ACUMULACIONES INTRACELULARES

Bajo ciertas circunstancias las células pueden acumular cantidades anormales de diversas
sustancias, que pueden ser inocuas o asociarse con diversos grados de lesión. La sustancia
puede localizarse en el citoplasma, en el interior de las organelas (típicamente lisosomas) o
en el núcleo, y puede ser sintetizada por las células afectadas o producida en otra parte.
Hay tres vías principales de acumulación intracelular anormal:
 Se produce una sustancia normal a una velocidad normal o aumentada, pero la
velocidad metabólica es inadecuada para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de
proceso es el cambio graso en el hígado.
 Una sustancia endógena normal o anormal se acumula debido a defectos genéticos
o adquiridos en su plegamiento, empaquetado, transporte o secreción. Las
mutaciones que causan un plegamiento y transporte defectuosos pueden llevar a
acumulación de proteínas (p. ej., deficiencia en antitripsina.
Un defecto hereditario en una enzima puede dar lugar a incapacidad para degradar
un metabolito. Los trastornos resultantes reciben la denominación de tesaurismosis.
 Se deposita y acumula una sustancia exógena anormal porque la célula no tiene el
mecanismo enzimático para degradar dicha sustancia ni la capacidad para
transportarla a otros sitios. Las acumulaciones de partículas de carbón o de sílice
son ejemplos de este tipo de alteración.

Cambio graso (esteatosis)

El término cambio graso hace referencia a cualquier acumulación anormal de triglicéridos
en el interior de las células parenquimatosas. Lo más frecuente es observarlo en el hígado,
dado que este órgano es el principal implicado en el metabolismo de las grasas, pero puede
darse también en el corazón, músculo esquelético, riñón y otros órganos. La esteatosis
puede estar causada por toxinas, malnutrición proteica, diabetes mellitus, obesidad y
anoxia.
Los ácidos grasos libres del tejido adiposo o del alimento ingerido son normalmente
transportados a los hepatocitos, en donde son esterificados a triglicéridos, convertidos a
colesterol o fosfolípidos, u oxidados a cuerpos cetónicos.
Algunos ácidos grasos libres son también sinterizados a partir del acetato dentro de los
hepatocitos. La salida de triglicéridos de los hepatocitos requiere la formación de complejos
con apoproteínas para formar lipoproteínas, que son capaces de generar en la circulación.
Una acumulación excesiva de triglicéridos puede ser la consecuencia de defectos en
cualquier etapa desde la entrada de los ácidos grasos hasta la salida de las lipoproteínas,
explicando así la ocurrencia del hígado graso después de diversos ataques hepáticos. Las
hepatotóxinas (p. ej., alcohol) alteran la función mitocondrial y del RE e inhiben así la
oxidación de los ácidos grasos; la malnutrición proteica disminuye la síntesis de
apoproteínas; la anoxia inhibe la oxidación de los ácidos grasos.
La significación del cambio hepático depende de la causa e intensidad de la acumulación,
Cuando es ligera puede no tener efecto sobre la función celular. Un cambio graso más
intenso puede de modo transitorio alterar la función celular, pero a menos que algún
proceso intracelular viral esté irreversiblemente alterado (p. ej., en la intoxicación por CCL/),
el cambio graso es reversible. En la forma grave, el cambio graso puede preceder a la
muerte celular y puede ser una lesión temprana en una hepatopatía grave denominada
esteatohepatitis no alcohólica.
Colesterol y ésteres de colesterol.
El metabolismo celular del colesterol se halla regulado de modo muy ajustado para asegurar
una síntesis de la membrana celular normal sin acumulación intracelular significativa. No
obstante, las células fagocíticas pueden llegar a estar sobrecargadas de lípidos (triglicéridos,
colesterol y ésteres de colesterol) en diversos procesos patológicos.
Los macrófagos en contacto con restos de lípidos de las células necróticas o formas
anormales (p. ej., oxidadas) de lipoproteínas pueden llegar a estar atestados con lípido
fagocitado, Estos macrófagos pueden hallarse repletos de vacuolas de lípidos diminutas
unidas a la membrana, impartiendo un aspecto espumoso a su citoplasma (células
espumosas). En la aterosclerosis, las células musculares lisas y los macrófagos se hallan
repletos de vacuolas lipidas compuestas de colesterol y de ésteres de colesterol; confieren
a las placas ateroscleróticas su color amarillo característico y contribuyen a la patogenia de
la lesión. En los síndromes hiperlipémicos hereditarios y adquiridos, los macrófagos
acumulan colesterol intracelular; cuando están presentes en el tejido conjuntivo
subepitelial de la piel o en los tendones, las agrupaciones de estos macrófagos espumosos
forman masas denominadas xantomas.

Proteínas
Las acumulaciones de proteínas morfológicamente visibles son mucho menos comunes
que las acumulaciones de lípidos; pueden producirse porque se presentan excesos a las
células o porque las células sintetizan cantidades excesivas. En el riñón, por ejemplo,
cantidades mínimas de albúmina filtrada a través del glomérulo son reabsorbidas
normalmente por pinocitosis en los túbulos contorneados proximales. No obstante, en los
trastornos con importante fuga de proteínas a través del filtro glomerular, hay una
reabsorción muy superior de proteínas. Las vesículas pinociticas que contienen estas
proteínas se fusionan con los lisosomas, lo que da lugar al aspecto histológico de gotitas
citoplásmicas hialinas de color rosa. El proceso es reversible; las gotitas de proteínas son
metabolizadas y desaparecen. Otro ejemplo es la acusada acumulación de
inmunoglobulinas recién sinterizadas que puede producirse en el RER de algunas células
plasmáticas, formando los cuerpos de Rusell eosinófilos redondeados.
También se observan acumulaciones de proteínas intracelulares en ciertos tipos de lesión
celular. Por ejemplo, el cuerpo de Mallory, o «hialina alcohólica», es una inclusión
eosinofílica citoplásmica en las células hepáticas que es muy característica de la hepatopatía
alcohólica.
 Glucógeno.
Unos depósitos intracelulares excesivos de glucógeno se asocian con anormalidades en el
metabolismo de la glucosa o del glucógeno. En una diabetes mellitus mal controlada, el
ejemplo principal del metabolismo anómalo de la glucosa se acumula glucógeno en el
epitelio tubular renal, miocitos cardíacos y células f de los islotes de Langerhans. Se acumula
también glucógeno en el interior celular en un grupo de trastornos genéticos
estrechamente relacionados denominados de modo colectivo enfermedades de
almacenamiento del glucógeno, o glucogenosis. En estas enfermedades, los defectos
enzimáticos en la síntesis o degradación del glucógeno dan lugar a una acumulación masiva
que, de modo secundario, lleva a lesión y muerte celulares.

Pigmento exógeno
El pigmento exógeno más común es el carbón (un ejemplo es el polvo de carbón),
contaminante ambiental ubicuo en la vida urbana. Cuando es inhalado, es fagocitado por
los macrófagos alveolares y transportado a través de los conductos linfáticos a los ganglios
linfáticos traqueobronquiales regionales. Los agregados del pigmento ennegrecen los
ganglios linfáticos y el parénquima pulmonar (antracosis). Unas grandes acumulaciones
pueden inducir el desarrollo de enfisema o una reacción fibroblástica que puede dar lugar
a una neumopatía grave denominada neumoconiosis de los trabajadores del carbón.

Los pigmentos endógenos

Los pigmentos endógenos incluyen la lipofuscina, la melanina y ciertos derivados de la
hemoglobina. La lipofuscina, o pigmento del desgaste, es un material intracelular granuloso
insoluble de color amarillo pardusco que se acumula en una variedad de tejidos (sobre todo
en el corazón, hígado y cerebro) en función de la edad o atrofia.
La lipofuscina representa complejos de lípidos y proteínas que derivan de la peroxidación
catalizada por radicales libres de lípidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. No
es lesiva para las células, pero es un importante marcador de una lesión anterior por
radicales libres. El pigmento pardo cuando se halla en grandes cantidades imparte un
aspecto al tejido que se denomina atrofia parda. Al microscopio electrónico, el pigmento
aparece como gránulos perinucleares electrodensos.
La melanina es un pigmento endógeno de color pardo negro producido en los melanocitos
después de una oxidación de la tirosina a dihidroxifenilalanina catalizada por la tirosinasa.
Es sinterizada exclusivamente por los melanocitos localizados en la epidermis y actúa como
pantalla frente a la radiación ultravioleta dañina. Aunque los melanocitos son la única
fuente de melanina, los queratinocitos basales adyacentes de la piel pueden acumular el
pigmento (p. ej., en las pecas), al igual que los macrófagos dérmicos.
Hemosiderina principal forma de almacenamiento de Fe+ se da cuando hay un exceso de
ferritina de color amarillo dorado a pardo, granular o cristalino se pude ver en un exceso
sistémico (hemosiderosis, se puede ver el pulmón por IC o en el bazo por congestión
esplánica) o en un exceso local como en los moretones, son fagocitados por los macrófagos,
quienes le quitan el hierro del grupo hemo y este se une a la apoferritina y a la
hemosiderina, mientras que el grupo hemo primero cambia a biliverdina (verde) y luego a
bilirrubina (amarillo) (por eso el cambio de color de los moretones)
Causas:
1) Hemocromatosis (mucho Fe+),
2) Anemias hemolíticas y
3) Trasfusiones sanguíneas repetida

CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA
Es el depósito anómalo de sales de Ca+, a veces de Fe+, Mg+ y otros minerales en los tejidos
Hay 2 tipos
 Calcificación distrófica cuando el depósito es en tejidos que están muriendo y las
concentraciones de Ca+ son normales y tampoco hay problemas en el metabolismo del
Ca+.
Se ve en necrosis de tipo coagulativo, caseoso o licuefactivo y tb en necrosis enzimática
de grasas, Casi siempre en ateromas, en válvulas cardiacas dañadas o de viejitos y en
tumores benignos hialinizado, Macroscópicamente se ven como agregados blancos
finos que se pueden ver como depósitos arenosos
 Calcificación metastásica cuando se da en tejidos sanos como consecuencia de
hipercalcemia secundaria a algún trastorno del metabolismo del Ca+
Sabemos que afecta tejidos sanos en presencia de hipercalcemia, la cual es causada por:
 Aumento de PTH (Hormona Paratiroidea) resorción ósea
 Resorción de tejido óseo como consecuencia de tumores primarios, de
metástasis difusa, de aceleración del recambio óseo o de inmovilización
 Trastornos relacionados con la vit D intoxicación de vit D, sarcoidosis (los
macrófagos activan el precursor de la vit D)
 Insuficiencia renal da retención de fosfato que da hiperparatiroidismo
 Otra intoxicación por aluminio en paciente con diálisis crónica y síndrome de
leche y alcalinos
Afecta a varios órganos tejidos intersticiales de mucosa gástrica, riñones, pulmones, arterias
sistémicas y venas pulmonares, órganos que tienen interior alcalino por lo que ayudan a la
calcificación, Se presentan como depósitos amorfos no cristalinos o a veces como cristales
de hidroxiapatita .Los sitios + frecuentes son los túbulos renales nefrocalcinosis

ENVEJECIMIENTO CELULAR
Es causado por el progresivo deterioro de la función y viabilidad de las células, causado por
anomalías genéticas y por la acumulación de efectos nocivos celulares y moleculares que se
dan gracias a la exposición a estímulos externos, Se da por un número limitado de genes
hay enfermedades genéticas que dan envejecimiento prematuro. Se da por varios
mecanismos:
 DAÑO DEL ADN
 Causado por factores exógenos y endógenos
 El sistema reparador puede reparar el ADN, pero algunas de estas lesiones se
acumulan conforme se envejece, se dice que en una célula madre
hematopoyética hay casi 14 mutaciones por año.
 Síndrome de Werner problema en la AND helicasa, enzima encargada de
desenrollar el ADN durante la replicación, su defecto causa una acumulación de
lesiones en el ADN y da un envejecimiento prematuro
 SENESCENCIA CELULAR
Normalmente, las células dejan de replicarse en cierto momento senescencia
replicativa
Hay 2 mecanismos relacionados:

 Desgaste de los telómeros, que son partes del ADN ubicadas en los extremos de
los cromosomas para protegerlos de la fusión y degradación cuando se
acortan los telómeros se da detención del ciclo celular y ya no se pueden
crear nuevas células, cuando las células somáticas se replican, una pequeña
partecita del telómero no se duplica, por lo que se va acortando poco a poco,
hay que tener en cuenta que los telómeros pueden volver a crecer gracias a la
presencia de las telomerasas (enzima que coloca nucleótidos en los extremos
del cromosoma), sin embargo estas enzimas solo funcionan bien en las células
germinales, muy poco en las células madre y nada en las somáticas y por eso
envejecemos
 Activación de genes supresores tumorales especialmente codificados por el
locus CDKN2A, el cual codifica 2 proteínas supresoras tumorales una de ellas, la
p16 se encarga del pase de la fase G1 a la fase S, y en aquellas células que tenga
señales mitógenas descontroladas, hace que se quede en senescencia celular.

 HOMEOSTASIA DEFECTUOSA DE LAS PROTEINAS

Normalmente se mantienen a las proteínas buenas por 2 mecanismos:
1) Chaperonas, que mantienen buen plegamiento de proteínas
2) Degradación de proteínas mal plegadas por sistemas autofagia-lisosoma o
ubiquitina-proteasoma, Ambo mecanismos degeneran con el envejecimiento
Rapamicina fármaco que se dice aumenta la autofagia, y por ende aumenta la vida,
Si falla algo en esto se pueden acumular proteínas mal plegadas causando apoptosis.
 DESREGULACIÓN DE LA SENSIBILIDAD A NUTRIENTES
Comer menos aumenta la longevidad se dice que es por reducir las señales de IGF-
1 y por aumentar las sirtuinas, hay 2 principales circuitos que regulan el
metabolismo
 Vía de transmisión de señales de la insulina y el factor de crecimiento insulínico
en muchas células, inicia la trasmisión de señales celulares por parte de la
 insulina y avisa a las células la disponibilidad de glucosa, favoreciendo el estado
anabólico, así como el crecimiento y la replicación
 Sirtuinas son una familia de 7 proteínas desacetilasas NAD-dependientes favorecen
la expresión de varios genes cuyos productos aumentan la longevidad (ej. prots que
inhiben la activación metabólica, que reducen la apoptosis, que ayudan al
plegamiento proteínico)

 INFLAMACIÓN PERSISTENTE
El acúmulo anormal de sustancias dentro de la célula puede activar la vía del inflamosoma,
El individuo puede estar en un estado persistente de inflamación de “bajo nivel”. Esto puede
favorecer la activación de enfermedades crónicas como ateroesclerosis y diabetes. Las
citoquinas producidas pueden afectar más células