S.

Rivera Molina

TEMA 4: Acumlaciones intracelulares: Lpidos, protenas, glucgeno, pigmentos. Calcicaciones patolgicas. Cambio hialino. Envejecimiento celular.

Dicimebre de 2006. Revisado en Enero de 2008.

55  Acumulacin intracelulares: - Deniciones.  Mecanismos de acumulacin intracelular.  Esteatosis.  Acumulacin de protenas.  Acumualcin de pigmentos endgenos.  Acumulacin de pigmentos exgenos.  Acumulacin de glucgeno (Tesaurismosis).  Calcicacin patolgica: - Calcicacin distrca.  Calcicacin metastsica.  Calcicacin idioptica.  Degeneracin hialina.  Envejecimiento celular. - Mecanismos del envejecimiento celular.

Acumulaciones intracelulares
Denicin y tipos
Las clulas pueden acumular sustancias de forma anormal. Estas sustancias pueden causar daos a las clulas, o no provocar ningn tipo de problema. Suelen acumularse en el citoplasma, aunque tambin las podemos encontrar en el ncleo o en los organelos. Adems pueden ser endgenas, o exgenas. Hay tres tipos de acumulaciones:  Degeneraciones: se producen por una acumulacin de los componentes normales de la clula (lpidos, protenas, e hidratos de carbono) debido a problemas con su eliminacin o aumento de su produccin. Pueden ocurrir por un metabolismo anormal intracelular.  Tesaurosmosis: enfermedades formadas por la acumulacin de sustancias anormales en la clula. Suelen ser congnitas y debidas a la falta de alguna enzima.  Pigmentaciones: Acumulacin de pigmentos, son sustancias no digeribles, de diferentes colores, orgenes y de signicacin patolgica variable.

Degeneracin grasa
Tambin conocida como esteatosis o metamorfosis grasa es un acmulo de triglicridos en el parnquima celular. Esta esteatosis va precedida por una tumefaccin celular, que es reversible y no letal, pero puede pertenecer a las lesiones iniciales de la necrobiosis celular. Se produce principalmente en el hgado, corazn, msculo y riones. Puede ocurrir tras una exposicin a toxinas como el alcohol, a causa de una malnutricin proteica, puede ser secundaria a una diabetes mellitus, obesidad y anorexia. La importancia de esta acumulacin vara segn su causa y su gravedad. Si es leve, puede no tener ningn efecto sobre la clula; pero si es grave, puede alterar la funcin celular normalmente de modo reversible, aunque puede existir tambin una grave afectacin irreversible. Si esta forma grave se da, la clula puede experimentar la muerte celular.

Acmulos de protenas
Estas acumulaciones de protenas visibles, son menos frecuentes. Suelen ser acumulaciones de tipo estructural y puede ser por un exceso de sntesis de protenas en las propias clulas, o bien porque se acumulen sin ms. Se pueden acumular tanto protenas estructurales, las cuales no tienen mucha relevancia patolgica; y protenas no estructurales, cuya acumulacin de denomina degeneracin hialina. Ejemplos de diferentes tipos de acumulaciones proteicas:

56 Hay diferentes ocasiones en las que las protenas se pueden acumular en el interior de las clulas:  Tras la mitosis en un tejido, se pueden quedar fragmentos de ADN atrapados en el citoplasma de las clulas hijas, esta inclusin proteica puede durar mucho tiempo en el citoplasma, pero no tiene ninguna signicacin clnica1.  Los cuerpos de Councilman son hepatocitos apoptticos de citoplasma eosinlo que se observan en la ebre amarilla y en la hepatitis aguda viral.  Los cuerpos de Russell, son protenas no eliminadas acumuladas en las clulas plasmticas. Las inmunoglobulinas se cristalizan en el citoplasma de las clulas plasmticas, las cuales adoptan una forma globulosa con el ncleo en la periferia. Esto ocurre en los focos de inamacin crnica.  El dcit congnito de alfa 1-anti-tripsina es una enfermedad en la que hay un acmulo de material hialino proteico eosinlo en los hepatocitos. Los pacientes que la sufren, tambin padecen ensema, pancreatitis y en algunas ocasiones cirrosis.

Acumulacin de pigmentos
Podemos diferenciar entre la acumulacin de pigmentos endgenos (producidos por nuestro propio cuerpo) y pigmentos exgenos.

Acumulacin de pigmentos endgenos

La melanina es el principal pigmento endgeno de nuestro cuerpo. Es de color marrn oscuro y aparece en muchas clulas de origen neuroendocrino. Otros pigmentos similares son: el pigmento de la ocronosis, el pigmento de la melanosis coli, los lipopigmentos y los pigmentos derivados del grupo hem. Melanina: la melanina se forma a partir de la fenilalanina en los melanosomas de los melanocitos (formados en la cresta neural) y clulas nrvicas. Se encuentra en la piel, meninges, ojo, mucosas, sustancia negra del mesencfalo, mdula suprarrenal y en pequeas cantidades en el ovario, tracto gastrointestinal y vejiga. Morfologa: las acumulaciones de melanina puede ocurrir por exceso o por defecto:  Aumento generalizado de melanina: sucede cuando la piel esta expuesta a rayos ultravioleta o cuando fallan los mecanismos hormonales que regulan de la sntesis de este pigmento. Este aumento puede dar lugar a patologas como la enfermedad de Addison, donde el incremento de melanina es debido a una insuciencia de la cpsula suprarrenal, la cual condiciona el aumento de la secrecin de ACTH. Tambin inuyen en un aumento de la melanina: la intoxicacin crnica por arsnico, el aumento de la secrecin de estrgenos, y la hemocromatosis.  Disminucin generalizada de melanina. Aparece bsicamente en enfermedades como el albinismo y la fenilcetonuria.  Exceso local de melanina. Ocurre en todas las lesiones melnicas como lentigos y eflides. En enfermedades que producen una destruccin de los melanocitos y celulas con melanina, se produce linfadenitis dermatoptica (acumulo de macrfagos en la zona cortical del ganglio).  Dcit local de melanina. Se produce en el vitligo en el que hay manchas blancas de bordes irregulares por el ataque de los autoanticuerpos sobre la membrana de los melanocitos. Tambin son dcits locales de melanina la aparicin de un mechn de pelo blanco, en las situaciones patolgicas en las que hay destruccin de los melanocitos (que son clulas incapaces de regenerarse), en las quemaduras y cicatrices, y en una enfermedad de transmisin sexual llamada frambuesia o pinta en la que hay una destruccin local exclusiva de los melanocitos de la piel.  Mala funcin de la melanina. En el xeroderma pigmentoso, la melanina no ejerce su papel protector frente a los rayos ultravioleta, los pacientes que sufren esta patologa desarrollan tumores en la piel.

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Melanosis coli

Es una patologa que afecta al intestino grueso, tindolo de un intenso color negro. Ocurre por un acmulo de macrfagos en la lmina propia de un pigmento PAS+ morfolgicamente similar a la melanina. provoca da sntomas ni desarrolla otras enfermedades. Es probable que suceda por una absorcin por parte del intestino grueso de productos de la degradacin proteica. Son pigmentos derivados de las grasas como los lipgenos, o que tienen especial anidad por alojarse en los adipositos, como los lipocromos. 1. Lipgenos Son pigmentos endgenos que tienen una protena y sustancias grasas. Su color es amarillento. Los ms importantes son la Lipofucsina y el pigmento ceroide. La lipofucsina, es un pigmento de color amarillo-pardo que aparece en el citoplasma de las clulas en forma de pequeos grnulos. Puede encontrarse en el hgado, msculo estriado, epiddimo, intersticio testicular y en las neuronas. Se origina en los residuos de membrana no digeridos en los autofagosomas, por autooxidacin y polimerizacin. No es un pigmento patgeno y su acmulo puede ser debido a cambios regresivos lentos de las clulas de parnquimas con cierto grado de atroa en personas de edad avanzada. El pigmento ceroide, similar a la lipofucsina, se produce en los macrfagos a partir de grasas insaturadas fagocitadas. 2. Lipocromos Son pigmentos de color rojo-amarillo. Son glcidos de color propio que se encuentran en el tomate y la zanahoria. Tienen una especial anidad por depositarse en la grasa tras su digestin, desde donde se eliminan lentamente. Dan una coloracin caracterstica a la piel, y no tienen signicacin patgena.

Lipopigmentos

Pigmentos derivados del grupo hem

El grupo hem es el resultado de la unin del Fe y la porrina, cuando esto se produzca se unir a la globina dando lugar a la hemoglobina. La coloracin de la hemoglobina y de los pigmentos derivados se debe a la presencia de iones metlicos en su molcula, principalmente hierro, magnesio y cobalto. Los mas importantes son la hemoglobina, la mioglobina, las porrias y la bilirrubina. 1. Hemoglobina. Es de color rojo intenso y se encuentra principalmente en los hemates. Aparece en el rion tras la hemolisis aguda, cuando es masiva puede producir insuciencia renal. 2. Mioglobina. Es el pigmento que da color al msculo y tambin aparece en el rin tras milisis agudas, sobre todo despus de grandes traumatismos. 3. Porrias. Son enfermedades producidas por anomalas hereditarias, a travs de bloqueos de enzimas, del metabolismo de las porrinas, presentes en la hemoglobina. Hay dos tipos: a) Porrias eritropoyticas b) Porrias cutneas 4. Bilirrubina. Formada por la hemoglobina de los hemates viejos y por distintos componentes. Su elevacin puede producir ictericia.

Acumulacin de pigmentos exgenos

Son pigmentos inertes e inorgnicos. Usan cualquier via de entrada al organismo. Suelen ser fagocitados por los macrfagos que los integran a sus lisosomas para formar fagolisosomas. 1. Carbn. Su depsito en el pulmn se llama antracosis. Entra en las vas areas a travs del aire que respiramos. En el pulmn es fagocitado por macrfagos que lo transportan hasta los ganglios linfticos hasta que agotan su capacidad de almacenamiento, entonces pasara a acumularse en el intersticio del pulmn, dejando a este de color negro.

58 2. Tatuajes. Son la introduccin de un pigmento en la piel por medio de micropunciones. Se usan para ello distintos pigmentos que son fagocitados inmediatamente por histiocitos de la piel. 3. Pigmentos argnticos. El nitrato de plata (usado para el tratamiento de verrugas) puede penetrar en el torrente circulatorio, acumulndose en la piel, riones e hgado donde es fagocitado por los monocitos. Esta patologa se llama argirosis, que puede aparecer tambin en la piel junto a empastes dentales. 4. Saturnismo. Es el depsito de plomo, generalmente en forma de sulfuro, que es de color verde oscuro. La intoxicacin puede ser asntomatica o producir sntomas agudos o crnicos. La mayor cantidad de plomo se acumula en el hueso, y es caracterstica la aparicin del llamado ribete de Burton, que es un depsito de plomo en la encas. 5. Enfermedad de Wilson. Se debe al depsito de cobre, normalmente en el cuerpo estriado, corteza cerebral, hgado y crnea: este depsito se debe a la disminucin de la sntesis de la protena que transporta el cobre (la ceruloplasmina ), o a una alteracin del metabolismo del cobre. Esta acumulacin en el cerebro produce una encefalopata, en el hgado produce hepatitis crnica y cirrosis, y en la cornea aparece el anillo de Kaiser-Fleischer.

Calcicacin patolgica
Depsitos de Calcio
Los depsitos de calcio o calcicaciones son frecuentes en muchas enfermedades. Segn la constitucin del tejido donde precipitan el calcio y segn exista o no alteracin del metabolismo del calcio y de la calcemia, existen tres tipos de calcicacin: calcicacin distrca, calcicacin metastsica, y la calcicacin de etiologa desconocida.

Calcicacin distrca:
Se produce en los tejidos alterados, en zonas de necrosis, en exudados retenidos y en la arterioesclerosis. En tejidos alterados, se produce una disminucin pH, que el organismo intenta neutralizar precipitando el calcio. La calcemia, suele ser normal, los depsitos de calcio forman grandes masas. Con el tiempo se puede producir una osicacin. Si esta calcicacin ocurre en una clula aislada, el calcio se acumula formando cuerpos redondos con capas concntricas llamados cuerpos de Psamoma. Este tipo de calcicacin es la que aparece en las placas de arterioesclerosis.

Calcicacin metastsica
Se debe al aumento de la calcemia debido a la movilizacin de calcio de otras reas. Los cristales de calcio precipitan en medios cidos y comienza por las membranas basales y bras elsticas. En el rin esta acumulacin puede desencadenar una insuciencia renal tubular, y la formacin de clculos. En el pulmn, el calcio se deposita en la pared de los alveolos, y en el estmago, se acumula en relacin con las glndulas profundas del cuerpo y fundus gstricos.

Calcicacin idioptica
No tiene relacin ni con hipercalcemia ni con alteracin de los tejidos, su causa es por tanto, desconocida. En la calcicosis localizada aparecen calcicaciones del tejido celular subcutneo. La calcicosis intersticial se caracteriza por el deposito de calcio alrededor de las articulaciones. La miositis osicante afecta al msculo estriado despus de un traumatismo, y se caracteriza por la formacin de tejido seo. La osicacin y calcicacin es completa en la periferia de la lesin e incipiente en el centro.

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Degeneracin hialina
Es la homogeneizacin de los espacios extracelulares por desnaturalizacin de la colgena o por depsito de sustancias de aspecto eosinlo o vtreo. En las cicatrices antiguas, en algunas cicatrices hipertrcas (queloide) y en tumores mesenquimales, la colgena precipita tras la brinlisis por acidosis titulares. El resultado es que la colgena conserva su estriacin transversal, pero no forma haces, a veces, llega a degradarse y pierde hasta la estriacin. En el rin a nivel tubular, se forman cilindros hialinos y proteicos que si son muy abundantes, se produce una tiroidizacin del rin, es decir, el rin se parece al tiroides.

Envejecimiento celular. Mecanismos del envejecimiento celular

El envejecimiento de los individuos esta condicionado por multitud de factores, como son: la dieta, la gentica, aspectos sociales, patologas desarrolladas a causa de la edad, como pueden ser la diabetes y la hipertensin, y las alteraciones producidas por el envejecimiento celular. Nos centraremos en este ultimo aspecto. Muchas de las funciones celulares se ven mermadas con el paso de los aos, como la reduccin de la fosforilacion oxidativa por parte de las mitocondrias, la reduccin en la formacin de receptores celulares, proteinas estructurales, factores de transcripcion, etc. Estas clulas envejecidas, tienen problemas para reparar las lesiones cromosmicas y para captar nutrientes. Una de las seales morfolgicas de que una celula est envejeciendo, es el acumulo del pigmento lipofuchina (anteriormente descrito) adems de unos ncleos anormales, deformacin del Aparato de Golgi, y otros procesos. Hay diversas teorias para explicar el envejecimiento celular, pero las ms recientes son: La teoria del reloj, y la exposicin contnua a factores exogenos.

Teoria del reloj

Esta teora se centra en los aspectos de la divisin celular y se han explorado varios mecanismos:  Acortamiento del telmero : este modelo viene a explicarnos que cuando se replica el ADN, hay una pequea porcin de l que no se duplica, y los telmeros se van acortando progresivamente. Esto implicaria que esos telomeros acortados, supusiesen una seal para la interrupcion del crecimiento, haciendo asi, envejecer a la celula.  Genes del reloj : en los gusanos, se han observado cambios en la velocidad de desarrollo con la presencia de estos genes, llamados clk-1, llegando a aumentar la vida media del gusano hasta en un 50% . Se esta trabajando en su bsqueda en los mamferos.

Acontecimientos metablicos, lesin gentica y envejecimiento.

Tras observar que en especies inferiores con metabolismos mas rpidos, la vida es mas corta, se ha concluido que el ciclo vital de una especie, esta limitado por un consumo metablico jo durante su vida total. Un grupo de productos del metabolismo normal lo constituyen los metabolitos reactivos del oxgeno, que son productos intermedios de la fosforilacin oxidativa y que causan modicaciones en gran parte de las molculas de nuestro organismo. Parte del mecanismo del envejecimiento puede ser la lesin debida a la acumulacin de los productos intermedios txicos del metabolismo, como los radicales del oxgeno. El incremento de la lesin oxidativa proviene de las exposiciones ambientales a factores como son las radiaciones ionizantes o la reduccin de los mecanismos

60 de defensa antioxidantes que posee nuestro cuerpo, como la vitamina E, por ejemplo. Un punto importante, seria el reconocimiento y reparacin del ADN lesionado. Hay enzimas que se encargan de reparar el ADN, pero algunas lesiones no pueden ser reparadas, asi que persisten y se van acumulando a medida que las celulas envejecen. Por este proceso, si las enzimas que reparan el ADN resultan daadas, nos enfrentaramos a un envejecimiento prematuro, como sucede en algunas enfermedades como el Sndrome de Werner. En conclusin, el equilibrio entre la lesion metablica acumulada y la respuesta de nuestro cuerpo frente a esta lesin, determinara la velocidad a la que envejecemos; asi que, si consiguisemos disminuir el acumulo de lesion, o aumentar la respuesta frente a las lesiones ya existentes, podramos retrasar el envejecimiento.

Bibliography
[1] Patologa Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6a Edicin. [2] Patologa Humana. Robbins. Ed. Elservier. 7a Edicin. 2004