CAPITULO 13:

FARMACOVIGILANCIA Y MECANISMOS DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Mabel Valsecia INTRODUCCIN La Farmacoepidemiologa es una rama nueva de la Farmacologa, con conceptos, mtodos y aplicaciones que han contribuido al mejoramiento del cuidado de la salud de las poblaciones. La Farmacoepidemiologa estudia el uso y los efectos producidos por los medicamentos en las poblaciones. 1 Desde mediados de los aos cuarenta la prctica mdica ha cambiado radicalmente. Se fueron introduciendo en teraputica numerosos antibiticos, frmacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, neurolgicas, neoplsicas, psiquitricas, respiratorias, cutneas, o para el tratamiento de sntomas comunes como analgsicos - antiinflamatorias, hipnticos y ansiolticos. Se trata de productos que a diferencia de la mayora de los remedios disponibles en el primer tercio del siglo son capaces de modificar profundamente la fisiologa del organismo. 2 En la actualidad se emplean en el mundo ms de 10.000 entidades qumico farmacuticas con finalidades teraputicas. El consumo de medicamentos a nivel mundial ha crecido vertiginosamente y en los ltimos 10 aos se ha triplicado. 3 La llamada explosin farmacolgica despus de la Segunda Guerra Mundial ha permitido grandes avances en el tratamiento de enfermedades que antes conducan rpida e inexorablemente a la muerte o a una grave incapacidad. Este progreso se ha acompaado de accidentes como la epidemia de focomelia atribuida a la talidomida que se registr en Europa y en otras regiones a principios de los sesenta. Desde entonces la preocupacin por la seguridad de los medicamentos ha contribuido al desarrollo de mtodos adecuados para la evaluacin de los beneficios y los riesgos potenciales de cualquier tipo de intervencin teraputica, ya sea farmacolgica o no. 4 En los aos 30 y 40, con la introduccin en la teraputica de las sulfonamidas y la penicilina se inici la era de la teraputica farmacolgica, desde entonces, ya se conoca la posibili135 dad de que los m edicamentos podan producir efectos adversos, ya se haban descrito casos de agranulocitosis producidos por medicamentos. 5 Pero fue en esta poca cuando ocurri el primer accidente grave que dio lugar a modificaciones legislativas. En estados Unidos se c omercializ un jarabe de sulfanilamida con dietilenglicol que dio lugar a ms de 100 muertes, en Francia ocurri algo similar con ms de 100 muertes con stalinon, un compuesto orgnico de estao para tratar fornculos. Las mayores catstrofes se enfocaban en el problema de la toxicidad de los medic amentos. Sin embargo, pasaron 47 aos para descubrir que la amidopirina era capaz de producir reacciones adversas graves como potente depresor de la mdula sea, 15 aos para sospechar que el cincophen causaba ictericia y 11 aos ms para ser reconocida como reaccin adversa. La aspirina fue usada por 39 aos hasta que fue incriminida como causal de hemorragia digestiva. El ulterior desastre teraputico, con la produccin de una epidemia de focomelia entre los hijos de madres que haban tomado talidomida durante el embarazo, dio una nueva percepcin de los riesgos de los medicamentos y a la modificacin de legislaciones en los diferentes pases y a la formacin de Comits de Seguridad de Medicamentos. La Organizacin Mundial de la Salud, cre al mismo tiempo un Centro Internacional de Monitoreo de Medicamentos, tratando de centralizar la informacin sobre seguridad de los mismos. 6 En el mercado farmacolgico mundial y en nuestro pas existen medicamentos, de valor teraputico potencial relativo, dudoso-nulo o inaceptable, de acuerdo a la clasificacin cualitativa de los medicamentos tomada de Laporte y cols.13 Estos son comercializados como sintomticos o en forma de combinaciones a dosis fijas irracionales para afecciones respiratorias o digestivas, antiinflamatorios con miorrelajantes, antiinfecciosos con expectorantes, psicofrmacos con antiemticos, antitusivos expectorantes - antihistaminicos. Esto frmacos han producido en pacientes de nuestra regin convulsiones tnico clnicas, distimia, excitacin, insomnio, hipersomnia, hipotermia, aluc inaciones, trastornos cardiovasculares, hepato-

toxicidad, hemorragia digestiva, urticaria, edema angioneurtico y shock anafilctico fatal. Esto pone en evidencia la necesidad de evaluar globalmente la relacin entre los beneficios y los riesgos que se pueden derivar del uso de los medicamentos. 3, 4, 7, 8, 10,19,24 Cuando se intenta usar en teraputica humana un principio activo nuevo, primero debe demostrarse la eficacia e inocuidad del mismo. 10 Para ello, se hacen investigaciones preclnicas y clnicas. En las investigaciones pre clnicas se administra la sustancia en estudio a diferentes animales de experimentacin, durante un lapso prolongado, bajo condiciones estandarizadas, y se evalan posibles daos histopatolgicos, fisiolgicos, bioqumicos, electrofisiolgicos, y otros. Si se supera esta etapa, se pasa a la investigacin clnica , la cual se ejecuta en humanos y comprende cuatro fases cuidadosamente planeadas, las tres primeras tienen lugar antes de la comercializacin y la cuarta se inicia una vez que el frmaco ha sido aprobado para ser usado en teraputica.13-16 La Fase I: El frmaco se estudia en un numero reducido de voluntarios sanos con el objeto de obtener datos de la farmacocintica y farmacodinamia. Los participantes estn bajo estricto control clnico y en algunos casos ya se pueden detectar efectos indeseables. 15,16 La Fase II: estudia los efectos de la administracin del nuevo frmaco en un numero reducido de enfermos cuidadosamentes seleccionados. Se valora la accin teraputica y la dosis ptima, se evalan los efectos indeseables que puedan aparecer, si son graves o aparecen en un nmero elevado de pacientes se suspende el estudio clnico del frmaco. La Fase III o ensayo clnico controlado: se realizan estudios ms amplios, los pacientes participan en ensayos clnicos controlados prospectivos para evaluar los efectos teraputicos del frmaco en estudio. Tambin se valoran los efectos adversos. Debido al elevado costo de todo el proceso de desarrollo de una nueva molcula, se estudia un reducido nmero de pacientes (1000 a 4000) y d urante un periodo de tiempo limitado. De este modo se podran detectar reacciones adversas que se presentan con una alta frecuencia y que aparecen en periodos de administracin del frmaco relativamente cortos. En el ensayo clnico controlado en general, se excluyen determinados sectores de la poblacin como las embarazadas, los nios y los ancianos, que podran potencialmente recibir el frmaco una vez comercializado. 4,10,13,14,16 136

El objetivo final del desarrollo de un nuevo frmaco es obtener la aprobacin por las autoridades sanitarias, el registro y la comercializacin. La Fase IV: una vez que las autoridades regulatorias sanitarias de un pas aprueban el nuevo frmaco, este puede ser comercializado. Despus de aos pueden descubrirse nuevos efectos teraputicos, como es el caso de la aspirina en la prevencin secundaria del infarto de miocardio. Pero los estudios de fase IV o postcomercializacin son importantes para la deteccin precoz de areacciones adversas previamente desconocidas. Los estudios de Farmacovigilancia, tambin llamados de postcomercializacin o de fase IV, constituyen un conjunto de mtodos, observaciones y registros obtenidos durante el uso extendido de un medicamento en la etapa de su comercializacin, para detectar reacciones adversas y ocasionalmente efectos farmacoteraputicos beneficiosos no previstos en las etapas previas de control y evaluacin del medic amento. 3 La deteccin de reacciones adversas en el perodo precomercializacin tiene el inconveniente de que la poblacin incluida en estos estudios es reducida, si se compara con aquella que efectivamente utilizar el medicamento (varios miles de seres humanos), por lo que las reacciones adversas poco frecuentes o de lento desarrollo son ms posibles de detectar en las etapas de postcomercializacin. 18, 20-22 Es decir, que la informacin obtenida en los ensayos clnicos en la fase III no permite predecir lo que pasar en la prctica clnica habitual con respecto a la aparicin de reacciones adversas. A pesar de la regulacin y las legislaciones modernas sobre medicamentos, pueden oc urrir reacciones graves a medicamentos que se ponen de manifiesto solo cuando es comercializado y utilizado de manera general.20, 21, 27 Las condiciones en las que se realizan los ensayos clnicos son muy diferentes de la prctica clnica habitual, y en el momento de la comercializacin de un frmaco los conocimientos son ms o menos incompletos, de ah que se de la paradoja que cuando un nuevo frmaco es aprobado desde el punto de vista legal se considere como un tratamiento establecido y errneamente pierde gran parte de su carcter experimental. El estudio de la seguridad de los medicamentos, tanto en aspectos cuantitativos como cuali-

tativos plantea problemas metodolgicos, ticos y financieros. Hasta hace poco tiempo los conocimientos sobre reacciones adversas a medicamentos se han basado en gran parte en descripciones anecdticas de experiencias prcticas publicadas en revistas. Sin embargo los medicamentos nuevos solo se deberan introducir en teraputica en una poblacin donde existen sistemas adecuados de seguimiento de su seguridad, como son los sistemas nacionales de notificacin espontnea de reacciones adversas. 20, 21, 23-25, 27 El valor de los efectos adversos se puede establecer definitivamente cuando el medicamento es utilizado por un gran nmero de pacientes en la poblacin general y en la prctica clnica habitual. 9-11, 22, 23, 27, 28 Con el objeto de investigar el comportamiento del medicamento luego de que su uso es aprobado por la autoridad sanitaria, muchos pases han creado Sistemas de Farmacovigilancia desti nados a recoger, analizar y distribuir informacin acerca de las reacciones adversas, recomendando las medidas que deben adoptarse. 20, 21, 23-25 Reaccin adversa a un medicamento (RAM) es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administracin de un frmaco a las dosis normales utilizadas en la especie humana , para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificacin de alguna funcin fisiolgica (OMS), 12 Un evento adverso se diferencia de una reaccin o efecto adverso en que no presupone causalidad. Los reportes de eventos adversos relatados por los pacientes al mdico, requieren un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de obtener la mayor informacin posible que permita adjudicar causalidad y con ello decidir la imputabilidad o la responsabilidad a determinado medicamento o medicamentos causales del evento adverso. Aplicando los criterios de imputabilidad se podr transformar un evento adverso en efecto adve rso. Los estudios de FARMACOVIGILANCIA consisten bsicamente en la identificacinde las reacciones adversas, empleando tcnicas de anlisis poblacional con bases farmacoepidemiolgicas para una evaluacin permanente del riesgo-beneficio de los medicamentos consumidos por la poblacin. Es decir, rec olecta, registra y evala sistemticamente la informacin respecto a reacciones adversas de los medicamentos, cuando son usados en la etapa postcomercializacin por una poblacin en condiciones nat urales. 3, 6, 7 137

La notificacin de casos clnicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, as como la cuantificacin de series de pacientes que presentan una patologa y una exposicin farmacolgica previa comunes (patologa farmacolgica) son los medios ms rpidos para generar hiptesis de relaciones causales entre la administracin de un frmaco y la aparicin de un determinado efecto adverso. Muchas de estas hiptesis son suficientemente graves o interesantes como para merecer un estudio ms profundo para se clarificadas o refutadas, estos estudios pueden ser de tipo experimental, farmacolgico o epidemiolgico. 6, 7, 10, 11. La notificacin sistemtica de reacciones a dversas y su anlisis estadstico permanente, permitira generar seales de alerta sobre el comportamiento de los medicamentos en la poblacin de nuestra regin.17,18, 21, 27 El uso extendido del medicamento establece el alcance definitivo de los riesgos (efectos adve rsos) y de los beneficios (eficacia teraputica) en sus diferentes indicaciones teraputicas; dejando en evidencia la importancia de la farmacovigilancia para controlar el comportamiento del medicamento una vez que ha sido aprobado para su uso por la autoridad sanitaria. 9-11, 22, 23, 27,
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LA SITUACIN DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ARGENTINA

El estudio de los efectos adversos de los medicamentos es una rama de la Farmacologa que se encuentra en franca expansin. La Farmacovigilancia, rama de la farmacoepidemiloga, est orientada a problemas, es decir al estudio de las poblaciones y el uso de los medicamentos. La estrategia est destinada a identificar y evaluar los problemas generados espontneamente o por patrones de uso de medicamentos en las diversas regiones. En ese contexto, tomar conciencia de lo que pasa en nuestra comunidad a raz de uso de los medicamentos en fo rma directa y concreta, constituye una hecho trascendente de valor mdico-sanitario, social y para la toma de dec isiones en el rea de las polticas de salud. Los resultados obtenidos en general, son de transferencia y aplicacin inmediatas no solo en el mbito cientfico-universitario, sino tambin a la poblacin. La Farmacovigilancia es una rama de la Farmacologa de reciente evolucin. En Estados Unidos en 1972 se comenz a requerir informes

acerca de efectos adversos a las drogas. En Inglaterra a part ir de 1964 y el Suecia a partir de 1965. Ello como consecuencia de la epidemia de focomelia en recin nacidos aparecida en Alemania Federal a partir del ao 1960 causada por la talidomida. En 1968 la OMS propone la creacin de un centro de Farmacovigilancia Internacional que actualmente est localizado en Uppsala (Suecia) . En la Argentina la actividad de los estudios Farmacovigilancia ha sido escasa registrndose algunos informes de programas especficos a mediados de la dcada del 70. Fueron e xperiencias aisladas que no generaron un proyecto general. A fines del ao 1993 la Administracin Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT) del Ministerio de Salud Pblica y Accin Social de la Nacin puso en marcha un SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA. La Ctedra de Farmac ologa de la Facultad de Medicina de la UNNE se ha constituido en un nodo Regional del Sistema para el Nordeste Argentino desde fines del ao 1993.

creto afectado por una reaccin adversa a medicamentos . En farmacovigilancia tambin es importante la deteccin y evaluacin nuevos efectos beneficiosos no descriptos en etapas previas a la comercializacin. Ante nuevas reacciones a dversas a los medicamentos se pueden elaborar medidas de alerta . Cuando la teraputica sea desfavorable o peligrosa para los pacientes, se deben realizar solicitudes a los entes reguladores para la toma de medidas restrictivas o el retiro de algunas drogas de valor intrns eco inaceptable.
Con la Farmacovigilancia se puede generar: Conocimiento de la real situacin referente al uso racional y la generacin de reacciones ad versas a medicamentos (RAM) en una determinada comunidad. Deteccin de las RAM ms frecuentes y de las ms graves en una regin Comparacin con estndares nacionales e internacionales para originar las medidas de intervencin en los sistemas de atencin de la salud oficiales y privados. Estudios farmacoeconomicos para determinar el costo social, econmico de las RAM, nm e ro de camas hospitalarias ocupadas por RAM, determinacin de incapacidades, prdida labo ral, y costo directo de los tratamientos necesa rios. Determinacin de las RAM por drogas de pre scripcin y de automedicacin (venta libre y uso de medicamentos no tradicionales como medicinas caseras o folklricas)

Debido a la importancia de la patologa producida por Frmacos, es decir las reacciones adversas a medicamentos, es necesario evaluar cientficamente las mismas. Es reconoc ido el hecho de que no siempre se utilizan correctamente los medicamentos. Diferentes factores confluyen para generar esta situacin, como la innumerable cantidad de frmacos que apar ecieron en los ltimos aos, la situacin confusa, la informacin sesgada originada casi siempre en la industria farmacutica y la falta de un anlisis crtico de la informacin necesaria para una correcta seleccin de los medicamentos. Todo ello lleva a situaciones, a veces graves, con el uso de medicamentos en nuestro pas, motivo por el cual es importante realizar investigaciones que permitan evaluar cientficamente las reacciones a los mismos. A travs de las comunicaciones espontneas de farmacovigilancia se pueden identificar y valorar los efectos adversos del uso agudo y crnico de los medicamentos en el conjunto de la poblacin del nordeste y/ o en subgrupos especiales de pacientes. Cuando se producen reacciones adversas predecibles y evitables, se pueden desarrollar acciones preventivas, de seguridad en el manejo de los frmacos para un uso racional de los mismos y de este modo generar una respuesta efectiva para la teraputica de un paciente con138

La Farmacovigilancia basada en la notificacin espontnea no interfiere con los hbitos de prescripcin, no es necesario definir previamente la poblacin controlada, ni el tipo de efectos adversos a detectar. Detecta reacciones adve rsas de baja frecuencia que no haban sido observadas en ensayos clnicos. Detecta factores de riesgo asociados a interacciones medic amentosas adversas. Esta forma de notificacin permite que se desarrollen otros mtodos de Farmacovigilancia, como por ejemplo el de Farmacovigilancia Intensiva, o estudios de c asos y controles o de Cohorte, con el objeto de comprobar hiptesis generadas en los estudios de Farmacovigilancia espontnea. Impacto de la Farmacovigilancia en la Regin Cuando se realizan estudios de Farmacovigilancia en una determinada poblacin se ven favorecidos no solo los sectores relacionados con la prescripcin sino tambin, los consumidores, es decir los pacientes y en general todas

las ramas de las ciencias biolgicas que utilizan frmacos. An hoy, los profesionales de la salud de Amrica Latina, tienen que leer informacin sobre reacciones adversas a medicamentos que no proviene de sus propios pases, s abiendo que las caractersticas alimentarias, geogrficas, etnofarmacolgicas, farmacogenticas y de utilizacin de medicamentos entre culturas diferentes pueden ser tambin diferentes. El impacto cientfico ms relevante surge de profundizar y extender a todo el pas los estudios de Farmacovigilancia para tomar conocimiento de un problema de alcance nacional relacionado con los frmacos e inducir un uso ms racional, cientfico y seguro de los mismos, en beneficio de la comunidad.

La estimacin de la frecuencia de las reacciones adversas depende de la identificacin del nmero de pacientes que presentan la reaccin (numerador) y de la estimacin del nmero de pacientes expuestos al medicamento (denominador). La determinacin de estos valores es generalmente difcil, ya que el denominador no est disponible, y el numerador puede ser sobre o subestimado. Se estima que las reacciones adversas a medicamentos son la sexta causa de muerte: en 1 lugar las cardiopatas , luego cncer, accidentes cerebrovasculares, enfermedades respiratorias (EPOC), accidentes y RAMs. La incidencia de reacciones adversas a medicamentos determinadas en diferentes estudios es variable, entre el 1 y 30%. Estas diferencias surgen de las distintas metodologas empleadas para detectar y evaluar las RAM, las diferentes poblaciones estudiadas, estilos diferentes de prescripcin de medicamentos y los criterios de inclusin y exclusin utilizados. En medios hospitalarios, aproximadamente el 5% de los ingresos son debidos a reacciones adversas. El 10-20% de los pacientes hospitalizados presentan 1 o ms RAM, 7% graves y 0,32% mortales. Sin embargo el consumo del 90% de los medicamentos se produce en asistencia preimaria, se estima que el 2,5% de las consultas son por RAM y el 40% de los pacientes presenta como mnimo un efecto adverso durante el consumo de medicamentos.

PATOLOGA FARMACOLGICA Reacciones Adversas a los Medicamentos (R A M )

La aparicin de gran cantidad de nuevas drogas ha contribuido al incremento de la expectativa de vida en las poblaciones, pero tambin es responsable de una nueva patologa que es actualmente conocida como Patologa Farmacolgica. Al utilizar un medicamento para curar, atenuar o diagnosticar una patologa, se est expuesto a que ste provoque una reaccin no deseada en el paciente. Reaccin adversa a un medicamento (RAM) es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administracin de un frmaco a las dosis normales utilizadas en la especie humana , para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificacin de alguna funcin fisiolgica (OMS), 12 Un evento adverso se diferencia de una reaccin o efecto adverso en que no presupone causalidad. Los reportes de eventos adversos relatados por los pacientes al mdico, requieren un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de obtener la mayor informacin posible que permita adjudicar causalidad y con ello decidir la imputabilidad o la responsabilidad a determinado medicamento o medicamentos causales del evento adverso. Aplicando los criterios de imputabilidad se podr transformar un evento adverso en efecto adve rso. EPIDEMIOLOGA 139

En los diferentes estudios los medicamentos inculpados como causantes ms frecuentes de reacciones adversas tambin varan, reflejando diferencias en las poblaciones estudiadas y en los mtodos empleados para recolectar la ni formacin. En el sistema de reportes espontneos de la Facultad de Medicina de la U NNE los grupos de frmacos involucrados en la mayor causalidad en la produccin de reacciones adversas corresponden a los agentes cardiovasculares, antimicrobianos y AINEs. En el nordeste Argentino el 16% de las RAM requiri tratamiento farmacolgico y el 5% llev a la hospitalizacin . Por otro lado, el 30% de las RAM fueron calificadas como prescripciones irracionales. Como vimos, las RAM afectan la calidad de vida del paciente, aumentan los costos de asisten-

cia, imitan enfermedades y dificultad el diagnstico. Clculo de la incidencia de reacciones adversas En general, solo se notifica una proporcin (desconocida) de los eventos patolgicos sospechosos de ser reacciones adversas producidas por medicamentos. En un sistema de recogida de datos del tipo de la notificacin voluntaria no se puede determinar la incidencia. Sin embargo se puede obtener informacin valiosa de la incidencia notificada, que genera una indicacin del lmite inferior de riesgo con el uso de un medicamento. Resulta ms difcil la comparacin de las incidencias notificadas de reacciones adversas cuando se han introducido frmacos similares en el mercado, aproxim adamente al mismo tiempo. Para el calculo de la incidencia, se debe conocer el nmero de pacientes tratados (denominador). Como generalmente se desconoce el denominador primario (numero de pacientes que recibieron el medicamento) se puede obtener un denominador secundario (cifras de ventas) La aplicacin de la DDD -unidad de medida del consumo propuesta por el Drug Utilization Research Group (DURG) de la Oficina R egional Europea de la OMS- permite obtener para cada medicamento una idea cuantitativa del nmero de pacientes tratados por unidad de tiempo en una comunidad.29 Para calcular una estimacin del riesgo en el numerador se colocan la cantidad de casos notificados y en el denominador las DDD consumidas. Esta cifra se obtienen de la aplicacin de la frmula: N DDD= N uds vendidas en un ao en mg/ DDD mg

ciones adversas a medicamentos. Las reacciones adversas a frmacos producen a menudo signos y sntomas que pueden ser difciles de distinguir d e las afecciones naturales, por lo que los prescriptores no deben descartar las sospechas de que el frmaco pueda haber causado la patologa al paciente. La notificacin espontnea permite recopilar informacin con relacin al nmero de casos de notificados, pero no provee informacin con relacin al nmero de prescripciones de los diferentes medicamentos. Puede detectar factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas. No invalida que se desarrollen otras formas de farmacovigilancia, sino que induce la neces idad de realizar estudios ms definidos.

Estudios de cohorte Son estudios observacionales en los que se puede identificar una poblacin de individuos expuestos al factor o frmaco de inters, que necesariamente deben identificar simultneamente a otra poblacin de individuos n o expuestos. Cada una de estas poblaciones, diferente entre s por su exposicin se denomina cohorte. Estas poblaciones son estudiadas por un perodo de tiempo que puede prolongarse por aos (por ejemplo efectos cardiovasculares o neoplsicos) y mide y compara la frecuencia de las enfermedades de inters de uno y otro grupo. En un estudio de cohorte se selecciona una poblacin en funcin de la exposicin a un medicamento, por ejemplo mujeres usuarias de anticonceptivo s orales, se las sigue durante un tiempo comparandolas con otro grupo de no usuarias de anticonceptivos orales. Estudios de casos y controles Los estudios de casos y controles tambin son estudios observacionales que identifican una enfermedad o el efecto indeseable de inters casos y simultaneamente identifican otra poblacin sin la enfermedad o efecto adverso controles, luego cada una de estas poblaciones que se distinguen por la presencia o ausencia de la enfermedad o efecto adverso es investigada (por medio de entrevistas, historias clnicas, por examen de las recetas o registros de la seguridad social, etc. sobre la exposicin previa al frmaco o a los frmacos sospechosos) y de este modo se comparara la frecuencia del uso del f rmaco en uno y otro grupo. Los estudios de casos y controles parten de la enfermedad o el efecto adverso y a partir de ah estudian la exposicin previa a diferentes factores. Por ejemplo la produccin de agranulocito140

MTODOS EN FARMACOVIGILANCIA
Las estrategias de mayor utilizacin para e s tudiar o conocer reacciones adversas a medicamentos consis ten en:

a. Reporte de un caso: Notificacin espontnea

de reacciones adversas y/o publicaciones

b. Serie de casos : Ej. publicaciones en boletines y/o revistas.

c. Estudios de Cohortes d. Estudios de casos y controles e. Ensayos clnicos controlados

Notificacin espontnea El sistema ms extendido internacionalmente para la deteccin y cuantificacin de reacciones adversas es el de notificacin espontnea de casos clnicos de sospechas de reac-

sis por dipirona, como es una enfermedad poco frecuente, se toman todos los casos de agranulocitosis por cualquier motivo y se comparan con controles sin la patologa y se estudian la frecuencia del uso del frmaco en ambos grupos. En Argentina los reportes espontneos se realizan con la ficha Oficial del Sistema Nacional de Farmacovigilancia del ANMAT (Administracin Nacional de Alimentos y Tecnologa Mdica del Ministerio de Salud Pblica y Accin Social de la Nacin), es una ficha amarilla (el color significa alerta) y que dispone las normas de codificacin que requiere la OMS. Consta bsicamente de: Datos del paciente (edad, sexo, peso, altura), Descripcin de la reaccin adversa, duracin y desenlace, Frmacos utilizados, Dosis diaria, Va de administracin, Fechas de comienzo y final del tratamiento, Fin teraputico de la prescripcin, demanda asistencial, exploraciones complementarias, valoracin de la gravedad y algoritmo de causalidad. Los datos de las comunicaciones de eventos adversos producidos por drogas, deben ser analizados, para ser propuestos como reacciones adversas.

cuando es utilizado como antiagregante plaquetario tiene otro cdigo (B01AC). Clasificacin de las patologas Para los diagnsticos de la patologa del paciente, motivo de la prescripcin del tratamiento, as como el factor que contribuy a la reaccin, en caso de que exista, la causa de mortalidad, cuando la reaccin tiene desenlace mortal se codifican de acuerdo con el libro de la OMS: Internacional Classification Diseases (ICD) Clasificacin de la gravedad Se han establecido 4 categoras segn la n iformacin que se disponga en la notific acin: a) Letales: Contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente. b) Graves : La reaccin amenaza directamente la vida del paciente, puede requerir hospitalizacin. (tromboembolismo pulmonar, shock anafilactico) c) Moderadas: La reaccin interfiere con las actividades habituales, puede producr hospitalizacin, o ausencias escolares o laborales sin amenazar directamente la vida del paciente, (distonia aguda, hepatitis colestsica ) d) Leves : Con signos y sntomas f cilmente tolerados, no necesita antdoto, generalmente de corta duracin, no interfieren sustancialmente en la vida normal del paciente, ni prolongan la hospitalizacin. (nauseas, diarrea) La valoracin de la gravedad requiere un estudio individualizado de cada notificacin, de la duracin e intensidad de la reaccin. Secuencia cronolgica Valora el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparicin de las primeras manifestaciones de la reaccin adversa. Pueden ser: 1. Administracin previa del frmaco y aparicin del episodio descripto, siempre y cuando la secuencia temporal sea compatible con el mecanismo de accin del frmaco y el proceso fisiopatolgico de la reaccin adversa. 2. Administracin del frmaco previa a la aparicin del episodio descripto pero no totalmente coherente con la farmacologa del preparado y/o proceso fisiopatolgico; por ejemplo agranulocitosis que aparece despus de tres meses de retirada del frmaco. 3. No se dispone de suficiente info rmacin para determinar la secuencia cronolgica o temporal. 4. Segn los datos de la notificacin no hay una secuencia temporal razonable entre la administracin del frmaco y la aparicin de la 141

CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS REACCIONES ADVERSAS PRODUCIDAS POR MEDICAMENTOS Clasificacin de las reacciones adversas: La codificacin de las reacciones adversas se realizara de acuerdo al Diccionario de Reacciones Adversas de la OMS (WHO Adverse Reaction Dictionary) que contiene la terminologa para codificar la informacin clnica en relacin a la teraputica con drogas. Comprende aproximadamente 1200 trminos preferentes que son los que se utilizarn para describir las reacciones notificadas. Se agrupan en trminos de alto nivel que configuran 30 aparatos o sistemas (piel, musculo esqueltico, hepatobiliar..).

Clasificacin de los frmacos Las drogas inculpadas se clasifican de acuerdo al sistema ATC (Anatom ical Therapeutical Chemical clasification). En el sistema ATC las drogas se clasifican segn su principal indicacin teraputica, por lo tanto se considera ms de un cdigo para un mismo pri ncipio activo, si ste se emplea en condiciones diferentes o en formas farmacuticas diferentes, por ejemplo, el cido acetil saliclico cuando es utiliz ado como analgsico tiene un cdigo ( N02BA) y

reaccin adversa, o bien es incompatible con el mecanismo de accin y/o el proceso fisiopatolgico. Por ejemplo una neoplasia que se produce a los pocos das de iniciado el tratamiento.

Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y Colab. (Naranjo et al, Clin Pharmacol Ther 1981. 30:239-45)32 SI NO NO PUNTAJE SABE 1. Hay informes previos concluyentes sobre la RAM +1 0 0 2. El evento adverso apareci cuando se administr el medica- +2 -1 0 mento sospechoso 3. La RAM mejor al suspender o al administrar un antagonista +1 0 0 especfico 4. La RAM reapareci al readministrar el medicamento +2 -1 0 5. Existen causas alternativas que pueden causar esta reaccin -1 +2 0 6. Ocurri la RAM despus de administar placebo ? -1 +1 0 7. Se detect la droga en sangre u otros lquidos en concentra- +1 0 0 ciones txicas ? 8. La RAM fue ms severa con ms dosis o menos severa al dis- +1 0 0 minuir la dosis 9. Tuvo el paciente reacciones similares con el medicamento o +1 0 0 similares en el pasado ? 10. La RAM fue confirmada mediante alguna evidencia objetiva ? +1 0 0 PUNTAJE TOTAL PROBADA POSIBLE Puntaje 9 (mayor o igual a) PROBABLE Puntaje DUDOSA Puntaje 5- 8 0

Puntaje = 1- 4

Relacin de Causalidad o imputabilidad Para el establecimiento de la relacin de causalidad se utiliza una modificacin del algortimo de Karch y Lasagna 17,18, 28, que contempla la secuencia temporal entre el o los frmacos sospechosos y la aparicin del cuadro clnico, la plausibilidad de la relacin de causalidad, teniendo en cuenta la descripcin previa de la reaccin en la literatura mdica o las propiedades farmacolgicas conocidas del medicamento, el desenlace de la reaccin despus de la retirada del frmaco, la eventual repeticin del episodio clnico descripto con la readministracin o reexposicin al medicamento sospechoso y la posibilidad de que la reaccin sea una manifestacin de la patologa de base del paciente o se relacione con el motivo de la prescripcin del frmaco. Tambin contempla la posibilidad de informacin adicional con exploraciones complementarias dirigidas a descartar otras etiologas no farmacolgicas. 142

Plausibilidad del episodio descripto Los eventos notificados pueden ser: 1. Conocidos a travs de la literatura de referencia, estudios epidemiolgicos y/o a partir del perfil farmacolgico del frmaco sospechoso. La literatura de referencia incluye la revisin de la ltima edicin de los siguientes libros y bases de datos: -Meylers Side effects of Drugs (MNG Dukes) -Textbook of adverse drug reactions (M Davies) -Annual Side Effects of Drugs (MNG Dukes) -Martindale, The Extra Pharmac opoeia (EF Reynolds) -Drug Interactions ( PD Hansten) -Bases de datos en discos compactos: a) MEDLINE (ltimos once aos) MICROMEDEX. Drugdex, Poisondex 2. El evento puede ser conocido a partir de observaciones anecdticas, publicadas en revi stas mdicas. Si no est descripto en las fuen-

tes consultadas, se puede consultar a otros centros de farmacovigilancia nacionales o internacionales y/o al Centro Internacional de la OMS. 3. Puede no ser conocido 4. El evento no es conocido y existe suficiente informacin farmacolgica en contra de la relacin frmaco reaccin. Efecto de la retirada del frmaco sospechoso 1- El efecto indeseable mejora con la retirada del frmaco independientemente del tratamiento instituido y/o hubo una nica administracin. El perodo de recuperacin es compatible con la farmacologa del medicamento y con el del proceso fisiopatolgico 2- La reaccin no mejora con la retirada del frmaco, exceptuando de este grupo las reacciones mortales. 3- No se ha retirado el frmaco sospechoso y el cuadro presente tampoco mejora 4- No se ha retirado la medicacin y el cuadro mejora (se excluye de este grupo la aparicin de tolerancia) 5- En la notificacin no hay informacin respecto a la retirada del frmaco 6- El desenlace de la reaccin es mortal o bien el efecto indeseado es de caractersticas irreversible. Aqu es importante incluir las malformaciones congnitas relacionadas con la administracin de frmacos durante el embarazo. 7- A pesar de no retirar el frmaco el cuadro mejora debido al desarrollo de tolerancia. Efecto de la readministracin del frmaco sospechoso La readministracin del medicamento en forma accidental o provocada en condiciones controladas, es una prueba de gran valor diagnstico, aunque muchas veces puede no ser tica. La reexposicin puede ser: 1) Positiva, la reaccin aparece nuevamente ante la readm inistracin del frmaco sospechoso. 2) Negativa: cuando no reaparece la RAM. 3) No hubo reexposisin o la notificacin no contiene i nformacin sobre la readministracin del medicamento. 4) El efecto indeseable presenta caracterstica irreversible )muerte, malformaciones congnitas o reacciones que dejan secuelas permanentes) Existencia de una causa alternativa 1-La explicacin alternativa es ms importante que la relacin causal con el frmaco 2-Hay una posible explicacin alternativa, pero es menos importante que la reaccin frmacoreaccin adversa 143

3-No hay suficiente informacin en la tarjeta para poder evaluar la explicacin alternativa 4- No se dispone de todos los datos para descartar una explicacin alternativa. Este sistema permite resumir toda la informacin necesaria para valorar la relacin de causalidad entre el frmaco y la reaccin adversa. Valoracin de causalidad La relacin causa - efecto en la individualizacin del frmaco asociado con un evento adverso determinado se puede definir de acuerdo a la clasificacin convencional propuesta por Seidl et al. 31 en 1966, que asume cuatro categoras discretas: 1)Reaccin adversa probada o definida, 2)probable, 3) pos ible y 4) no relacionada o dudosa. Es razonable postular que en algunos casos el cuadro presentado no es conocido como efecto indeseable del frmaco implicado aunque exista una relacin temporal y no haya una causa alternativa, de este modo se agregara una categora de causalidad que es la condicional.
Probada o Definida : Relacin temporal entre la administracin del frmaco y el signo o sn toma. El sntoma o signo desaparece al sus pender el frmaco y reaparece al administra rlo nuevamente. El sntom a o signo se ha as o ciado con anterioridad y no puede ser explica do por la enfermedad del paciente, enferme dades asociadas o por otras drogas o trata mientos. Probable : Igual que la anterior pero no hubo readministracin del frmaco Posible : Igual que la anterior pero el sntoma o signo puede explicarse por la enfermedad del paciente, enfermedades asociadas o por otros frmacos o tratamientos co ncomitantes. No relacionada o dudosa : Carece de repo rtes previos y no cumple con los criterios ante riores para establecer una relacin de caus a lidad. Condicional : la secuencia temporal es razo nable y la reaccin no se explicara por el e s tado clnico del paciente, pero el cuadro pre sentado no es conocido como efecto ind e s eable del frmaco implicado

Generacin de Seales El objetivo de los estudios de farmacovigilancia es la deteccin rpida de nuevas asociaciones frmaco-reaccin adversa, siendo imprescindible la revisin sistemtica de los datos. Las nuevas asociaciones se establecen teniendo en cuenta el grado de sospecha que cada frmaco presenta en la notificacin. Despus de la verificacin, y el establecimiento de una relacin de causalidad se aceptar o refutar la asociacin

como una nueva seal, si se acepta se realizarn estudios epidemiolgicos ms especficos que encaminen a verificar la seal, si no la informacin quedar pendiente para revisiones posteriores. Clasificacin y mecanismos de produccin de las reacciones a dversas Se presentan algunos inconvenientes derivados del desconocimiento de todas las propiedades del frmaco administrado as como del mecanismo de produccin de las reacciones adve rsas, la clasificacin propuesta por Rawlins y Thompson es la ms aceptada en la actualidad. 30 Segn estos autores las reacciones adversas se podran dividir en 2 tipos: RAM tipo A- Dosis Dependientes: son efectos farmacolgicos aumentados o exagerados de un frmaco administrado a las dosis habituales. Por ejemplo la bradicardia producida por betabloqueantes, la hipogl ucemia producida por insulina o la hemorragia gstrica producida por antiinflamatorios no esteroides Pueden ser debidas a un efecto colateral, a una interaccin farmacolgica, a un efecto citotxico o simplemente extensin de un efecto farmacolgico por una sobredosis relativa debidos a cambios fa rmacuticos, alteraciones farmacocinticas o alteraciones farmacodinmicas. El 75% de las reacciones adversas a medicamentos son dosis dependientes, las cuales son reproducibles en animales de experimentacin, se pueden predecir, se pueden evitar. Es por ello que este estudio lleva implcito el Uso Racional de Medicamentos. La frecuencia y la gravedad de estas reacciones son directamente proporcionales a las dosis administradas, se pueden prevenir o tratar mediante un ajuste en la dosis de acuerdo a la necesidad y tolerabilidd del paciente. RAM tipo B - Dosis Independientes : Son reacciones anmalas que no son de esperar a partir de las propiedades farmacolgicas de un medicamento, administrado a las dosis habituales .Estas reacciones representan menos del 25% de los casos y se deben a un incremento de la susceptibilidad del paciente. Se pueden manifestar como un cambio cualitativo en la respuesta del p aciente al medicamento y puede ser debido a variantes farmacogenticas o inmunoalrgicas del paciente. por ejemplo la hipertermia maligna por anestscos y las reacciones de hipersensibilidad alrgica. Son difciles de estudiar en animales de experimentacin, son efectos independientes de la dosis como la idiosincrasia, la intolerancia, o la alergia. Cas i siempre son impredecibles , se puede suponer que cierto porcentaje de pacientes son 144

alrgicos a penicilina, pero no se sabe quin o cundo se puede producir la reaccin. Son difciles de evitar. Tambin pueden producirs, al igual que las de tipo A, por causas farmacuticas, farmacocinticas o farmacodinmicas. Las RAM de tipo B pueden ser: -de causa desconocida o idiosincrticas -inmunoalrgicas Idiosincraticas : El efecto farmacolgico es cualitativamente diferente. Los fenmenos de idiosincrasia o de intolerancia a drogas se presentan en algunos pacientes en forma muy infrecuente. Estos fenmenos tienen una base gentica en su origen. As por ejemplo debido a alteraciones genticas se suele observar en algunos nios y en adultos un dficit g entico de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos, alterndose de esta forma la concentracin de la glucosa, disminuyendo al mismo tiempo el glutatin reducido en estas mismas clulas. Ambas sustancias son necesarias para mantener en condiciones normales la membrana celular eritrocitaria. En nuestro pas y menos an en nuestra regin no hay un examen rutinario o tipificacin de la poblacin con ste dficit. Inmunoalrgicas: o de hipersensibilidad son siempre secundarias a la fo rmacin de anticuerpos por el sistema inmunitario. Son las reacciones dosis-independientes ms frecuentes. Las RAM determinadas por factores alrgicos son mediadas por el sistema inmunolgico, resultan de la sensibilizacin previa a un frmaco determinado o a otra sustancia de estructura semejante. Para que una sustancia de bajo peso molecular pueda originar una reaccin alrgica es necesario que ella o alguno de sus metabolitos acten como hapteno, unindose a una protena endgena para fo rmar un complejo antignico. Dichos complejos inducen la formacin de anticuerpos despus de un perodo de latencia. Una ulterior expos icin del organismo a la sustancia produce una interaccin antgeno anticuerpo que desencadena las reacciones tpicas de alergia. Pequeas cantidades de un alergeno pueden originar reacciones serias. Las consecuencias de la reaccin se amplifican por la liberacin de histamina, leucotrienes, prostaglandinas y otras sustancias relacionadas. Las RAM determinadas por factores alrgicos son mediadas por el sistema inmunolgico, resultan de la sensibilizacin previa a un frmaco determinado o a otra sustancia de estructura semejante. Para que una sustancia de bajo peso molecular pueda originar una reaccin alrgica es necesario que ella o alguno de sus

metabolitos acten como haptneo, unindose a una protena endgena para fo rmar un complejo antignico. Dichos complejos inducen la formacin de anticuerpos despus de un perodo de latencia. Una ulterior expos icin del organismo a la sustancia produce una interaccin antgeno anticuerpo que desencadena las reacciones tpicas de alergia. Pequeas cantidades de un alergeno pueden originar reacciones serias. Las consecuencias de la reaccin se amplifican por la liberacin de histamina, leucotrienes, prost aglandias y otras sustancias relacionadas. Con respecto a las reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas y derivados (como amoxicilina, ampicilina) pueden ser de tipo inmediata o anafilctica, ocurre en 30 minutos. Pueden ser reacciones acele radas , que son semejantes a las anafilcticas, ocurren entre 172 hs despus de la administracin, con sntomas menos severos. O pueden ser reacciones tardas se representan con enfermedad del suero, anemia hemoltica y fiebre producida por drogas (complejos penicilina-Anticuerpo IgG). Las reacciones de hipersensibilidad inmediata, mediadas probablemente por IgE, incluyen anafilaxia, asma bronquial, y angioedema. Las reacciones aceleradas incluyen urticaria, fiebre, laringoespasmo e hipotensin. El tiempo de reaccin y la secuencia de sntomas son importantes para distinguir un shock anafilctico primario de un shock secundario, con severas reacciones de piel, ataque de obstruccin bronquial o vmitos y diarrea, debido a la alergia. Las reacciones alrgicas o de hipersensibilidad se pueden clasificar en cuatro tipos clnicos principales: tipo 1 (anafilcticas); tipo 2 (citotxicas); tipo 3 (mediadas por complejo inmune); tipo 4 (mediadas por clulas). En las reacciones tipo 1 o reacciones de hipersensibilidad inmediata al alergeno (el medicamento) interacciona con anticuerpos del tipo Ig E, que se encuentran en la superficie de los basfilos y mastocitos. Esto determina la liberacin de mediadores qumicos tales como la histamina, la sustancia de reaccin lenta de anafilaxia (leucotrienes), las cininas y las prostaglandinas, lo que produce vasodilatacin capilar, contraccin del msculo liso y edema. Una reaccin tipo 1 puede limitarse a producir eritema y ppulas cutneas o, por el contrario, resultar en una reaccin anafilctica sistmica

con amenaza para la vida del paciente (caracterizada por shock y / o broncoconstriccin ), asma o edema angioneurtico. Por ejemplo pueden ocurrir reacciones anafilcticas despus de la inyeccin de penicilina o de otros antimicrobianos. El edema angioneurtico inducido por medicamentos, puede ocurrir despus de administrar la asociacin trimetoprima - sulfametoxasol, enalapril o amoxicilina . Las reacciones tipo 2 consisten en reacciones de fijacin del complemento entre el antgeno y un anticuerpo presente en la superficie de algunas clulas ( por ej. glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas). Algunos medicamentos al unirse a las protenas plasmticas de la superficie celular constituyen un antgeno completo contra el cual se forma un anticuerpo. Posteriormente, pueden producirse reacciones antgeno - anticuerpo con fijacin del complemento que conducen a la lisis de la clula involucrada. Por ejemplo: metildopa o clorpromacina pueden producir anemia hemoltica, la cefalotina y las sulfonamidas pueden originar agranuloc itosis, la aspirina, la ranitidina o la difenilhidantona pueden producir prpura trombocitopnica. Las reacciones tipo 3 (reacciones de complejo inmunolgico txico) ocurren cuando complejos antgeno - anticuerpos se depos itan en rganos de tejidos blanco. Cuando ocurre esto, se activa el sistema de complemento y se produce dao tisular mediante la liberacin de enzimas lisosomales. Este mecanismo puede producir glomerulonefritis, enfermedades del colgeno y vasculitis cutnea. Por ejemplo : Pueden producir estas reacciones las penicilinas, sulfonamidas, eritromicina, hidralacina y nitrofurantona. Las reacciones alrgicas tipo 4 (con mediacin celular) resultan de una interaccin directa entre un alergeno (el medicamento) y linfocitos sensibilizados, producindose la liberacin de linfoquinas. La mayora de los casos de eczema y dermatitis por contacto son reacciones mediadas por clulas. Por ejemplo : Pueden producir este tipo de reaccin los antihistamnicos, los derivados del PABA y los derivados mercuriales usados en forma tpica.

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Clasificacin de las reacciones adversas segn Rawlins y Thompson 30 Tipos de efectos adversos TIPO A TIPO B Mecanismo conocido desconocido Farmacolgicamente predecible Si No Dosis dependiente Si No Incidencia y morbilidad Alta Baja Mortalidad Baja Alta Tratamiento Ajustar la dosis Suspender el frmaco FACTORES DE RIESGO No todas las personas tienen la misma predi sposicin para presentar RAM. Muchas veces es imposible preverlas. En otras ocasiones, puede detectarse algn factor de riesgo que pueda hacer pensar en dicha probabilidad. Entre estos factores podemos citar : EDAD Consideraciones en ancianos: Las RAM son ms frecuentes en los ancianos. A esa edad, los procesos patolgicos son ms graves por lo que hay que recurrir a teraputicas ms agresivas. Adems se modifica la farmacocintica de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. ABSORCION : en los ancianos, la produccin de jugo gstrico es ms lenta, elnmero de clulas absorbentes intestinales es menor y la irrigacin intestinal tambin est disminuda. Por lo tanto, se encuentra disminuda la absorcin de medicamentos que requieren transporte activo. DISTRIBUCION : En los ancianos vara el v olmen de distribucin. Tienen menor masa protoplasmti ca activa (masa magra), menos agua total y porcentual (en particular intracelular ), aumento relativo de los lquidos extracelulares y la masa magra total (ms en la mujer que en el hombre), por lo que sustancias liposolubles pueden quedar almacenadas all, prolongndose la vida media y la duracin de su accin. Hay menor cantidad de protenas plasmticas, particularmente albmina, por lo tanto los medicamentos se unen menos a ellas y aumentan la fraccin libre . METABOLISMO : est disminuido tambin en los ancianos. La menor irrigacin heptica, propia del envejecimiento, afecta sobre todo a las drogas con importante efecto del primer paso (propanolol, lidocana, nitritos, etc.). La edad disminuye la actividad de las reacciones enzimticas de la fase I (reduccin, oxidacin, hidrlisis, hidroxilacin, N- alquilacin y sulfox idacin). 146 EXCRECION : Tambin est alterada la funcin renal. Disminuye la irrigacin, filtracin, secrecin tubular y reabsorcin. Ejemplos : Los ancianos son ms susceptibles a sangrar durante la terapia con heparina Los ancianos son ms susceptibles a los analgsicos potentes. Los ancianos corren un mayor riesgo de intoxicacin digitlica Tienen mayor tendencia a la hipopotasemia cuando se los trata con diurticos.

Consideraciones en recin nacidos : SISTEMAS ENZIMATICOS : En el recin nacido no han madurado an los sistemas m icrosomales hepticos, sobre todo son deficitarios los sist emas de oxidacin, desaminacin y sulfonacin. Tambin es deficiente la gluc oronizacin, por lo que sustancias que deberan circular conjugadas lo hacen libremente y pueden desplazar a la bilirrubina de su unin a las protenas plasmticas y provocar ictericia n uclear. BARRERA HEMATOENCEFALICA : Existe mayor permeabilidad de esta barrera lo que permite a las drogas acceder ms facilmente al SNC. DESARROLLO RENAL : En el recin nacido tambin est inmaduro el rin, con la alteracin a la excrecin de los frmacor. La filtracin renal es de solo el 30 % de la del adulto y no exsiste secrecin t ubular, funcin a la que se llega aproximadamente al ao de edad. Ejemplo : Incremento de toxicidad con el cloranfenicol en recin nacidos.

SEXO Aunque no es un factor de riesgo que predisponga a la aparicin de RAM , existen estadsticas que indican una tasa mayor en el sexo femenino. Ejemplo : Las mujeres parecen ser ms susceptibles a la intoxicacin con digitlicos.

PATOLOGIA ASOCIADA La existencia de una patologa previa a la enfermedad actual puede modificar la respuesta a los medicamentos. Ejemplo : personas de edad avanzada con osteoporosis, la administracin de corticoides, no solo puede empeorar el cuadro por inhibicin de la absorcin de calcio y de la form acin sea, sino que puede llegar a producir fracturas espontneas. POLIMEDICACION o POLIFARMACIA El uso simultneo de varios frmacos aumenta significativamente el riesgo de aparicin de RAM ya que el organismo recibe mayor agresin, adems aumenta la probabilidad de que aparezcan interacciones que puedan desencadenar alguna RAM. Red Latinoamericana de Farmacovigila ncia: La organizacin de una red Latinoamericana de Farmacovigilancia ser de gran utilidad para el intercambio de material bibliogrfico e informacin de medicamentos, pudiendose establecer una gil y oportuna comunicacin entre los pases. Se hace necesaria en este momento la formacin de recursos humanos en Farmacovigilancia y Farmacoepidemiologa, mediante sistemas de educacin continua. An hoy, los profesionales de la salud de Amrica Latina, tienen que leer informacin sobre reacciones adversas a medicamentos que no proviene de sus propios pases, s abiendo que las caractersticas alimentarias, geogrficas, etnofarmacolgicas, farmacogenticas y de utilizacin de medicamentos entre culturas diferentes pueden ser tambin diferentes. Lo que sucede en un pas europeo o norteamericano puede no ser similar en un pas Sudam ericano. Problemas sanitarios en Amrica Latina (ms precisamente en Argentina) como los que produjeron la muerte a numerosos pacientes que haban consumido un preparado contam inado con dietilenglicol o vacunas de clulas vivas con el excipiente contaminado con bacilo tetnico, no deberan producirse ms. Con una red Latinoamericana de farmacovigilancia se podr contar con la herramientas idnea para contribuir al control y regulacin de los medicamentos comercializados. 147 Referencias Bibliogrficas
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ANMAT
ADMINISTRA CION NACIONAL DE MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MDICA

COMUNICACION DE EFECTOS INDESEABLES

CTEDRA FARMACOLOGA FAC. MEDICINA U.N.N.E

Moreno 1240 Tel/Fax: (03783) 432902 (3400) Corrientes

Ministerio de Educacin y Cultura Facultad de Medicina Universidad Nacional del Nordeste CTEDRA DE FARMACOLOGA

Ministerio de Salud y Accin Social

Datos del Paciente: Nombre:(iniciales) Peso: Altura: Edad: Sexo: Hospitalizado

Descripcin de la reaccin adversa (RAM)

Breve descripcin del cuadro clnico del paciente Condiciones mdicas relevantes

Examenes complementarios relevantes)

(con fechas)

Frmacos (marque con un asterisco el/los agente(s) sospechoso(s)

n
1 2 3 4 5

N. Comercial

N.Genrico

Dosis diaria

va

comienzo

Final (fecha)

Fin teraputico

N 0 Dosis recibidas

Resultado: Recuperado Recuperado c/secuelas No recuperado Desconocido Requiri o prolong hospitalizacin Malformacin Riesgo de vida Fatal : fecha: Fecha Comienzo Evento

La suspensin o r educcin de la dosis del medicamento sospechado caus disminucin o desaparicin del evento adverso? SI NO La reexposicin al frmaco gener la misma o similar reaccin adversa? SI NO

Fecha de este reporte:

Nombre Profesional______________________________ SI NO TIENE FICHAS AMARILLAS O NO TIENE TIEMPO DE LLENARLAS, Ud. PUEDE NOTIFICAR LAS REACCIONES Lugar de trabajo:__________________________ ADVERSAS A DROGAS POR TELEFONO O FAX A LA CTEProfesin:_______________________________ DRA DE FARMACOLOGA DE LA FACULTAD DE MEDICINA Direccin:_______________________________ DE LA UNNE. Tel-Fax: (0783) 32902 Telefax: e -mail

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Nombre del paciente: indicar slo las iniciales. Peso: expresarlo en Kilogramos. Considerar dos decimales en los nios. Altura: en metros, con dos decimales. Este dato tiene importancia cuando se trata de menores o en la aplicacin de drogas de uso oncolgico. Edad: en aos, si los afectados son nios menores de dos aos, debe expresrsela en meses, aadiendo la fecha de nacimiento. Cuando se trata de malformaciones congnitas; Informar la edad y sexo del beb en el momento de la deteccin. Agregue la edad de la madre. Sexo: indique F si es femenino y M si es masculino. Descripcin del cuadro clnico: Indique la enfermedad de base y toda condicin mdica previa de importancia Descripcin de la RAM: indique los signos y sntomas del evento adverso que motiv la notificacin, aunque se trate de una RAM conocida es importante su notificacin SI SE DETECTA UN EFECTO TERAPUTICO NO CONOCIDO HASTA LA FECHA, PUEDE CONSIGNARSE EN ESTE REGLN. En caso de tratarse de malformaciones congnitas precise el momento del embarazo en que ocurri el impacto. SI SE DETECTASE FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICA A UN MEDICAMENTO, DEBE COMUNICRSELO COMO ELECTO ADVERSO. Frmaco: sealar en primer trmino la droga sospechosa, su nombre genrico (denominacin comn internacional) y comercial. Notifique todos los dems frmacos administrados al paciente, incluidos los de automedicacin. Indicar la dosis diaria. En pediatra indique por Kg de peso. Seale la va de administracin: Oral, IM, EV. Finalidad teraputica: indicar la causa o sntoma que motiv la medicacin. CONSIDERACIONES DE LA REACCIN Resultados: Despus de sucedida la reaccin, cul el resultado final? Marque con una cruz

Seale si la reexposicin al frmaco gener la misma o similar reaccin adversa. Observaciones: Marque con una o varias cruces segn las distintas situaciones. LOS EFECTOS ADVERSOS MOTIVADOS POR ELEMENTOS DE TECNOLOGA (CATTERES Y OTROS) DEBEN SER COMUNICADOS. Datos del profesion al notificador: Pueden ser slo iniciales y lo indispensable para canalizar una respuesta, si fuera necesario. SE ACEPTAN SUGERENCIAS CON RESPECTO A ESTE PROGRAMA

Ministerio de Educacin y Cultura Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina CTEDRA DE FARMACOLOGA Moreno 1240 Corrientes Tel -fax 03783-432902 mail: mvalsecia@med.unne.edu.ar

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