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ACTUALIZACIN

Sndrome anmico
J. Snchez Garca, A. Torres Gmez, J. Serrano Lpez y J.M. Garca Castellano
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Laboratorio de Eritropatologa. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.

PUNTOS CLAVE Concepto. Se define la anemia por la disminucin de la concentracin de hemoglobina (Hb) por debajo de los valores normales en funcin de la edad y sexo del paciente. Clnica. Las manifestaciones clnicas varan desde el shock hipovolmico hasta formas asintomticas o moderada astenia. Parmetros hematolgicos. Los datos anal ticos derivados del hemograma completo y reticulocitos aportan una gran informacin para el correcto enfoque diagnstico de la anemia. Diagnstico etiolgico. La solicitud de pruebas o exploraciones diagnsticas no debe realizarse indiscriminadamente, sino siguiendo el algoritmo diferencial. Aunque los diagnsticos ms frecuentes son ferropenia y anemia asociada a trastornos sistmicos, hay que tener en mente el amplio abanico de posibilidades diagnsticas que incluyen enfermedades congnitas que precisan consejo gentico, enfermedades neoplsicas o de riesgo vital inmediato como anemias hemolticas microangiopticas.

Concepto y fisiopatologa
La anemia se define como la disminucin de la concentracin de la hemoglobina (Hb) por debajo de los valores normales para la edad y sexo (fig. 1). As, en adultos, sera una concentracin de Hb en mujeres menor de 12 g/dl y en hombres menor de 14 g/dl, pudiendo acompaarse de disminucin de la masa eritrocitaria con menos de 4,0 1012/l y 4,5 1012/l de hemates respectivamente. La Hb es el componente ms abundante de los hemates y su funcin principal es fijar reversiblemente el oxgeno molecular y transportarlo desde los pulmones a todos los tejidos del organismo. La eritropoyesis o produccin de hemates se realiza en la mdula sea a partir de un precursor eritroide derivado de la clula madre pluripotente. La maduracin se inicia con el pro-eritroblasto que sufre divisiones simtricas con prdida progresiva del tamao nuclear y de la basofilia citoplasmtica. Finalmente, el ncleo es

17 16 15 Hgb g/dl 14 13 12 11 10 0,5 1 5 10 15 20 40 70 Edad (aos) Fig. 1. Valores normales (percentil 50) de hemoglobina (g/dl) en pacientes hombres y mujeres segn edad. Hombres Mujeres

expulsado dando lugar al reticulocito que pasar a la circulacin sangunea donde terminar su maduracin a hemate. Los eritrocitos maduros permanecen en el torrente circulatorio durante aproximadamente 120 das, siendo finalmente destruidos por los macrfagos esplnicos liberando hierro, aminocidos y bilirrubina. La principal citocina que regula la eritropoyesis es la eritropoyetina que estimula la proliferacin celular de los precursores eritroides inmaduros, rescatndolos de la apoptosis inducida por Bcl2, factor de necrosis tumoral (TNF), y FAS. Asimismo para la correcta sntesis de Hb ser necesario el aporte de hierro desde el sistema mononuclear fagoctico (SMF) y la presencia de los factores madurativos necesarios para la sntesis de ADN. Por tanto mltiples mecanismos pueden actuar a todos los niveles del proceso de sntesis de hemates o provocar un aumento de la destruccin o prdidas normales para condicionar finalmente la presencia de anemia1,2.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

La anemia es un motivo muy frecuente de consulta mdica por la alta prevalencia en determinados grupos poblacionales (mujeres frtiles y estados carenciales), por ser signo acompaante de numerosas patologas sistmicas y por la amplia distribucin geogrfica de las alteraciones hereditarias de la membrana, sistema enzimtico o hemoglobina del hemate.

Valoracin de los parmetros analticos de la serie roja

TABLA 1

Sintomatologa asociada a anemia segn causa etiolgica

Anemias carenciales Ferropnica Pica y pagofagia Fragilidad capilar

Manifestaciones clnicas
El ritmo de instauracin de la anemia condiciona los sntomas que experimenta el paciente, de tal forma que la anemizacin brusca provoca taquicardia, hipotensin y shock hipovolmico, pero las formas de anemizacin crnica permiten la instauracin de mecanismos fisiolgicos compensatorios. Estos mecanismos incluyen: a) disminucin de la afinidad de la Hb por el oxgeno debido al aumento de hidrogeniones por metabolismo anaerobio y aumento de 2,3 difosfoglicerato (fig. 2); b) mecanismos cardiovasculares con aumento de la frecuencia cardaca y redistribucin vascular con aumento del volumen plasmtico, y c) aumento de la eritropoyesis medular por efecto de la eritropoyetina sintetizada en las clulas peritubulares renales en respuesta a la hipoxia tisular. Sin embargo, es frecuente encontrar como sntomas generales: palidez mucocutnea, astenia, debilidad y fatiga a esfuerzos leves o moderados. En el sistema cardiocirculatorio, es frecuente encontrar taquicardia, palpitaciones y soplo sistlico funcional. A nivel neurolgico la sintomatologa incluye cefaleas, vrtigos, alteraciones visuales y, en casos de anemia intensa, desorientacin, alteraciones de la conducta y coma por anoxia. Otros sntomas propios de la anemia son las alteraciones del ritmo menstrual, edemas por retencin hdrica y nuseas. La sintomatologa especfica que orienta la etiologa de la anemia se recoge en la tabla 1.

100 PO2 venosa media % Saturacin O2 75

PO2 arterial media Aumento de 2,3-DPG Aumento de pH Aumento de CO2 Disminucin de 2,3-DPG Disminucin de pH Disminucin de CO2

50

25

25

50 PO2

75

100

Fig. 2. Desplazamiento de la curva de disociacin de la hemoglobina para liberar oxgeno ms fcilmente en pacientes con anemia. 2,3DPG: 2,3 difosfoglicerato.

El diagnstico de anemia requiere Disfagia ferropnica la determinacin automtica de la Coiloniquia concentracin de Hb en sangre. Dficit de vitamina B12 La metodologa de referencia es Neuropata por mielosis funicular el mtodo colorimtrico Glositis atrfica de Hunter recomendado desde 1967 por el Comit Internacional de Anemias hemolticas Estandarizacin en Hematologa Sntomas generales (ICSH). Este mtodo tiene como Ictericia Orinas colricas fundamento la transformacin de Prurito la Hb en cianmeta-Hb cuya Colelitiasis absorbancia es determinada Congnitas mediante espectrofotmetro a Esplenomegalia 540 nm. La realizacin en los Retraso del crecimiento hemocontadores automticos Crneo en cepillo permite una gran precisin con Crisis oclusivas (HbS) coeficientes de variacin Cianosis (meta-Hb) inferiores al 1%. Las dos causas Adquiridas principales de errores en la Acrocianosis (crioaglutininas) determinacin de Hb en muestras Raynaud (criaglutininas) de sangre perifrica Fallo renal (microangiopata) correctamente extrada son la Convulsiones presencia de hiperlipidemia o (microangiopata) Hepatopata (enfermedad hiperleucocitosis por provocar de Wilson) turbidez colorimtrica. Alteraciones neurolgicas Adems de la determinacin (intoxicacin por plomo) cuantitativa de la concentracin Dolor abdominal (intoxicacin por plomo) de Hb, los contadores automticos realizan recuento de hemates mediante dos metodologas principales: cambios en la resistencia elctrica o dispersin de un haz de lser provocados por el paso de eritrocitos diluidos en solucin salina. Las principales causas de errores en el recuento de hemates son la presencia de agregados por mala anticoagulacin o hiperproteinemia. En ambos mtodos el grado de interferencia (elctrica o de luz) es proporcional al tamao del hemate, permitiendo analizar el volumen corpuscular medio (VCM). Se realiza una curva de distribucin de los valores obtenidos de un nmero elevado de hemates, expresando el valor medio y tambin, muy importante, el ndice de dispersin eritrocitaria (IDE o RDW, red distribution wide) que indica si los hemates son homogneos (< 15% IDE) o heterogneos en cuanto a su volumen. Ambos parmetros, VCM e IDE, deben considerarse conjuntamente. Una vez obtenidos los ndices primarios (Hb, nmero de hemates y VCM) se calculan los ndices eritrocitarios secundarios: 1. Hematocrito (l/l): relacin entre el volumen ocupado por los hemates y el correspondiente a la sangre total (VCM nmero de hemates). 2. Hemoglobina corpuscular media (HCM) (pg): valor medio del contenido de Hb en cada hemate (Hb
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SNDROME ANMICO

Fig. 3. Diagrama de puntos obtenidos mediante la medicin del volumen corpuscular medio (eje Y) y hemoglobina corpuscular media (eje X) en sujetos normales (A), anemia de procesos crnicos (B), anemia ferropnica (C), talasemia (D), megaloblstica (E) y anemia hemoltica (F).

Fig. 4. Reticulocitos: recuento ptico mediante tincin con azul cresil (A) y recuento automtico en sujetos normales (B), hepatopatas (C) y sndromes mielodisplsicos (D).

[g/l])/nmero de hemates [1012/l). 3. Concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM) (g/dl): corresponde a la concentracin de Hb en 1 dl de hemates: (Hb [g/l]/hematocrito [l/l]). Los analizadores automticos desarrollan curvas de distribucin para volumen y HCM, que pueden visualizarse como diagrama de puntos para ambos parmetros permitiendo de forma rpida tener una impresin general de las caractersticas de tamao y cromasia de la serie roja (fig. 3).

ptica convencional presenta una escasa reproducibilidad con coeficientes de variacin elevados, debido a que no todos los reticulocitos tienen el mismo grado de madurez de tal forma que los ms maduros presentan escaso precipitado que puede pasar inadvertido. Los modernos contadores automticos disponen de opcin para recuento reticulocitario3, empleando deteccin del colorante unido al ARN mediante lser, que permiten adems de forma ms reproducible la medicin del volumen reticulocitario y la diferenciacin de poblaciones de baja, media o alta intensidad segn el grado de maduracin (fig. 4).

Reticulocitos
Otro parmetro analtico fundamental para la aproximacin diagnstica de la anemia es el recuento porcentual o absoluto de reticulocitos como indicadores de la capacidad eritropoytica medular. Los reticulocitos contienen restos de ARN que forman precipitados con ciertos colorantes como el azul cresil brillante o el azul de metileno, generando filamentos fcilmente visibles al microscopio ptico. El porcentaje se calcula despus de analizar 1.000 2.000 hemates. El clculo absoluto se realiza con el valor absoluto de hemates, siendo valores normales entre 25-85 109/l. Cuando existe disminucin del nmero de hemates se realiza una correccin en funcin del hematocrito (HCT): reticulocitos corregidos = reticulocitos observados (%) HCT paciente/HCT normal. El ndice de produccin reticulocitaria (IPR) ajusta la correccin por el perodo de maduracin en sangre perifrica (2 das): reticulocitos corregidos/2. IPR inferiores a 2 indican escasa actividad eritropoytica, y superiores a 3 indican regeneracin medular. Sin embargo la metodologa
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Aproximacin inicial al diagnstico etiolgico de anemia

La aproximacin inicial al estudio de un paciente con anemia debe incluir examen fsico, explorando junto a la palidez mucocutnea, la presencia de algunos de los datos clnicos reflejados en la tabla 1, para orientar el diagnstico. La presencia de sintomatologa constitucional (prdida de peso, fiebre, artralgias, astenia, etc.) orientar hacia anemia secundaria a procesos crnicos infecciosos, reumticos, endocrinolgicos o neoplsicos. La historia familiar con antecedentes de episodios de ictericia, microcitosis, o cianosis puede orientar a la presencia de una patologa eritrocitaria congnita. Siempre ha de valorarse la serie leucocitaria y el nmero de plaquetas del hemograma. La presencia de leucopenia asociada puede orientar hacia un proceso sistmico (infeccioso, hepatopata, txico o alteracin medular) y la presencia de plaquetopenia obliga inicialmente a descartar, por la gravedad del cuadro, un sndrome hemoltico
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

microangioptico. Asimismo, el dficit de vitamina B12 y/o cido flico produce anemia macroctica hiporregenerativa y frecuentemente leucopenia y trombopenia. Debe indagarse sobre el ritmo de instauracin de la anemia, ya que los casos agudos se deben principalmente a cuadros de sangrado importante o hemlisis aguda, mientras que las anemias de instauracin crnica tienen un amplio abanico de posibilidades diagnsticas.

TABLA 4

Clasificacin etiolgica segn capacidad regenerativa

Anemias hipoarregenerativas Alteracin en precursores medulares Aplasia medular Eritroblastopenia Congnita (Diamond-Blackfan) Adquirida Infeccin por parvovirus B19 Txico-medicamentosa (inducida por EPO)

Clasificacin de la anemia
Una vez confirmada la presencia de anemia, la valoracin de los parmetros analticos VCM, IDE, HCM y reticulocitos permite la clasificacin inicial de las anemias segn el volumen de los hemates (microcticas, normocticas y macrocticas) (tablas 2 y 3) o segn los ndices reticulocitarios (regenerativas, hiporregenerativas o arregenerativas) (tabla 4). La morfologa eritrocitaria a microscopio ptico mediante extensin de sangre perifrica es fundamental en el diagnstico etiolgico de toda anemia. Se deben valorar las caractersticas eritrocitarias en cuanto al tamao (micro o macrocitosis), forma, cromasia e inclusiones. En la tabla 5, se reflejan las causas etiolgicas de diversas alteraciones morfolgicas.

Timoma Asociada a enfermedades autoinmunes Idioptica Sndromes mielodisplsicos Anemias diseritropoyticas Alteraciones en el microambiente medular Infecciones VIH Otros virus Micobacterias Histoplasma Leishmania Txico-medicamentosa Infiltracin neoplsica (metstasis) Deficits carenciales Ferropenia Inadecuada utilizacin del hierro (procesos inflamatorios) Dficit de cido flico Dficit de vitamina B12 Anemias regenerativas Hemorragias agudas o crnicas Hemlisis de causa corpuscular Congnitas Alteraciones en la membrana: esferocitosis, eliptocitosis Alteraciones en la hemoglobina: cuantitativas o estructurales Alteraciones enzimticas: dficit de G-6PDH o PK Adquirida Hemoglobinuria paroxstica nocturna Hemlisis de causa extracorpuscular

TABLA 2

Causas de anemia microctica (volumen corpuscular medio < 80 fl)

Anemia ferropnica Anemia de procesos inflamatorios crnicos Alteraciones de hemoglobina Alfa talasemia Beta talasemia Delta-beta talasemia Anemia asociada a hipotiroidismo Anemia sideroblstica

TABLA 3

Causas de anemia macroctica (volumen corpuscular medio > 95-100 fl)

Artefactural Paraprotena Aglutininas Hiperglucemia Hiponatremia Macrocitosis secundaria Tabaco Alcohol Frmacos EPOC Idioptica Aumento de superficie eritrocitaria Hepatopata Dislipidemias Postesplenectoma Macrocitosis por reticulocitosis Anemias postsangrado Anemias hemolticas Anemias macrocticas Dficit de vitamina B12 Dficit de cido flico Hipotiroidismo Sndromes mielodisplsicos
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica.

Diagnstico etiolgico
A partir de los datos iniciales derivados de la historia clnica personal y familiar, exploracin fsica y datos bsicos analticos (VCM, HCM, IDE, reticulocitos) la solicitud de parmetros bioqumicos bsicos puede servir para establecer el diagnstico inicial en la mayora de los casos y enfocar el estudio etiolgico en caso de anemias secundarias o derivar a Laboratorio de Eritropatologa en caso de anemias de causa congnita o primaria4. Las pruebas bioqumicas elementales en la evaluacin inicial de un cuadro anmico incluirn en todos los casos la determinacin de patrn

Inmune Autoinmune por anticuerpos calientes Autoinmune por anticuerpos fros No inmune Macroangioptica: hemangiomas, prtesis valvulares Microangioptica: PTT, SHU Parsitos: paludismo, babesia Txicos: plomo, cobre, venenos
EPO: eritropoyetina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; G-6PDH: glucosa-6 fosfatodeshidrogenasa; PK: piruvatokinasa; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.

frrico (ferritina, sideremia y transferrina) y factores madurativos (vitamina B12 y folato srico e intraeritrocitario). Complementariamente y segn los resultados se solicitar perfil heptico, renal y tiroideo. En casos de sospecha de hemlisis (ictericia, orinas colricas, antecedentes familiares, etc.) se solicitar la realizacin de prueba de Coombs (anemias hemolticas inmunes) y patrn bioqumico que incluir: bilirrubina directa e indirecta, enzima lctico-deshidrogenasa (LDH) y haptoglobina. En la figura 5, se representa el algoritmo de aproximacin inicial al
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SNDROME ANMICO
TABLA 5

Anomalas morfolgicas eritrocitarias

Definicin Alteraciones en tamao Microcitosis Macrocitosis Anisocitosis Alteraciones en forma Esferocitos Eliptocitos Esquistocitos Dacriocitos Dianocitos-codocitos Estomatocitos Equinocitos Acantocitos Excentrocitos Alteracin en coloracin Hipocroma Basofilia difusa Inclusiones Punteado basfilo Cuerpos de Howell-Jolly Pappenheimer y siderocitos Parsitos Grnulos finos dispersos Grnulo grueso nico Grnulos de hierro Intra o extraeritrocitarios Saturnismo, reticulocitosis, dficit de pirimidin 5-nucleotidasa Esplenectoma, anemias megaloblsticas Sobrecarga frrica Babesia, paludismo. Coloracin dbil Hemates jvenes Ferropenia, talasemia, procesos crnicos Anemias regenerativas Hemates pequeos esfricos y sin palidez central Hemates en forma elptica Hemates fragmentados Hemates en lgrima Hemates en diana Hemates con hendidura central en forma de boca Hemates con espculas cortas regulares Hemates con prolongaciones irregulares Distribucin de Hb despegada en un polo Anemias hemolticas inmunes, txicas, esferocitosis hereditaria Inespecfico, ferropenia, eliptocitosis congnita Micro o macroangiopata, hemangiomas,carcinomas Anemias severas, mielofribrosis Talasemias, hepatopatas, ferropenia, dficit L-CAT Hepatopatas, estomatocitosis congnita Insuficiencia renal, artefactual, dficit PK Hepatopata, heparina, abetalipoproteinemia Hemlisis, dficit de G-6PDH Dimetro < 6 m Dimetro > 10 m Tamao heterogneo Ferropenia, talasemia, enfermedades crnicas, hipotiroidismo Dficit de vitamina B12, folato, hepatopata, mielodisplasia, aplasia Inespecfico Causas

Hb: hemoglobina; PK: piruvatokinasa; G-6PDH: glucosa 6-P-Deshidrogenasa; L-CAT: lecitincolesterol-Aciltransferasa.

causa congnita (incluyendo talasemia, membranopatas o enzimopatas) y anemias secundarias a procesos neoplsicos hematolgicos que incluyen sndromes mielodisplsicos, mieloproliferativos, leucemias agudas, sndromes linfoproliferativos y mieloma mltiple. Finalmente, es importante destacar la alta frecuencia, sobre todo en poblacin de edad adulta, de etiolologa combinada. As, los pacientes mayores de 65-70 aos, con anemia ferropnica o anemia de procesos crnicos, presentan con frecuencia adems niveles descendidos de vitamina B12. La presencia de patologa asociada en numerosas ocasiones enmascara o Anemia dificulta el diagnstico, como por Historia clnica ejemplo el aumento de volemia en Antecedentes familiares pacientes con insuficiencia cardaca Exploracin fsica (anemia dilucional), aumento de Analtica bsica: ferritina, sideremia, transferrina, folato y Vitamina B12 volumen del hemate provocado por medicacin, enfermedad pulmonar Anemia ferropnica Anemia procesos Anemia Anemias regenerativas crnicos megaloblstica obstructiva crnica o ingesta etlica. Los pacientes con insuficiencia Estudio etiolgico Estudio de hemlisis Tratamiento Estudio etiolgico Tratamiento sustitutivo LDH, bilirrubina, renal crnica, hepatopata, ingesta etiolgico Tratamiento sustitutivo haptoglobina, Coombs de numerosos frmacos, presencia de prtesis cardacas, etc. presentan Positivo Negativo generalmente anemias de etiologa multifactorial compleja, que Hematologa Estudio de precisan planteamientos sangrado diagnsticos y teraputicos amplios. Asimismo, los pacientes con Fig. 5. Algoritmo inicial en la aproximacin diagnstica de pacientes con anemia. patologa eritrocitaria congnita paciente con anemia. La tabla 6 recoge, por orden de frecuencia, los diagnsticos finales de anemia en 5.000 estudios consecutivos realizados en nuestro Laboratorio de Eritropatologa. Las causas ms frecuentes de anemia son el dficit de hierro y la anemia de procesos crnicos, que puedan suponer dos terceras partes de todos los casos estudiados, afectando a un numeroso grupo poblacional. El 25% restante incluye: anemias megaloblsticas que afectan principalmente a pacientes de edad avanzada, anemias de
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 6

Frecuencia de etiologa de anemia en 5.000 pacientes consecutivos

Diagnstico Anemia ferropnica Ferropenia latente Anemia procesos crnicos Anemia megaloblstica AHAI Anemia postsangrado Talasemia Enzimopata Membranopata Hemlisis angioptica Hemopata maligna
AHAI: anemia hemoltica autoinmune.

Frecuencia (%) 41,4 5,7 26,9 7,1 1,1 3,7 7,5 0,4 1,3 1 4,1

Media de edad (aos) 58,5 30,2 67,8 72,1 55,2 61,9 29,3 19,5 30 53,6 70,1

pueden presentar a lo largo de su vida procesos patolgicos que se aaden a su enfermedad de base agravando generalmente el grado de anemia (mujeres con talasemia que desarrollan ferropenia, pacientes con anemias hemolticas que desarrollan cuadros de dficit de cido flico, o eritroblastopenia infecciosa, etc.).

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

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diagnosis of macrocytic anemias. Clin Lab Haematol 2003;25:283-8.

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