar en un histograma sencillo para determinar
su capacidad. Para ayudar a determinar si el proceso es capaz, se usan varios
índices de capacidad para medir que tan bien casa el histograma dentro de
los límites de especificación. Un índice llamado Cp se usa para evaluar la
variación. Otro índice Cpk se usa para evaluar el centrado el proceso. Esos 2
índices se usan para decidir si el proceso cumplió con los requerimientos. Los
valores que se requiere pasar dependen de la severidad del defecto (mayor,
menor, crítico) que el fabricante considera aceptable.
 ¿Cómo se realiza una
validación de proceso?
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cuál es la capacidad del proceso, para obtener

siempre datos reproducibles?
Índices cp y cpk
Con objeto de comparar la capacidad del proceso y la amplitud de las tolerancias a satisfacer, se define
el índice de capacidad de proceso:

37
Elementos que debo garantizar en la ejecución:

2. Reproducibilidad del proceso. ¿Cuál es la capacidad del proceso, para obtener

siempre datos reproducibles?

De este modo se define un proceso capaz como aquel que Cpk >
1.

Aplicando estos mismos conceptos a la variabilidad atribuible

de una máquina de las que integran el proceso de fabricación,
podemos definir la capacidad de máquina, el índice de
capacidad de máquina CM y CMk.

38
 EJEMPLO
Laboratorios JJM S. A. Debe de desarrollar la validación de su
proceso de elaboración del producto jarabe de acetaminofén, el
grupo de aseguramiento de la calidad determina que para esto se
deben de tener en cuenta 2 parámetros importantes los cuales son:

• Concentración del principio activo el cual debe estar entre le

96.0% – 103.0%. Para determinar esta se toman 9 datos.

• Densidad determinada con el densímetro cuya especificación

según el diseño del producto es entre 1.00 – 1.300.

39
 EJEMPLO
Determina los siguientes interrogantes:
1. Determine si el proceso esta bajo control estadístico según los
datos de:
• Principio activo
• Densidad.
2. Determine si el proceso es hábil y se puede validar?. Por que?
3. ¿Qué tipo de circunstancias afectan a cada uno de los procesos?,
sustente.
4. QuÉ mejoras o soluciones propone para iniciar el proceso de
validación

40
EJEMPLO

41
EJEMPLO

42
EJEMPLO

43
EJEMPLO

44
 EJEMPLO

• Densidad Cp=(Es-Ei)/6*s= (1.3-1)/6*0.0212)=2.358

Como Cp> 1 el proceso es capaz de cumplir las especificaciones. El

proceso de determinación de la densidad no es un proceso hábil ya
que no está bajo control estadístico aunque es capaz de cumplir las
especificaciones, por lo tanto no es validable.

45
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Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el

producto farmacéutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo
del proceso y del producto. Desde investigación y desarrollo, en la etapa de
transferencia del producto se debe estandarizar el proceso.

Especificaciones, tales como dureza y Especificaciones, tales como dureza

y
tamaño de partícula, deben establecerse previo a la validación del proceso
y deben incluirse en el protocolo de validación.
El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar
el
proceso a menudo causa problemas, es decir usar lotes de transferencia
para validar no resulta una opción viable en algunas ocasiones.
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Mantenimiento del estando validado

– Monitorear y controlar el proceso de manera continua
– Revalidar según sea apropiado.

– Estado de control continuado

Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser
detectados, y considerados en el momento como sin
consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización). La
revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de
proceso.
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Mantenimiento del estando validado

– Revalidación
– Evaluación documentada; debe incluir: Evaluación documentada; debe
incluir:
• Resultados históricos a partir de indicadores de calidad.
• Cambios en los productos
• Cambios en el proceso
• Cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas)
• Puede ser no tan extensa como la validación inicial
Ejemplos: Cambios en el proceso, Cambios en el diseño de producto,
Tendencias negativas en indicadores de calidad, Transferencia de procesos
desde una Transferencia de procesos desde una instalación a otra.
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Mantenimiento del estando validado

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Bibliografía

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Pharmaceutical process validation. New York: Marcel Dekker; 1993. p. 167-190.

2. La Validación de la teoría a la práctica. Actas del X Encuentro de AEFI: 5-7

octubre de 1989. Toledo, 1989. p. 9-20, p. 79-101.

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correcta validación. Ciencia e Industria Farmacéutica 1983; 2(2ª época) (1): 25-28.

4. Edwards C. Validation of solid dosage forms, the FDA view. Drug Development
and Industrial Pharmacy 1989; 15 (6&7): 1119- 1133.